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23/03/2019 Moduladores de serotonina: farmacologia, administração e efeitos colaterais

Moduladores de serotonina: farmacologia, administração e efeitos colaterais


Autores:
Michael Hirsch, MD
Robert J Birnbaum, MD, PhD
Editor de Seção:
Peter P Roy-Byrne, MD
Editor adjunto:
David Solomon, MD

Divulgações de contribuidores

Todos os tópicos são atualizados conforme novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo
de revisão por pares está completo.
Revisão de literatura atualizada até fevereiro de 2018. | Este tópico foi atualizado pela última vez
em: 12 de junho de 2017.

INTRODUÇÃO - Os avanços na compreensão da neurofisiologia cerebral levaram ao


desenvolvimento de moduladores da serotonina, incluindo [ 1 ]:

● Nefazodone
● Trazodone
● Vilazodone
● Vortioxetine

Os moduladores de serotonina são distintos de outras classes de antidepressivos que incluem


inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina,
antidepressivos atípicos, tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase. Os moduladores da serotonina
atuam como antagonistas e agonistas nos receptores de serotonina pós-sinápticos e inibem a
recaptação da serotonina pós-sináptica em graus variados; Os efeitos sobre a recaptação da
norepinefrina são mínimos.

A farmacologia, administração e efeitos colaterais dos moduladores de serotonina são revisados


aqui. A escolha de um regime para o tratamento inicial da depressão e tratamento da depressão
resistente é discutida separadamente, assim como outras classes de medicamentos antidepressivos:

● (Veja "Depressão major unipolar em adultos: Escolhendo o tratamento inicial" .)


● (Consulte "Depressão unipolar em adultos: tratamento da depressão resistente" .)
● (Consulte "Inibidores seletivos da recaptação da serotonina: Farmacologia, administração e efeitos
colaterais" .)
● (Consulte "Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs): Farmacologia,
administração e efeitos colaterais" .)
● (Consulte "Antidepressivos atípicos: Farmacologia, administração e efeitos colaterais" .)
● (Veja "Drogas tricíclicas e tetracíclicas: Farmacologia, administração e efeitos colaterais" .)
● (Consulte "Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) para o tratamento de adultos deprimidos" .)

PRINCÍPIOS GERAIS

Interações medicamentosas - Os moduladores da serotonina podem inibir as enzimas do citocromo


P450 hepático que metabolizam outros medicamentos e, portanto, interagem com outras drogas. A
enzima específica do citocromo que cada modulador de serotonina e seus metabólitos inibem potente
ou moderadamente é a seguinte [ 2,3 ]:

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● Nefazodona - CYP3A4
● Trazodona - Nenhuma
● Vilazodone - Nenhum
● Vortioxetina - Nenhum

A trazodona , a vilazodona e a vortioxetina podem, portanto, ser benéficas para pacientes deprimidos
que estejam recebendo outros medicamentos para condições médicas gerais.

Os moduladores da serotonina não devem ser combinados com inibidores da monoaminoxidase e


devem ser usados com cautela com outros medicamentos serotoninérgicos (por exemplo, lítio ,
inibidores seletivos da recaptação da serotonina e clomipramina ) ( tabela 1 ), devido às possíveis
interações medicamentosas que podem causar a serotonina. síndrome (ver "Síndrome da serotonina
(toxicidade serotoninérgica)" ). Interações específicas de moduladores de serotonina com outros
medicamentos podem ser determinadas usando a ferramenta de interações medicamentosas (Lexi-
Interact Online) incluída no UpToDate. Essa ferramenta pode ser acessada a partir da página de
pesquisa on-line do UpToDate ou através dos tópicos individuais de informações sobre medicamentos
na seção Interações medicamentosas.

Diretrizes para revisar com os pacientes - Antes de prescrever os moduladores de serotonina, os


médicos devem discutir:

● Interações medicamentosas
● efeitos colaterais
● Tempo para resposta
● Parando a medicação

Os efeitos colaterais comuns e graves e a necessidade de tomar a medicação conforme prescrito, e


não conforme necessário, devem ser revisados. Os pacientes também devem ser informados de que,
embora algumas respostas geralmente ocorram nas duas primeiras semanas de tratamento, pode
levar várias semanas (por exemplo, 8 a 14) para uma resposta completa (a gravidade da doença e a
comorbidade podem afetar a rapidez com que os pacientes tratamento) [ 4 ].

Exames médicos e níveis plasmáticos - Nenhum exame médico específico é necessário antes de
iniciar os moduladores da serotonina, e as concentrações séricas do medicamento não são
rotineiramente monitoradas porque não se demonstrou correlação com a resposta clínica. No entanto,
os níveis podem avaliar a adesão e se os pacientes não responsivos são metabolizadores rápidos. Os
níveis também podem estabelecer que é seguro iniciar outra droga serotoninérgica (por exemplo, um
inibidor da monoamina oxidase) após a interrupção de um modulador da serotonina, a fim de evitar a
síndrome da serotonina ( tabela 1 ). (Ver "Síndrome serotoninérgica (toxicidade serotoninérgica)" .)

Dosagem - Sugerimos começar com uma dose baixa para evitar efeitos colaterais e aumentar
lentamente a dose. As doses iniciais e as faixas de dose alvo de cada modulador de serotonina estão
listadas na tabela ( tabela 2 ). Pacientes deprimidos com altos níveis de ansiedade podem tolerar
melhor a medicação, começando com metade da dose sugerida. As doses são ajustadas de acordo
com a resposta do paciente, tolerabilidade e urgência clínica.

Encontrar a dose efetiva de um antidepressivo envolve tentativa e erro. Depois de iniciar o


medicamento e titulação até a dose mínima efetiva, a resposta deve ser monitorada durante as duas a
quatro semanas seguintes. Para pacientes que toleram o antidepressivo, mas não respondem,
continuamos titulando a dose lentamente (para evitar efeitos colaterais) a cada duas ou quatro
semanas. Para pacientes não responsivos que não toleram a droga, sugerimos mudar para um
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antidepressivo diferente. (Ver "Comutação de medicamentos antidepressivos em


adultos" e "Depressão major unipolar em adultos: Escolhendo o tratamento inicial" e "Depressão
unipolar em adultos: Tratamento de depressão resistente", seção "Alternar antidepressivos" ).

Os pacientes que se recuperam de um episódio de depressão maior geralmente devem receber


tratamento de manutenção com a dose completa que resolveu o episódio com sucesso, em vez de
uma dose menor. (Veja "Depressão unipolar em adultos: Continuação e tratamento de manutenção",
seção em "Dose" .)

Gravidez - O tratamento de mulheres grávidas com antidepressivos é discutido


separadamente. (Veja "Depressão grave unipolar pré-natal grave: Tratamento" .)

Síndrome serotoninérgica - Os moduladores de serotonina aumentam a neurotransmissão


serotoninérgica e podem causar a síndrome da serotonina. (Ver "Síndrome serotoninérgica (toxicidade
serotoninérgica)" .)

Suicídio - O efeito potencial dos antidepressivos na ideação e comportamento suicida em adultos é


discutido separadamente. (Veja "Efeito dos antidepressivos no risco de suicídio em adultos" .)

NEFAZODONA - Nefazodona é utilizada para tratar a depressão maior e a síndrome pré-


menstrual. O medicamento é contraindicado em pacientes com transaminases séricas elevadas,
doença hepática ativa ou lesão hepática devido a tratamento prévio com nefazodona.

Farmacologia - A nefazodona é uma fenilpiperazina cuja estrutura se assemelha à


da trazodona [ 1,5 ]. A nefazodona antagoniza e regula negativamente os receptores pós-sinápticos de
serotonina 5-HT2A e inibe fracamente a recaptação pré-sináptica de serotonina e norepinefrina; estas
ações aumentam a atividade nos receptores 5-HT1A da serotonina [ 1,6,7]. A droga tem pouca ou
nenhuma afinidade pelos receptores alfa-adrenérgicos, colinérgicos, dopamina D2 e histamina H1. Os
parâmetros farmacocinéticos da nefazodona são apresentados na tabela ( tabela 3 ).

Administração, dose e interrupção - A dose inicial habitual de nefazodona para depressão maior é
de 100 mg duas vezes ao dia ( tabela 2 ) [ 6 ]. Para pacientes que não respondem após duas a quatro
semanas, a dose é aumentada para 150 a 200 mg duas vezes ao dia. A dose é aumentada ainda mais
em incrementos de 100 a 200 mg por dia a cada duas a quatro semanas até que a resposta clínica
desejada seja alcançada; a dose máxima é de 300 mg duas vezes ao dia. Em situações clinicamente
urgentes, o aumento da dose pode ocorrer uma vez por semana, conforme tolerado. A eficácia e
tolerabilidade de uma dose diária e duas vezes por dia podem ser comparáveis [ 8 ].

Embora a interrupção abrupta da nefazodona não cause uma síndrome de abstinência, reduzimos a
dose ao longo de uma semana antes de interrompê-la, o que é consistente com o método preferido de
descontinuar qualquer medicação psicotrópica. Em dois estudos randomizados, os pacientes com
depressão maior (n = 259 e 131) que receberam nefazodona por 16 semanas foram aleatoriamente
designados para continuar com a droga ou interrompê-la abruptamente e iniciar o placebo (como parte
dos estudos de prevenção de recaída); a incidência de sintomas de descontinuação foi comparável
para os dois grupos [ 9,10 ]. Informações adicionais sobre a descontinuação de antidepressivos são
discutidas separadamente. (Consulte "Suspender medicamentos antidepressivos em adultos" .)

Efeitos colaterais - Nefazodona pode ferir o fígado; a incidência estimada de hepatotoxicidade


baseada em um registro nacional na Espanha é de 29 casos por 100.000 pacientes por ano
[ 11 ]. Reações hepáticas adversas podem ocorrer com doses tão baixas quanto 100 mg por dia e
geralmente ocorrem dentro de seis meses após o início da droga [ 12]. Estas reações incluem
insuficiência hepática aguda; a incidência estimada é de 1 caso por 200.000 a 300.000 pacientes-ano,
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o que é três a quatro vezes maior que o esperado [ 13 ]. Um estudo de 2010 do banco de dados do
Programa Mundial de Organização Mundial da Saúde para Monitoramento Internacional de
Medicamentos encontrou 94 casos de insuficiência hepática aguda atribuídos à nefazodona, incluindo
pacientes que receberam transplante de fígado ou morreram [ 14].]. Assim, a nefazodona não é
comumente usada nos Estados Unidos; versões genéricas estão disponíveis, mas a versão de marca
não é mais fabricada. Além disso, o medicamento foi retirado do mercado em vários países. Os
pacientes que recebem a droga devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência
hepática (náusea, dor abdominal, icterícia, função sintética prejudicada, coagulopatia e
delirium). Embora testes periódicos de função hepática (por exemplo, a cada dois a seis meses)
possam possivelmente ser úteis, não há evidências de que o teste previna a lesão hepática [ 9 ].

A nefazodona pode causar vários outros efeitos colaterais ( tabela 4 ). Uma análise conjunta de
estudos randomizados (n = 2185 pacientes, a maioria com depressão maior unipolar) descobriu que a
incidência de interromper a nefazodona por causa dos efeitos colaterais foi de 12 por cento e placebo
foi de 7 por cento [ 15 ]. Os efeitos adversos que ocorreram com maior frequência com nefazodona
incluíram:

● Náusea - 21 por cento dos pacientes que receberam nefazodona


● sonolência - 19 por cento
● boca seca - 19 por cento
● Tontura - 12%
● constipação - 11 por cento
● Fraqueza - 11 por cento
● Visão turva - 6%

Cada um desses efeitos adversos, exceto boca seca e fraqueza, parece estar relacionado à dose e
menos provável de ocorrer em doses ≤300 mg por dia [ 6 ].

Redução da pressão arterial sistólica (≤ 90 mmHg e ≥20 mmHg redução do valor basal) ocorreu em
mais pacientes que receberam nefazodona do que placebo (5 versus 3 por cento), mas a incidência de
síncope foi comparável (0,02 e 0,03 por cento) [ 15 ]. Além disso, bradicardia sinusal assintomática foi
detectada pelo eletrocardiograma em mais pacientes que receberam nefazodona do que placebo (1,3
versus 0,4 por cento).

Disfunção sexual com nefazodona e placebo parece ser comparável, com base em uma meta-análise
[ 16 ], bem como uma análise conjunta de ensaios clínicos randomizados (n = 2185 pacientes)
[ 15 ]. Além disso, o ganho de peso durante o tratamento com duração entre 3 a 13 meses é
comparável para nefazodona e placebo [ 15 ].

Em comparação com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, a nefazodona é menos


ativadora e causa menos desconforto gastrointestinal (por exemplo, náusea, diarréia e anorexia),
disfunção sexual e ganho de peso durante o tratamento de longa duração (por exemplo, 16 a 46
semanas), mas causa mais boca seca, tontura, constipação, distúrbios visuais e confusão [ 6,17 ].

Sobredosagem - A nefazodona parece ter um amplo índice terapêutico [ 1,15 ]:

● Um estudo (principalmente retrospectivo) examinou 1338 casos de intoxicação


por nefazodona coletados de 67 centros de controle de intoxicações nos Estados
Unidos; exposições envolvendo drogas concomitantes foram excluídas [ 18 ]. Nenhuma morte
ocorreu; os efeitos clínicos mais comuns foram sonolência (17%), náusea (10%), tontura (9%) e
vômitos (8%); os efeitos clínicos mais comuns e potencialmente graves foram hipotensão (2 por
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cento) e bradicardia (1 por cento). Os efeitos clínicos geralmente começaram dentro de 1 a 4


horas após a ingestão e foram resolvidos em 8 a 24 horas. Nenhum dos pacientes necessitou de
intubação, ventilação mecânica ou vasopressores. Tentativa de suicídio foi suspeitada em 35 por
cento, incluindo um paciente que ingeriu 13.500 mg.

● Em um estudo retrospectivo dois anos de 12 pacientes que deliberadamente ou acidentalmente


overdose de nefazodona (dose média de 4594 mg, no máximo 12.500 mg), nenhum dos pacientes
sofreram convulsões, gestão das vias aéreas prolongada QT corrigido ≥450 milésimos de
segundo, ou arritmias, e nenhum exigido ou suporte ventilatório [ 19 ].

TRAZODONA - A trazodona é utilizada para tratar a depressão maior, bem como a dispepsia
funcional. Além disso, é frequentemente usado como hipnótico para tratar insônia no contexto de
depressão, bem como insônia associada a antidepressivos (por exemplo, bupropiona ou fluoxetina )
[ 20 ]. No entanto, a eficácia da trazodona para insônia na ausência de depressão parece ser de curta
duração. (Veja "Tratamento da insônia em adultos", seção "Antidepressivos" .)

Farmacologia - A trazodona é uma triazolopiridina cuja estrutura se assemelha à


da nefazodona [ 5 ]. A trazodona age sobre os receptores pós-sinápticos de serotonina 5-HT2A e 5-
HT2C e inibe fracamente a recaptação de serotonina pré-sináptica. Os efeitos parecem ser dose-
dependentes, de modo que, em baixas doses, o medicamento atua como um antagonista da
serotonina e em altas doses como agonista da serotonina [ 5,21 ]. Os efeitos sobre a recaptação de
norepinefrina e dopamina são mínimos. Além disso, a droga bloqueia os receptores alfa-adrenérgicos
pós-sinápticos (que podem ser responsáveis pelos efeitos colaterais da hipotensão ortostática e do
priapismo) e os receptores H1 da histamina (o que pode explicar seu efeito sedativo) [ 5,21,22].]. A
droga não afeta os receptores colinérgicos.

Os parâmetros farmacocinéticos da trazodona são exibidos na tabela ( tabela 3 ).

Administração, dose e descontinuação - A trazodona está disponível em duas formulações que


são dosadas da seguinte forma para depressão maior ( tabela 2 ):

● Liberação imediata - Esta formulação é tipicamente iniciada com 50 mg duas vezes ao dia, que é
então aumentada em incrementos de 50 mg por dia a cada três a sete dias para uma dose de 75 a
150 mg duas vezes ao dia. A dose é subseqüentemente aumentada em 50 a 100 mg por dia a
cada duas a quatro semanas até que a resposta clínica desejada seja alcançada, até uma dose
máxima de 600 mg por dia. Doses> 400 mg por dia garantem uso cauteloso e monitoramento
adicional, particularmente em idosos e outros pacientes com risco de toxicidade
cardiovascular. Os efeitos sedativos do medicamento podem ser mais bem tolerados se os
pacientes receberem uma dose menor durante o dia e uma dose maior ao deitar (por exemplo,
100 mg pela manhã e 200 mg ao deitar); alguns pacientes recebem toda a dose na hora de
dormir.

● Liberação prolongada - Esta formulação é iniciada com 150 mg na hora de dormir. Para
pacientes que não respondem após duas a quatro semanas, a dose é aumentada para 225 mg na
hora de dormir. A dose é subseqüentemente aumentada em 75 mg por dia a cada duas a quatro
semanas até que a resposta clínica desejada seja alcançada, até uma dose máxima de 375 mg
por dia. Em situações clinicamente urgentes (por exemplo, durante o tratamento hospitalar), o
aumento da dose pode ocorrer a cada três dias, conforme tolerado.

Nenhum estudo comparou diretamente a eficácia e tolerabilidade das duas formulações.

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Pacientes com insônia associada a antidepressivos (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação
de serotonina) podem se beneficiar da liberação imediata de trazodona 50 a 100 mg ao deitar
[ 20 ]. Quando prescritos como hipnóticos para insônia no contexto de depressão, as doses variam
tipicamente de 50 a 300 mg na hora de dormir, mas doses de até 600 mg foram usadas [ 23 ].

Sugerimos reduzir a droga ao longo de duas a quatro semanas antes da interrupção. A


descontinuação rápida ou abrupta da trazodona pode ser seguida por sintomas de abstinência,
incluindo desconforto gastrointestinal, ansiedade e distúrbios do sono [ 24 ]. Informações adicionais
sobre a descontinuação de antidepressivos são discutidas separadamente. (Consulte "Suspender
medicamentos antidepressivos em adultos" .)

Efeitos colaterais - A trazodona pode causar vários efeitos colaterais ( tabela 4 ) [ 23,24 ]. Um
estudo randomizado que comparou a liberação imediata trazodona com placebo em 153 pacientes
com depressão maior descobriu que a descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais foi
maior em pacientes que receberam trazodona do que placebo (23 versus 4 por cento); a trazodona
causou uma incidência maior de [ 25 ]:

● Sedação - 61 por cento dos pacientes que receberam trazodona


● Tontura - 36%
● boca seca - 27 por cento
● Náusea - 19 por cento

A hipotensão ortostática e a cefaleia também são comuns na trazodona [ 26 ].

Os efeitos colaterais da liberação prolongada de trazodona foram examinados em um estudo


randomizado de oito semanas que comparou a trazodona com placebo em 406 pacientes com
depressão maior [ 22 ]. A descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais foi quatro vezes
maior em pacientes que receberam drogas ativas do que no placebo (12 versus 3%). Efeitos adversos
que ocorreram aproximadamente duas vezes mais ou mais com trazodona do que com placebo:

● Sonolência - 31 por cento dos pacientes que receberam trazodona


● boca seca - 25 por cento
● Tontura - 25%
● Fadiga - 15 por cento
● constipação - 8 por cento
● Visão desfocada - 5%
● disfunção sexual - 5 por cento

Os efeitos secundários raros mas graves da trazodona incluem:

● Priapismo - O priapismo peniano secundário à trazodona é uma emergência que deve ser
avaliada imediatamente por um urologista (casos raros de priapismo clitoral também foram
relatados) [ 27 ]. Estima-se que o priapismo induzido por trazodona ocorra 1 em 1000 a 1 em
10.000 pacientes, e foi relatado em doses variando de 50 a 400 mg por dia. Embora a maioria dos
casos ocorra dentro do primeiro mês de tratamento, o priapismo pode ocorrer até 18 meses após
o início do tratamento. Uma ereção prolongada durante o tratamento pode ser um fator de risco
para o priapismo subsequente. Informações adicionais sobre o priapismo são discutidas
separadamente. (Veja "Priapismo" .)

● Arritmias cardíacas - Uma revisão identificou relatos de casos de arritmias atriais e ventriculares
em pacientes tratados com trazodona [ 24 ]. Assim, o medicamento deve ser usado com cautela é
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pacientes com doença cardíaca.

A trazodona parece ser neutra em relação ao peso durante o tratamento com duração de 4 a 12
semanas, com base em uma meta-análise de três estudos randomizados heterogêneos (n = 155
pacientes tratados com trazodona para depressão maior) [ 28 ].

Overdose - Overdose com trazodona sozinha normalmente não é letal; um estudo de 35 casos com
doses até 6400 mg e um segundo estudo de 22 casos com doses até 3500 mg, ambos descobriram
que não ocorreram mortes [ 29,30 ]. No entanto, pelo menos um caso fatal de suicídio com apenas
trazodona foi relatado, no qual o paciente desenvolveu torsades de pointes, bloqueio atrioventricular
total e falência múltipla de órgãos [ 31 ]; a concentração sérica foi de 25 mcg / ml (as concentrações no
estado estacionário com doses recomendadas são de aproximadamente 1 a 3 mcg / ml [ 29 ]). Embora
a maioria dos pacientes se recupere sem intercorrências, a superdosagem pode causar arritmias,
parada respiratória, coma e priapismo.29,30].

Além disso, overdoses com trazodona e álcool e / ou outras drogas são muitas vezes letais. Um estudo
de 49 pacientes descobriu que 9 (18%) morreram [ 29 ].

VILAZODONE - Vilazodone é utilizado para tratar a depressão major.

Farmacologia - A Vilazodona é uma indolalquilamina que inibe a recaptação pré-sináptica da


serotonina e também atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT1A pós-sinápticos da
serotonina [ 32 ]. A inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina é mínima. Os parâmetros
farmacocinéticos da vilazodona são apresentados na tabela ( tabela 3 ).

Administração, dose e descontinuação - A dose inicial usual de vilazodona para depressão maior é
de 10 mg por dia na hora de dormir, durante uma semana ( tabela 2 ). A dose é então aumentada para
20 mg por dia durante a semana 2 [ 33 ]. Este programa de titulação de duas semanas destina-se a
reduzir a toxicidade gastrointestinal. A dose alvo é de 20 a 40 mg por dia. O medicamento deve ser
tomado com alimentos para aumentar a biodisponibilidade. Ajustes de dose não são necessários para
pacientes com insuficiência renal grave [ 32 ]; o uso da droga em pacientes com insuficiência hepática
grave não foi estudado [ 34 ].

Embora os sintomas de abstinência devidos à descontinuação abrupta de vilazodona não tenham sido
descritos, reduzimos a dose de 20 a 40 mg por dia durante uma a duas semanas antes da interrupção
[ 32 ]; A redução gradual é o método preferido de descontinuar qualquer medicação
psicotrópica. Informações adicionais sobre a descontinuação de antidepressivos são discutidas
separadamente. (Consulte "Suspender medicamentos antidepressivos em adultos" .)

Efeitos colaterais - Vilazodona pode causar vários efeitos colaterais ( tabela 4 ). Uma análise
agrupada examinou os efeitos adversos em dois estudos randomizados que compararam vilazodona
40 mg por dia com placebo durante oito semanas em 891 pacientes com depressão maior unipolar; os
seguintes efeitos adversos ocorreram mais frequentemente em doentes que receberam vilazodona do
que o placebo e a incidência com a vilazodona foi a seguinte [ 35 ]:

● diarreia - 28 por cento

● Náusea - 23 por cento

● disfunção sexual

• 16% dos homens

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• 5 por cento das mulheres

● Tontura - 8%

● insônia - 6 por cento

● Vômito - 5 por cento

Embora a descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais tenha sido maior em pacientes que
receberam vilazodona do que placebo (7 versus 3%) [ 35 ], o efeito clínico foi pequeno. Uma análise
combinada de dois ensaios clínicos randomizados com duração de oito semanas (n = 891) comparou a
vilazodona (40 mg / dia) ao placebo em relação à descontinuação do tratamento devido a efeitos
adversos [ 36 ]. A análise descobriu que o número necessário para prejudicar era 27; Isso significa
que, em média, um clínico precisaria tratar 27 pacientes com vilazodona e 27 pacientes com placebo
antes de observar mais um paciente interrompendo a vilazodona do que o placebo devido a um evento
adverso.

Pacientes tratados com vilazodona relataram a síndrome de serotonina potencialmente fatal. Nos
estudos pré-comercialização de pacientes com depressão maior unipolar, os sintomas da síndrome
foram encontrados em 0,1% [ 37 ]. As características clínicas e o manejo da síndrome da serotonina
são discutidos separadamente. (Ver "Síndrome serotoninérgica (toxicidade serotoninérgica)" .)

Preocupações têm sido levantadas sobre a possibilidade de que o uso materno de vilazodonadurante
a gravidez possa causar hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido. (Consulte "Crianças com
exposição pré-natal a inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos
da recaptação da serotonina-noradrenalina (ISRNs)", seção "Hipertensão pulmonar persistente do
recém-nascido" .)

Com base em ensaios controlados com placebo, a vilazodona parece ter pouco ou nenhum efeito
sobre [ 34,35 ]:

● sinais vitais
● Parâmetros do eletrocardiograma (incluindo repolarização cardíaca [intervalo QT corrigido])
● Testes de laboratório (incluindo testes de função hepática)
● peso corporal

Sobredosagem - A sobredosagem com vilazodona foi descrita em cinco casos, com doses variando
entre 200 e 280 mg; todos os pacientes recuperados [ 35 ]. Os efeitos adversos incluíram letargia,
inquietação, alucinações, desorientação e síndrome da serotonina. (Ver "Síndrome serotoninérgica
(toxicidade serotoninérgica)" .)

VORTIOXETINA - A vortioxetina é usada para tratar a depressão maior [ 38-40 ]. Além disso, a
melhora da disfunção cognitiva em pacientes com depressão maior unipolar pode ser maior com a
vortioxetina do que outros antidepressivos (por exemplo, duloxetina ), e esse benefício pode ser
independente da resolução da síndrome depressiva [ 41,42 ].

Farmacologia - Vortioxetine é uma amina bis-aril-sulfanilo que inibe a recaptação pré-sináptico da


serotonina, que é considerada o principal mecanismo de acção subjacentes efeito antidepressivo da
droga [ 43 ]. Além disso, a vortioxetina interage com vários subtipos de receptores de serotonina; o
medicamento é um antagonista potente dos receptores de serotonina 5-HT3, um antagonista mais
fraco em 5-HT 7 e receptores 5-HT1D, um agonista parcial nos receptores 5-HT1B, e um agonista total
nos receptores 5-HT1A [ 44-46 ]. Os efeitos farmacodinâmicos a jusante incluem níveis aumentados de
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serotonina, acetilcolina, dopamina e norepinefrina em áreas específicas do cérebro [ 47 ] .]. Embora o


significado clínico dos efeitos da droga sobre os subtipos de receptores de serotonina seja
desconhecido [ 43,45 ], esses efeitos talvez possam mediar os benefícios terapêuticos da droga e seu
perfil de efeitos colaterais [ 42,45 ].

Os parâmetros farmacocinéticos da vortioxetina são exibidos na tabela ( tabela 3 ) [ 3,43 ].

Administração, dose e interrupção - Sugerimos iniciar vortioxetina na dose de 10 mg uma vez ao


dia [ 43 ]. Para pacientes que toleram a droga na semana 1, a dose é aumentada para a dose alvo de
20 mg por dia. No entanto, uma alternativa razoável é iniciar o tratamento com uma dose de 5 mg /
dia para a semana 1 e, em seguida, titular até 10 mg / dia durante a semana 2, seguido por 20 mg /
dia durante a semana 3 ou 15 mg / dia durante a semana 3 e 20 mg / dia para a semana 4. Além disso,
é razoável avaliar a eficácia de cada dose por duas a quatro semanas antes da titulação. (Múltiplos
estudos randomizados descobriram que a vortioxetina 5, 10, 15 e 20mg / dia foram cada um superior
ao placebo [ 39,48 ]).

Não são necessários ajustes de dose para pacientes mais velhos (por exemplo, idade ≥65 anos) e
para pacientes com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve a moderada; o uso do
medicamento em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudado [ 43,45 ]. Para pacientes
que metabolizam lentamente substratos do citocromo P450 2D6, ou pacientes que estão
simultaneamente tomando um inibidor potente do citocromo P450 2D6 (por exemplo, bupropiona ), a
dose máxima recomendada é de 10 mg / dia . Por outro lado, o uso concomitante de um indutor forte
do CYP2D6 (por exemplo, carbamazepina ou fenitoína ) deve levar a aumentos de dose de até três
vezes.

Embora a interrupção abrupta da vortioxetina não cause uma síndrome de abstinência, reduzimos a
dose de 15 ou 20 mg / dia para 10 mg / dia durante uma semana antes de interrompê-la [ 3,43 ]; A
redução gradual é o método preferido de descontinuar qualquer medicação psicotrópica. Evidências
sobre a falta de sintomas de descontinuação incluem o seguinte:

● Três estudos randomizados com duração de oito semanas compararam a vortioxetina (10, 15 ou
20 mg / dia) com placebo em pacientes com depressão maior unipolar aguda (n> 1300), e então
interromperam abruptamente as drogas do estudo [ 49 ]. Durante as duas semanas subsequentes,
o nível de sintomas de abstinência foi comparável para os dois grupos, provavelmente devido à
meia-vida relativamente longa da vortioxetina ( tabela 3 ).

● Um estudo de tratamento de manutenção (n = 396 pacientes remetidos) comparou


a vortioxetina (5 ou 10 mg / dia) com placebo por até 64 semanas e depois interrompeu
abruptamente as drogas do estudo [ 50 ]. Durante as duas semanas subsequentes, o nível de
sintomas de abstinência foi comparável para os dois grupos.

Informações adicionais sobre a descontinuação de antidepressivos são discutidas


separadamente. (Consulte "Suspender medicamentos antidepressivos em adultos" .)

Efeitos colaterais - Embora a vortioxetina possa causar vários efeitos colaterais, especialmente
náusea ( tabela 4 ), a droga geralmente é bem tolerada [ 45,49 ]. Como exemplo, uma análise conjunta
de 11 estudos randomizados de curto prazo (seis ou oito semanas) comparou a vortioxetina (5 a 20 mg
/ dia) com placebo em pacientes com depressão maior unipolar (n> 4800) [ 36]. A análise descobriu
que o número necessário para prejudicar, definido como interrupção do tratamento devido a efeitos
colaterais, foi 43. Isso significa que, em média, um clínico precisaria tratar 43 pacientes com
vortioxetina e 43 pacientes com placebo antes de observar mais um paciente interrompendo a

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23/03/2019 Moduladores de serotonina: farmacologia, administração e efeitos colaterais

vortioxetina. do que o placebo devido a um evento adverso. No entanto, ensaios clínicos randomizados
demonstraram que a diferença global entre a vortioxetina e placebo, no que diz respeito à interrupção
do tratamento devido a efeitos adversos, é estatisticamente significativa [ 38,51 ].

Com base em uma análise combinada de 11 estudos randomizados de curto prazo que compararam
a vortioxetina com placebo em pacientes deprimidos (n> 4800), a taxa absoluta de descontinuação do
tratamento devido a efeitos adversos foi a seguinte [ 49 ]:

● Placebo - 4 por cento dos pacientes


● Vortioxetina 5 mg / dia - 5 por cento
● Vortioxetina 10 mg / dia - 5 por cento
● Vortioxetina 15 mg / dia - 8 por cento
● Vortioxetina 20 mg / dia - 7 por cento

Figuras comparáveis são encontradas em estudos mais longos. Um estudo de manutenção incluiu 396
doentes que inicialmente remeteram com vortioxetina aberta e depois foram aleatoriamente
designados para vortioxetina (5 ou 10 mg / dia) ou placebo para tratamento com duração até 64
semanas [ 50 ]. Descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 8 e 3 por cento
dos pacientes.

O efeito colateral que mais freqüentemente leva os pacientes a interromper a vortioxetina é a náusea
[ 49 ], e o efeito colateral mais frequente da vortioxetina é a náusea [ 45 ]. Uma análise conjunta de 11
estudos randomizados de curto prazo (n> 4800 pacientes deprimidos) comparou a vortioxetina ao
placebo e constatou que a incidência de náusea era a seguinte [ 49 ]:

● Placebo - 8 por cento dos pacientes


● Vortioxetina 5 mg / dia - 21 por cento
● Vortioxetina 10 mg / dia - 23 por cento
● Vortioxetina 15 mg / dia - 31 por cento
● Vortioxetina 20 mg / dia - 28 por cento

O início da náusea foi mais frequente na semana 1 [ 43 ] e a duração média da náusea foi de 9 a 16
dias, dependendo da dose [ 49 ]. Entre os pacientes que tomavam 10 a 20 mg / dia no final dos testes
de curto prazo, a náusea estava presente em 10% [ 43 ].

Além disso, um estudo tratou pacientes deprimidos com vortioxetina aberta por 12 semanas e, em
seguida, distribuiu aleatoriamente pacientes remotos (n = 396) para vortioxetina (5 ou 10 mg / dia) ou
placebo para tratamento de manutenção com duração de até 64 semanas; a incidência de náusea foi
maior com vortioxetina do que com placebo (9 versus 3% dos pacientes) [ 50 ].

Outros efeitos colaterais que ocorrem mais frequentemente com a vortioxetina do que o placebo
incluem vômitos e constipação [ 52 ]. No entanto, a incidência de vômitos e constipação é
relativamente baixa, comparada com a incidência de náusea. Como exemplo, uma análise combinada
de 11 estudos randomizados de curto prazo (n> 4800 pacientes deprimidos) descobriu que a
freqüência de vômitos em pacientes tratados com vortioxetina (5 a 20 mg / dia) variou de 3 a 6 por
cento, dependendo da dose; a taxa com placebo foi de 1 por cento [ 49 ]. Da mesma forma, a
freqüência de constipação em pacientes tratados com vortioxetina variou de 3 a 6 por cento, e a taxa
com placebo foi de 3 por cento.

Em vários estudos randomizados de curto prazo de pacientes com depressão aguda, a vortioxetina e o
placebo foram comparáveis em relação a alterações nos parâmetros do eletrocardiograma, valores
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laboratoriais (por exemplo, hemograma completo, eletrólitos e testes de função hepática) e sinais vitais
[ 49 ]. Resultados semelhantes foram encontrados em um estudo randomizado que comparou a
vortioxetina (5 ou 10 mg / dia) com placebo como tratamento de manutenção em pacientes (n = 396)
[ 50 ]. Além disso, os pacientes que inicialmente completaram cinco estudos randomizados de curto
prazo (total n = 2587) foram tratados com vortioxetina em estudos de extensão abertos; Não foram
observadas alterações clinicamente significativas nos parâmetros do eletrocardiograma, valores
laboratoriais ou sinais vitais [ 53-57].

Outros estudos sugerem que os efeitos colaterais são menos problemáticos com a vortioxetina do que
outros antidepressivos, como a agomelatina, duloxetina e venlafaxina [ 58,59 ]. Como exemplo, uma
meta-análise de cinco estudos randomizados (n> 2000 pacientes deprimidos) com duração de oito
semanas comparou a vortioxetina (2,5 a 20 mg / dia) com duloxetina (60 mg / dia) e descobriu que os
efeitos adversos eram menos prováveis de ocorrerem. com vortioxetina do que duloxetina (risco
relativo 0,88, IC 95% 0,82-0,94), incluindo náuseas (risco relativo 0,70, IC 95% 0,56-0,87) [ 60 ].

Sobredosagem - A informação sobre sobredosagens com vortioxetina é limitada a ensaios clínicos


em que os sujeitos acidentalmente ou intencionalmente consumiram doses até 75 mg. A ingestão de
vortioxetina na dose de 40 a 75 mg foi associada a um aumento na incidência de náusea, desconforto
abdominal, diarréia, prurido, rubor e sonolência [ 3 ].

INFORMAÇÕES PARA PACIENTES - O UpToDate oferece dois tipos de materiais de educação do


paciente, “O Básico” e “Além do Básico.” As peças Básicas de Educação do Paciente são escritas em
linguagem simples, do 5º ao 6º ano, e respondem às quatro ou cinco questões-chave que um paciente
pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para pacientes que querem
uma visão geral e preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além do básico, as peças de educação do
paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de
10 a 12 anos e são melhores para pacientes que desejam informações detalhadas e se sentem à
vontade com algum jargão médico.

Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico. Encorajamos você
a imprimir ou enviar por e-mail esses tópicos para seus pacientes. (Você também pode localizar artigos
de educação do paciente em uma variedade de assuntos pesquisando sobre “informações do
paciente” e a (s) palavra (s) -chave de interesse.

● Tópicos básicos (veja "Educação do paciente: Reduzindo os custos de medicamentos (O


Básico)" )

● Além dos tópicos básicos (consulte "Educação do paciente: Opções de tratamento da depressão
para adultos (Além do básico)" e "Educação do paciente: Depressão em adultos (Além do
básico)" e "Educação do paciente: Reduzindo os custos de medicamentos" ) " )

O Instituto Nacional de Saúde Mental também tem material educacional sobre o uso de
antidepressivos, incluindo SSRIs, intitulado "Quais medicamentos são usados para tratar a
depressão?" que está disponível online no site http://www.nimh.nih.gov/health/publications/mental-
health-medications/what-medications-are-used-to-treat-depression.shtml . O material que explica os
sintomas, as causas e o tratamento da depressão também está disponível em um livreto intitulado
"Depressão", disponível on-line no
site http://www.nimh.nih.gov/health/publications/depression/index.shtml.. Ambas as publicações
também podem ser obtidas através de um número gratuito, 866-615-6464. O site também fornece
referências, resumos de resultados de estudos em linguagem destinada ao público leigo e informações
sobre ensaios clínicos que atualmente recrutam pacientes.

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23/03/2019 Moduladores de serotonina: farmacologia, administração e efeitos colaterais

A Depressão e a Aliança de Apoio Bipolar ( http://www.dbsalliance.org ou 800-826-3632) é uma


organização nacional cuja missão é educar os membros sobre a depressão e como lidar com
ela. Outras funções incluem aumentar a conscientização pública sobre a doença e defender mais
pesquisas e serviços. A organização é administrada e mantida por pacientes e familiares e tem
capítulos locais.

A Aliança Nacional para as Doenças Mentais ( http://www.nami.org ou 800-950-6264) é uma


organização estruturada de forma semelhante dedicada a fornecer educação, apoio e defesa de
pacientes com qualquer doença mental. A depressão é uma das suas prioridades.

RESUMO

● Moduladores de serotonina
incluem nefazodona , trazodona , vilazodona e vortioxetina . (Veja 'Introdução' acima.)

● Os parâmetros farmacocinéticos dos moduladores de serotonina são apresentados na tabela


( tabela 3 ). A nefazodona pode inibir a enzima hepática CYP3A4 e a vilazodonapode inibir a
CYP2C8. (Veja "Interações medicamentosas" acima.)

● Antes de prescrever os moduladores de serotonina, os médicos devem discutir as interações


medicamentosas, os efeitos colaterais ( tabela 4 ), o tempo até a resposta e parar a
medicação. Nenhum exame médico específico é necessário antes de iniciar os moduladores da
serotonina, e os níveis plasmáticos do fármaco não são rotineiramente realizados. (Veja 'Princípios
gerais' acima.)

● Sugerimos começar com uma dose baixa para evitar efeitos colaterais ( tabela 4 ) e aumentar
lentamente a dose. As doses iniciais e as faixas de dose alvo de cada modulador de serotonina
estão listadas na tabela ( tabela 2 ). (Veja 'Dosagem' acima.)

● Os moduladores da serotonina podem causar a síndrome da serotonina. (Ver "Síndrome


serotoninérgica (toxicidade serotoninérgica)" .)

● Anefazodona pode causar lesões no fígado e é contraindicada em doentes com transaminases


séricas elevadas, doença hepática ativa ou lesão hepática devido a tratamento anterior com
nefazodona. Outros efeitos adversos incluem náusea, sonolência, boca seca, tontura,
constipação, fraqueza e visão turva. (Veja 'Nefazodona' acima.)

● Os efeitos adversos comuns de trazodona incluem sonolência, boca seca, tontura, fadiga,
constipação, visão turva, disfunção sexual, hipotensão ortostática, e dor de cabeça. Efeitos
colaterais raros, mas graves incluem priapismo e arritmias cardíacas. (Veja 'Trazodona' acima.)

● Os efeitos adversos do vilazodona incluem diarreia, náuseas, disfunção sexual, tontura, insônia e
vômitos. (Veja 'Vilazodone' acima.)

● O principal efeito adverso da vortioxetina é náusea. Outros potenciais efeitos colaterais incluem
vômito e constipação. (Veja 'Vortioxetine' acima.)

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