Vitamina D: ¿un freno al cáncer?

Alberto Muñoz febrero de 2011

La 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1α,25(OH)2D3 o Calcitriol) es una hormona que se

sintetiza en el riñón, varios epitelios y diversas células del sistema inmune a partir de la

vitamina D3 (colecalciferol) producida en la piel por exposición a la luz solar u obtenida, en

mucha menor cantidad, de la dieta. Además de su acción clásicamente conocida de regulación

del metabolismo de calcio y fosfato y de la biología del hueso, en los últimos 30 años se han

descrito otras acciones de la 1α,25(OH)2D3 (inhibición de la proliferación celular, pro-

diferenciadora, anti-invasiva…) que sugieren una actividad anticancerígena. De acuerdo con

ello, datos observacionales, epidemiológicos y experimentales in vitro e in vivo indican el

papel preventivo y la actividad antitumoral de la 1α,25(OH)2D3 frente al cáncer colorrectal,

una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad, y quizá frente a otras neoplasias.

El cáncer de colon

El cáncer de colon o colorrectal (CRC) es la neoplasia de mayor incidencia en España y

la segunda más mortal en los países desarrollados. Si la cirugía no es eficaz, no existen

tratamientos satisfactorios para el cáncer de colon avanzado.

El CRC tiene un importante componente geográfico, ya que el 65% de los casos

corresponde a países desarrollados y el riesgo de padecerlo aumenta rápidamente al trasladarse

de países de bajo riesgo a los de alto. Esto sugiere que en la susceptibilidad al CRC influyen

factores del ambiente local. Entre ellos, se cree que la dieta es un factor exógeno muy influyente

en su desarrollo. Los efectos debidos a los hábitos alimenticios se combinan con los otros

factores externos y el componente genético propio de cada individuo.

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 La mayoría de los CRC son esporádicos; sin embargo, se han descrito varios síndromes

de CRC hereditario que constituyen el 5-10% del total. Son, principalmente, dos

enfermedades autosómicas dominantes caracterizadas por el desarrollo de CRC a edades

tempranas: la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el cáncer colorrectal hereditario no

polipósico (HNPCC).

La tumorogénesis colónica es un proceso gradual que probablemente dura 10-20 años

durante el cual las células de las criptas colónicas pierden su capacidad normal de

diferenciación, continúan proliferando en compartimentos en los que habitualmente no lo

hacen, acumulan alteraciones genéticas y epigenéticas y posteriormente pierden su fenotipo

epitelial e invaden los tejidos adyacentes para, finalmente, implantarse en otros órganos. Son

estas metástasis o focos secundarios de crecimiento tumoral la causa de la muerte de los

enfermos. Durante este proceso se han descrito alteraciones genéticas (deleción, mutación) y

epigenéticas que afectan a genes supresores como Adenomatous Polyposis Coli (APC) (quizá

la más temprana) o TP53 (más tardía) y oncogenes como K-RAS. Varios estudios han

demostrado una estrecha relación entre la adquisición de invasividad por las células tumorales

y la pérdida de la expresión de E-cadherina, una proteína esencial para el establecimiento de

contactos intercelulares. Esto ha llevado a considerar a CDH1/E-cadherina un gen supresor de

invasividad.

La vitamina D y el cáncer de colon

Datos epidemiológicos indican una relación inversa entre la ingesta de vitamina D en la

dieta o la exposición a la luz solar y el cáncer de colon. Aún más importante, los niveles de

Calcidiol o 25(OH)D3 en el suero se correlacionan inversamente con el riesgo de desarrollar

CRC y también, aunque en menor medida, otros cánceres como los de mama y próstata. 

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 En células de cáncer de colon la 1α,25(OH) 2D3 y sus análogos inhiben la proliferación e

inducen apoptosis o diferenciación. Estas acciones pueden suceder independiente o

conjuntamente, y el efecto predominante varía de un tipo celular a otro. Se ha descrito

también su capacidad de aumentar la expresión de la proteína E-cadherina, indispensable para

mantener el fenotipo epitelial diferenciado.

Estudios en modelos animales sugieren que la dieta occidental (rica en grasas y pobre en

vitamina D3 y calcio) aumenta el riesgo de CRC y de otros cánceres. Animales alimentados

con esta dieta muestran hiperproliferación de las células del epitelio colónico e hiperplasia de

las criptas colónicas, efectos que se evitan si la dieta occidental se suplementa con calcio y

vitamina D3. 

Varios estudios indican que la expresión del receptor de la vitamina D (VDR) se

relaciona con un buen pronóstico de los tumores colorrectales. Se ha observado que la

expresión de esta proteína en el tumor primario se correlaciona con la ausencia de metástasis

de nódulos linfáticos o de estados de desdiferenciación avanzados. La expresión de VDR

aumenta en los estadíos tempranos de la progresión del CRC (pólipos y carcinomas de grado

bajo), mientras que disminuye o desaparece en los carcinomas avanzados. Nuestro grupo ha

descrito la represión del gen VDR por los factores de transcripción SNAIL1 y SNAIL2, y la

mayor expresión de éstos en el tumor que en el tejido normal en un número elevado de

pacientes de CRC. Es probable que una alta expresión de SNAIL1 y 2 contribuya a disminuir

los niveles de VDR durante la progresión del CRC. Estas diferencias de expresión permiten

suponer una eficacia mayor del tratamiento con la 1,25(OH)2D3 y sus análogos en las etapas

tempranas de la progresión del CRC y quizá especialmente en prevención, ya que así las

células tratadas serían más susceptibles a la 1,25(OH)2D3.

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 Debido a que el tratamiento de pacientes con altas dosis de 1α,25(OH) 2D3 puede causar

toxicidad por hipercalcemia, se están desarrollando análogos químicos buscando aquellos que

mantengan las acciones beneficiosas y tengan menor acción calcémica. Se han sintetizado más

de mil análogos de la vitamina D3, que reciben el nombre genérico de deltanoides, algunos de

cuales se encuentran en distintas fases de desarrollo preclínico y clínico para su posible

utilización como terapia para diversos tipos de cáncer, entre ellos el de colon, y algunos de ellos

ya se emplean para enfermedades de la piel como la psoriasis. Actualmente existen ensayos

clínicos tratamientos, únicos o combinados con quimioterapia u otros compuestos, con vitamina

D3, 1,25(OH)2D3 o análogos, sobre todo de pacientes de alto riesgo (por ejemplo, con pólipos

adenomatosos en el colon) (www.clinicaltrials.gov).

Las vitaminas son nutrientes esenciales imprescindibles para la vida. En ausencia de una

exposición solar suficiente, la vitamina D3 proveniente de la dieta se convierte en un importante

factor nutricional.  Parece aconsejable que las personas que no reciben una dosis adecuada de

radiación solar mantengan los niveles adecuados de 1,25(OH) 2D3  con suplementos dietéticos,

dado que la concentración de vitamina D3 en la dieta es insuficiente. Los alimentos con mayor

cantidad de vitamina D3  son productos de origen animal, principalmente los pescados grasos

como   la   sardina,   el   salmón   y   el   arenque,   y   el   aceite   de   hígado   de   estos   pescados.   Otros

alimentos con cantidades menores son la mantequilla, los huevos y los aceites vegetales. El

estado de vitamina D en el organismo se estima a partir de la concentración sérica de Calcidiol.

Es   difícil   determinar   con   exactitud   los   requerimientos   diarios   de   vitamina   D3  debido   a   su

producción endógena en el cuerpo, y no existe un consenso generalmente aceptado (porque

desconocemos la dosis funcionales in vivo y además por las posibles toxicidades) sobre cuáles

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deben ser los niveles óptimos o mínimos aceptables en el organismo ni sobre las cantidades que

se deben ingerir según la edad, peso, raza y estado general de las personas.

La posible utilidad de la vitamina D3  y sus análogos en prevención y/o terapia de los

distintos   tipos   de   cánceres,   al   igual   que   en   el   caso   de   otras   enfermedades   como   algunas

infecciosas o autoinmunes, cardiovasculares o diabetes en las que se ha propuesto su acción

beneficiosa,   debe   determinarse   en   adecuados   y   bien   diseñados   ensayos   clínicos   (aleatorios,

prospectivos…).