LA GLANDE PINÉALE OU ÉPIPHYSE

I. INTRODUCTION

II. LA MÉLATONINE

1) Structure et synthèse

2) Sécrétion

3) Métabolisme

4) Régulation de la sécrétion

III NOTION D'HORLOGE INTERNE

IV. EFFETS PHYSIOLOGIQUES DE LA MÉLATONINE

A) SUR LES RYTHMES CIRCADIENS

B) MÉLATONINE ET REPRODUCTION

1) chez l'animal

2) dans l'espèce humaine

effet contraceptif

C) AUTRES EFFETS

1) effets sur le système endocrine (autre que le système de reproduction)

2) effets anticancéreux et anti radicaux libres

I.INTRODUCTION:

La glande pinéale ou épiphyse est un organe peu volumineux d'environ 150 mg situé en arrière du troisième ventricule.
Bien que dès le XIXième siècle, des pubertés précoces chez des enfants porteurs de tumeurs de la glande pinéale aient
été observées, la glande pinéale a été jusque dans les années 50 considérée comme un organe vestige. En 1958,
LERNER a isolé une hormone particulière la N-acetyl-5-methoxytryptamine, la mélatonine, à partir de l'épiphyse
bovine et en 1959 a établi sa structure. Dans les années 70s, le développement des techniques de dosages radio
immunologiques a permis de réaliser des dosages de mélatonine dans les liquides biologiques. Par ailleurs le
développement de la recherche dans le domaine des rythmes biologiques a mis en évidence les relations entre la glande
pinéale et l'horloge biologique.
Depuis lors il a été montré que la mélatonine appartient aussi au règne végétal : elle participe à l'information
photopériodique chez les algues et des aliments aussi communs que la tomate ou la banane en renferment des quantités
non négligeables.

II. LA MÉLATONINE :

1) Structure et synthèse
La mélatonine est donc la N-acétyl-5-methoxytryptamine. Elle est synthétisée dans les pinéalocytes à partir d'un
précurseur, un acide aminé qui est le tryptophane, initialement hydroxylé puis décarboxylé en sérotonine. La N-
acétylation de cette dernière par la N-acetyl-transférase est l'étape régulatrice de la biosynthèse. La dernière étape est
une méthylation.
Comme il ne semble pas qu'il y ait un système de stockage de l'hormone, les concentrations plasmatiques reflètent
fidèlement l'activité de la glande pinéale.

2) Sécrétion

Il existe des variations nycthémérales de la sécrétion de mélatonine. Les concentrations plasmatiques diurnes sont
inférieures à 10 pg/ml et donc pratiquement indétectables. La nuit, les taux plasmatiques se situent entre 30 et 100
pg/ml, avec des pics toutes les heures à peu près. Il existe notamment un pic important entre 1h et 3h du matin. La
sécrétion de mélatonine est très reproductible d'un jour à l'autre chez un même individu, par contre elle est très variable
d'un individu à l'autre rendant difficile l'établissement d'une zone de normalité.
Le rythme de la mélatonine est mature vers l'âge de 5 mois.
Par contre, il existe de façon continue une diminution progressive de la sécrétion de mélatonine avec l'âge. Chez la
personne âgée, il peut y avoir une disparition du rythme de la mélatonine.

3) Métabolisme

La mélatonine est une substance très lipophile et diffuse rapidement dans l'organisme. La mélatonine est métabolisée
dans le foie où elle est hydroxylée puis pour la plus grande partie conjuguée à l'acide sulfurique, donnant la
sulfatoxymélatonine. Seulement 1% de la mélatonine est excrétée sous forme libre. La plus grande partie est excrétée
sous forme de sulfatoxymélatonine.
La demi-vie est 20-50 minutes.

4) Régulation de la sécrétion

La sécrétion nocturne de la mélatonine est sous la dépendance de l'horloge interne de l'organisme le noyau
suprachiasmatique de l'hypothalamus à l'origine des rythmes biologiques circadiens, dont on parlera un peu plus tard.

L'information issue du noyau suprachiasmatique va atteindre la glande pinéale par des voies pas encore totalement
établies. Cette information atteint le système sympathique (le tractus intermédiolatéral de la moelle épinière thoracique
haute) par des voies intéressant l'hypothalamus dorsal en particulier le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. Les
fibres préganglionnaires sympathiques font synapse sur le ganglion sympathique cervical supérieur. Les fibres
postganglionnaires sympathiques innervent la glande pinéale. Le neurotransmetteur principal régulant l'activité de la
glande pinéale est donc la noradrénaline. La noaradrénaline agit sur des récepteurs a et b. Il y a activation d'un système
adényl cyclase AMP cyclique qui active la N acétyl transférase par l'intermédiaire des récepteurs b. La NA stimule
également des récepteurs alpha qui ont un effet de potentialisation de l'effet b.

La sécrétion de la mélatonine est par ailleurs inhibée par la lumière. L'information photique est transmise au noyau
surprachiasmatique de l'hypothalamus, siège de l'horloge interne, par l'intermédiaire de fibres rétinohypothalamiques
issues des cellules ganglionnaires de la rétine. Cette information inhibe l'activité du noyau suprachiasmatique qui
normalement stimule le système sympathique de sorte que la sécrétion de mélatonine s'arrête.
Physiologiquement, lorsque la nuit tombe, la noradrénaline est libérée par les terminales sympathiques et stimulent les
récepteurs entraînant une augmentation d'AMP cyclique intracellulaire et donc une augmentation de la sécrétion de
mélatonine.
Il existe des récepteurs à la mélatonine sur les cellules du noyau suprachiasmatique. La mélatonine a un effet inhibiteur
sur l'activité du NSC.

III. NOTION D'HORLOGE INTERNE : ROLE DU NOYAU SUPRACHIASMATIQUE DE L'HYPOTHALAMUS

A l'origine des rythmes circadiens se trouve une horloge biologique située dans le noyau suprachiasmatique de
l'hypothalamus. Il s'agit d'un amas de petits neurones de l'hypothalamus antérieur animés d'une activité électrique et
biochimique spontanée. Il reçoit donc des informations provenant du monde extérieur par la rétine et les transmet à
l'épiphyse par le biais du ganglion cervical supérieur et d'autre part aux effecteurs neurovégétatifs de l'hypothalamus.
La lésion de ce noyau chez le rat ou le singe écureuil abolit les rythmes veille-sommeil et le rythme de la température
interne.

IV. EFFETS PHYSIOLOGIQUES

 A) ROLE DE LA MELATONINE DANS LES RYTHMES CIRCADIENS

Les cycles veille-sommeil, la température corporelle, la sécrétion de cortisol et d'un certain nombre d'hormones sont
cycliques et leur rythme est entraîné sur la période de 24 heures en relation avec l'environnement (l'alternance jour-nuit
est le synchroniseur externe le plus puissant mais le rôle des facteurs sociaux est important chez l'homme). Dans les
désordres des rythmes biologiques, la phase circadienne interne est soit déplacée soit prolongée par rapport aux 24
heures. Des études ont suggérées que le début (onset) de l'élévation nocturne de mélatonine en lumière faible (dim light)
est un marqueur de la phase circadienne chez les sujets normaux, les aveugles et les patients voyant avec des désordres
chronobiologiques (dim light mélatonine onset : DLMO).
Chez certains aveugles et chez des sujets habitant l'antarctique pendant l'hiver, le rythme de la sécrétion de mélatonine
est proche de 25 heures, c'est à dire que l'acrophase se décale d'environ 1 heure tous les jours.

La mélatonine faciliterait le sommeil en provoquant notamment une diminution de la latence d'endormissement, et

éventuellement une amélioration de la microstructure du sommeil mais semble-il uniquement à des doses
supraphysiologiques. Elle serait en particulier efficace dans les insomnies provoquées ou les insomnies des gens âgés.
Elle contribue à la sensation de fatigue et à la baisse de vigilance vespérale.

La mélatonine appartient à la classe des chronobiotiques c'est à dire qu'elle modifie les rythmes dans le sens d'une
avance ou d'un retard de phase selon l'heure d'administration. Son administration au voisinage de l'heure
d'endormissement souhaité corrige les troubles des rythmes biologiques en provoquant une avance de phase des
rythmes des performances mentales ou des variables physiologiques (y compris de sa propre sécrétion). La mélatonine
agit donc en favorisant le repositionnement de la sécrétion endogène et par suite le rephasage de l'ensemble du système
circadien. L'infusion de mélatonine en fin d'après midi ou le soir produit une avance de phase de l'acrophase de la
sécrétion endogène de mélatonine et l'infusion le matin ou à midi un retard de phase. Il est possible de prévenir le jet lag
en donnant de la mélatonine à l'heure appropriée. Cette action chronobiotique de la mélatonine passe par les récepteurs
à la mélatonine du NSC. Ce n'est pas un hypnotique dans le sens où par elle-même elle n'induit pas le sommeil mais une
fois administrée elle initie un certain nombre d'évènements conduisant dans les 2-3 heures à l'ouverture d'une "porte du
sommeil".

La diminution de la température interne vers 3-4h du matin pourrait être en relation avec la sécrétion de mélatonine. En
effet, des perfusions de mélatonine reproduisant des concentrations plasmatiques physiologiques faites en lumière
artificielle suffisamment élevée pour bloquer la sécrétion interne entraînaient une baisse de la température interne.

B) MELATONINE ET REPRODUCTION

1) Chez l'animal

Le rôle de la mélatonine dans la reproduction a été démontré dans de nombreuses espèces de mammifères. La
mélatonine est considérée comme un médiateur essentiel de la reproduction saisonnière dans les espèces
photopériodiques, dans un sens progonadotrophique (sur les hormones gonadotropes) ou antigonadotrophique selon les
espèces. La durée de la sécrétion de mélatonine est allongée à l'automne en même temps que les jours raccourcissent.
Des récepteurs à la mélatonine ont été localisés sur l'antéhypophyse.

2) Qu'en est-il dans l'espèce humaine?

Chez l'homme, des concentrations plasmatiques nocturnes de mélatonine basses ont été observées dans les cas de
pubertés précoces dites idiopathiques, et au contraire des concentrations plasmatiques nocturnes élevées de mélatonine
ont été trouvées dans des cas de retard pubertaire en comparaison avec les valeurs trouvées chez des enfants normaux de
même âge.
Chez les enfants normaux, les auteurs ne s'accordent pas pour dire s'il existe ou non une diminution de la sécrétion de
mélatonine corrélée avec la puberté.
Chez l'homme, les tumeurs de la glande pinéale entraînent soit des pubertés précoces soit des retards pubertaires. Les
tumeurs qui se développent aux dépens des pinéalocytes et qui sécrètent de la mélatonine ou dont le rythme de sécrétion
est altéré entraînent des retards pubertaires. Les tumeurs non parenchymateuses qui détruisent la glande pinéale
entraînent des pubertés précoces. Il a été décrit dans les aménorrhées hypothalamiques une élévation nocturne de
mélatonine. Il semblerait donc y avoir une relation inverse entre les fonctions pinéales et les fonctions
gonadotrophiques.
Cependant, le profil de sécrétion de la mélatonine ne change pas au cours du cycle ovarien chez la femme.

Effet contraceptif

La mélatonine combinée avec des progestatifs de synthèse a un effet contraceptif. Elle empêche la sécrétion pulsatile de
Gn-RH, empêchant donc la survenue du pic de LH et de FSH au milieu du cycle et empêchant l'ovulation. Elle aurait
peut-être un effet direct sur la synthèse pituitaire et la libération de LH et un effet direct sur l'ovaire.

C) AUTRES EFFETS

1) Effets sur le système endocrine autre que le système de reproduction

La mélatonine donnée par voie orale a un effet de stimulation sur la prolactine et la GH.
Il ne semble pas que la mélatonine ait d'autres effets, mais ceci est en cours d'investigations.

2) Effet anticancéreux et antiradicaux libres

La mélatonine exercerait des effets inhibiteurs sur la croissance tumorale cancéreuse (en particulier tumeurs mammaires
chez les rats et cellules cancéreuses humaines également de cancer du sein), la mélatonine antagoniserait les effets
mitogènes des oestrogènes.
La mélatonine exerce des effets inhibiteurs sur les radicaux libres. Un radical libre est une espèce chimique contenant
un nombre impair d'électrons avec en particulier un électron isolé sur la couche externe. Cet électron confère au radical
libre un certain degré d'instabilité en terme d'énergie et de cinétique. Donc, ces radicaux libres vont tendre à éliminer cet
électron isolé soit en le perdant, phénomène de réduction, soit en en gagnant un autre phénomène d'oxydation.
Normalement, ces radicaux libres sont éliminés de façon continue grâce à des activités enzymatiques particulières. Ces
systèmes peuvent être éventuellement dépassés lorsque la production de radicaux libres est trop importante : exposition
aux radiations ionisantes, aux radiations ultraviolettes, intoxication par certains polluants, certaines drogues etc...Ou
alternativement, les systèmes enzymatiques peuvent être insuffisants (atteinte congénitale, âge etc..). Les radicaux libres
sont toxiques pour les membranes cellulaires et les métabolismes, pour l'ADN ce qui entraîne la mort cellulaire. La
mélatonine a une action antiradicaux libres. Comme les radicaux libres ont été impliqués dans les phénomènes de
vieillissement....
La mélatonine a un effet de stimulation de l'immunité : production d'anticorps, stimulation de l'activité lymphocytaire,
contrecarre l'effet immunosuppresseur des glucocorticoïdes etc.