Вы находитесь на странице: 1из 5

Ярославский педагогический вестник – 2013 – № 2 – Том III (Естественные науки) 

ХИМИЯ

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов

Сравнительный анализ известных методов синтеза диданозина – противовирусного препарата

Проведен сравнительный анализ известных методов синтеза диданозина – активной фармацевтической субстанции, ис-
пользуемой как противовирусный препарат для лечения ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: диданозин, субстанция, дженерик, метод синтеза, стереоселективный синтез, восстановление, L-
глютаминовая кислота, инозин, аденазиндезаминаза, ацилирование, дидеоксиаденозин трифосфат, лактонизация, аденин.

A. V. Smirnov, E. E. Shalygina, M. V. Dorogov

The Comparative Analysis of Known Methods of the Didanosine Synthesis – the Antiviral
Drug is made

The comparative analysis of known methods of the didanosine synthesis is done.

Keywords: didanosine, a substance, a generic drug, a method of the synthesis, a stereoselective synthesis, reduction, L-
glyutaminic acid, inosine, adenosine deaminase, acylation, dideoxyadenosine triphosphate, laktonization, adenine.

Данная работа выполнена в рамках Договора является стимулирование организации производ-


№ 02. G 25.31.0019 от 12 февраля 2013 года меж- ства активных фармацевтических субстанций
ду Закрытым акционерным обществом «Р-Фарм» (далее – АФС) для лекарственных средств на
и Министерством образования и науки Россий- территории Российской Федерации.
ской Федерации об условиях предоставления и В связи с этим актуальной задачей является
использования субсидии на реализацию ком- разработка технологий производства импортоза-
плексного проекта по созданию высокотехноло- мещающих АФС. Одна из таких АФС, принятая
гичного производства, выполняемого с участием нами к разработке, – Диданозин – противовирус-
Федерального государственного бюджетного ное средство, представляющее собой синтетиче-
образовательного учреждения высшего профес- ский аналог пуринового нуклеозида диоксиаде-
сионального образования «Ярославский государ- нозина [1]. Диданозин in vitro ингибирует репли-
ственный педагогический университет им. кацию ВИЧ в клеточных культурах животного и
К. Д. Ушинского», и Договора № 121119 от 19 человека. После проникновения в клетку под
ноября 2012 года между ЗАО «Р-Фарм» и действием ферментов он превращается в актив-
ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный ный метаболит – дидеоксиаденозин трифосфат
педагогический университет им. К. Д. Ушинско- (ддАТФ), который тормозит инверсивную транс-
го» о «Разработке инновационных технологий криптазу ВИЧ, нарушая синтез ДНК.
производства импортозамещающих активных В недавнем прошлом основными методами
фармацевтических субстанций на основе мето- получения диданозина являлись стереселектив-
дов биологического катализа и ферментативного ный синтез соответствующего оксиметилтетра-
синтеза». гидрофурана и его внедрение в аденин или диде-
В настоящее время в России утверждена зоксигенирование инозина. Примером первого
Стратегия развития фармацевтической промыш- направления является Схема 1 [2].
ленности на период до 2020 года, целью которой

____________________________________________
© Смирнов А. В., Шалыгина Е. Е., Дорогов М. В., 2013

114 А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов


Ярославский педагогический вестник – 2013 – № 2 – Том III (Естественные науки)

АФС 9-[(2R,5S)-5-(Гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6,9-дигидро-3H-пурин-6-он для ЛС с МНН


ДИДАНОЗИН
O

N N

N N
O
O

O O O NaBH4
N NaNO2 O TosOH O
O O O
O
DIAB
HCl EtOH
1 O 2 3

O O
O O O
DSB O
O PhCOCl O Ph O
O Ph O

6
4 5
Ac2O Me3SiBr O O
O O
Ph O Br
Ph O O
O

7 8
N
O
N N N N
N N
N N N N
N N
Si N N
N N N N ADA enzyme O
O NH4OH O
O O
O O
Ph
9
10 11

Схема 1

В качестве исходного реагента взята L- группы на атом брома действием триметисилил-


глютаминовая кислота 1. На первой стадии про- бромида производят внедрение 2-бром-
водится стереоспецифичное дезаминирование- бензоилоксиметилтетрагидрофурана 8 в структу-
лактонизация, приводящая к (S)-(+)-γ-карбокси- ру триметилсилилактивированного аденина 9.
γ-бутиролактону 2, который после этерификации Дезаминирование интермедиата 10 осуществля-
до 3 восстанавливается боргидридом натрия, ется ферментативно (аденазиндезаминаза) [3].
бензоилируется, а затем взаимодействует с дии- Одним из примеров дидезоксигенирования
зоамилбораном (DSB). После замены ацетокси- инозина 11 является Схема 2 [4].

Сравнительный анализ известных методов синтеза диданозина – противовирусного препарата  115


Ярославский педагогический вестник – 2013 – № 2 – Том III (Естественные науки) 

O t-BuMe2SiCl O CS2
O Bu3SnH
N N N
N N
N
N BrCH2CH2CN
N N N
O O N N
O Si O O
Si O
O O 13
O O
O O
N N
11 12 S SS S

O O
O H2/Pd/C
Bu4NF
N N N
N N N
N N N
N N N
O O
O
Si O O O

14 15 9
Схема 2

В качестве защитной группы используется «Снятие» трет-бутилдиметилсилильной за-


трет-бутилдиметил-силильная, действием 2- щиты и восстановление водородом на палладии
бромпропионитрила и сероуглерода защищен- дает Диданозин 9.
ный инозин 12 переводится в соответствующее В современной литературе найдены новые,
сульфонилкарботиоильное производное 13, ко- наиболее совершенные и компактные способы
торое действием трибутилстаннана превращается синтеза диданозина. Примером может служить
в 2,5-дигидрофуран 14. метод, представленный на Схеме 3 [5].

O
O

O O O
O 3-n-butylammonium bromide N
O acetonitrile N
N Zn, H2/Pd/C
Br N O N
O N
+ N O
O N N N
O O
O N N 17
16 9
O O O

11
Схема 3

Инозин 11 суспензируют в ацетонитриле и данном методе имеют способ ликвидации защи-


прибавляют 2-ацетоксибутирил бромид, реакцию ты, взаимодействия цинка и тетрабутиламмония
ведут 3 часа при 20–25 °C. Далее реакционное бромида. Цинк удаляется путем осаждения из
вещество 17 переводят в тетрагидрофуран и до- органической фазы, в виде сульфида цинка, пу-
бавляют цинковый порошок. Температура реак- тем добавления раствора щелочных или щелоч-
ционной массы медленно поднимается до 27– ноземельных металлов, сульфидов к органиче-
30 °C и затем реакционную смесь перемешивают ской фазе. Дальнейшее восстановление водоро-
при 35 °C в течение 3 часов. Особое значение в дом на палладии дает Диданозин 9.
116 А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов
Ярославский педагогический вестник – 2013 – № 2 – Том III (Естественные науки)

На Схеме 4 [6, 7] представлен более совер- вание осуществляется через фотоиндуцирован-


шенный синтез диданозина. Региоселективное ный перенос электрона (PET), в качестве фото-
дезоксигенирование гидроксильных групп ино- сенсибилизатора используются производные
зина и получение соответствующего производ- карбазола.
ного 3-фторметилхлорбензоила. Дезоксигениро-

O
O N
pyridine N
F O N N 4-(N,N-dimethlyamino)pyridine
F F O N N
+ N F O
F Cl N F
O O
F F
O O
O O F
18 O O
19 O
11

F
O
F F
N N
9-ethyl-3,6-dimethoxy-9H-carbazole
sodium hydroxide N N
O
O

9
Схема 4

Дальнейшее дезоксигенирование производ- приводит к получению диданозина 9. Особенно-


ных 3-фторметилхлорбензоила в фотохимиче- стью этого метода являются высокая селектив-
ском проточном реакторе с кварцевыми трубка- ность, высокий выход и короткое время реакции
ми, алюминиевым зеркалом при температуре 45– (20 минут).
50°C, давлении 1034,32 рт. ст. и УФ-облучении

Pyridine
O Triethylamine O
O NH3OH
N N N
N HCOOH N CH3SO2Cl pH 8-9
N
N N N
N N O
N O
O HCOO
HCOO
O
O O O
O O
O O S S O
20 O O
11
21

O
N H2/Pd O
N
KHCO3 N N
N N
O N
O N
O
O O O O
S S O
O O 9

22
Схема 5

Следующий способ синтеза диданозина, инозина. Ионизин 11 подвергают селективному


представленный на схеме 5 [8], также заключает- ацилированию по оксиметильной группе му-
ся в введении защиты и дезоксигенировании равьиной кислотой при температуре 20–25°C в
Сравнительный анализ известных методов синтеза диданозина – противовирусного препарата  117
Ярославский педагогический вестник – 2013 – № 2 – Том III (Естественные науки) 

течение 24 часов. Далее в продукт 20 по месту водном растворе аммиака в течение 16 часов при
гидроксильных групп вводят сульфонильную комнатной температуре. Продукт 22 подвергают
группу с помощью мезилхлорида, пиридина и гидрированию в изопропиловом спирте в при-
триэтиламина, реакцию ведут при температуре сутствии гидрокарбоната калия и палладия на
до 5°C, контролируют степень завершения с по- угле. Особенностью этого способа является его
мощью ТСХ. С продукта 21 снимают защиту в простота и доступность исходных компонентов.
Библиографический список
1. http://www.reles.ru/cat/drugs/Didanosine/ 6. Shen Bo. Continuous flow photocatalysis en-
2. Taniguchi M. Stereoselective synthesis of D-ribose hanced using an aluminum mirror:rapid and selective syn-
from L-glutamic acid / Taniguchi M., Koga K., Yamada thesis of 20-deoxy and 20,30-dideoxynucleosides / Shen
S. // Tetrahedron. – 1974. – 30. – P. 3547–52. Bo, Bedore W., Sniady A., Jamison T. // Chemical Com-
3. Farina V. 2′,3′-dideoxynucleosides for AIDS che- munications. – 2012. – 48. – P. 7444–7446.
motherapy / Farina V., Benigni D. A. // Tetrahedron Lett 7. Wang Z. Stereocontrolled Syntheses of Deoxyri-
– 1988. – 29. – P. 1239–42. bonucleosides via Photoinduced Electron-Transfer De-
4. Webb R. R. Synthesis of 2',3'-dideoxyinosine / oxygenation of Benzoyl-Protected Ribo- and Arabinonu-
Webb R. R., Wos J. A., Martin, J. C. et al //. Nucleosides cleosides/ Wang Z., Prudhomme D., Buck J. R., Park M.,
& Nucleotides – 1988. – 7. – p. 147–53. Rizzo C. J.// Journal of Organic Chemistry – 2000. – 65 –
5. Patent WO2005/12325. Process for preparing 2',3'- P. 5969–5985.
didehydro-2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'- 8. Antonov K. V. New approach to the synthesis of
dideoxynucleosides / Clariant Life Science Molecules 2',3'-dideoxyadenosine and 2',3'-dideoxyinosine / An-
(Italia) SpA – Publication date: 05-08-2003. – 16 p. tonov K. V., Konstantinova I. D., Miroshnikov A. I. //
Nucleosides & Nucleotides – 1998. – 17 – P. 153–160.

Bibliograficheskij spisok
1. http://www.reles.ru/cat/drugs/Didanosine/ using an aluminum mirror:rapid and selective synthesis of
2. Taniguchi M. Stereoselective synthesis of D-ribose 20-deoxy and 20,30-dideoxynucleosides / Shen Bo, Be-
from L-glutamic acid / Taniguchi M., Koga K., Yamada dore W., Sniady A., Jamison T. // Chemical Communica-
S. // Tetrahedron. – 1974. – 30. – P. 3547–52. tions –2012.– 48. – P. 7444–7446.
3. Farina V. 2′,3′-dideoxynucleosides for AIDS che- 7. Wang Z. Stereocontrolled Syntheses of Deoxyri-
motherapy / Farina V., Benigni D. A. // Tetrahedron Lett bonucleosides via Photoinduced Electron-Transfer Deox-
– 1988. – 29. – P. 1239–42. ygenation of Benzoyl-Protected Ribo- and Arabinonucle-
4. Webb R. R. Synthesis of 2',3'-dideoxyinosine / osides/ Wang Z., Prudhomme D., Buck J. R., Park M.,
Webb R. R., Wos J. A., Martin, J. C. et al //. Nucleosides Rizzo C. J.// Journal of Organic Chemistry – 2000. – 65 –
& Nucleotides – 1988. – 7. – p. 147–53. P. 5969–5985.
5. Patent WO2005/12325. Process for preparing 2',3'- 8. Antonov K. V. New approach to the synthesis of
didehydro-2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'- 2',3'-dideoxyadenosine and 2',3'-dideoxyinosine / An-
dideoxynucleosides / Clariant Life Science Molecules tonov K. V., Konstantinova I. D., Miroshnikov A. I. //
(Italia) SpA. – Publication date: 05-08-2003. – 16 p. Nucleosides & Nucleotides – 1998. – 17 – P. 153–160.
6. Shen Bo. Continuous flow photocatalysis en-hanced
 

118 А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов