Вы находитесь на странице: 1из 528

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ


НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПРЕВЕНТИВНОЙ ТОКСИКОЛОГИИ, ПИЩЕВОЙ И
ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Л.И. МЕДВЕДЯ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЛЕКАРСТВЕННЫЙХ СРЕДСТВ
ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ АМН УКРАИНЫ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЭКСПЕРТНЫЙ ЦЕНТР МЗ УКРАИНЫ

Лекарственная
токсикология

Под редакцией:
проф. Дроговоз С.М., проф. Лукьянчука В.Д., проф. Шеймана Б.С.

1
Харьков – 2014

2
УДК 615.015 (075.8)
ББК 52.84
Л 59

Утверждено Министреством образования и науки Украины в качестве учебника для студентов


высших учебных заведений (№1/11-6131 от 25.04.14)

Рецензенты:проф. Высоцкий И.Ю., проф. Мамчур В.Й.

Лекарственная токсикология: учебник – Х.:___, 2014. – 590 с.


Под редакцией профессоров: Дроговоз С.М., Лукьянчука В.Д., Шеймана Б.С.
Авторы:
Белик Галина Владимировна, кандидат фармацевтических наук, доцент
Бутко Ярослава Александровна, кандидат фармацевтических наук, доцент
Бухтиарова Татьяна Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор,
член-кор. Академии медицинских наук Украины
Вереитинова Валентина Прокофьевна, кандидат медицинских наук, доцент
Деримедведь Людмила Витальевна, доктор медицинских наук, профессор
Дроговоз Светлана Мефодьевна, доктор медицинских наук, профессор
Журавель Ирина Александровна, доктор химических наук, профессор
Коваленко Валентина Николаевна, доктор биологических наук, профессор
Кононенко Анна Владимировна, кандидат фармацевтических наук, ассистент
Кравец Дмитрий Станиславович, кандидат медицинских наук, доцент
Кудина Олеся Викторовна, кандидат фармацевтических наук, доцент
Лукьянчук Виктор Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор
Матвеева Елена Валерьевна, кандидат медицинских наук, начальник
управления послерегистрационного мониторинга
безопасности и эффективности лекарственных средств
Никитина Наталья Сергеевна, кандидат биологических наук, ст. науч. сотрудник
Рыженко Ирина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор
Столетов Юрий Витальевич, кандидат биологических наук, доцент
Шейман Борис Семенович, доктор медицинских наук, профессор
Штрыголь Сергей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор
Щекина Екатерина Геннадиевна, доктор фармацевтических наук, профессор

В учебнике-справочнике «Лекарственная токсикология» авторы обобщили и система-


тизировали современные знания по токсикологии лекарств. Книга состоит из двух частей:общая
токсикология и частная токсикология. В результате анализа и систематизации современные
данные о токсикологии лекарств представлены в логической последовательности, удобной форме
для восприятия специалистами. Материал по каждой фармакологической группе лекарств
включает следующие разделы: номенклатура и классификация современных и широко
применяемых лекарств (названия указаны в INN), диапазон доз (терапевтических, токсических и
летальных); патогенез лекарственных интоксикаций, токсикодинамика, токсикокинетика
лекарств и комплекс профилактических и лечебных мероприятий при отравлениях
лекарствами. Данная книга предназначена для широкого круга специалистов: врачей, провизоров,
лиц занятых разработкой и производством лекарственных препаратов, а также для студентов,
интернов, магистрантов, клинических ординаторов, интересующихся вопросами токсикологии.
Аналогов данному изданию нет!

УДК 615.015 (075.8)


ББК 52.84
© проф. Дроговоз С.М., проф. Лукьянчук В.Д., проф. Шейман Б.С. и другие

3
СОДЕРЖАНИЕ
Введение…………………………………………………………………… 5
ЧАСТЬ 1. Общая лекарственная токсикология (токсикологическая
азбука)……………………………………………………………………… 7
Предмет, цели и задачи лекарственной токсикологии………………….. 7
Понятия основных терминов лекарственной токсикологии……………. 8
Причины различной чувствительности организма к токсиканту……...... 11
Значение физико-химических свойств лекарств для их токсичности….. 15
Классификация лекарств по их токсическим эффектам…………………. 22
Токсикометрия……………………………………………………………… 23
Токсикокинетика…………………………………………………………… 25
Механизмы токсического действия лекарств …………………………… 35
Общие принципы диагностики отравлений……………………………..... 45
Принципы детоксикации организма при отравлении. Антидоты………. 68
ЧАСТЬ 2. Частная лекарственная токсикология ……………………. 97
Лекарственные препараты, влияющие на центральную нервную
систему…………………………………………………………………….. 97
Опиоидные (наркотические) анальгетики……………………………….. 97
Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики…………………………… 104
Нестероидные противовоспалительные средства……………………….. 111
Суматриптан………………………………………………………………… 121
Психомиметики…………………………………………………………….. 123
Антипсихотические препараты (нейролептики)…………………………. 127
Анксиолитики (транквилизаторы)………………………………………… 139
Гипнотики (снотворные средства)………………………………………… 145
Антиконвульсанты (противосудорожные средства)…………………….. 153
Противопаркинсонические средства……………………………………… 161
Седативные средства……………………………………………………..... 169
Психостимуляторы………………………………………………………… 172
Антидепрессанты…………………………………………………………… 184
Аналептики…………………………………………………………………. 210
Ноотропные препараты……………………………………………………. 216
Адаптогены………………………………………………………………… 218
Лекарственные препараты, влияющие на периферическую нерв-
ную систему………………………………………………………………… 219
Местноанестезирующие препараты………………………………………. 219
Препараты медиаторного действия………………………………………. 225
Баклофен……………………………………………………………………. 248
Препараты, влияющие на обмен веществ……………………………… 251
Препараты с активностью гормонов гипофиза……………………………. 251
Ингибиторы секреции гормонов гипофиза………………………………. 254
Препараты с активностью гормонов поджелудочной железы………….. 255
Синтетические пероральные гипогликемические средства……………… 259
Препараты с активностью гормонов щитовидной железы………………. 264
4
Препараты с активностью гормонов коры надпочечников………………. 269
Витаминные препараты…………………………………………………… 273
Препараты, влияющие на кровь………………………………………… 289
Препараты, понижающие свертывание крови……………………………. 289
Препараты, повышающие свертывание крови……………………………. 297
Препараты, влияющие на эритропоэз……………………………………… 298
Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему…………… 300
Сердечные гликозиды……………………………………………………… 300
Антиаритмические средства………………………………………………. 309
Антиангинальные препараты……………………………………………… 319
Антигипертензивные препараты…………………………………………… 324
Диуретики…………………………………………………………………… 331
Препараты для лечения атеросклероза…………………………………… 338
Препараты, влияющие на мозговой кровоток………………………….... 341
Химиотерапевтические средства………………………………………. 346
Бета-лактамные антибиотики……………………………………………… 346
Тетрациклины и макролиды……………………………………………….. 356
Аминогликозиды…………………………………………………………… 361
Антибиотики разных групп……………………………………………….. 366
Фторхинолоны……………………………………………………………… 371
Сульфаниламидные препараты…………………………………………… 374
Противотуберкулезные средства………………………………………….. 379
Препараты для лечения гельминтозов……………………………………. 383
Противогрибковые препараты……………………………………………. 386
Противовирусные препараты……………………………………………… 391
Противомалярийные препараты…………………………………………… 396
Противосифилитические препараты……………………………………… 399
Антисептики и дезинфицирующие средства……………………………… 401
Препараты других групп…………………………………………………. 418
Антибластомные препараты……………………………………………….. 418
Антигистаминные препараты……………………………………………… 436
Лекарственная аллергия……………………………………………………. 450
Циклоспорин………………………………………………………………… 461
Препараты железа…………………………………………………………… 463
Препараты тяжелых металлов……………………………………………… 469
Препараты мышьяка………………………………………………………… 477
Симптоматическое лечение отравлений у детей и возможные
осложнения детоксикационной терапии ……………………………. 484
Словарь токсикологических дефиниций ……………………………. 491
Список препаратов……………………………………………………….. 511
Список литературы………………………………………………………. 519

5
Посвящается корифеям токсикологии,
достижения которых стали научной
и методической основой данного издания

ВВЕДЕНИЕ
С глубокой древности известна истина, что лекарство не только лечит,
но может и убивать. Потенциально любое лекарственное средство обладает
токсичностью и при неправильном его использовании, а особенно у людей с
повышенной чувствительностью, может вызвать побочное или токсическое
действие. Поэтому в настоящее время ни одно лекарство не разрешается к
клиническому применению до доклинического изучения его безопасности, в
соответствии с требованиями государственных органов, регулирующих
выход на рынок фармакологических средств. В Украине таким органом
является Государственное предприятие «Государственный экспертный центр
Министерства здравоохранения Украины», в США − "Управление пищевых и
лекарственных средств". Тем не менее, число отравлений лекарствами в мире
неуклонно растет, чему способствует множество различных причин, в т.ч.
потребность в приеме большого количества лекарств, а также плохо
контролируемая их продажа и безудержная реклама и др.
Первое место среди отравления лекарствами в процессе самолечения
занимают нейро- и психофармакологические средства: барбитураты,
бензодиазепины, трициклические антидепрессанты и другие. Кроме того,
существуют весьма опасные в токсикологическом плане лекарственные
средства, использование которых сопряжено с существенным риском
интоксикации. Оправданием их применения является угроза жизни пациента
и отсутствие других лекарств, устраняющих эту угрозу. К числу таких
лекарств относятся, например, противоопухолевые препараты, антибиотики
– аминогликозиды, амфотерицин В, сердечные гликозиды и некоторые
другие.
Иногда токсические последствия применения лекарства могут быть
связаны с недостаточным изучением его безопасности. Классическим
примером является тератогенное действие талидомида, не выявленное на
доклиническом этапе его исследования и ставшее причиной большого числа
человеческих трагедий.
Лекарственная токсикология изучает эффекты токсических, в т.ч.
смертельных доз лекарственных средств и пути их детоксикации. Данная
дисциплина, которая сформировалась во второй половине ХХ века в равной
степени может быть разделом как токсикологии, так и фармакологии. Это
связано с появлением и внедрением в клиническую практику большого
количества новых и сильнодействующих лекарств. Таким образом,
лекарственная токсикология – новая дисциплина, которая содержит знания,
позволяющие проводить безопасную, эффективную и адекватную фармако-
терапию.
В предлагаемом читателю издании авторы проанализировали и
обобщили многочисленные данные литературы, накопленные по лекарст-
6
венной токсикологии. Результатом длительной и кропотливой работы стало
то, что в каждой главе данного учебника-справочника в логической
последовательности представлены:
 Номенклатура и классификация современных лекарств (названия
указаны в INN).
 Диапазон доз (терапевтических, токсических и летальных).
 Токсикодинамика − совокупность основных токсических эффектов,
возникающих при острых и хронических отравлениях лекарствами.
 Механизмы развития лекарственных интоксикаций. Нам представ-
лялось важным по возможности акцентировать внимание читателя на
сходстве и различиях механизмов фармакотерапевтического и токси-
ческого действия лекарств, поскольку только такой анализ даёт ключ к
пониманию того, как можно усилить реализацию первых и ослабить
(или избежать) последних эффектов.
 Лечение острой и хронической интоксикации лекарствами: комплекс
лечебных мероприятий, направленных на детоксикацию лекарств
организма.
 Профилактика отравлений лекарствами – анализ и систематизация
факторов, способствующих предупреждению развития абсолютной и
относительной передозировок лекарствами с целью, проведения
безопасной фармакотерапии.
Данная книга предназначена для врачей, провизоров и лиц занятых
разработкой и производством лекарственных препаратов, а также для
студентов, интернов, магистрантов и клинических ординаторов.
Очень хочется надеяться, что книга найдет своего читателя, и,
несомненно, авторы готовы с благодарностью принять критические
замечания и предложения, которые будут учтены при переиздании данного
учебника-справочника.

«Взгляд через взгляд −


ещё одно добавление
к огромным знаниям
о безопасности лекарств
и большое желание
помочь врачу, провизору
и больному обезопасить
применение лекарств»

С.М.Дроговоз

7
ЧАСТЬ 1.
ОБЩАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
(токсикологическая азбука)

Предмет, цели и задачи лекарственной токсикологии

«Всё есть яд,


ничто не лишено ядовитости.
Одна только доза делает яд
незаметным».
Парацельс

Единого общепринятого определения токсикологии как науки в на-


стоящее время не существует. Самым простым определением является непо-
средственно вытекающее из названия науки: от греч. τοξικος − яд и λογος −
наука, то есть токсикология – наука о ядах. В «Энциклопедическом словаре
медицинских терминов» (1982) указано: токсикология − область медицины,
изучающая физические, химические свойства ядов (вредных и отравляющих
веществ), механизмы их действия на организм человека и разрабатывающая
методы диагностики, лечения и профилактики отравлений».
Лекарственная токсикология − наука, изучающая механизмы
действия на организм человека лекарственных препаратов в токсических и
субтоксических дозах и разрабатывающая методы диагностики, лечения и
профилактики отравлений.
Главные цели лекарственной токсикологии – предупреждение,
распознавание и лечение интоксикаций, вызванных лекарствами, в т.ч.
отдаленных вредных последствий действия их на человека и потомство.
Задачи лекарственной токсикологии
1. Определение комплекса токсикометрических параметров,
характеризующих степень токсичности и опасности возникновения
и развития отравлений в условиях одно- или многократного
поступления лекарства в организм.
2. Изучение токсикодинамических эффектов, вызываемых токси-
ческими дозами лекарств, в т.ч. механизмы их токсического
действия.
3. Изучение этапов токсикокинетики: всасывание, распределение по
органам и тканям, биотрансформация, экскреция лекарств в
токсических дозах.
4. Поиск, изучение и разработка противоядий (антидотов) при
отравлении лекарствами.
5. Разработка методов экстраполяции данных, полученных в
токсикологическом эксперименте, на человека.
8
Понятия основных терминов лекарственной
токсикологии
Токсикант – широкое понятие, употребляющееся не только для
обозначения веществ, оказывающих вредное (токсическое) действие на
организм, но провоцирующих и другие формы токсического процесса в
организме и в биологических системах: клеток (цитотоксикант), популяций
(экотоксикант).
Ксенобиотик − это чужеродное для организма человека и животных
вещество, в т.ч. лекарство.
Токсичность – основное понятие современной токсикологии,
характеризующее свойство (способность) химических веществ вызывать
повреждение или гибель клеток или организма в целом.
Действие веществ (лекарств), вызывающее структурно-функцио-
нальные нарушения в организме или его гибель, называется токсическим
действием. В основе механизма токсического действия лежит взаимо-
действие токсиканта с организмом на различных уровнях его организации
(субмолекулярном, молекулярном, клеточном и т.п.).
Важнейшим элементом любого токсикологического исследования
является изучение механизмов и закономерностей формирования
токсического процесса, его качественных и количественных характеристик,
которые определяются, прежде всего, строением вещества и его дозой.
Единственной формой проявления токсического процесса является
интоксикация, особенности развития которой изучаются на клеточном,
органном, организменном и популяционном уровнях. Характер токсического
процесса зависит от особенностей организма.
Токсический процесс на клеточном уровне проявляется:
– характером структурно-функциональных изменений в клетке и её
органеллах;
– мутациями (генотоксичность).
Данные об изучении токсического действия лекарств на отдельные
органы и системы свидетельствуют об органной токсичности препаратов:
нейро-, гепато-, гемато-, нефротоксичности и т. д.
Интоксикация на уровне целостного организма проявляяется:
−патологией химической этиологии;
−транзиторными токсическими реакциями, т.е. быстро и само-
произвольно проходящими состояниями, сопровождающимися кратко-
временной утратой функции (явления раздражения глаз, дыхательных путей;
седативно-гипнотические состояния; психодислептические состояния и т. д.);
−аллобиозом – стойкими изменениями реактивности организма на
воздействие физических, химических, биологических факторов окружающей
среды, а также на психические и физические нагрузки (аллергия, имму-
носупрессия, повышенная утомляемость и т. д.);
−специальными отдаленными токсическими эффектами, развивающи-
9
мися лишь у части популяции и характеризующимися продолжительным
скрытым периодом (канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродук-
тивной функций и т. д.).
Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и
биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экотоксическое.
Глубокое понимание различных форм проявлений токсичности
лекарств врачом, провизором, биологом, экологом, другими специалистами
необходимо для:
– правильной организации доклинического изучения токсичности и степени
опасности новых лекарств и интерпретации получаемых результатов;
– выявления, профилактики и оказания рациональной помощи при
неблагоприятных воздействиях токсикантов (лекарства) на человека.
Токсические процессы, выявляемые на уровне организма, можно
отнести к одной из следующих групп:
Процессы, формирующиеся по пороговому принципу
Причинно-следственная связь между фактом действия лекарства и
развитием токсического процесса носит безусловный характер: при действии
лекарств в нетоксических дозах токсический процесс не развивается; при
достижении токсической дозы препарата процесс формируется. Зависимость
"доза−эффект" прослеживается на уровне каждого отдельного организма.
При этом доза препарата пропорциональна токсическому процессу. К этой
группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции,
некоторые аллобиотические состояния.
Процессы, развивающиеся по беспороговому принцип
Причинно-следственные связи между фактом действия лекарств и
развитием токсического процесса носят вероятностный характер. Так,
вероятность формирования биологического эффекта сохраняется при
действии на организм даже одной молекулы токсиканта. Вместе с тем, у
отдельных организмов процесс может и не развиться, несмотря на
значительное увеличение дозы лекарства (близкие к смертельным). Дозовая
зависимость выраженности повреждающего действия, как правило,
прослеживается на уровне популяции. Иными словами, чем больше доза, тем
у большей части особей регистрируется биологический, в т.ч. токсический
эффект. К таким токсическим процессам относятся: некоторые алллобио-
тические состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез,
тератогенез, нарушение репродуктивной функции и т.д.).
Из всех форм проявления токсического процесса наиболее изученной
является интоксикация (отравление). Механизмы формирования и особен-
ности клинического течения интоксикаций зависят от химического строения
ядов (лекарств) и величин их доз, условий взаимодействия с организмом.
Однако можно выделить некоторые общие характеристики этой
формы токсического процесса.
1. В зависимости от дозы, продолжительности взаимодействия
лекарства и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми

10
и хроническими.
Острая интоксикация развивается в результате однократного или
повторного поступления лекарств в организм в больших дозах в течение
ограниченного периода времени (как правило, в течение суток).
Подострая интоксикация развивается в результате непрерывного или
прерываемого во времени (интермитирующего) действия продолжитель-
ностью до 90 суток.
Хроническая интоксикация развивается в результате продолжитель-
ного (иногда годы) действия токсиканта.
2. В течение любой интоксикации можно выделить четыре
основных периода: период контакта с лекарством, скрытый (латентный)
период, период разгара (манифестации) заболевания, исход (выздоровление
или смерть). Иногда выделяют период осложнений. Выраженность и
продолжительность каждого из периодов зависит от вида и свойств
лекарства, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с
организмом.
3. В зависимости от локализации патологического процесса
токсический процесс может быть местным и общим.
Местным называется патологический процесс, который развивается
непосредственно на месте аппликации яда. Возможно местное поражение
токсикантом глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных
областей ЖКТ. Местное токсическое действие может проявляться
альтерацией тканей (формирование воспалительно-некротических изме-
нений – действие кислот и щелочей на кожные покровы, на глаза, слизистые
ЖКТ, легкие и т. д.) и функциональными реакциями (без морфологических
изменений – сужение зрачка при действии антихолинэстеразных средств).
Общим называется патологический процесс, при котором вовлекаются
многие органы и системы организма, в том числе удаленные от места
аппликации токсиканта.
Лекарства, к которым порог чувствительности того или иного органа
или системы значительно ниже, чем других органов, обозначают как
избирательно действующие. В этой связи используют такие термины как:
нейротоксиканты (например, психотропные), нефротоксиканты (например,
соли ртути), гепатотоксиканты (например, четыреххлористый углерод),
гематотоксиканты, пульмонотоксиканты и т. д. В ряде случаев интоксикация
носит смешанный (как местный, так и общий) характер.
4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (опре-
деляющаяся дозо-временными характеристиками) интоксикация может
быть тяжелой, средней и легкой степени тяжести.
Тяжелая интоксикация – угрожающее жизни экстремальное сос-
тояние. Крайняя форма тяжелой интоксикации – смертельное отравление.
Интоксикация средней степени тяжести – состояние, которое
характеризуется длительным течением, развитием осложнений, необра-
тимым повреждением органов и систем, приводящее, как правило, к инва-

11
лидизации.
Легкая интоксикация заканчивается полным выздоровлением в
течение нескольких суток.
Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются
вследствие раздражающего и седативно-гипнотического действия ток-
сикантов. Например, явления раздражения слизистой дыхательных путей,
глаз, кожи отмечается при остром воздействии альдегидами, кетонами,
галогенами и т.д. Эти состояния обычно субъективно тяжело воспри-
нимаются пострадавшими, нарушают их работоспособность.
Увеличение дозы токсиканта приводит к усугублению токсической
реакции и трансформации в отравление: опьянение перерастает в кому;
явление раздражения – в системную воспалительную реакцию, генера-
лизованный воспалительный процесс и т.д. Вместе с тем, токсические
реакции могут угрожать жизни пострадавшего, так и не трансфор-
мировавшись в болезнь (рефлекторная смерть от остановки сердца и
дыхания при ингаляции аммиака в высоких концентрациях).
Причины различной чувствительности организма к
токсиканту
Различия в чувствительности организма к токсиканту определяются,
прежде всего, его физиологическими особенностями: степенью развития
отдельных систем, совершенством их компенсаторных механизмов и
адаптационными возможностями, а также интенсивностью отдельных видов
обменных процессов, в том числе биотрансформации чужеродных веществ.
Такой подход, к примеру, позволяет биохимически оценить факт устой-
чивости кроликов и других животных к большим дозам атропина сульфата.
Например, собаки и кролики могут переносить атропина сульфат в дозе,
превосходящей в 100 раз дозу, смертельную для человека. Оказалось, что их
кровь содержит эстеразу, которая гидролизует атропин, но она отсутствует у
человека. С другой стороны, существуют яды, обладающие более сильным
действием на отдельные виды животных, чем на человека. К ним относится
синильная кислота, окись углерода и др.
Считается, что в целом человек более чувствителен к химическим
веществам, нежели теплокровные животные. В этой связи несомненный
интерес представляют результаты опытов на добровольцах. Эти опыты
показали, что человек в 5 раз чувствительнее морских свинок и кроликов и в
25 раз более чувствителен крыс к токсическому действию соединений
серебра. Вот почему эксперименты на животных (в том числе – высших) по
изучению действия лекарств и других чужеродных веществ не всегда дают
основания для определенных суждений о возможном их влиянии на
организм человека. Однако надо признать видовые различия чувстви-
тельности к ядам, которые, в конечном счете, оказывают влияние на
экстраполяцию на человека данных, полученных в опытах на животных.
Различия в чувствительности к токсикантам определяется особен-
ностями пола, особенно у животных. Во-первых, неодинаковое реагирование
12
животных разного пола на одни и те же яды в силу биологической
специфики мужских и женских половых гормонов. Различия токсичности
лекарств, связанные с полом, у человека выражены слабее, чем у животных.
Во-вторых, существенные различия особей разного пола в скорости био-
трансформации ядов. Процесс абсорбции некоторых лекарств у мужчин и
женщин проходит с разной скоростью. Так, у женщин в ЖКТ хуже всасы-
вается салициловая кислота. Ксилокаин хуже, а диазепам лучше связывается
с белками крови у женщин, чем у мужчин. У женщин, как правило, больше
жировой ткани, что сказывается на характере распределения гидрофильных
и гидрофобных лекарств. Активность некоторых энзимов, метаболизи-
рующих ксенобиотики, у мужчин и женщин неодинакова.
Таким образом, неодинаковая токсичность одного и того же
лекарства для различных организмов обусловлена как наследуемыми,
так и приобретенными их особенностями. Помимо генетических меха-
низмов чувствительность отдельного организма к токсиканту определяется
взаимодействием внутренних факторов (гормональный фон, интенсивность
обмена веществ и т.д.) и факторов внешней среды.
Среднелетальная доза (ЛД50) − доза, вызывающая гибель 50% подо-
пытных животных. На её значение оказывают влияние особенности токсико-
кинетики (всасывания, распределения, биотрансформации, выведения) и
токсикодинамики токсиканта (особенности взаимодействия с биомишенями
и формирования токсического процесса).
Анализируя видовые различия чувствительности к лекарствам на
фармакокинетическом уровне, можно в качестве примера привести объем
распределения пропранолола (в пересчете на 1 кг массы тела), который у
человека составляет 3,62; у обезьян – 0,60; у собаки – 1,71; у крысы – 5,30; у
кошки – 1,57. Причинами таких различий являются особенности структуры
белков крови, а, следовательно, и способность связывать ксенобиотики,
интенсивность кровоснабжения отдельных органов и тканей, содержания
жира в организме.
Существует обратная связь между массой тела животного и скоростью
ферментативного превращения чужеродного соединения. Поэтому прямой
перенос данных по токсичности лекарств с одного вида животных на другой
чреват большой вероятностью ошибки. Другим примером видовых
различий метаболизма ксенобиотиков является неодинаковое соотношение
процессов микросомального окисления и конъюгации.
Установлено, что видовые различия в чувствительности к лекарствам,
слабометаболизирующим в организме, могут быть обусловлены сущест-
венными различиями в скорости их выведения. Особенно это касается
лекарств, экскретируемых с помощью механизма активной секреции в мочу
или желчь. Известно, что скорость экскреции существенно зависит от раз-
меров выделяемой молекулы. Для веществ-анионов, выделяющихся через
печень, порог молекулярной массы составляет у крыс около 325 Дт, морской
свинки – 400 Дт, кролика – 475 Дт. Для катионов с различной массой моле-

13
кулы отсутствуют видовые различия в скорости билиарной экскреции: порог
выведения для всех упомянутых видов животных составляет 200 – 250 Дт.
Степень токсичности лекарств для различных людей колеблется в
достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены генетическими
особенностями организмов одного и того же вида. Иногда генетические
особенности людей и даже целых семей выражены столь существенно, что
это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным
токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости
популяции. Выяснение причин генетических особенностей чувствительнос-
ти организма к различным токсикантам является предметом токсико-
генетических исследований. Как правило, повышенная чувствительность
обусловлена генетическим полиморфизмом или мутацией генов, отвечающих
за синтез энзимов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков,
состояния рецепторных структур или транспортных белков. В качестве
примера можно привести дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или
гемоглобина. Лица с подобными генетическими дефектами реагируют на
целый ряд веществ (сульфо-, нитро-, аминосоединения и т.д.) бурным
образованием метгемоглобина и гемолизом.
У некоторых лиц очень низкая скорость реакций ацетилирования
лекарств и их метаболитов. Так, обычно полупериод метаболизма гидразина
и его производных в организме человека составляет 40-80 минут. У лиц с
низкой скоростью ацетилирования – 150-200 минут. Количество лиц с таким
дефектом метаболизма в Европе составляет около 50%.
Еще один вид генетической аномалии проявляется при назначении
пациентам суксаметония гидрохлорида. Этот миорелаксант в норме разру-
шается холинэстеразой плазмы крови с образованием холина и янтарной
кислоты. Благодаря высокой активности данного энзима у большинства
людей длительность действия препарата исчисляется минутами. Однако у
некоторых лиц при введении терапевтической дозы данного лекарства
развивается длительная миорелаксация и даже апноэ. Активность фермента
у таких лиц составляет лишь 10-20% от нормы, поскольку в крови цирку-
лирует атипичная псевдохолинэстераза.
Имеются и другие аномалии энзимов, имеющие большое токсико-
логическое значение. Среди них дефекты алкогольдегидрогеназы, каталазы,
дофамин-β-монооксигеназы, моноаминоксидазы, глютатионсинтетазы, глю-
куронозилтрансферазы, катехол-О-метилтрансферазы, тиопуринметил-
трансферазы, тиолметилтрансферазы.
Количество рецепторов определенного вида в тканях теплокровных
животных различных видов также неодинаково. Например, выносящий
семенной канатик мыши содержит преимущественно δ-опиатные рецепторы,
крысы и кролика – рецепторы преимущественно έ- и ḳ-типов.
Клинико-гигиенические и экспериментальные данные свидетельст-
вуют о более высокой чувствительности к ядам детей, чем взрослых, что
принято объяснять возрастной незрелостью нервной и эндокринной систем
14
детского организма, особенностями вентиляции легких, процессов всасыва-
ния в ЖКТ, проницаемости барьерных структур и др.
В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют
эмбриональный, фетальный, неонатальный, перинатальный периоды, а также
периоды созревания, зрелого возраста и старости. Чувствительность орга-
низма к токсикантам в эти периоды различна. Это обусловлено процессами
развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностя-
ми морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма. В раз-
личные периоды развития и жизни организма подвергаются существенным
изменениям характер васкуляризации тканей, проницаемости гисто-
гематических барьеров, функций нервной, эндокринной, иммунной систем и
т.д. Ниже представлены некоторые различия между организмами, находящи-
мися в разных периодах развития и жизни, сказывающиеся на чувстви-
тельности к ксенобиотикам.
Функционально-морфологические различия между организмами,
находящимися в различных периодах развития
I. Различия между неонатальным периодом и зрелым возрастом
Абсорбция в ЖКТ. Скорость всасывания чужеродных соединений в
неонатальном периоде выше, а скорость эвакуации содержимого желудка
ниже, чем у взрослых.
Распределение. У детей неонатального возраста относительно
взрослых более высокое соотношение объемов экстрацеллюлярной /
интрацеллюлярной жидкости, но более низкое содержание жировой ткани.
Понижена способность белков плазмы крови связывать ксенобиотики.
Повышена проницаемость гематоэнцефалического и ликворного
барьеров. Более высокая относительная масса мозга и печени.
Биотрансформация. Масса гладкого эндоплазматического ретикулума
в гепатоцитах в постнатальном периоде возрастает.
Биотрансформация чужеродных соединений в целом низкая, в пост-
натальном периоде возрастает. Способность к индукции микросомальных
ферментов у новорожденных выше, чем у взрослых.
Экскреция. Соотношение массы почки/тела у новорожденных в два
раза выше, чем у взрослых, но число и размеры почечных клубочков у
новорожденных ниже. Фильтрационная способность невысокая, в пост-
натальном периоде повышена. Канальцевая секреция редуцирована; посте-
пенно повышается в процессе созревания. Скорость реабсорбции у детей
выше, но секреция желчи ограничена в сравнении со зрелым возрастом.
II. Различия между периодом зрелости и старости
Абсорбция в ЖКТ: постепенное снижение с возрастом числа резор-
бирующих клеток и повышение рН содержимого желудка.
Снижение моторики ЖКТ и интенсивности обмена в слизистой тонкой
кишки в пожилом возрасте.
Распределение: уменьшение количества воды в организме, но увели-
чение количества жировой ткани в старости.

15
Ослабление кровотока в тканях, снижение проницаемости гисто-
гематических барьеров и связывающей способности белков крови.
Биотрансформация. Частичное снижение метаболической активности
печени у лиц пожилого возраста.
Экскреция. В старости незначительное понижение почечной экскре-
ции.
Избыточная масса тела, как правило, является следствием чрезмерного
накопления жировой ткани. Лекарства у человека с избыточной жировой
тканью проявляют меньшую активность. Ожирение нередко сопровождается
нарушением функций печени, поэтому у тучных людей характер
токсического действия некоторых лекарств, метаболизируемых преиму-
щественно в печени, может существенно изменяться.
Во время беременности изменяются многие параметры организма:
масса тела, соотношение объемов интра- и экстрацеллюлярной жидкости,
количество жировой ткани, скорость эвакуации желудочного содержимого,
концентрация белков плазмы крови, относительный объем сердца,
кровоснабжение почек, интенсивность клубочковой фильтрации и т.д. Все
это естественно приводит к значительному изменению чувствительности
беременных к токсикантам. К тому же измененный гормональный фон
сказывается на активности энзимов, участвующих в метаболизме лекарств. В
большинстве случаев практически невозможно предсказать, как изменится
токсичность вещества при беременности.
Место проникновения токсиканта в организм обусловливает
особенности его действия. Большинство лекарств вводят через рот, и они
начинают всасываться преимущественно в кишечнике, далее проникают в
кровь и через систему воротной вены в печень, где частично обезвре-
живаются. Проникая через дыхательные пути, токсиканты поступают непо-
средственно в кровь, вызывая значительно больший и быстрый токсический
эффект, чем при введении внутрь. Через неповрежденную кожу могут
проникать препараты, растворимые в жирах и липоидах. Еще более быстрый
эффект проявляют токсиканты при введении непосредственно в кровь.
Введение в прямую кишку тоже приводит к быстрому их всасыванию. Через
геморроидальные вены лекарство, минуя печень, попадает в большой круг
кровообращения.
Значение физико-химических свойств лекарств для
их токсичности
Токсичность лекарств определяется:
1.Способностью препарата достичь структуры-мишени, взаимо-
действие с которой инициирует токсический процесс.
2.Характером и прочностью связи между токсикантом и структурой-
мишенью.
3. Степенью значимости структуры-мишени для поддержания гомео-
стаза в организме.
Качественные и количественные характеристики развивающегося
16
токсического процесса зависят от строения молекулы токсиканта, что
определяет размеры молекулы, её массу, растворимость, летучесть, агре-
гатное состояние.
Размеры молекулы и молекулярная масса токсиканта оказывают
влияние на его токсичность: с увеличением молекулярной массы
затрудняется процесс поступления и распределения токсиканта в органы и
ткани. Низкомолекулярные, инертные в химическом отношении лекарства в
виде газа или р-ра, как правило, легко проникают в кровь через лёгкие, ЖКТ,
иногда и кожу, быстро распределяются в тканях, проходя через
гистогематические барьеры. Для низкомолекулярных соединений способ-
ность проникать через барьеры во многом определяется растворимостью.
Гидрофильные молекулы даже с молекулярной массой 50-100 Дт обладают
ограниченной способностью абсорбироваться, например, через слизистые
оболочки.
Для высокомолекулярных соединений процесс прохождения через
гистогематические барьеры, как правило, затруднен. С другой стороны,
липофильные вещества, несмотря на большие размеры молекул, отно-
сительно легко проходят через биологические барьеры. Большие молекулы
лекарств, плохо растворимых в воде и липидах (искусственные и
естественные полимеры), практически не проникают во внутренние среды
организма и, следовательно, не обладают общетоксическим действием.
С увеличением молекулярной массы увеличивается число возможных
изомерных форм молекулы токсиканта и одновременно возрастает
специфичность его токсического действия. С увеличением размеров
молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с био-
субстратом за счет сил Ван-дер-Ваальса (см. ниже).
Чем больше размеры молекулы, тем большее число атомов токсиканта
контактирует с участком его связывания, тем прочнее формирующаяся при
этом связь. Поскольку большие молекулы обладают известной "гибкостью",
это в ещё большей степени способствует "прижиманию" лиганда к
рецептору, то есть увеличению его афинности. Нейромедиаторы, гормоны (и
другие эндогенные биорегуляторы) взаимодействуют с рецепторным
аппаратом клеток в основном за счет сил Ван-дер-Ваальса. Однако силы эти
как правило, невелики, и сразу после взаимодействия происходит диссо-
циация комплекса лиганд-рецептор. Отдельные токсиканты, напоминающие
строением эндогенные биологически активные вещества, также вступают во
взаимодействие с рецепторами, имитируя (агонисты) их эффекты. Такой
механизм лежит в основе токсического действия многих алкалоидов
(никотина, анабазина и др.), гликозидов, синтетических токсикантов и т.д.
Если токсикант имеет существенно большие размеры, чем естественный
агонист, то за счет сил Ван-дер-Ваальса осуществляется его прочная
фиксация на рецепторе. Это приводит к их антагонизму. Так действуют,
например, атропин и курарин на М- и Н-холинорецепторы. Значительно
большее число токсикантов является антагонистами соответствующих

17
молекул-биорегуляторов.
Геометрия молекулы токсиканта
Изучение зависимости "строение – активность" в токсикологии воз-
можно только с учетом представлений о пространственной организации
молекул токсиканта. Большое количество лекарств, отличающихся высокой
токсичностью, существует в форме изомеров. Формы изомерии: структурная,
оптическая, геометрическая, таутомерия.
Основные закономерности, определяющие влияние изомерии
молекулы лекарства на его токсичность веществ, состоят в следующем:
1. Чем специфичнее взаимодействие лекарства и рецептора, тем
отчетливее различия в действии изомеров. Поскольку токсичность в значи-
тельной степени определяется специфичностью взаимодействия токсиканта
со структурами-мишенями, имеющими большое значение в поддержании
гомеостаза в организме, тем выше токсичность лекарства и существеннее
различия биологической активности его изомеров.
2. Если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает клю-
чевую позицию, определяющую во многом его эффект, то различия в дейст-
вии изомеров, как правило, также существенны. И напротив, если асиммет-
ричный атом находится в положении, не определяющем биологический
эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсичностью.
3. Чем «жестче» конформация рецептора, тем более выражены разли-
чия активности действующих на него изомеров токсиканта. Например,
структурная гибкость Н-холинорецепторов ганглионарных и нейро-
мышечных синапсов выражена настолько, что стереоизомеры веществ,
взаимодействующих с ними, обладают практически одинаковой актив-
ностью.
У низкомолекулярных веществ, таких как дихлорэтан, различия
пространственной организации изомеров незначительно сказываются на их
биологической активности. Такие молекулы, по большей части, вызывают
малоспецифичные эффекты: например, нарушение проницаемости
возбудимых биологических мембран, образование ковалентных связей с
молекулами белков, нуклеиновых кислот и т.д. Различия в токсичности
стереоизомеров могут быть связаны не только с особенностями их
токсикодинамики, но и токсикокинетики (активный транспорт через
мембраны, метаболизм). Так, алкалоид L-скополамин быстро разрушается
эстеразой плазмы крови кролика на L-троповую кислоту и тропин (скопин),
утрачивая биологическую активность, D-скополамин не разрушается энзи-
мом и поэтому действует значительно дольше.
Физико-химические свойства лекарств существенным образом
сказываются на их токсичности. Определяющими являются: растворимость в
воде, в липидах, кислотно-основная природа токсиканта.
Растворимость лекарств в воде – необходимое условие его
абсорбции во внутренние среды организма: corpora non agunt nisi soluta (что
не растворяется, то не действует). Для того чтобы достичь структуры-

18
мишени токсикант как минимум должен попасть в водную фазу, так как
вода − основа межклеточной жидкости организма. Растворимость лекарства
в воде зависит от наличия и количества в его молекуле полярных групп и их
строения.
Растворимость лекарств в липидах имеет основное значение для
процессов проникновения и распределения больших молекул токсикантов в
организме. Чем выше растворимость лекарств в липидах, тем хуже оно
выводится из организма. Нерастворимые в липидах молекулы могут попасть
в организм из окружающей среды лишь в том случае, если они проходят
через биологические мембраны, либо проникают через гисто-гематические
барьеры с помощью различных специальных механизмов (см. раздел
"Токсикокинетика"). Большие, нерастворимые в липидах вещества, как
правило, относятся к числу малотоксичных.
Жирорастворимость и водорастворимость − связанные между собой
свойства: чем полярнее молекула лекарства, тем лучше она растворяется в
воде и хуже − в липидах. Наибольшей активностью, как правило, обладают
токсиканты с промежуточной растворимостью. В этой связи важной для
токсикологии характеристикой является коэффициент распределения
лекарства в средах: масло/вода или гептан/вода. Для многих лекарств их
биологическая проницаемость пропорциональна величине этого
коэффициента.
Кислотно-основная природа токсиканта
Многочисленные токсиканты являются слабыми кислотами или
основаниями, т.е. могут, в зависимости от рН среды, находиться в прото-
нированной или депротонированной форме. Кислоты, находясь в
протонированной форме, − незаряженные молекулы, азотистые основания,
напротив, представляют собой катионы. В депротонированной форме кисло-
ты представляют собой анионы, а основания – не заряжены. Активность
кислоты или основания определяется способностью к диссоциации, которая
характеризуется величиной константы диссоциации (Ка или рКа –
отрицательный десятичный логарифм значения К а). Чем выше значение рКа,
тем легче осуществляется процесс протонирования вещества.
Соотношение ионизированной и неионизированной форм токсиканта в
среде помимо величины рКа определяется уровнем рН среды. рН
пропорционально числу незаряженных молекул оснований и заряженных
анионов кислот. Часто ионизация токсиканта сопровождается усилением его
сродства к рецептору, однако одновременно затрудняется прохождение
молекулы через биологические барьеры. Сильные кислоты и щелочи
(полностью диссоциирующие в водных растворах) при действии на ткани
организма, резко изменяя рН, вызывают денатурацию макромолекул клеток.
Этот процесс лежит в основе химического ожога покровных тканей.
Стабильность токсиканта в среде
Токсикант может оказывать действие лишь при условии его
достаточной стабильности в окружающей среде и субстратах организма.

19
Если вещество нестабильно, то развивающийся токсический эффект связан с
воздействием продуктов его превращения. Активные в химическом отно-
шении вещества редко становятся непосредственными причинами обще-
токсического действия. Эти вещества либо уже в окружающей среде всту-
пают в химические реакции, превращаясь в более инертные, но относительно
стабильные соединения, либо реагируют с покровными тканями организма
(кожей, слизистыми), растрачивая свой химический потенциал на их
альтерацию тканевых структур (местное действие).
После попадания в организм большая часть ксенобиотиков с различной
скоростью подвергается биотрансформации. Поэтому порой очень трудно
решить, какое именно вещество является непосредственно действующим
началом развивающегося токсического процесса.
Химические свойства лекарства
Взаимодействие токсиканта с молекулами-мишенями организма
подчиняется тем же закономерностям, что и любая другая химическая
реакция, протекающая in vivo и, следовательно, во многом зависит от его
химических свойств. Большинство высокотоксичных соединений – инертные
в химическом отношении молекулы. Сила межмолекулярного взаимо-
действия между токсикантом и биологической молекулой-мишенью
действует, как правило, локально; образующаяся связь в большинстве
случаев обратима и способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с
токсикантом «биомишень» восстанавливает исходные свойства. В подобных
случаях достаточно элиминировать несвязавшуюся часть токсиканта из
организма для того, чтобы химическое равновесие сдвинулось в сторону
разрушения комплекса «токсикант-мишень», и, тем самым, устранить
действие яда.
Иногда между токсикантом и молекулой-мишенью образуются
прочные связи. В этих случаях разрушить комплекс «токсикант-мишень»
порой, возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще
более прочные комплексы. В частности, для восстановления активности
ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями
(ФОС), применяют реактиваторы холинэстеразы из группы оксимов,
вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым
дефосфорилирование активного центра энзима.
При взаимодействии токсиканта с биологическими структурами-
мишенями могут образовываться с определенной энергией различные типы
химических связей (таблица 1).
Таблица 1
Типы химических связей между токсикантом и биологическими
структурами
Вид связи Пример Энергия связи
(кдж/мол)
Ионная 20

20
Ковалентная 40 - 600

Донорно-акцепторная 4 – 20

Ион-дипольная 8 – 20

Диполь-дипольная 4 – 12

Водородная 4 – 28

Ван-дер-Ваальса 1–4

Гидрофобная 1–6

Ионная связь. В водных растворах многие лекарства диссоциируют с


образованием ионов. Между положительно и отрицательно заряженными
ионами токсиканта и эндогенными ионами-мишенями начинают действовать
силы электростатического притяжения и возникает химическая связь,
которая называется электровалентной или ионной. Образованные катионами
и анионами вещества не несут электрического заряда: А- + В+ АВ
Токсические последствия подобного взаимодействия в организме
развиваются в случае образования нерастворимого в воде комплекса иона-
токсиканта с биологически значимым ионом-мишенью. Например, при
интоксикации фторидами ион фтора может вступать во взаимодействие с
ионом кальция. В итоге образуется нерастворимый фторид кальция.
Степень диссоциации многих лекарств в водном растворе существенно
зависит от рН среды, количество образовавшихся за счет ионной связи
комплексов «токсикант-мишень» также зависит от этого показателя.
Ковалентная связь. Для образования ковалентной связи взаимо-
действующие атомы должны иметь на внешней электронной орбите
неспаренные электроны. Эти электроны занимают одну и ту же орбиталь, а
образовавшаяся общая пара формирует силу притяжения между атомами. В
результате образования такой общей пары электронов каждый из
взаимодействующих атомов приобретает "завершенный набор" электронов и
образовавшееся соединение становится стабильным. Энергия ковалентной
связи велика и составляет в среднем 200-400 кдж/мол.
Высокая стабильность связи этого типа означает практически
21
необратимый характер присоединения токсиканта к структуре-мишени.
Примерами веществ, образующих с биомолекулами подобную связь, являя-
ются ФОС (взаимодействуют с серином, входящим в структуру активного
центра ацетилхолинэстеразы (ХЭ)). Вследствие прочности образовавшейся
связи разрушение комплекса «токсикант-мишень» возможно только с
помощью специальных средств (реактиваторов ХЭ при интоксикации ФОС).
Восполнение содержания поврежденной токсикантом биологической струк-
туры возможно также за счет синтеза её de novo.
Координационная связь − это ковалентная связь, в которой один из
атомов является донором, а другой акцептором электронной пары, поэтому
эту связь называют также донорно-акцепторной. Акцепторами часто явля-
ются катионы металлов или атомы переходных металлов (Zn, Cu, Fe),
входящих в состав молекулы. Таким образом, в частности, оксид углерода
взаимодействует с железом гемоглобина с образованием карбоксигемо-
глобина.
Водородная связь. Ковалентная связь между атомом водорода и
электроотрицательным атомом (кислород, азот, сера и т.д.) более или менее
поляризована. Вследствие этого атом водорода приобретает незначительный
положительный заряд. Если вблизи такого атома находится молекула или
группа, содержащая анион или электроотрицательный атом, между ними
образуется слабая связь, называемая водородной.
Водородная связь может образовываться как между молекулами, так и
между атомами внутри молекул. Энергия связи невелика и в водном растворе
составляет около 20 кдж/мол.
Водородные связи имеют очень большое значение для поддержания
пространственной структуры белков, нуклеиновых кислот и других
высокомолекулярных соединений. Вещества, способные разрушать
водородную связь, могут изменять пространственную структуру, т.е.
конформацию макромолекул.
В состав молекул токсикантов входят группы, способные участвовать в
образовании водородных связей. Если эти группы являются структурными
элементами "активного" радикала токсиканта, то они участвуют в
образовании сложной связи вещества с молекулой-мишенью. Поскольку
водородные связи являются по сути электростатическими, их сила
ослабевает в присутствии веществ, обладающих свойствами диэлектриков
("неэлектролитов").
Связи Ван-дер-Ваальса. Форма электронного облака молекул
квазистабильна, то есть не изменяется до тех пор, пока на неё не действуют
внешние силы. Под влиянием электромагнитных полей электронные облака
молекул деформируются. Степень деформированности электронного облака
зависит от энергетических характеристик воздействующих полей и
поляризуемости самой молекулы. Способность электронного облака к
деформации (поляризуемость) зависит от размеров молекулы. У больших
молекул она больше, чем у малых, поскольку сместить электроны, находя-

22
щиеся на значительном удалении от ядра атома, легче.
В этом процессе первостепенную роль играют силы электростати-
ческого взаимодействия. Однако после того как контакт между токсикантом
и рецептором произошел, силы Ван-дер-Ваальса обеспечивают его
ориентацию и плотную фиксацию.
Гидрофобное взаимодействие. Гидрофобные связи формируются в
водной среде, когда молекулы взаимодействующих веществ контактируют
друг с другом неполярными (гидрофобными) участками. В отличие от
взаимодействия Ван-дер-Ваальса и донорно-акцепторного взаимодействия,
которые также формируются при взаимодействии неполярных групп,
образование гидрофобных связей обусловлено свойствами воды, без участия
которой взаимодействие происходить не может. Гидрофобные связи имеют
большое значение при взаимодействии неполярных молекул ксенобиотиков с
клеточными и внутриклеточными мембранами, для образования комплексов
с белками в процессе биотранспорта, когда возможно нарушение конфор-
мации макромолекул.
Классификация лекарств по их токсическим эффектам
Токсические эффекты лекарств − это реакции, обусловленные абсо-
лютной, либо относительной передозировкой, ускоренного насыщения
молекулами препарата организма, а также недостаточной функции органов
выделения или нарушения процессов обезвреживания в организме.
В настоящее время предложено группировать побочное и токсическое
действие лекарств по системному принципу:
1. Полиорганные нарушения (анафилаксия, ангионевротический отек,
васкулит, злокачественная гипертермия, сывороточная болезнь и др.).
2. Эндокринные нарушения (синдром, сходный с болезнью Аддисона,
галакторея, гинекомастия, нарушения эякуляции, надпочечниковая
недостаточность и др.).
3. Нарушения обмена веществ (гипербилирубинемия, электролитные
нарушения, метаболический ацидоз и др.).
4. Поражения кожи (алопеция, контактный дерматит, синдром Сти-
венса–Джонсона, синдром Лайелла и др.).
5. Гематологические нарушения (агранулоцитоз, эозинофилия, тром-
боцитопения, нарушения свертываемости крови и др.).
6. Сердечно-сосудистые нарушения (стенокардия, аритмии, арте-
риальная гипотензия, артериальная гипертензия и др.).
7. Нарушения функций дыхательной системы (бронхоспазм, кашель,
отек легких, отек слизистой оболочки носа, угнетение дыхания и др.).
8. Желудочно-кишечные нарушения (изъязвления желудка и кишеч-
ника, токсическое поражение печени, панкреатит, желудочно-кишечное
кровотечение и др.).
9. Поражения почек и мочевыделительной системы (интер-
стициальный нефрит, кристаллурия, нефротический синдром и др.).
10. Неврологические нарушения (инсульт геморрагический и ише-
23
мический), синдром псевдоопухоли головного мозга, экстрапира-
мидные расстройства и др.).
11. Нарушения зрения (нарушения восприятия цвета, отек роговицы,
помутнение роговицы, неврит зрительного нерва, ретинопатия и др.).
12. Нарушения слуха (вестибулярные нарушения, глухота и др.).
13. Патология опорно-двигательного аппарата (остеопороз, остео-
маляция, рабдомиолиз и др.).
14. Психические расстройства (делирий, спутанность сознания, депрес-
сия, сонливость, галлюцинации, шизофреноподобные реакции и др.).
Практически любое отравление может вызвать развитие так назы-
ваемых «отдаленных эффектов» − развитие патологических процессов и
состояний у лиц, имевших контакт с вредными веществами в отдельные
периоды их жизни, а также в течение жизни нескольких их поколений. К
нему относятся гонадотропное, тератогенное, эмбриотоксическое,
канцерогенное, мутагенное воздействие на организм.
Гонадотропное действие проявляется нарушением сперматогенеза,
овогенеза, появлением выкидышей, ослаблением половой потенции и бес-
плодия у мужчин и женщин. Влияние токсиканта во время беременности
может вызвать в развитии плода различные нарушения:
−тератогенные − гистоморфологические, биохимические, функциональные
и другие нарушения развития органов и систем плода;
−эмбриотоксические − внутриутробная гибель, снижение массы и размеров
эмбрионов при нормальной дифференцировке тканей. Лекарства в дозах, не
вызывающих токсический эффект у матерей, могут повредить эмбриону.
Критические периоды с очень высокой чувствительностью к внешним
воздействиям – 3 недели развития (предшествующие имплантации) и 4-7
недель (формирование плаценты) беременности.
Эмбриотоксический эффект зависит от степени проницаемости
плаценты. Например, никотин делает плаценту проницаемой даже для тех
лекарств, которые в обычных условиях через неё не проходят. Поэтому дозы
лекарств, недостаточные, чтобы вызвать токсический эффект у некурящей
матери, у курящей, − проникая через плаценту, могут оказывать небла-
гоприятное влияние на плод.
Под мутагенным действием лекарств следует понимать изменение
наследственных свойств организма, проявляющихся у его потомства. Мута-
генный процесс под влиянием токсиканта можно разделить на мутагенез в
зародышевых клетках и мутагенез в соматических клетках. Мутации, связан-
ные с изменением числа хромосом, относят к геномным, а с изменением
структуры хромосом − к хромосомным.
Токсикометрия
В системе доклинических исследований будущих лекарств централь-
ное место занимает токсикологические исследования, основной задачей
которых является адекватная оценка соотношения фармакотерапевтической
эффективности потенциальных лекарств и тех нежелательных эффектов,
24
которые могут возникнуть при их применении.
Целью первого этапа токсикологической оценки потенциального
лекарства является проведение токсикометрических исследований. Токсико-
метрия – система принципов и методов определения токсичности и опас-
ности химических соединений, включая лекарственные средства.
Комплекс параметров острой токсичности позволяет исследователю
получить необходимую информацию для решения следующих задач: оценка
видовой, половой и возрастной чувствительности теплокровных к исследуе-
мому лекарственному веществу; установление комплекса параметров
токсичности, опасности возникновения и развития острых отравлений, в т.ч.
со смертельным исходом. При решении этих задач нужно исходить из того,
что наиболее объективным критерием отравления (абсолютной передози-
ровки) является гибель животных. Следовательно, токсичность ксенобио-
тиков необходимо оценивать (измерять) по смертельному исходу. Основным
показателем токсичности вещества является наиболее статистически точная
величина, вызывающая гибель 50% подопытных животных – средне-
летальная доза или концентрация (LD50 и LC50).
Методы определения и предварительный расчет летальных доз или
концентраций описаны в монографии И.В.Саноцкого: метод «одной точки»
(Van Der Waerden, 1940), метод Deichmann и Le Blanc (1943), метод Litchfield,
J.T. и Wilcoxon, F. (1948), метод Dixon и Mood (1948), метод Smith и Carpenter
(1944), метод Г.Н.Паршина (1950) и метод Е.И.Люблиной (1963). Попу-
лярным является экспресс-метод определения LD50 (ED50), предложенный
В.Б.Прозоровским и соавторами (1978).
Важным аспектом доклинической токсикометрии будущих лекарств
является экстраполяция данных с лабораторных животных на человека.
Существуют различные принципы решения этой проблемы. В настоящее
время наиболее информационно значимым и адаптированным к задачам
лекарственной токсикологии следует считать метод Ю.Р. Рыболовлева и
соавт. (1979), в основу которого положено предположение, что активность
потенциального лекарства в отношении различных млекопитающих, включая
человека, является постоянной величиной – константой биологической
активности (R), представленной в таблице 2.
Таблица 2
Дозирование веществ для млекопитающих по константе биологической
активности (R)
Параметр Мышь Крыса Морская Кролик Собака Кошка Человек
свинка
R 3,20 3,62 2,63 2,20 1,44 1,47 0,57

Используя эту величину, легко рассчитать среднесмертельную или


среднеэффективную дозу для человека из соотношения (пропорции):

25
, где
Rчел. – константа биологической активности для человека;
Rживотн. - константа биологической активности для животного;
LD50 – среднесмертельная доза для человека или животного;
ED50 – среднееффективная доза для человека или животного.
Особое место в токсикометрии лекарств на доклиническом этапе их
изучения занимает оценка коэффициента видовой чувствительности (КВЧ),
который определяется по формуле:

.
При этом следует учитывать, что при значении КВЧ менее 3 видовая
чувствительность не выражена, значение этого показателя в пределах 3,1–9
свидетельствует о выраженной видовой чувствительности, а при КВЧ>9–
резко выраженной.
При токсикометрической оценке лекарственных средств немаловаж-
ным является также определение коэффициента кумуляции (К кум.), который
может быть вычислен из следующего соотношения:

где
LD50chr – среднесмертельная доза при хроническом отравлении;
LD50ac – среднесмертельная доза при острой интоксикации.
О степени кумуляции изучаемого потенциального лекарства принято
судить по значению Ккум. (таблица 3).
Таблица 3
Степень кумуляции в зависимости от значения коэффициента
кумуляции
Значения Ккум. Степень кумуляции
<1 Сверхкумуляция
1-3 Выраженная
3-5 Умеренная
>5 Слабо выраженная
Таким образом, представленные методические основы токсикометрии
потенциальных лекарств демонстрируют многогранность данной проблемы и
неоднозначность её решения, что требует для оптимизации доклинических
исследований дальнейших усилий токсикологов, фармакологов и других
специалистов, работающих в области поиска и разработки новых
лекарственных средств.
Токсикокинетика
Токсикокинетика изучает закономерности, а также качественные и
количественные характеристики всасывания (абсорбции), распределения,
связывания с белками (биотранспорт), биотрансформации (метаболизм) и
26
выведения (экскреции) токсикантов из организма. С позиций токсико-
кинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему,
состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани,
внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое с различными
свойствами отделенных друг от друга биологическими барьерами.
Важнейшими характеристиками лекарства, влияющими на его
токсикокинетические параметры, являются:
- коэффициент распределения в системе масло/вода определяет
способность накапливаться в соответствующей среде: жирорастворимые в
липидах, водорастворимые в воде;
- размер молекулы влияет на способность диффундировать в среде и
проникать через биологические мембраны и гисто-гематические барьеры;
- константа диссоциации определяет относительную часть молекул
токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е.
соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной
форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные
каналы и не проникают через липидные барьеры;
- химические свойства определяют сродство токсиканта к химическим
и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.
Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксено-
биотиков
Свойства компартментов:
- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические
структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира
(жировая ткань, мозг);
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, в
костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и
другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).
Свойства биологических барьеров: толщина и размеры пор, наличие
или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта лекарств.
Проникновение лекарств через биологические барьеры
На пути лекарств в процессе их переноса в организме постоянно
встречаются барьеры, а именно: эпителиальные, в т.ч. эндотелиальные
структуры; клеточные и субклеточные мембраны и т.д.
Транспорт лекарств через биологические барьеры − порой чрезвычайно
сложный процесс. Так, прохождение кальция через клеточные мембраны
кардиомиоцитов осуществляется с помощью, по крайней мере, 7 механизмов.
В таблице 4 приведены примеры механизмов проникновения химических
веществ через биологические барьеры.
Таблица 4
Механизмы проникновения химических веществ (лекарств) через биологические барьеры
Прохождение
Механизмы Вещества
через
Липидные Свободная диффузия в соот- Жирорастворимые ксено-
мембраны ветствии с градиентом концент- биотики
27
рации
Ионные каналы Затрудненная диффузия в соот- Гидрофильные молекулы малых
("поры" 0,3 - ветствии с градиентом размеров; ионы, селективно
0,4 нм) концентрации проникающие через ионные
каналы
Транспортные Активный транспорт против Сахара, органические кислоты и
белки; перме- градиента концентрации с основания
азы; транс- потреблением АТФ; каталити-
локазы ческая диффузия
Инвагинация Фагоцитоз; пиноцитоз; эндо- Большие молекулы, частицы,
мембран цитоз рецепторных молекул капли диаметром до 20 нм
Межклеточные Затрудненная диффузия, изби- Ионы, большие молекулы,
поры рательная фильтрация нерастворимые в липидах
Коннексоны Контролируемая фильтрация Ионы, аминокислоты; сахара;
нуклеотиды (размеры до 2 нм)
Примечания:
Клиническая систематизация (размеров молекул и частиц веществ):
 вещества с малыми размерами частиц – менее 10 нм (м.м. <500 Дт);
 вещества со средними размерами частиц – 10-200 нм (м.м. 500-5000
Дт);
 вещества с крупными размерами частиц − >200 нм (м.м. >5000 Дт).
Всасывание ксенобиотиков
Термином "всасывание" обозначают процесс проникновения лекарства
из окружающей среды или ограниченного объема внутренней среды орга-
низма в системный лимфо- и кровоток. Действие лекарства, развивающееся
вслед за его абсорбцией, называется резорбтивным (системным). Некоторые
лекарства оказывают действие на месте аппликации, главным образом, на
барьерные ткани: кожу, слизистые оболочки, не проникая в кровоток
(процесс абсорбции отсутствует). Такое действие называется местным или
локальным. Многие токсиканты способны проявлять как местное, так и
резорбтивное действие.
Ряд токсикантов достаточно быстро всасываются уже в ротовой
полости, эпителий которой не представляет собой значительной преграды на
пути ксенобиотиков. В абсорбции участвуют все отделы ротовой полости.
Хотя площадь поверхности невелика, однако слизистая здесь хорошо
снабжается кровью. Поскольку рН слюны лежит в диапазоне 6,6-6,9 и
незначительно отличается от рН крови, эта характеристика мало сказывается
на процессе абсорбции ксенобиотиков – слабых электролитов (кислот и ос-
нований). Некоторые лекарства плохо всасываются в желудке, хотя его
слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов ЖКТ. В
основе абсорбции лежит механизм простой диффузии. Специальные
переносчики лекарств в слизистой ЖКТ не обнаружены. Фактором, опре-
деляющим особенности желудка как органа абсорбции, является кислотность
желудочного содержимого. Как и для всасывания через другие биоло-
гические барьеры скорость процесса в значительной степени определяется
коэффициентом распределения веществ в системе масло/вода. Жиро-
28
растворимые (или растворимые в неполярных органических растворителях)
токсиканты достаточно легко проникают через слизистую желудка в кровь.
Особенностью абсорбции в желудке является то, что она осуществляется из
среды с низким значением рН. В этой связи эпителий слизистой формирует
своего рода липидный барьер между водными фазами: кислой (кислотность
желудочного сока примерно равна 1,0) и щелочной (рН крови равен 7,4).
Этот барьер токсиканты могут преодолеть лишь в форме незаряженных
молекул. Многие токсиканты не способны к диссоциации в водных раство-
рах (неэлектролиты), их молекулы не несут заряда, и они легко проходят
через слизистую желудка (дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.д.).
Распределение ксенобиотиков в организме
После всасывания в кровь лекарство в соответствии с градиентом
концентрации распределяется по всем органам и тканям. Распределение −
динамический процесс, его направленность во многом определяется соот-
ношением содержания лекарства во внешней среде (на месте аппликации), в
крови и тканях. По большей части лекарства распределяются в организме
неравномерно. Неодинаково и время пребывания лекарств в различных
органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином
органе, ткани, даже клетках определенного типа. Токсический процесс дале-
ко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых
лекарство накапливается в наибольшем количестве.
Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации
лекарства в месте действия на биологически значимую "структуру-мишень".
Для того, чтобы эффект был сильным, необходима высокая концентрация
лекарства в "биофазе" чувствительных рецепторов. Например, чтобы вызвать
отравление, в основе которого лежит нарушение деятельности сердца,
токсин должен накопиться в сердечной мышце, а его содержание в мозге,
печени, поджелудочной железе практически не имеет значения для развития
острого кардиотоксического процесса.
На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют
следующие структурно-функциональные особенности органов:
- состояние их капиллярного русла;
- степень васкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
- свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;
- кислотно-основные свойства тканей;
- степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
Если лекарство в дозе "Д" ввести внутривенно и оно в соответствии со
способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные
мембраны распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь
на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать
кажущийся объем распределения (Vd): Vd=D/C0.
Сравнивая величину Vd с объемами различных компартаментов, можно
ориентировочно оценить, в каком из них будет преимущественно
накапливаться лекарство. У взрослого человека масса воды составляет

29
50-70% от массы тела (у мужчины – 60-65%, у женщины – 50-55%). Объем
плазмы крови равен 4-4,5%, экстрацеллюлярной жидкости – 11-13% от
массы тела.
Значения объемов распределения некоторых лекарств в организме
человека представлены в таблице 5.
Таблица 5
Объем распределения лекарств
Лекарства Vd (л/кг) Лекарства Vd (л/кг)
Дигитоксин 0,5 Окспренолол 6,0
Метанол 0,6 Метаквалон 6,0
Этанол 0,6 Орнид 7,0
Изопропанол 0,6 Флекаинид 8,7
Литий 0,79 Мексилитин 7,0
Этиленгликоль 0,8 Амитриптилин 10,0
Пиндолол 2,0 Нортриптилин 20,0
Пропранолол 3,0 - 4,0 Галоперидол 21,0
Многие лекарства имеют относительный объем распределения более 70
и даже более 100%. Этот, на первый взгляд, лишенный смысла факт
указывает на то, что соединения активно связываются со структурными эле-
ментами клеток, депонируются в тканях (преимущественно в жировой).
Концентрация их в плазме крови при этом остается низкой.
Связывание с белками крови
Токсикант после всасывния в системный кровоток может вступать во
взаимодействие с белками и мембранами клеток крови. При этом изменяются
его токсикокинетические характеристики. Особый интерес представляет
взаимодействие ксенобиотиков с протеинами плазмы крови, среди которых
доминирует сывороточный альбумин.
Липопротеиды, прежде всего, связывают жирорастворимые вещества.
Основной центр связывания – липидный фрагмент молекулы.
Связь лекарства с белками – спонтанно и мгновенно протекающая
реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.
В основе механизма обратимого взаимодействия любого токсиканта, в
т.ч. лекарства, как правило, лежит установление гидрофобных, реже ионных
и водородных, связей между компонентами комплексообразования. Установ-
лено, что с увеличением молекулярной массы ксенобиотика и длины алкиль-
ных радикалов в молекуле вероятность его связывания белками возрастает.
Включение в молекулу галогенов делает обратимый комплекс «лекарство-
белок» более прочным. Влияние различных заместителей в молекуле
токсиканта на сродство к транспортному белку возрастает в ряду: Cl< Br< J.
Наличие N-ацильных радикалов в молекуле также усиливает процесс
обратимого взаимодействия. Галогенсодержащие углеводороды с высокой
степенью сродства связываются с альбуминами, но еще прочнее с липопро-
теидами. Липофильные ФОС связываются с альбуминами и с липопро-
теидами.
Если в крови находится несколько химических соединений, то между
ними могут возникнуть конкурентные отношения за места связи с протеи-
30
нами. Эту закономерность легко проследить на примере сульфаниламидных
препаратов и фенобарбитала. При увеличении концентрации барбитурата (с
0,85 мМоль до 3,25 мМоль) количество сульфаниламида, связавшегося с
альбумином плазмы крови человека, уменьшается.
Связывание лекарств с белками определяется следующими фак-
торами:
– сравнительным сродством лекарства и других лигандов к белкам
плазмы крови с одной стороны и тканям с другой;
– объемами, в которых распределяются лекарства;
– скоростью диссоциации комплекса «токсикант-белок».
Связывание лекарств с белками крови имеет определенные токсико-
кинетические и токсикодинамические последствия.
Процесс обратимого взаимодействия токсикантов с транспортными
белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:
– Константа ассоциации (Касс) характеризует степень сродства
препарата (токсиканта) к белку сыворотки крови (моль-1).
– Число мест связывания (N) – количество активных центров на
молекуле белка, на которых фиксируется одна молекула препарата
(токсиканта).
Лекарства, связанные с белками крови, приобретают кинетические
характеристики этих белков. Содержание таких лекарств в тканях, как пра-
вило, невелико, объем распределения – низкий (плазма крови). Напротив, у
лекарств, плохо связывающихся с белками, объем распределения и
содержание в тканях высокие.
Некоторые ксенобиотики способны депонировать в различных органах
и тканях организма. Депонирование – особый вид распределения
ксенобиотиков в организме, проявляющийся «материальным» накоплением,
а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе
или ткани в течение нескольких суток или даже лет.
Депонирование имеет три основные особенности:
1. Активный захват клетками ксенобиотика с последующим его
удержанием;
2. Высокое химическое сродство ксенобиотика к определенным
биомолекулам;
3. Значительная растворимость ксенобиотика в липидах.
Процесс депонирования лекарств в органах и тканях можно
регулировать путем:
–прекращения поступления лекарства в организм;
–усиления механизмов биотрансформации и естественного выведения
лекарств, т.е. активации процессов элиминации.
Биотрансформация ксенобиотиков
Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансфор-
мации и выделяются в виде метаболитов.
Биотрансформация ксенобиотиков проходит в две фазы:

31
В основе I фазы биотрансформации лежат энзиматические преобра-
зования молекул: превращение химической структуры вещества в гидро-
фильное состояние, удобное для выведения из организма с мочой, и тем
самым сокращение времени его действия и снижение токсичности. Таким
образом реализуется один из путей природной детоксикации.
Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут
стать:
– Ослабление токсичности лекарства, т.е. его детоксикация;
– Усиление токсичности («летальный синтез»).
Биотрансформация многих ксенобиотиков сопровождается образо-
ванием продуктов, существенно уступающих по токсичности исходным
веществам. В процессе метаболизма иногда образуются более токсичные
соединения, что получило название “летальный синтез”. Примером такого
рода превращений является, в частности, образование в организме формаль-
дегида и муравьиной кислоты при интоксикации метанолом.
В ряде случаев в процессе биотрансформации ксенобиотиков обра-
зуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем
исходные агенты. Многие низкомолекулярные лекарства, являющиеся
факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим
превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных
продуктов. Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитро-
группу, в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно
взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные
антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо
специфического действия развиваются аллергические реакции.
Образование токсичных продуктов в процессе метаболизма называется
"токсификация", а продукты биотрансформации, обладающие высокой
токсичностью, − токсичными метаболитами. Во многих случаях
токсичный метаболит является нестабильным продуктом, подвергающимся
дальнейшим превращениям.
Особенности I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков
I фаза – к молекуле лекарства либо присоединяются полярные
функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп,
находящихся в субстрате в скрытой форме.
В ходе таких превращений липофильный и, следовательно, трудно-
выводимый ксенобиотик становится гидрофильным продуктом, что
обусловливает возможность его быстрой экскреции.
32
В ходе I фазы биотрансформации обеспечивается превращение жиро-
растворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу
гидроксильной группы.
II фаза – этап биологической конъюгации промежуточных продуктов
биотрансформации с эндогенными субстратами, такими как глутатион,
глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин и т.д. Специфические сис-
темы транспорта конъюгатов обеспечивают их выведение из организма.
Основным органом биотрансформации ксенобиотиков является печень,
благодаря разнообразию и высокой активности в ней ферментов. Кроме того,
портальная система обеспечивает прохождение всех ксенобиотиков,
поступивших в ЖКТ, именно через печень, до того как они проникнут в
общий кровоток.
Процесс элиминации, который включает биотрансформацию и экскре-
цию токсикантов, может быть представлен следующим образом:

Продукты I фазы биотрансформации поступают в общий кровоток и


могут оказывать действие на органы и системы. Из печени поступают в
кровь и продукты II фазы метаболизма. Из крови продукты превращения
могут захватываться почками, легкими, другими органами, повторно
печенью для экскреции с желчью. С желчью метаболиты поступают в
кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступают в печень
(цикл интестино-печеночной рециркуляции).
Энзимы, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы в
основном внутриклеточно, большинство из них связаны с эндоплазма-
тическим ретикулумом. Фрагменты мембранных структур, эндоплазмотичес-
кого ретикулума, являются микросомами. Поэтому основная группа фермен-
тов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, получила название "микро-
сомальные энзимы" или ферменты монооксигеназной системы, среди кото-
рых центральное место занимает цитохром Р-450. Часть ферментных систем,
участвующих в биотрансформации ксенобиотиков, локализуется в жидкостях
организма. Прежде всего, это эстеразы плазмы крови, катализирующие
гидролиз целого ряда чужеродных веществ.
Разнообразие ксенобиотиков, способных подвергаться в организме
метаболическим превращениям, является следствием многообразия энзимов,
33
участвующих в I фазе биотрансформации и их низкой субстратной специ-
фичности.
Энзимы I фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксено-
биотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой
ими реакции:
1. Ферменты монооксигеназной системы: цитохром Р-450 (Р-450) и
флавин содержащие монооксигеназы (ФМО)
2. Простагландинсинтетазы (ПГС) − гидропероксидазы и другие
пероксидазы
3. Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы
4. Флавопротеинредуктазы
5. Эпоксидгидролазы
6. Эстеразы и амидазы.
Ферменты микросом не принимают участия в окислении большинства
эндогенных соединений, таких как аминокислоты, нуклеотиды, сахара и т.д.,
для которых существуют специфические пути превращения. Однако в био-
трансформации некоторых эндогенных соединений (например, стероидов)
микросомальные оксидазы принимают участие наряду со специфическими
ферментными комплексами. Под влиянием этих энзимов могут мета-
болизироваться некоторые жирные кислоты, простагландины и т.д.
Глюкуроновая кислота имеет наибольшее значение в механизме
биотрансформации ксенобиотиков на этапе образования конъюгатов. Она
активно присоединяется к молекулам соединений, прошедшим I фазу
биотрансформации. Процесс конъюгации, т.е. образования парных соеди-
нений, приводит к образованию эфиров глюкуроновой кислоты – глюку-
ронидов. В реакцию конъюгации глюкуроновая кислота вступает в активной
форме уридиндифосфоглюкуроновой кислоты (УДФГК) и переносится на
молекулу-акцептор с помощью соответствующей трансферазы: УДФ-
глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ).
Реакции конъюгации глутатиона, восстановленного с электрофильны-
ми субстратами, катализируют энзимы глутатион-S-трансферазы (GST). Хотя
GST обнаружены практически во всех тканях организма млекопитающих,
уровень энзимов в печени максимален. GST – большое семейство энзимов, в
котором набор изоформ часто специфичен для отдельных тканей. В подав-
ляющем большинстве случаев взаимодействие ксенобиотиков с глутатионом
приводит к их детоксикации.
Индукторы микросомальных ферментов: гексобарбитал, фенобарби-
тал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, нейролептики, димедрол,
мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин,
многие хлорсодержащие пестициды, полициклические углеводороды,
андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды и др.
Ингибиторы микросомальных ферментов: ксикаин, совкаин, бенкаин,
индерал, вискен, кобальт и др.
Элиминация ксенобиотиков и их метаболитов организма осуществ-

34
ляется путем экскреции – выведения веществ из организма и биотранс-
формации, химических превращений молекул ксенобиотика до метаболитов,
которые удаляются из организма путем экскреции. Если токсичность
метаболита ниже токсичности исходного агента, говорят о детоксикации или
инактивации вещества, если токсичность повышается − говорят о
токсификации или активации токсиканта.
Через легкие выделяются летучие (при температуре тела) вещества и
летучие метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в
соответствии с теми же закономерностями, что и абсорбция (всасывание).
Основным механизмом процесса экскреции через легкие является диффузия
ксенобиотика, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный
барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется
градиентом концентрации или парциального давления между средами.
Решающими факторами, влияющими на элиминацию через легкие, являются:
объем распределения ксенобиотика, растворимость в крови, эффективность
легочной вентиляции, величина легочного кровотока.
Через почки выводятся многие ксенобиотики и продукты их мета-
болизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через этот орган
протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему
кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению,
быстро переходят в почки, а затем и выделяются с мочой.
В основе процесса выделения через почки лежат три механизма:
фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер, секреция эпителием
почечных канальцев, реабсорбция клетками эпителия.
В отношении ксенобиотиков, абсорбировавшихся в кровь, печень
выступает и как орган экскреции и как основной орган их метаболизма.
Печень выделяет вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и
эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.
Выделяющиеся вещества проходят через барьер, образуемый эндотелием
печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами. Экскреция
ксенобиотиков осуществляется в два этапа: захват гепатоцитами и выделение
в желчь. Оба этапа могут проходить либо в форме простой диффузии, либо
активного транспорта (механизм выделения определяется строением
вещества).
Под интестинальной экскрецией понимают процесс перехода
вещества или его метаболитов из крови в просвет кишечника с
последующим выделением с фекалиями.
С экскрементами токсикант или его метаболиты выделяются через
кишечник в следующих случаях:
а) в результате неполного всасывания в ЖКТ;
б) в результате билиарной экскреции без последующей реабсорбции в
кишечнике, в результате выделения слизистой ЖКТ.
Упомянутые пути выведения могут быть изолированные, либо
комплексные.

35
Некоторые лекарства выделяются в значительном количестве уже в
желудке (морфин, некоторые другие алкалоиды). Это является следствием
значительного различия рН крови и содержимого желудка. Токсиканты,
способные выделяться в просвет желудка, в кислой среде находятся
исключительно в протонированной форме и потому не всасываются обратно
в кровь. Однако, если при переходе в кишечник (щелочная среда)
выделившееся лекарство вновь превращается в неионизированную форму,
оно всасывается обратно в кровь и не выделяется из организма. Промывание
желудка в подобных ситуациях может оказаться весьма полезной
процедурой, позволяющей существенно ускорить удаление токсиканта из
организма.
Жирорастворимые вещества могут выделяться в просвет кишечника
путем простой диффузии, однако вследствие реабсорбции их концентрация
при этом не будет превышать таковую в плазме крови. Тем не менее,
сравнение в эксперименте интенсивности выделения жирорастворимых
веществ почками и кишечником показывает, что преобладает кишечная
экскреция.
Другие пути выведения токсиканта: с молоком кормящих матерей и
секретом потовых, сальных, слюнных желез. Как правило, в основе появ-
ления токсиканта в секрете желез лежит механизм простой диффузии.
Возможно отравление новорожденных, питающихся молоком матери,
кантаминированным такими веществами как кофеин, алкоголь, витамины,
гормональные препараты, галогенсодержащие инсектициды, металлы и т.д.
Поступление ксенобиотиков в материнское молоко зависит от степени их
персистентности в организме. Быстро элиминируемые, хорошо растворимые
в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются.
Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения
определяются в молоке порой в значительных количествах. Так, в
эксперименте установлено, что элиминация хлорсодержащих инсектицидов в
коровье молоко может составлять до 25% от введенного количества.
Механизмы токсического действия лекарства
Характер и особенности взаимодействия токсиканта или продуктов его
превращения в организме с биосубстратами, лежащего в основе развива-
ющегося токсического процесса, называется механизмом токсического
действия. Взаимодействие осуществляется за счет комплекса физико-хими-
ческих и химических реакций.
Чаще в основе токсического действия лежат химические реакции ток-
сиканта с определенными биосубстратами. Структурный компонент био-
логической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие
токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".
В токсикологии (как и фармакологии) термином "рецептор" обозначают
молекулу (или её часть) на поверхности клеточной мембраны либо орга-
неллы или в цитоплазме клетки, специфически реагирующую изменением
своей пространственной конфигурации при присоединение к ней молекулы
36
определенных эндогенных молекул (гормоны, медиаторы) или химического
вещества (лекарства) при условии, что процесс связывания обратимый и
подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут вы-
ступать молекулы белков, липопротеидов, нуклеиновых кислот, поли-
сахаридов, липидов или их фрагменты.
Рецепторы биологических систем обладают наивысшим сродством к
отдельным специальным биорегуляторам − получили название "селективные
рецепторы". Лекарства, взаимодействующие с селективными рецепторами в
соответствии с законом действующих масс, называются лигандами.
Постоянные рецепторы – это селективные рецепторы, строение и
свойства которых кодируется с помощью специальных генов или постоянных
генных комплексов. К числу постоянных рецепторов относятся:
- рецепторы нейромедиаторов и гормонов, которые способны изби-
рательно взаимодействовать и с некоторыми ксенобиотиками (лекарствами,
токсикантами);
- энзимы – белковые структуры, селективно взаимодействующие с
субстратами, превращение которых они катализируют;
- транспортные протеины избирательно связывают экзо- и эндогенные
лиганды, осуществляя их перенос через различные биологические барьеры.
Рецепторы с изменяющейся структурой – это в основном антитела и
антигенсвязывающие рецепторы Т-лимфоцитов.
Рецепторы могут быть "немыми" и активными.
"Немой" рецептор - структурный компонент биологической системы,
взаимодействие которого с лекарством не приводит к формированию ответ-
ной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав
волос, ногтей).
Активный рецептор - структурный компонент биологической системы,
взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс.
В токсикологии для характеристики механизма токсического действия
токсиканта имеют место следующие постулаты:
- токсическое действие лекарства выражено тем сильнее, чем большее
количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во
взаимодействие с токсикантом;
- токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество
связывается с "немыми" рецепторами, чем эффективнее оно действует на
активный рецептор (структуру-мишень), чем большее значение имеет
рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания
гомеостаза организма.
Увеличение концентрации лиганда в биосистеме приводит к расши-
рению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимо-
действие, а, следовательно, изменению его биологической активности.
Мишенями (рецепторами) для воздействия токсикантов могут быть:
- элементы межклеточного пространства;
- элементы клеток организма;

37
- элементы систем регуляции клеточной активности.
Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
Возможны следующие механизмы токсического действия,
обусловленные взаимодействием токсиканта с компонентами межклеточной
жидкости:
1. Электролитные эффекты. Нарушение электролитного состава
наблюдается при отравлении лекарствами, способными связывать ионы.
2. рН-эффекты. Интоксикация, несмотря на высокую буферную
емкость межклеточной жидкости, может сопровождаться существенным
нарушением кислотно-основных свойств внутренней среды организма. Так,
отравление метанолом приводит к накоплению в организме муравьиной
кислоты, вызывающей тяжелый ацидоз.
3. Связывание и инактивация структурных элементов межклеточной
жидкости и плазмы крови. В плазме крови содержатся структурные
элементы, обладающие высокой биологической активностью, способные
стать мишенью действия токсикантов, например, факторы свертывающей
системы крови, гидролитические ферменты (эстеразы), разрушающие
ксенобиотики и т.д.
4. Существенные нарушения осмотического давления крови и интер-
стициальной жидкости при интоксикациях, как правило, носят опосредо-
ванный характер (нарушение функций печени, почек, токсический отек
легких).
Действие токсикантов на структурные элементы клеток
Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют
токсиканты, как правило, являются белки, нуклеиновые кислоты, фосфо-
липидные элементы биомембран, селективные рецепторы эндогенных
биорегуляторов (гормонов, нейромедиаторов и т.д.).
Взаимодействие токсикантов с белками
Основные функции белков: транспортная, структурная, энзиматичес-
кая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из
этих функций. Роль энзимов в обеспечении процессов жизнедеятельности
организма огромна. Неудивительно, что вещества, модулирующие их
активность, обладают высокой биологической активностью, порой
являются высокотоксичными веществами.
Усиление каталитической активности ферментов под влиянием
токсикантов происходит в результате:
- усиления синтеза энзимов;
- предупреждения разрушения энзимов;
- активации энзимов.
Угнетение каталитической активности ферментов реализуется
путем:
- угнетения синтеза энзимов;
- ускорения разрушения энзимов;
- ингибирования специфической активности.

38
Изменение конформации энзимов
Наиболее часто в основе интоксикации лежит ингибирование
токсикантом специфической активности энзимов.
Таблица 6
Патохимическая классификация ферментных ядов
(А.А. Покровский, 1962):
Механизм энзимотоксичности Представители токсикантов
Структурные аналоги данного субстрата, ФОС и другие антихолинэстеразные
взаимодействующие с ним по типу соединения, циклосерин, галоидпроизводные
"конкурентного торможения" пиримидина и др.
Предшественники структурных анналогов Фторацетат, хлорацетат, галоидсодержащие
субстрата, из которых образуются производные пиримидина и пурина,
ингибиторы ферментов в процессе метиловый спирт, этиленгликоль и др.
"летального синтеза"
Структурные аналоги коферментов, Антивитамины РР, В6 и др.
антивитамины. Конкурентное торможение
Соединения, тормозящие биосинтез Структурные аналоги природных аминокислот
ферментов. Конкурентное торможение; в (фторфенилаланин, азатриптофан и др.),
отдельных случаях неконкурентное пенициллин, левомицетин, ауреомицин и др.
Соединения, блокирующие функцио- Цианиды, сероводород, окись углерода,
нальные группы белка или кофермента. метгемоглобинообразователи, соединения,
Неконкурентное торможение связывающие SH-группы и др.
Соединения, нарушающие связи атомов Хелатирующие соединения: ЭДТА, ДТПА,
металлов в молекуле фермента 8-оксихинолидин и др.
Соединения, разобщающие сочетанную Разобщители окислительного фосфори-
деятельность ферментов лирования, фториды, наркотики и др.
Соединения, денатурирующие белок Сильные кислоты, щелочи, тяжелые металлы,
(грубое нарушение структуры белковой органические растворители
молекулы)
Биологические яды, содержащие фер- Яды змей и насекомых, бактериальные
менты, разрушающие структурные токсины
элементы клеток и тканей, образующие в
организме токсичные вещества
Аналоги медиаторов Ингибиторы моноаминоксидазы и др.
Последствия действия токсикантов на энзимы
Поскольку все процессы в живых организмах протекают при участии
энзимов, теоретически любые проявления жизни могут быть нарушены теми
или иными токсикантами, изменяющими активность энзимов.
Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
Токсиканты способны вступать во взаимодействие не только с
пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, но и с углеводно-фосфатной
основой молекулы нуклеиновой кислоты. При этом происходит её
денатурация. Полагают, что таким образом может взаимодействовать с
нуклеиновыми кислотами формальдегид.
Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом
меняется конформация нуклеиновой кислоты. Так, известно высокое сродст-
во к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в
молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация),
39
изменяют её структуру.
Взаимодействие токсикантов с липидами
Вещества, разрушающие либо изменяющие структуру липидов и
нарушающие липид-белковые взаимоотношения, повреждают биологические
мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких
соединений относятся многие спирты, предельные и галогенсодержащие
углеводороды ("неэлектролиты"), детергенты (поверхностно-активные
вещества), а также яды, обладающие фосфолипазной активностью (яды
змей). Ряд токсикантов оказывает опосредованное мембранотоксическое
действие, повышая уровень внутриклеточного Са2+, активируя эндогенные
фосфолипазы, свободнорадикальные процессы в клетках (см. стр. 41).
Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами
Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:
формирующие ионные каналы;
связанные с G-протеинами;
 обладающие тирозинкиназной активностью.
Рецепторы, формирующие ионные каналы, участвуют в передаче
нервных импульсов в ЦНС и на периферии. Первым из изученных
каналообразующих рецепторов был никотинчувствительный рецептор
ацетилхолина. Этот рецептор состоит из четырех типов субъединиц, из
которых ацетилхолинсвязывающая α-субъединица представлена в рецепторе
дважды.
Рецепторы связаны с G-протеинами (регуляторными протеинами). В
этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к
конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на
белки сопряжения, которые в свою очередь или стимулируют, или угнетают
эффекторную систему в целом. К числу рецепторов такого типа относятся, в
частности, мускаринчувствительные холинэргические рецепторы
(М-холинорецепторы), α- и β-адренорецепторы и т.д.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью, в частности, рецепторы к
инсулину и гормону роста. Эти рецепторы состоят из одной или двух
белковых субъединиц, закрепленных в липидном бислое с помощью
пептидной α-спирали.
Полирецепторный профиль связывания токсиканта
Селективное связывание токсиканта с рецепторами одного типа
характерно лишь для очень небольшого числа высокотоксичных соединений
(например, некоторые ФОС). Эти ксенобиотики в малых дозах избирательно
взаимодействуют с рецепторами одного типа (например, нейролептики, три-
циклические антидепрессанты вмешиваются в передачу нервных импульсов
в дофаминергических синапсах мозга), однако, в высоких дозах действие
распространяется и на другие синаптические структуры (упомянутые
вещества обладают выраженной холиноблокирующей активностью).
Механизмы цитотоксичности
В основе токсического действия лекарств лежит повреждение клеток,
40
сопровождающееся их функциональными либо структурно-функцио-
нальными изменения. К числу важнейших цитотоксических механизмов
можно отнести следующие:
 нарушение энергетического обмена;
 нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
 активация свободнорадикальных процессов в клетке;
 нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;
 повреждение клеточных мембран.
Нарушение процессов биоэнергетики
Наиболее уязвимыми для действия токсикантов элементами биоло-
гической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме,
являются: механизмы биологического окисления (ферменты цикла трикар-
боновых кислот, ферменты митохондриальной цепи), механизмы сопряжения
биологического окисления и фосфорилирования (образования АТФ из АДФ
и фосфата), механизмы доставки кров’ю кислорода к клеткам.
Угнетение активности энзимов гликолиза редко приводит к существен-
ному нарушению энергетического обмена, так как метаболизм других
веществ (жиров, белков) может компенсировать этот вид нарушений.
Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения
клетки приводят к повреждению клетки, вплоть до её гибели. Токсиканты
могут влиять на энергетические процессы различными путями. Поскольку
энергообеспечение клетки осуществляется преимущественно в митохонд-
риях, то изменение их структуры в результате прямого или опосредованного
повреждения митохондриальных мембран приводит к нарушению функцио-
нирования ферментов цепи транспорта электронов. Механизмом нарушения
энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной трансло-
казы, обеспечивающей транспорт синтезированной АТФ из митохондрий в
цитоплазму. Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот является
пагубным для клетки. Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыха-
тельных ферментов, могут в течение нескольких минут привести организм к
гибели. Первая ступень цепи дыхательных ферментов чувствительна к
барбитуратам.
Некоторые лекарства способны разобщать процессы биологического
окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило,
липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле
и являющиеся слабыми органическими кислотами.
Непрямым механизмом цитотоксического действия является снижение
токсикантами парциального давления кислорода в тканях.
Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождаю-
щееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме, лежит в
основе механизма клеточной гибели при целом ряде патологических
состояний, таких как ишемия, аутоиммунные процессы и т.д. Цитоток-
сическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххлористого
углерода, свинца, алкилирующих агентов, диоксина и т.д.) также связано с
41
повышением уровня кальция внутри клеток.
Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного
кальция может стать следствием:
– повреждения биологических мембран и усиления их прони-
цаемости для ионов;
– нарушения биоэнергетики клетки, приводящие к истощению
запасов макроэрогов;
– изменения функционального состояния белковых комплексов,
образующих каналы для Са2+.
Цитотоксический эффект в результате стойкого повышения содержания
кальция в цитоплазме связывают с развивающимся при этом повреждением
целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических
энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).
Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как
правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе
формируют клеточный скелет. Белки цитоскелета повреждаются не только в
результате повышения содержания Са2+ в цитоплазме, но и в результате
воздействия токсикантов с иными механизмами токсического действия. Так,
непосредственно взаимодействуют с белками алкалоиды барвинка (винблас-
тин, винкристин).
Активация свободнорадикальных процессов в клетке
Одним из возможных результатов биотрансформации ксенобиотиков
является образование высокореакционноспособных промежуточных
продуктов. Появление неспаренного электрона на внешней орбитали делает
такой метаболит чрезвычайно реакционноспособным. Интегральный эффект
такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному
нарушению структурно-функционального состояния клеточных и субкле-
точных мембран, функционирования клетки, её структурному повреждению.
Механизмы активации ксенобиотиков с образованием свободных
радикалов:
1. Усиленное образование свободных радикалов может начаться в
нескольких независимых компартаментах клетки (эндоплазматическом
ретикулуме, митохондриях, ядре, цитоплазме)
2. Активация ксенобиотиков до активных радикалов может стать
следствием последовательного действия на токсикант нескольких ферментов.
3. Возможно неэнзиматическое образование свободных радикалов.
Превращение одного из ксенобиотиков может активировать превращение
другого. Так, блеомицин повреждает ДНК в присутствии митомицина С.
Последствия активации свободнорадикального процесса в клетке
В результате образования агрессивных свободных радикалов повреж-
даются самые разные структуры-мишени: мембраны, аминокислоты,
полисахариды, нуклеиновые кислоты, рецепторные молекулярные комплек-
сы, транспортные протеины. Итогом такого действия является изменение
функционального состояния и гибель клетки, мутация её генетического кода,

42
что приводит к явлению массивной клеточной гибели (некроз), разрастанию
соединительной ткани в органе (фиброз), мутагенезу, развитию новообра-
зований в отдаленные периоды после действия токсиканта.
Наивысшей реакционной способностью обладают промежуточные
продукты, образующиеся в ходе так называемого "суицидного метаболизма".
Эти продукты разрушают образующие их энзимы. К числу "суицидных"
ингибиторов Р-450 относятся, в частности, дигидропиридины, цикло-
пропильные соединения.
Повреждение мембранных структур − эффекты могут быть как
неспецифичными (отсутствие строгой зависимости между структурой токси-
канта и развивающимся эффектом), так и строго специфичными. Специфич-
ность является следствием действия токсикантов на энзимы и рецепторные
белковые комплексы. Часто действие носит смешанный "полуспеци-
фический" характер.
В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов
может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к
деформации мембран, лизису клетки и её гибели. При действии таких
веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.
Важным механизмом повреждения биологических мембран является
гидролиз фосфолипидов, наступающий вследствие активации фосфолипаз
(особенно фосфолипазы A2). Активация энзима происходит в результате
прямого или опосредованного (гипоксия, нарушение гомеостаза внутри-
клеточного кальция и т.д.) действия токсикантов на организм.
Еще одним продуктом энзиматического повреждения мембран
является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) - клон биологически актив-
ных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ − чрезвычайно
токсичные вещества (LD50 для кролика - 0,005 мг/кг; для собаки - 0,07 мг/кг),
вызывающие при внутривенном введении шокоподобное состояние (острый
некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).
Последствия действия токсикантов на клеточные мембраны
Вещества, действующие на клеточные мембраны, изменяют следую-
щие их параметры:
1. Проницаемость: изменяется поступление субстратов в клетки,
выход продуктов метаболизма из клетки, интенсивность обмена веществ в
клетке, нарушаются электрические свойства мембран.
2. Электрический заряд: изменяется порог возбуждения возбудимых
клеток.
3. Нарушается структура клетки, возможна гибель клетки.
Кроме того, патохимические процессы, проходящие в мембране, при-
водят к образованию целого ряда биологически активных веществ,
участвующих в патогенезе токсического процесса.
Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
Деление, рост, дифференциация клеток, их мутация и малигнизация -
процессы, неразрывно связанные с обменом нуклеиновых кислот (ДНК и

43
РНК) и синтезом белка. Действие веществ, нарушающих нуклеиновый обмен
и белковый синтез, весьма разнообразно.
Точки приложения повреждающего действия токсикантов на
процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот:
1. Синтез ДНК. Репликация
-изменение структуры (конформации) и процесса полимеризации ДНК;
-нарушение синтеза нуклеотидов и разрушение ДНК;
-нарушение процесса репарации ДНК и механизмов регуляции синтеза ДНК.
2. Синтез РНК. Транскрипция
-нарушение полимеризации РНК, синтеза нуклеотидов;
-разрушение РНК;
-нарушение механизмов регуляции синтеза РНК.
3. Синтез белка. Трансляция
-нарушение организации рибосом и полисом;
-нарушение полимеризации аминокислот;
-нарушение образования аминоацетил-t-РНК;
-нарушение формирования конформации белка, его третичной и
четвертичной структур;
-нарушение механизмов регуляции трансляции.
В основе перечисленных процессов лежат общие механизмы,
однако превращение конкретного вещества в «канцероген»,
«тератоген», «мутаген» зависит от целого ряда условий:
Токсический Чувствительная Оптимальное время Продолжительность
процесс ткань воздействия действия и доза
Канцерогенез Пролиферирующая Неопределенное; любая Обычно хроническое,
ткань стадия митоза беспороговое
Мутагенез Герментативные Все стадии гаметогенеза Острое и хроническое,
клетки беспороговое
Тератогенез Зародышевые Наивысшая – на ранних Только острое, в дозах
ткани стадиях дифференциации выше пороговых
тканей
Другим, важным с позиции токсикологии последствием действия
токсиканта на процессы синтеза белка является индукция микросомальных
ферментов и, следовательно, увеличение скорости и характера биотранс-
формации ксенобиотиков.
Действие токсикантов на механизмы регуляции клеточной
активности
Можно выделить три основных механизма регуляции клеточной
активности: прямое межклеточное взаимодействие, нервный и гуморальный
контроль. Каждый из этих механизмов может стать объектом токсического
воздействия лекарств.
Прямое межклеточное взаимодействие (самая простая форма
взаимодействия) - влияние на соседние клетки продуктами собственного
метаболизма. Межклеточное пространство для большинства тканей
составляет около 15 нм, поэтому метаболиты путем простой диффузии
преодолевают это расстояние с большой скоростью. Механизм действия
44
некоторых токсикантов может быть связан с активацией процесса
образования метаболитов этих веществ, ингибированием разрушения,
имитацией их действия (агонисты). Например, в основе регулирующего
действия оксида азота на тонус сосудов лежит его способность образовывать
с некоторыми эндогенными SH-содержащими веществами нестабильные
нитрозотиолы. Период полусуществования такого соединения в организме
3-5 секунд:

Снижение АД, наблюдаемое при отравлении такими веществами, как


NaNO2, нитропруссид, органические нитраты и нитриты может быть
обусловлено образованием нитрозотиолов, т.е. перечисленные вещества в
данном случае могут проявлять свойства агонистов NO.
Механизмы гуморальной регуляции, когда влияние передаётся через
кровь и межклеточную жидкость. В качестве переносчиков информации
(веществ-регуляторов) выступают продукты метаболизма этих специальных
клеток (гормоны). Можно выделить две основные группы гормонов с учетом
механизма их действия:
Гормоны, регулирующие процессы синтеза белка. К числу таких
относятся эстроген, андроген, тироксин, трийодтиронин, соматотропин,
глюкокортикоиды, инсулин, АКТГ и некоторые другие. Эти гормоны усили-
вают белковый синтез. Их действие нарушается ингибиторами синтеза белка:
актиномицином и др. Индуцирующая активность гормонов по-разному
реализуется в различных тканях. Эффект наступает после продолжительного
латентного периода (от нескольких часов, до суток). Практически значимыми
являются проблемы, связанные с хроническим отравлением этими гормо-
нами или их синтетическими аналогами.
Гормоны, регулирующие содержание вторичных месенджеров
(цАМФ, цГМФ, диацилглицерол, фосфоинозитиды и др.). К числу гормонов,
действующих подобным образом, относятся окситоцин, вазопрессин,
инсулин, глюкагон, паратгормон и другие. Аналогичным образом действуют
такие биологически активные вещества, как простагландины, катехоламины,
серотонин, гистамин, ангиотензин и др. Эти гормоны и вещества взаимо-
действуют с соответствующими рецепторами, локализующимися на внешней
стороне клеточной мембраны, что и приводит к изменению содержания в
клетках регуляторов клеточной активности. Распределение этих рецепторов
в тканях определяет характер действия на них гормонов.
В результате токсического действия ксенобиотиков на регуляторные
механизмы формируются нарушения восприятия, памяти, мышления,
двигательной активности, гемодинамики, дыхания, вегетативных процессов,
метаболизма в органах и тканях и др. При этом наблюдаются следующие
закономерности:
1. Чем больше токсикант структурно напоминает естественный
45
регулятор, тем специфичнее его действие на организм. При этом в зави-
симости от свойств токсикант либо имитирует эффект данного регулятора
(агонист), либо блокирует его (антагонист).
2. Токсикант, будучи аналогом биологически активного вещества,
может оказывать влияние лишь на часть эффектов, контролируемых в
организме этим биорегулятором. Лучше всего этот феномен изучен для
веществ, действующих на холинэргические синапсы (нейромедиатор −
ацетилхолин).
3.Вещества, изменяющие количество нейромедиатора, находящегося в
синаптической щели в момент передачи нервного импульса, как правило,
обладают высокой токсичностью. Это обусловлено тем обстоятельством, что
степень возбуждения постсинаптических рецепторов определяется коли-
чеством образующихся комплексов «медиатор – рецептор» в единицу вре-
мени, а, следовательно, зависит от концентрации медиатора в синаптической
щели. В основе токсического действия таких веществ лежит нарушение
механизмов синтеза нейромедиаторов (гидразин и его производные), их
высвобождения (тетанотоксин, ботулотоксин) и разрушения (ФОС, карба-
маты).
Общие принципы диагностики отравлений
Клиническая диагностика острых отравлений основана на данных
анамнеза, изучения клинической картины заболевания и результатов
лабораторных исследований.
Основными элементами диагностики острых отравлений является
оперативность сбора информации и проведения комплексной сравнительной
оценки анамнестических данных, клинических проявлений, результатов
параклинического, клинического, токсикологического, инструментального и
лабораторного методов исследований. Следует особо указать на то, что при
первом знакомстве с пострадавшим именно детально собранный эпиде-
миологический и токсикологический анамнезы, внимательно проведенный
осмотр пациента, даже при отсутствии информации о принятом яде (харак-
теристика, название, особенности действия и другие признаки токсического
вещества), позволяет осуществить первичную клиническую идентификацию
химической принадлежности токсиканта, а в некоторых случаях −
непосредственно определить яд и оказать неотложную медицинскую, в т.ч. и
целенаправленную токсикологическую помощь.
Токсикологический анемнез. В тактике сбора токсикологического
анамнеза, прежде всего, необходимо уточнить те специфические признаки,
которые позволяют анамнез назвать токсикологическим, а клинические
проявления у больного связать с действием токсического вещества.
1. Наличие информации, которая указывает на внезапность возник-
новения жалоб у пострадавшего на фоне исходно удовлетворительного
состояния здоровья, (отсутствия травм или наличия стабильного
соматического синдрома (заболевания), по причине которого последнее
время проводилось лечение).
46
2. Наличие информации о контакте пострадавшего с химическим ве-
ществом (лекарством), после которого у пациента внезапно появились
жалобы. Необходимо помнить, что у пострадавшего на момент его
обращения клинические проявления интоксикации могут отсутст-
вовать (возможно – латентная стадия отравления).
3. Наличие информации о внезапности возникновения жалоб у группы
людей, которые имели однотипный с пострадавшим контакт с
потенциально возможными носителями яда (еда, напитки, вода и др.).
4. Отсутствие какой-либо информации о возможном контакте с ядом на
фоне внезапного появления жалоб и клинических проявлений.
При сборе анамнеза важным является уточнить вопросы о принятом
токсическом веществе (лекарстве):
1. Вид или название лекарства, принятого пострадавшим позволяет, не
только поставить точный диагноз, но и определить возможную тяжесть
течения токсического процесса, характер осложнений, прогноз заболе-
вания, тактику лечения, необходимость госпитализации больного и т.д.
2. Время приема токсиканта (экспозиция яда в организме) дает
возможность с определенной точностью предположить, в какой фазе
отравления (токсикогенной или соматогенной) находится больной, а
также определить прогноз отравления. В токсикогенной фазе – тяжесть
состояния обусловлена непосредственно токсическим влиянием
вещества на орган или систему, а в соматогенной – характером патоло-
гических изменений, вызванных пребыванием яда в организме.
3. Доза принятого токсиканта в значительной степени определяет
скорость развития и тяжесть течения отравления.
4. Путь поступления токсиканта в организм определяет интенсивность
нарастания симптомов отравления.
5. Обстоятельства, способствующие возникновению отравления, с необ-
ходимостью выяснить, к какой категории отравлений (случайное или
преднамеренное) относится данный случай.
Параклинические признаки отравления – это субъективные по своей
сути проявления, которые в некоторых случаях могут внести наибольший
вклад в верификацию диагноза. Среди них большое значение имеют: запах
из ротовой полости, цвет рвотных масс, цвет мочи, кожи, ногтей на паль-
цах, температура тела, проявления анафилаксии и др.(см в таблицах 7-19).
Таблица 7
Характерный запах из ротовой полости
Запах
Вещество (лекарство) (выдыхаемого воздуха,
рвотных масс)
Этанол Алкоголя
Фенолы, креозот Дезинфектанта
Пиперидин Рыбы
Формалин Специфический
Хлороформ, трихлорэтилен, хлористый метил, изопропанол, Ацетона
амилнитрат
47
Камфора Специфический
Хлорированные углеводороды Специфический
Фосфорорганические соединения, селен, таллий, мышьяк, Гнилого чеснока
теллур
Синильная кислота, цианиды Горького миндаля
Скипидар Фиалок
Марихуана, опий Горелой травы
Сероводород, тетурам, меркаптаны Тухлых яиц
Никотин Табака
Цикута Моркови
Уремические токсины Аммиачный
Гипергликемия Ацетона

Таблица 8
Специфический цвет рвотных масс
Вещество (лекарство) Цвет рвотных масс
Коррозийные вещества, салицилаты, борная кислота, антикоа- Красный, бурый
гулянты, иммунодепрессанты, цитостатические препараты
Медь (соли меди) Сине-зеленый, голубой
Перманганат калия, соли кобальта Фиолетовый
Азотная кислота, пикриновая кислота, гликозиды, адренотроп- Желтый
ные вещества
Хлористоводородная кислота (соляная кислота) Кофейный, коричневый
Препараты железа, ксантины Черный

Таблица 9
Специфический цвет мочи
Вещество (лекарство) Цвет мочи
Метиленовый синий, амитриптилин, триамтерен Голубой
Анилин, нитрофураны, фенолы, резорцин, тимол, метакарбамол, Коричневый, красный
метронидазол, альдомет
Амидопирин, дифенин, яды гемолитического действия, фенолы, Красный,
фенолфталеин, ураты красно-бурый
Рибофлавин, витамины группы В Желтый, зеленый
Салицилаты, антикоагулянты, соли висмута Красный, черный
Сантонин, рифампицин Желтый, красный

Таблица 10
Перечень ароматических гидрокарбонатов, изменяющих окраску мочи
Моноциклические Бициклические
Бензол Индан
о-Ксилол Инден
o- Этилтолуол Тетрагидронафтален (Тетралин)*
o- Диэтилбензол Дифенил
m-Диэтилбензол Дифенилмезан
o-Диизопропилбензол 1-Метилнафтален *
Триэтилбензол (раствор) 2-Метилнафтален *
Диэтилдиизопропилбензол l-Этилнафтален *
2-Этилнафтален *
Примечание: * − вещества, изменяющие окраску мочи на зеленый цвет.
48
Таблица 11
Специфический цвет кожи
Вещество (лекарство) Цвет кожи
Резорцин, тетрациклин, щавелевая кислота Темно-голубой
Амиодарон, фенотиазины, хинин, ртуть, серебро, соли висмута Серо-голубой
Мышьяк Бронзовый
Фторурацил, имипрамин, метилдофа, леводопа, фенацетин, нитриты, Коричневый
нитраты, хром, диоксин
Соединения меди Зеленый
Борная кислота, рифампицин, ртуть Красный
Каротин, нитразепам, тринитротолуол, азотная кислота, соли азотной Желтый
кислоты

Таблица 12
Пигментация кожи при интоксикации тяжелыми металлами
Цвет пигментации
Токсикант анатомической Анатомическая структура
структуры
Накопление в кожных складках (при местном
Ртуть Серо-голубой контакте); гиперпигментация десен (при системном
контакте)
Накопление на открытых участках кожи, склерах,
Серебро Грифельно-серый
ногтях, слизистых оболочках, кожных складках
Диффузное накопление в коже, конъюнктиве и
Висмут Серо-голубой слизистых оболочках ротовой полости, серо-голубая
канва на деснах
Мышьяк Бронзовый В большинстве – на выпуклых частях туловища
Накопление на открытых участках тела, особенно
Золото Серо-голубой вокруг глаз; менее выражено поражение в кожных
складках
"Свинцовый оттенок" –
Свинец Диффузная окраска, ободок на деснах
мертвенная бледность

Таблица 13
Пигментация кожи при приеме противоопухолевых препаратов
Препараты Клинические проявления
Бусульфан Распространенная коричневая пигментация лица, предплечий,
груди и живота
Блеомицин Полоски гиперпигментации на туловище и в местах сдавления на
конечностях
Доксорубицин Диффузная черно-коричневая пигментация ладоней, межфаланго-
вых промежутков и подошв
5-Флюороурацил Равномерное увеличение пигмента на открытых участках кожи и
по ходу проекции вен, используемых для инфузии препарата
Меклоретамин, местно Эпидермальная гиперпигментация

Таблица 14
Поражение ногтей при лекарственной химиотерапии
Препарат Локализация ногтевого поражения Механизм поражения

49
Циклофосфамид Черная пигментация ногтевого ложа Неизвестно
и ногтевой пластинки; начинается с
ногтевого валика
Мелфалан Темная пигментация ногтевого ложа Количественное повышение
меланиновых гранул, представ-
ленных в базальном слое мела-
ноцитов на границе ногтевого
ложа
Блеомицин Пигмент обнаруживается в ногтевом Неизвестно
ложе и отсутствует в ногтевой плас-
тинке. (Аналогично – у пациентов
при применении винбластина)
Доксорубицин Горизонтальная пигментная полоска Неизвестно
(серая, коричневая и черная) на ног-
те (у людей темной расы)
Данорубицин Поперечные черно-коричневые по- Неизвестно
лоски, распространяющиеся на дис-
тальные участки ногтей

Таблица 15
Образование пигмента при приеме лекарственных препаратов и его
гистопатологическая локализация
Препараты Пигмент Гистопатология
Противомалярийные Желтые и темно-корич- Гранулы локализуются интра- и экстра-
невые пигментные гра- целлюлярно в дерме, особенно в глубо-
нулы ких её слоях; гемосидерин накапливается
вокруг капилляров; меланин – в глубоких
слоях дермы
Фенотиазины Гранулы приобретают Пигмент в дермальных макрофагах, осо-
свойства меланина, ме- бенно вокруг капилляров поверхностной
таболиты хлорпромази- дермы; многочисленные меланосомные
на и/или полимеров комплексы с лизосомами дермальных
хлорпромазин-меланина макрофагов
Амиодарон Липофусцин Гистиоциты часто накапливаются вокруг
капилляров и содержат гранулы желто-
коричневого пигмента
Клофазимин (при Первоначально – крас- Локализуется в жировых и ретикулоэндо-
приеме внутрь): ный телиальных клетках
Позднее – черно-корич- Локализуется в макрофагах дермы и
невый субкутанных тканях, краевых жировых
глобулах макрофагальной цитоплазмы
Оральные Меланин Эпидермально – дермально
контрацептивы
Псоралены Меланин Синтез и перенос меланина из бази-
лярных меланоцитов в эпидермальные
кератиноциты

Таблица 16
Изменение пигмента при приеме тетрациклинов
Препараты Клинические проявления Гистопатология
50
Тетрациклина Голубая окраска кожи
гидрохлорид
Метациклин Серо-черная пигментация на Гиперпигментация базального слоя
открытых участках кожи; (повышение меланина); дегенеративные
желто-коричневая пигмен- изменения верхних и средних слоев
тация конъюнктивы кожи; дермальные макрофаги содержат
пигмент
Миноциклин Черно-голубая пигментация в Электронно-плотные включения в дер-
местах постакнетических мальных макрофагах; тонкие частицы
рубцов 50-100 нм и крупные гранулы размером
до 1.5 мкм

Гипотермия обычно развивается при низкой температуре окружаю-


щей среды у пациентов с нарушенными механизмами терморегуляции.
Некоторые лекарственные препараты и токсины могут потенцировать
гипотермию, вызывая вазодилятацию. При снижении температуры тела ниже
32˚С у пострадавших могут не определяться пульс на периферических
сосудах и АД, отсутствовать рефлексы. В результате снижения метаболизма
на фоне гипотермии уменьшается потребность тканей в кислороде, что
обычно сопровождается гипотензией и брадикардией.

Таблица 17
Лекарственные препараты, вызывающие гипотермию
Барбитураты Фенотиазины
Этанол и другие спирты Снотворные средства
Трициклические антидепрессанты Сахароснижающие средства
Сосудорасширяющие средства Опиаты

Гипертермия (повышение температуры тела более 40˚С) может воз-


никать вследствие пролонгированного судорожного синдрома (токсического
генеза), активации метаболизма, уменьшения потоотделения (холиноблока-
торы или гипоталамическая недостаточность).
Таблица 18
Лекарственные препараты и токсины, вызывающие гипертермию
Патогенез возникновения гипертермии Вид токсиканта
Амфетамины и их производные, кокаин, ли-
Гипертонус мышц, судороги тий, ЛСД, фенциклидин, трициклические
антидепрессанты
Динитрофенол, пентахлорфенол, салицила-
Активация метаболизма
ты, гормоны щитовидной железы
Амоксапин, холиноблокаторы, антигиста-
Нарушение теплоотдачи или терморегуля-
минные, нейролептические средства, трицик-
ции
лические антидепрессанты

Гипертермия может также наблюдаться на фоне злокачественного


нейролептического синдрома у пациентов, которые используют для лечения
большие дозы нейролептических средств, что будет также сопровождаться
гипертонусом мышц, метаболическим ацидозом и неадекватностью поведе-
51
ния.
Серотониновый синдром развивается у пациентов, принимающих
ингибиторы моноаминооксидазы, у лиц при лечении серотонинстиму-
лирующими препаратами (меперидин, флуоксетин и др.). Для больных с
серотониновым синдромом кроме гипертермии характерным является
раздражительность, миоклонус, снижение потоотделения.
Анафилактические и анафилактоидные реакции могут возникать в
результате контакта с токсикантом и характеризуются появлением, главным
образом, бронхоспазма и усилением сосудистой проницаемости с развитием
отека гортани, аллергических высыпаний на коже и гипотензии.
Анафилаксия возникает в результате развития реакции антиген-
антитело, что провоцирует накопление в кровяном русле пострадавших
биологически активных аминов (гистамина, MDSA и других вазоактивных
веществ). Анафилактоидная реакция возникает также в результате накопле-
ния в кровяном русле биологически активных аминов, но имеет менее
выраженные, сглаженные клинические проявления.
Таблица 19
Лекарственные препараты и токсины, вызывающие анафилакти-
ческие и анафилактоидные реакции
Анафилактические реакции Анафилактоидные реакции
Антибиотики Ацетилцистеин
Вакцины Препараты крови
Яды насекомых Опиаты
Салицилаты
Клинические признаки отравления
При анализе клинических синдромов у пострадавшего необходимо
придерживаться определенных правил. Основным из них является прове-
дение детального исследования последовательности развития симптомов в
пространственно-временном интервале, вплоть до формирования ведущего
клинического синдрома в целом. Именно первые клинические симптомы и
синдромы несут информацию о характеристике экзогенного потенциально
возможного токсиканта, а их выраженность – о дозе яда, который поступил в
организм. Однако для верификации токсикологического диагноза только
анализа клинических симптомов и синдромов недостаточно.
Клинические проявления токсического поражения, за исключением
лишь незначительного количества симптомов, патогномоничных действию
некоторых ядов, мало чем отличаются от такового при различных сома-
тических заболеваниях. При этом сопоставление в пространственно-
временных интервалах данных анамнеза параклинических и клинических
симптомов позволяет с высокой долей вероятности предположить
токсическое происхождение симптомокомплекса у пациента, указать на
системно-органную тропность токсиканта и во многих случаях установить
его химическую групповую принадлежность.
В некоторых случаях анамнестические данные интоксикации прак-
тически отсутствуют. Это, в свою очередь, значительно осложняет вери-
52
фикацию (или исключение) диагноза отравления без проведения специ-
фических токсикологических исследований. В таких случаях крайне сложно
однозначно интерпретировать клинические проявления у пострадавшего:
являются ли они проявлением эндогенной интоксикации, которая сопро-
вождает течение различных соматических заболеваний, или обнаруженные
симптомы являются проявлением острого отравления ксенобиотиком.
Характер развития, выраженность и последовательность возник-
новения клинических симптомов и синдромов необходимо сопоставлять и
анализировать с позиций возможной системно-органной тропности, путей
поступления яда в организм, а также потенциально возможного раздра-
жающего и резорбтивного действия принятого яда.
Учитывая, что большинство ксенобиотиков обладают раздражающими
свойствами по отношению к тканям, то первый симптом/синдром (первая
жалоба) у пациента во многих случаях несет информацию о путях
поступления яда в организм. Например, симптомы стоматита, эзофагита,
гастрита, гастроэнтерита чаще всего могут наблюдаться при пероральном
пути поступления яда; фарингита, ларингита – при ингаляционном воздейст-
вии токсиканта; симптомы конъюнктивита - при интраконъюнктивальном и
т.д. Второй по очередности симптом/синдром (жалоба), который возникает у
пострадавшего, обычно соответствует системно-органной тропности яда.
Раздражающим действием яда называется избирательное влияние
химических веществ (лекарств) на нервные окончания слизистых и кожных
покровов, сопровождающееся рядом местных и общих рефлекторных реак-
ций и субъективно воспринимаемое как неприятное чувство покалывания,
жжения, рези, боли и т.д. Выраженность раздражающего эффекта в каждом
конкретном случае определяется химическим строением токсиканта, его
концентрацией и местом аппликации.
Вещества (лекарства), обладающие раздражающим действием, могут
быть газообразными, жидкими и твердыми. К числу веществ с высокой разд-
ражающей активностью, прежде всего, относятся: алифатические и арома-
тические галогенсодержащие кетоны, производные нитритов, ароматические
мышьякорганические соединения, эфиры форбола и дитерпеновые эфиры,
другие ароматические и гетероциклические соединения.
В патогенезе раздражающего действия ксенобиотиков основную роль
играют нервные структуры, которые воспринимают, передают и отражают
действие раздражающих лекарств на покровные ткани. Первичным звеном в
этой патогенетической цепи являются чувствительные окончания языко-
глоточного, тройничного и блуждающего нервов при действии веществ на
орган зрения, носоглотку, дыхательные пути. При контакте ядов с кожными
покровами центральным первичным звеном восприятия нервной импульса-
ции является сегментарный аппарат спинного мозга.
Известны два способа действия химических веществ на нервные окон-
чания: прямое и опосредованное. Прямое действие токсикантов на нервные
окончания обусловлено, например, блокированием мышьяксодержащими

53
препаратами SH-групп белков и ферментов; действием капсаицина на
ионные каналы возбудимой мембраны, что приводит к нарушению процессов
метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению. Опосредованное
действие токсикантов связано с активацией образования в тканях брадики-
нина, простагландинов, серотонина и других биологически активных ве-
ществ, которые вторично возбуждают нервные окончания афферентных, в
том числе, и ноцицептивных волокон.
Основными проявлениями раздражающего действия веществ при
ингаляционном пути поступления яда в организм являются жжение в глазах,
иногда чувство боли, блефароспазм, светобоязнь, симптомы раздражения
дыхательных путей, ощущение жжения во рту, носоглотке, в груди, ринорея,
саливация, диспноэ, кашель. Иногда появляется боль в области лобных и
гайморовых пазух. В более тяжелых случаях присоединяются тошнота и
рвота. При действии раздражающих веществ в очень высоких концентрациях
возможно развитие умеренной воспалительной реакции покровных тканей.
Раздражение дыхательных путей в ряде случаев может привести к
рефлекторной остановке дыхательной и сердечной деятельности. В крайне
тяжёлых случаях поражения раздражающими веществами может возникнуть
токсический отек легких.
Со стороны органа зрения выявляются изменения различной
степени тяжести: от умеренного отека конъюнктивы до отека роговицы с
вовлечением в процесс всех её слоев с последующей васкуляризацией и
формированием стойкого помутнения; со стороны кожных покровов − от
легкой эритемы, до буллезного дерматита. При тяжелых отравлениях симп-
томы раздражения слизистых сопровождаются мучительными ощущениями:
удушьем, болевым синдромом, иррадиацией боли в уши, спину, суставы,
мышцы конечностей, появление боли за грудиной.
Клинические проявления системно-органной тропности токси-
ческого вещества являются следствием его резорбтивного действия на
организм и обусловлены непосредственно специфическими свойствами
токсиканта. Выделение основных клинических синдромов у пациента в
токсикогенной стадии отравления позволяет судить об избирательной
системной тропности яда или о его системно-органной токсичности: дер-
матотоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности, гепатотоксич-
ности, нейротоксичности и т.д. Правильная систематизация клинических
проявлений позволяет с определенной долей вероятности указать на
групповую химическую принадлежность яда, что имеет большое значение
для определения тактики интенсивной терапии.
1. Дерматотоксичность может возникать в результате реализации двух
основных механизмов: контактного и резорбтивного. Контактный механизм
повреждения возникает вследствие непосредственного взаимодействия
кожных покровов с ядами. Резорбтивный механизм дерматотоксичности
обусловлен проникновением ядов во внутренние среды организма с разви-
тием системных реакций, которые оказывают, как правило, симметричные,

54
диффузные проявления поражений кожных покровов.
Через наружные покровы легко диффундируют липидорастворимые
лекарства. Проникновение в организм их происходит через эпидермис,
волосяные фолликулы, выводные протоки сальных и потовых желез. Пройдя
кожный биологический барьер, эти лекарства абсорбируются в кровь.
Токсический процесс, развивающийся в результате местного (контакт-
ного) действия токсикантов на кожу и сопровождающийся воспалительной
реакцией, называется химическим дерматитом. Патологические процессы в
коже, возникающие вследствие резорбтивного (системного) действия токси-
кантов, называются токсидермиями.
Лекарственные дерматиты подразделяют на неаллергические контакт-
ные, аллергические контактные, неиммунологические везикулярные сыпи.
Контактные неаллергические дерматиты развиваются вследствие
прямого цитотоксического или прижигающего действия токсиканта. Цито-
токсическое действие яда является результатом взаимодействия последнего с
клетками эпидермиса, капиллярами, нервными окончаниями. Проявлением
цитотоксического раздражающего действия вещества на кожу являются
симптомы её изолированного поражения - местные эффекты с различной
клинической картиной. Прижигающее действие характеризуется альтерацией
покровных тканей, которая формируется вследствие физико-химических
процессов, возникающих при воздействии токсикантов (резкий сдвиг рН,
окисление, изменение ионного состава), а также грубых структурных
изменений макромолекул (денатурация и растворение белков, разрушение
липидов и полисахаридов и т.д.). Клиническим проявлением прижигающего
действия лекарства является химический ожог (химический дерматит,
химический ожог пищевода – химический эзофагит и т.д.). Химические
ожоги вызывают сильные кислоты, щелочи, окислители и т.д. Химическое
строение вещества оказывает влияние на характер поражения, однако важ-
нейшими свойствами, определяющими поражающее действие токсикантов,
являются степень диссоциации кислот и щелочей и окислительно-
восстановительная способность агрессивных соединений.
Местное (контактное) действие веществ, обладающих раздражающими
и прижигающими свойствами, сопровождается развитием каскада патоло-
гических процессов: транссудация плазмы в эпидермис, образование везикул
и пузырей, некроз ткани. В зависимости от выраженности поражения острые
химические дерматиты могут выявляться в трех клинических формах:
эритематозной (умеренная гиперемия и отечность), буллезной или везику-
лезной (образование на эритематозном фоне пузырей и пузырьков, которые
при высыхании образуют корки или вскрываются с образованием
экскориаций), некротической (образование струпа и изъязвлений, а процесс
заживления заканчивается образованием рубца).
Аллергические контактные дерматиты химического происхождения
представляют собой особую группу патологических состояний, которые
проявляются лишь после продолжительного контакта кожных покровов с

55
соответствующим токсикантом-аллергеном. При этом характерным является
сочетание факта местного контакта сенсибилизатора-токсиканта с ограни-
ченным участком кожи и генерализованной ответной реакции, которая возни-
кает по всему кожному покрову. Клинически это проявляется высыпаниями
различной локализации, включая открытые участки кожи: шею, руки, лицо;
ощущением жжения, зуда и иногда поражение глаз. Высыпания могут быть
эритематозные, буллезные, микровезикулярные, напоминающие экзему,
уртикарные элементы, высыпания и др. В роли сенсибилизаторов часто вы-
ступают лекарственные средства (новокаин, препараты ртути, пенициллин,
стрептомицин и др.).
Токсикодермии являются следствием системной реакции организма на
действие токсикантов. При этом некоторые лекарства вызывают поражение
кожи у всех лиц, контактирующих с ними (облигатные токсиканты); дру-
гие − лишь у людей с повышенной индивидуальной чувствительностью, а
также при длительном контакте с лекарством (факультативные
токсиканты).
К облигатным токсикантам относятся полигалогенированные поли-
циклические углеводороды: хлорнафталены, полихлорированные бифенилы,
полихлорированные дибензофураны, тетрахлоразобензол, полихлорирован-
ные дибензодиоксины, тетрахлоразооксибензол.
Клиническая картина поражения кожных покровов указанными
веществами характеризуется появлением акне-формных высыпаний (хлор-
акне), которые наиболее часто возникают на коже лица, половых органов,
спины, плеч, живота. Кожа конечностей вовлекается в процесс лишь в крайне
тяжелых случаях. Морфологической основой хлоракне является сквамозная
метаплазия эпителия сальных желез и превращение их в кератинсодержащие
цисты. К числу факультативных токсикантов, вызывающих токси-
кодермию, относятся: салицилаты, антибиотики (пенициллин, стрептомицин,
синтомицин, биомицин), сульфаниламидные препараты, соединения мышья-
ка, ртути и т.д. Клиническая картина аллергических токсикодермий разно-
образна и может проявляться в форме пятнистой или разлитой эритемы,
эритематозно-буллезных, везикулезных и пустулезных поражений, узел-
ковых высыпаний, пурпуры, очагов гиперпигментаций и т.д. Как правило,
клиническим проявлениям предшествует период относительно продол-
жительного контакта с веществом, и они позволяют с определенной долей
вероятности указать на вид и принадлежность токсического агента к той или
иной химической группе.
2. Пульмонотоксичность – это свойство токсиканта (лекарства) вызы-
вать структурно-функциональные нарушения со стороны органов дыхания,
что может проявляться как при местном, так и резорбтивном его действии.
При этом не все вещества, проникающие в организм ингаляционным путем,
обладают пульмонотоксичностью. Для многих токсикантов легкие − лишь
входные ворота, которые они проходят, не вызывая повреждений. Вместе с
тем к некоторым соединениям, проникающим в организм другими путями

56
(например, через ЖКТ), ткань легких чрезвычайно чувствительна. Резорбция
ядовитых веществ легкими чаще всего наступает в результате несчастных
случаев, ингаляционных токсикоманий у детей и подростков. Скорость
наступления токсических эффектов при ингаляционных отравлениях
приравнивается к скорости развития клинических проявлений при
внутривенном введении токсикантов, поскольку в результате диффузии
токсические вещества быстро поступают непосредственно в кровь постра-
давших.
Нарушение функции внешнего дыхания может происходить не только в
результате прямого токсического действия вещества на дыхательные пути
или паренхиму легких, но и опосредованно через рефлексы, лежащие в
основе регуляции дыхательных функций.
Токсикант в виде аэрозоля вызывает острые токсические поражения
респираторной системы. В основе этих процессов лежит гиперактивация
защитно-компенсаторных реакций организма на действие чужеродных
веществ или альтерация легочной ткани. Среди физиологических защитных
реакций организма выделяются реакции немедленного и замедленного типа.
К реакциям немедленного типа относится кашель, гиперсекреция слизи
железами дыхательных путей, бронхоспазм, отек слизистых воздухоносных
путей. Возникновение кашля провоцируют лекарства, обладающие раздра-
жающим действием на слизистые дыхательных путей.
Реакции замедленного типа развиваются вследствие острого ингаля-
ционного воздействия и появляются в течение от нескольких суток до
нескольких недель после контакта с ядом и могут быть следствием не
столько непосредственной альтерации легочной ткани токсикантом, сколько
повреждения легочной ткани накапливающимися в паренхиме легких и
дыхательных путях полиморфноядерными лейкоцитами. У некоторых пора-
женных, перенесших острое воздействие химическим веществом, разви-
вается прогрессирующий воспалительный процесс и, как следствие, обли-
терация глубоких отделов дыхательных путей (облитерирующий брон-
хиолит), что приводит к инвалидизации и требует проведения мероприятий
по дифференциальной диагностике и лечению.
Топическая диагностика поражения респираторной системы позволяет
установить вид токсиканта. Неврогенная форма центрального вида венти-
ляционной дыхательной недостаточности, приводящей к возникновению
гипоксической гипоксии, обусловлена угнетением деятельности дыха-
тельного центра (от симптомов гиповентиляции до паралича дыхательного
центра с развитием экзотоксической комы) и развивается при отравлениях
депримирующими средствами (наркотические анальгетики, нейролептики,
транквилизаторы, алкоголь и пр.); в результате аноксии мозга при отрав-
лении метгемоглобинообразователями, а также при тяжелых нарушениях
гемодинамики или в результате гемолиза.
Неврогенная форма периферического вида вентиляционной дыха-
тельной недостаточности, приводящей к возникновению гипоксической

57
гипоксии, обусловлена нарушением функции дыхательной мускулатуры и
развивается при отравлениях никотиноподобными и курареподобными
препаратами (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, ганглио-
блокаторы – пахикарпин, аконитин) и может проявляться развитием
миофибрилляций, гипертонусом дыхательной мускулатуры, нарушением
адекватной экскурсии грудной клетки и развитием ее ригидности с
последующим параличом дыхания.
Отравления некоторыми нейротоксическими ядами (стрихнин, туба-
зид, изониазид) сопровождаются появлением клонико-тонических судорог,
которые резко затрудняют дыхание пострадавшего.
Аспирационно-обтурационная форма дыхательной недостаточности,
приводящая к возникновению гипоксической гипоксии, механическая асфик-
сия вследствие аспирации слюны; регургитации рвотных масс с их после-
дующей аспирацией при атонии мышц языка, гортани, бульбарных нару-
шениях (парез надгортанника, голосовых складок); снижения дренажной
функции верхних дыхательных путей в результате угнетения кашлевого
рефлекса, гиперсаливации, бронхореи. Эта форма сопровождает тяжелые
отравления наркотическими, седативно-снотворными препаратами,
транквилизаторами, нейролептиками, алкоголем. Основным клиническим
признаком аспирационно-обтурационных нарушений является инспи-
раторная одышка при высоком или экспираторная одышка при низком уровне
обструкции дыхательных путей на фоне перкуторных и аускультативных
данных со стороны легких. Специфическими проявлениями отравления
фосфорорганическими соединениями является выраженная бронхорея,
гиперсаливация. Поражение органов дыхания прижигающими жидкостями
(кислотами, щелочами) характеризуется возникновением ожогов дыха-
тельных путей с последующим развитием токсического отека гортани и
асфиксии.
Легочная форма дыхательной недостаточности, приводящая к возник-
новению гипоксической гипоксии, обусловлена вторичными, чаще двусто-
ронними нижнедолевыми пневмониями, которые развиваются на фоне
неврогенных и аспирационно-обтурационных нарушений внешнего дыхания
при острых экзогенных отравлениях.
При проведении предварительной диагностики токсических пора-
жений респираторной системы крайне важным является решение вопроса о
госпитализации пострадавшего, равно как и об необходимых объемах
медицинской помощи. Во многих случаях токсические реакции имеют
транзиторный характер и быстро исчезают. В иных ситуациях картина
респираторных токсических поражений возникает исподволь и медленно
прогрессирует, что представляет определенную сложность для диагностики
и принятия решений. В таких случаях обязательно проводят анализ
косвенных признаков потенциально возможного токсического поражения
дыхательной системы: наличие ожога кожи лица, гиперсаливации,
затрудненного дыхания и т.д.

58
3. Гематотоксичность – нарушение функции и структуры клеток
крови или её клеточного состава (как в сторону уменьшения, так и
увеличения числа форменных элементов). Наиболее распространенными
проявлениями гематотропного действия токсических веществ являются:
нарушение свойств гемоглобина (метгемоглобинемия, карбоксигемогло-
бинемия), гемолиз, анемии (в том числе гемолитические), тромбоцитопении,
лейкопении, лейкемии.
Нарушение свойств гемоглобина. Транспорт кислорода от легких к
тканям осуществляется двумя основными механизмами: в форме соединения
с гемоглобином и в форме растворенного кислорода в плазме. В
растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0.2 мл О2 на 100
мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100
раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). Обратимо связать около 1.5
мл О2 способен 1 г гемоглобина, а в 100 мл крови содержится около 14-16 г
гемоглобина. В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином обра-
зуется нестойкое соединение оксигемоглобин (HbО).
На сродство кислорода к гемоглобину влияют многочисленные
факторы: рН крови, рСО2 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссо-
циации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат).
Лекарственные средства, взаимодействующие с гемоглобином и
изменяющие его свойства, могут существенно нарушать кислород-
транспортную активность крови, вызывая развитие гипоксии гемического
типа.
В процессе жизнедеятельности железо гемоглобина постоянно окис-
ляется, превращаясь из двухвалентной в трёхвалентную форму – метгемо-
глобин. Эритроциты, содержащие метгемоглобин, склонны к гемолизу.
Физиологический уровень метгемоглобина в крови – менее 1%. Высокое
содержание метгемоглобина возникает, как правило, при действии токси-
кантов и приводит к нарушению кислородтранспортной функции, а в
дальнейшем – к гемолизу, что сопровождается развитием тяжелой гипоксии.
Выраженность клинических симптомов метгемоглобинемии зависит от
содержания метгемоглобина в крови и внешне определяется цианозом
кожных покровов и видимых слизистых. Различают периферический и
центральный цианоз. Причинами периферического цианоза являются
нарушения гемодинамики и недостаточная гемоперфузия периферических
органов. Наиболее ранние проявления периферического цианоза - синюшная
окраска носа и ногтевых лож. Патогенетическим механизмом такого цианоза
является избыточное содержание восстановленного гемоглобина (сердечная
недостаточность). Центральный цианоз развивается при повышенном
содержании в крови сульфогемоглобина (более 0,5 г на децилитр),
метгемоглобина (более 1,5 г на децилитр) и восстановленного гемоглобина
(более 5 г на децилитр). При содержании метгемоглобина менее 15% цианоз
отсутствует. Клинические проявления гипоксии визуализируются при
метгемоглобинемии более 55%.

59
Степень тяжести острой токсической метгемоглобинемии определяется
концентрацией метгемоглобина в крови: легкая степень – 15-20%, средняя –
30-40%, тяжелая – выше 40%.
Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида
углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении
карбонилами металлов, прежде всего никеля и железа - Ni(CO) 4; Fe(CO)5.
Сродство монооксида углерода к гемоглобину в 200-300 раз выше, чем
у кислорода, поэтому при поступлении в организм СО связывается с
двухвалентным железом гемоглобина с образованием карбоксигемоглобина,
не способного к транспорту кислорода.
Тяжесть клинической картины отравления угарным газом предопреде-
ляется тремя основными факторами: содержанием карбоксигемоглобина в
крови, потребностью организма в кислороде, интенсивностью физической
активности пострадавшего. Как правило, в реальных условиях концентрация
0,1% угарного газа во вдыхаемом воздухе обусловливает образование около
10% карбоксигемоглобина в крови. Ингаляция 0,5% угарного газа в течение
часа при умеренной физической активности сопровождается образованием
20% карбоксигемоглобина. При этом пострадавший начинает испытывать
неприятные ощущения, предъявляет жалобы на головную боль. Интокси-
кация средней степени тяжести развивается при содержании карбокси-
гемоглобина 30-50%; тяжелая – около 60%; смертельная – более 66%.
Связь угарного газа с гемоглобином обратима. Поэтому при удалении
пострадавшего из атмосферы, содержащей данный газ, происходит его
быстрая элиминация из организма.
Основные клинические проявления при интоксикации угарным газом со
стороны ЦНС: тошнота, рвота центрального генеза, головная боль,
беспокойство, спутанность сознания, а в тяжелых случаях - кома. Вследствие
развивающейся гипоксии возникает отек мозга, гипертензия, сменяющаяся
гипотонией. К числу других, наиболее часто встречающихся проявлений
острого отравления угарным газом относятся изменение окраски кожных
покровов (розовая), тахикардия, аритмии, ишемия и инфаркт миокарда;
умеренный отек легких, буллезные высыпания на коже.
Наиболее частым проявлениям токсического действия лекарств,
которое обуславливает изменение количественного состава форменных
элементов крови, являются гемолитические и апластические анемии.
Гемолитические анемии являются наиболее частой формой
проявления патологии химической этиологии. Вещества, обладающие
гемолитическим действием, можно разделить на три группы:
 Разрушающие эритроциты (при определённой концентрации в крови) у
всех отравленных.
 Разрушающие эритроциты преимущественно у отравленных с
врождённой недостаточностью Г-6-Ф-ДГ.
 Разрушающие эритроциты в результате формирования аутоиммунных
гемолитических анемий.
60
Гемолиз эритроцитов сопровождает тяжелые отравления кислотами,
медным купоросом, рядом лекарственных препаратов (парацетамол, кислота
ацетилсалициловая, викасол и пр.). Степень тяжести гемолиза оценивают по
концентрации свободного гемоглобина в крови. Так, при гемолизе легкой
степени концентрация свободного гемоглобина в крови составляет 5 г/л,
средней степени – 10 г/л и тяжелой – более 10 г/л.
Острые и хронические отравления могут приводить к развитию
апластических процессов в костном мозге. При этом, как правило, снижается
содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, развивается панцито-
пенический синдром. Некоторые токсиканты могут провоцировать гемопоэти-
ческие расстройства не только апластического, но и гиперпластического
типа. Изолированное уменьшение числа форменных элементов одного типа
встречается при интоксикациях редко. Как правило, об апластической ане-
мии, токсическом агранулоцитозе, токсической тромбоцитопении говорят в
тех случаях, когда уменьшение данного типа клеток является основным
гематологическим признаком отравления.
В зависимости от наблюдаемого гематологического эффекта токси-
канты делят на две группы. Ограниченное их число вызывает апластический
процесс во всех случаях действия в определённой дозе. Вторая группа
токсикантов, по большей части, − это лекарственные препараты, вызывают
аплазию костного мозга лишь у ограниченной части людей и только после
повторного приёма.
В основе токсического действия препаратов на кровь лежит их способ-
ность подавлять обмен ДНК и РНК, нарушать процесс митотического деле-
ния клеток, блокировать синтез белка в клетках эритроидного (анемия),
миелоидного (агранулоцитоз) и мегакариоцитарного (тромбоцитопения)
ростков, провоцировать возникновение иммуноаллергических процессов,
либо токсическое действие может быть связано с врожденными пороками
метаболизма ксенобиотиков и другими особенностями токсикокинетики яда.
Клинические проявления апластических анемий
Основными клиническими проявлениями панцитопении являются
общая слабость и усталость, лихорадка, инфекционные осложнения (как
результат нейтропении); кровотечения (последствия тромбоцитопении),
бледность кожных покровов, кровоточивость десен, пурпура. В тяжелых
случаях у пострадавших отмечаются воспалительные процессы в ротовой
полости. Костный мозг беден клеточными элементами. На миелограмме
доминируют лимфоциты и ретикулоциты. Отмечается жировое перерож-
дение костного мозга, фиброз. В крови – снижение количества эритроцитов
(менее 2 млн в мм3); гранулоцитопения (количество лейкоцитов снижается до
1500 клеток в мм3 крови).
Доминирующим признаком агранулоцитоза является гранулоцито-
пения. В тяжелых случаях количество лейкоцитов снижается до 500-300
клеток в мм3 крови. Отмечается относительный лимфоцитоз. Количество
гранулоцитов может составлять менее 2% от общего числа лейкоцитов. При

61
исследовании пунктатов костного мозга выявляется существенное снижение
клеток миелоидного ряда, особенно нейтрофильных метамиелоцитов и
миелоцитов. Клинически патология проявляется, прежде всего, инфекцион-
ными осложнениями: некротическими поражениями слизистой ротовой
полости (десны, миндалины, мягкое нёбо, глотка), некротической ангиной.
Прогрессирование заболевания усугубляется манифестацией инфекционных
осложнений, вплоть до развития сепсиса.
Тромбоцитопения, связанная с действием токсикантов, проявляется
кровотечениями различной степени тяжести. Признаки геморрагии: петехии,
пурпура, геморрагические пузыри на слизистой полости рта, желудочно-
кишечные кровотечения. При аллергических процессах количество тромбо-
цитов в тяжелых случаях падает до 1000 мм3 и менее в крови, при этом число
мегакариоцитов в костном мозге снижается несущественно.
Лейкемия является основным злокачественным заболеванием крови,
формирующимся на фоне лечения новообразований противоопухолевыми
средствами из группы алкилирующих агентов. Частота развития вторичного
острого миелоидного лейкоза зависит от дозы лучевого облучения и
колеблется в интервале 0,3-20%.
4. Нейротоксичность развивается в результате непосредственного
воздействия яда на нервную ткань (экзогенный токсикоз) или в результате
дискоординации метаболических процессов, возникшей на фоне отравления,
которая привела к накоплению в кровяном русле эндотоксинов, обладающих
системно-органной тропностью к нервной ткани (эндогенный токсикоз).
В основе нейротоксичности может лежать повреждение любого
структурного элемента нервной системы путем нарушения энергетического
обмена, генерации и проведения нервного импульса по возбудимым
мембранам, передачи сигнала в синапсах. Нейротоксичность присуща
большинству известных токсикантов. Поэтому практически любая острая
интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функ-
ций нервной системы. Вещества, для которых порог чувствительности
собственно нервной системы существенно ниже, чем других органов и сис-
тем, и в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсор-
ных функций нервной системы, памяти, мышления, эмоций, поведения,
условно относят к нейротоксикантам, даже если неизвестны механизмы их
токсического действия.
Основные причины поражения нервной системы токсикантами:
 легкое проникновение через ГЭБ, а также действие на нервные
образования, не защищенные ГЭБ;
 длинные нервные отростки (аксоны и дендриты) значительно
увеличивают площадь контакта нейрона с окружающей его средой,
увеличивая уязвимость клеток для токсического повреждения;
 для нормального течения физиологических процессов в ЦНС
необходимо поддержание электрохимического баланса в элементах нервной
системы, обеспечивающееся многочисленными механизмами, на которые
62
могут воздействовать различные токсиканты;
 нервные клетки, как правило, не в состоянии регенерировать, и потому
их гибель приводит к относительно стойким последствиям;
 токсические повреждения в раннем возрасте могут проявляться и
усиливаться по мере старения организма, так как потеря нейронов и другие
изменения в нервной системе прогрессивно нарастают во второй половине
жизни;
 даже незначительные нарушения структуры и функции нервной
системы могут иметь пагубные последствия для функционирования
организма в целом, проявляющиеся неврологическими, поведенческими
расстройствами, изменением функций других органов и систем.
Важнейшим условием прямого повреждающего действия нейро-
токсиканта на ЦНС является его способность проникать через ГЭБ.
Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты
на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных
волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных ганглиев.
Развивающийся патологический процесс является следствием воздействия
нейротоксикантов на возбудимые мембраны, механизмы передачи нервного
импульса в синапсах, пластический и/или энергетический (гипоксия,
ишемия) обмены в нервной ткани.
Нейротоксичность сопровождается нарушением нервно-мышечной
передачи (отравления ФОС, мышьяком и пр.), нарушением зрения
(токсический неврит глазного нерва при отравлении метиловым спиртом),
ретробульбарным токсическим невритом (нарушение цветного зрения при
отравлении сердечными гликозидами), слуха (отравления салицилатами,
антибиотиками – стрептомицином, канамицином). Возможно развитие токси-
ческих полиневритов при отравлении ФОС, снотворными средствами,
солями мышьяка; периферические сенсорные нейропатии при отравлении
препаратами безвременника.
Важной особенностью нейротоксичности ксенобиотиков является
отсутствие стойкой очаговости и быстрая регрессия неврологической
симптоматики при усиленной элиминации токсического агента из организма
пострадавшего и устранение гипоксии. Исключение составляют токсические
невриты зрительного (отравление метанолом) и слухового (антибиотики и
пр.) нервов, признаки которого сохраняются и в соматогенной стадии
отравления.
Тяжелым проявлением острых отравлений являются интоксика-
ционные психозы. Первичные психозы развиваются в токсикогенной фазе и
наблюдаются при отравлениях атропином, кокаином, имипрамином, тубази-
дом (эмоционально-гиперестетический синдром), ФОС (психосенсорный
синдром), седативно-снотворными препаратами (синдром оглушения). Вто-
ричные психозы развиваются в соматогенной стадии отравления.
При острых отравлениях у детей могут возникать различные нару-
шения деятельности вегетативной нервной системы, которые проявляются в
63
виде медиаторных (автономных) синдромов.
Острые нейротоксические процессы в ЦНС проявляются либо
гиперактивацией нервных структур (возбуждение, судорожный синдром),
либо их угнетением (заторможенность, оглушенность), или дезорганизацией
высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислеп-
тического состояния (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред
и т.д.). В зависимости от дозы можно наблюдать отдельные признаки
каждого из упомянутых эффектов. Однако значительное преобладание в
токсическом действии возбуждающего, тормозного или психодислеп-
тического компонентов позволяет условно относить токсикант, соответст-
венно, к судорожным, седативно-гипнотическим или психодислептическим
агентам. Следовательно, особенности психических, неврологических и
соматовегетативных симптомов позволяют установить вид, химическую
группу, а иногда и непосредственно идентифицировать токсический агент,
вызвавший острое отравление.
Среди основных клинических проявлений острых отравлений психо-
тропными средствами выделяют синдром лекарственной дистонии, злока-
чественный нейролептический синдром, антихолинергический синдром,
антихолинэстеразный синдром, холинергический синдром, экстрапирамид-
ные расстройства, опиоидный синдром, адренергический синдром, абсти-
нентный синдром.
Лекарственная дистония (смотри Антипсихотические средства).
Злокачественный нейролептический синдром (смотри Антипсихо-
тические средства).
Антихолинергический синдром могут вызывать препараты, обла-
дающие антихолинергической активностью (трициклические антидепрес-
санты, антипаркинсонические средства, фенотиазины и блокаторы H 1-гиста-
миновых рецепторов). Клиническая картина отравления зависит от степени
выраженности блокады M- и Н-холинорецепторов. Основными клини-
ческими проявлениями этого синдрома являются сухость кожи и слизистых,
жажда, нечеткость зрения, мидриаз, тахикардия, артериальная гипертония,
сыпь, гиперемия кожи, гипертермия, угнетение перистальтики, задержка
мочи и императивные позывы на мочеиспускание. Блокада центральных
холинорецепторов вызывает состояние тревожности, сонливость, спутан-
ность сознания, галлюцинации, атаксию, кому, эпилептические припадки,
угнетение дыхания, снижение АД.
Антихолинэстеразный синдром обусловлен стимуляцией M- и Н-хо-
линорецепторов. Стимуляция периферических М-холинорецепторов сопро-
вождается диареей, учащенным мочеиспусканием, миозом, брадикардией,
бронхореей, рвотой, слезо- и слюнотечением, гипо- или гипертонией. Стиму-
ляция Н-холинорецепторов сопровождается фасцикуляциями и болезнен-
ными спазмами в мышцах, мышечной слабостью и параличами, цианозом,
остановкой кровообращения. На ранней стадии отравления возможно появ-
ление тахикардии и гипертонии, что обусловлено стимуляцией Н-холино-

64
рецепторов симпатических ганглиев.
Холинергический синдром является противоположностью антихоли-
нергическому синдрому. Психотропные препараты данный синдром не
вызывают, но его возникновение возможно при смешанных отравлениях.
Клиническая симптоматика обусловлена стимуляцией M- и Н-холино-
рецепторов и похожа с антихолинэстеразным синдромом.
Синдром экстрапирамидных расстройств характерен для острых
отравлений нейролептиками. Механизм развития синдрома обусловлен
блокадой дофаминовых рецепторов, адренорецепторов, М-холинрецепторов,
Н1-гистаминовых рецепторов и рецепторов серотонина, которая возникает
под действием нейролептиков. Среди клинических проявлений экстра-
пирамидных расстройств характерны спастическая кривошея, повышение
мышечного тонуса, тремор, тризм, ларингоспазм, дисфагия, дисфония. В
тяжелых случаях развивается резкое угнетение ЦНС, вплоть до комы.
Возможны также нарушения терморегуляции − гипотермия. При отравлении
производными фенотиазина возникает миоз. Поскольку многие нейро-
лептики блокируют α-адренорецепторы, то нередко развивается артери-
альная гипотония вплоть до коллапса.
Опиоидный синдром − основное клиническое проявление отравлений
опиоидами: миоз, гиповентиляция, сонливость или возбуждение, арте-
риальная гипотония. Диагноз отравления может быть подтвержден поло-
жительным эффектом на введение одного из антагонистов наркотических
анальгетиков, например, налоксона. Следует учитывать, что по медицинским
показаниям опиоиды часто назначаются в виде комбинаций с ацетил-
салициловой кислотой, парацетамолом, кофеином и другими средствами, что
может изменять клиническую картину передозировки.
Адренергический синдром характеризуется появлением психомотор-
ного возбуждения, эпилептических припадков, артериальной гипертонии,
тахикардии, гипертермии, тошноты, рвоты, поноса, обильного потоотде-
ления.
Абстинентный синдром возникает после внезапной отмены неко-
торых препаратов: барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, амфетамина,
опиоидов. Развивается сложный симптомокомплекс, который по своему
проявлению похож на острый психоз. Клинические симптомы абстинентных
синдромов разнообразны и могут проявляться в виде поноса, артериальной
гипертонии, мидриаза, тахикардии, бессонницы, гипертермии, слезотечения,
галлюцинаций, мышечных спазмов, зевоты, “гусиной кожи”, депрессии,
тревоги, эпилептических припадков.
Рецидивы симптоматики отравлений, которые были купированы на
фоне лечения, через некоторое время могут возобновиться, что может быть
при отравлении практически любыми психотропными препаратами (чаще
всего глутетимидом, мепробаматом и трициклическими антидепрессантами).
5. Гепатотоксичность – это способность лекарств вызывать струк-
турно-функциональные нарушения печени.

65
Гепатотоксические эффекты химических веществ реализуются в виде
2-х патологических реакций – цитотоксических и холестатических. Цито-
токсические реакции печени проявляются некрозом, стеатозом и канце-
рогенезом. Холестатические реакции – нарушением секреции желчи, разви-
тием гипербилирубинемии (желтухи).
Стеатоз (жировое перерождение печени) – избыточное накопление
жира в гепатоцитах. Он сопровождается снижением содержания в плазме
крови липидов и липопротеидов и часто является самым ранним прояв-
лением токсического повреждения органа.
Токсическое влияние ксенобиотиков на липидный обмен в гепатоцитах
может проявляться в следующем:
 нарушение белково-синтетических функций гепатоцитов;
 нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и
образования липопротеидов низкой плотности;
 нарушение механизмов транспорта липопротеидов через клеточные
мембраны;
 угнетение синтеза фосфолипидов;
 нарушение процессов β-окисления жирных кислот в митохондриях;
 нарушение биоэнергетических процессов в клетках печени,
необходимых для осуществления синтеза белка и фосфолипидов.
Некроз – это дегенеративный процесс, вызывающий гибель клеток
печени, характеризуется гибелью отдельных участков печени (фокальный
некроз) или затрагивает диффузно всю клеточную массу органа (тотальный
некроз). При токсических повреждениях печени гибель клеток обычно
обусловлена двумя процессами – некрозом и апоптозом. При этом апоптоз,
являясь физиологическим процессом гибели клеток, в условиях токсического
воздействия на гепатоцит может быть существенно усилен под влиянием
токсикантов, оксидативного стресса, аноксии, ионизирующего излучения.
Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усиле-
нием проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микро-
ворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток желчи. Это прово-
цирует развитие воспалительного процесса, обтурацию желчных ходов, что,
в свою очередь, приводит к задержке желчи в печени и сопровождается
развитием гипербилирубинемии (желтухи). Холестаз встречается чаще всего
при отравлении лекарственными препаратами (тиоридазин, амитриптилин,
диазепам, эстрадиол, сульфаниламиды) и промышленными токсикантами
(4.4-диаминодифенилметан, анилин и др.).
Фиброз отражает конечный результат хронически протекающей пато-
логии, развивающейся в печени при воздействии токсикантов. Фиброз
характеризуется появлением в печени коллагеновых волокон (тяжей),
которые разрушают нормальную структуру органа, нарушают внутри-
печеночный кровоток, желчеотделение. Клинически это проявляется синдро-
мом портальной гипертензии, симптомами цирроза.
Стеатоз и некроз печеночных клеток, а также холестатические (гепато-
66
каналикулярная или каналикулярная желтуха) повреждения являются основ-
ными проявлениями морфологических форм острого токсического повреж-
дения печени. Хроническое токсическое поражение печени проявляется
активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, окклюзией
венозных сосудов.
Среди факторов, влияющих на гепатотоксичность, ведущую роль
занимают химические агенты (индукторы микросомальных ферментов,
лекарства, производственные яды и экотокстиканты), питание (уровень
макро- и микроэлементов), возраст, генетические факторы, физическая
активность, вредные привычки. Основой диагностики острых токсических
поражений печени является тщательно собранный анамнез заболевания и
выявление токсического фактора как причины патологии, поскольку профиль
выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь
картину изменений, происходящих в органе.
6. Нефротоксичность может проявляться как вследствие прямого
токсического действия токсиканта (или его метаболитов, в т.ч. продуктов
“летального синтеза”) на паренхиму почек, так и опосредованного действия,
которое вызывает возникновение экстраренальных, ренальных или постре-
нальных факторов, приведших к почечной недостаточности (шок, гипо-
тензия, гемолиз, рабдомиолиз, обструктивная уропатия и пр.).
Механизмы развития токсической нефропатии имеют биохимическую,
иммунологическую, гемодинамическую или смешанную природу.
Биохимические механизмы нефротоксического действия ксенобио-
тиков многообразны и вместе с тем имеют во многом сходство. В результате
реабсорбции большей части воды в первичной моче (внутри почечных
канальцев) происходит концентрация токсиканта, который прошел через
фильтрационный барьер. Нефротоксическое действие развивается по дости-
жению критических концентраций токсиканта в клетках канальцевого эпи-
телия. В зависимости от физико-химических свойств токсиканта происходит
их взаимодействие с молекулами-рецепторами, что инициирует развитие
токсического процесса.
В механизме нефротоксического действия многих ксенобиотиков
(цефалоридин, аминонуклеозид, четырёххлористый углерод) важную роль
играет их способность инициировать процесс образования в клетках
свободных радикалов.
Иммунологические механизмы нефротоксичности, как правило,
являются следствием накопления в гломерулярных структурах почек
комплекса «антиген-антитело» или образования комплексных антигенов при
взаимодействии почечных протеинов с токсикантом и последующей реак-
цией на них циркулирующих антител в крови. Иммунологические меха-
низмы нефротоксичности могут приводить к формированию гломеруло-
нефрита или острого интерстициального нефрита (препараты пенициллина).
При этом у пострадавших не наблюдается поражения эпителия почечных
канальцев.

67
Гемодинамические механизмы являются частой причиной развития
токсических нефропатий. При остром поражении токсикантом почечных
канальцев функции органа могут нарушаться вследствие закупорки просвета
канальцев продуктами распада клеточного эпителия, ретроградного тока
гломерулярного фильтрата, повышения давления в капсуле Боумена, а
вследствие этого и в капиллярной сети почечного клубочка. Повышение
давления в крови в почечных клубочках активирует юкстагломерулярный
аппарат почек, вызывая гиперсекрецию ренина. Местный эффект системы
ренин-ангиотензин детерминирует артериолярный предгломерулярный
спазм, который влечет за собой, с одной стороны, прекращение (или резкое
ослабление) поступления крови в клубочек, приостановку гломерулярной
фильтрации, а с другой – ишемизацию почечных канальцев и их вторичный
некроз. Повреждение ткани усугубляется выходом в сосудистое русло таких
биологически активных веществ, как тромбоксаны, эндотелин. В тех слу-
чаях, когда объём гломерулярной фильтрации снижается более, чем на 70%,
эволюция процесса в сторону почечной недостаточности становится
необратимой, вероятно, вследствие того, что первично неповрежденные
нефроны прогрессивно вовлекаются в патологический процесс.
В зависимости от уровня локализации формирования почечной
недостаточности патогенетические механизмы могут быть разделены на 3
основные группы – экстраренальные, ренальные и постренальные.
В основе экстраренальных механизмов лежат патологические про-
цессы, течение которых сопровождается снижением эффективности почеч-
ного кровообращения в результате сосудистой гиповолемии, дегидратации,
артериальной гипотензии.
Ренальные механизмы сопровождаются развитием патологического
процесса в собственно почечной ткани с поражением клубочков почек.
Постренальные механизмы сопровождаются возникновением обст-
рукции мочевыводящих путей.
Синдром нефротоксического действия ксенобиотиков характеризу-
ется:
 появлением крови в моче (гематурия) вследствие повреждения стенки
капилляров клубочков;
 появлением белка в моче более 0.5 г в суточной пробе (протеинурия);
 олигурией, азотемией, уремией (повышением уровня мочевины,
креатинина, β2-микроглобулинов в крови);
 гипергидратацией, анасаркой, периферическими отеками на фоне сни-
жения онкотического давления в кровяном русле, гипопротеинемией;
 рено-паренхиматозной гипертензией.
Клинические проявления острой или хронической нефротоксич-
ности:
 острая почечная недостаточность (ОПН) и хроническая почечная
недостаточность (ХПН);
 тубулоинтерстициальный нефрит (острый или хронический);
68
 нефротический синдром;
 быстропрогрессирующий гломерулонефрит.
В клинической диагностике токсических нефропатий большое
значение имеет опрос пострадавшего. При этом следует учитывать, что
интоксикация может быть следствием приёма нефротоксических лекарств
(антибиотики, анальгетики), потребления загрязненной воды и пищи,
воздействия токсикантов в быту и на производстве (растворители, металлы),
токсикоманий и т.д. Необходимо учитывать, что поражение почек может
возникнуть при действии токсикантов в очень малых дозах у лиц с
различного вида исходной патологией или контактирующих с другими
токсическими веществами. Например, ОПН может развиться под влиянием
очень малых доз четырёххлористого углерода у лиц, принимающих барби-
тураты (явление синергизма). Диагностика токсических нефропатий значи-
тельно облегчается, если в биоматериале (моче, крови, промывных водах и
т.д.) удаётся определить повышенное содержание гидрофильного токсиканта.
Принципы детоксикации организма при отравлении.
Антидоты
Лечение интоксикации проводится с учетом пути поступления,
особенностей токсикокинетики и токсикодинамики яда, стадии отравления,
наличия ведущих патологических синдромов, которые могут определять
ближайший жизненный прогноз (кома, делирий, экзотоксический шок,
нарушения ритма сердца и проводимости, острая дыхательная
недостаточность, судорожный синдром), а также характера сопутствующей
патологии.
Основные методы детоксикации организма
Программа лечения отравления всегда индивидуальна, однако прин-
ципиальная схема его универсальна и состоит из следующих звеньев:
 Коррекция угрожающих жизни нарушений дыхания и кровообра-
щения.
 Специфическая (антидотная) защита при установленном виде яда.
 Прекращение действия яда на путях его внедрения в организм.
 Нормализация гомеостаза, водно-электролитного и кислотно-основно-
го состояний, белкового и газового обменов, гемопоэза, иммунного статуса.
 Патогенетическая и симптоматическая терапия, направленная на
обеспечение нормального функционирования жизненно важных органов и
систем.
 Профилактика и лечение осложнений.
 Реабилитация.
Лечебные мероприятия, направленные на прекращение воздействия
токсических веществ и их удаление из организма в токсикогенной фазе
острых отравлений, подразделяются на следующие три группы: методы
усиления естественных процессов очищения, методы искусственной
детоксикации и методы антидотной защиты.
69
1. Методы усиления естественной детоксикации организма: промы-
вание желудка, очищение кишечника, форсированный диурез, лечебная
гипервентиляция.
2. Методы искусственной детоксикации организма
Интракорпаральные
Перитониальный диализ Кишечный диализ
Гастроинтестинальная сорбция
Экстракорпаральные
Гемодиализ Гемодиафильтрация
Гемофильтрация Альбуминовый гемодиализ
Мембранная оксигенация крови Гемосорбция
Плазмасорбция Лимфорея и лимфосорбция
Замещение крови Плазмаферез
Криоплазмаферез Лейко-, тромбоцитоферез
3. Методы антидотной детоксикации:
химические противоядия:
- контактного действия;
- системного действия;
биохимические:
- фармакологические антагонисты.
Мероприятия по прекращению действия яда на путях внедрения
его в организм
При ингаляционном пути поступления яда в организм пострадавшего
удаляют из загрязненной атмосферы (в случае необходимости используют
противогаз или респиратор).
При попадании яда на кожу с пораженного снимают одежду,
осторожно (не размазывая и не растирая) удаляют яд с кожи с помощью
тампонов, обмывают ее струей теплой (не горячей!) воды с мылом в течение
15-30 мин.
При попадании яда внутрь обязательно экстренно проводится
зондовое промывание желудка (ПЖ) с использованием адекватных объемов
воды комнатной температуры до получения чистых промывных вод.
Объемы жидкости, которые используют для санации ЖКТ, представлены в
таблицах 21 и 22. Для промывания желудка используют гиперосмолярный
(5%) раствор NаCl. Повторные санации кишечника гиперосмолярным
водным раствором проводят через каждые 8 ч. в течение первых суток от
момента госпитализации пациента.

Таблица 20
Болюсные объемы жидкости, которые применяются для промывания
желудка
70
Возраст (мес.) Объем жидкости (мл) Возраст (годы) Объем жидкости (мл)
Новородженный 15-20 2-3 200-250
1 4050 4-5 300-350
3-4 60-90 6-7 350-400
5-6 100-110 8-11 400-450
7-8 110-120 12-15 450-500
9-12 150-200 У подростков и до 1 000
взрослых

Таблица 21
Болюсные объемы жидкости, которые применяются для санации
кишечника
Возраст Объем жидкости для Объем жидкости для сифонной
очистительной клизмы (мл) клизмы (мл)
1-2 мес. 30 – 40 –
2-4 мес. 60 800 – 1000
6-9 мес. 100 – 120 1000 – 1500
9-12 мес. 200 1000 – 1500
2-5 лет 300 2000 – 5000
6-10 лет 400 – 500 5000 – 8000
10-14 лет 500 – 1000 8000 – 10000
У подростков и 1000 – 3000 10000 – 15000
взрослых

Не имеет смысла прием внутрь кислот с целью нейтрализации в


желудке щелочи (ввиду невозможности рассчитать необходимую дозу и
малой эффективности), а питье раствора соды при отравлении кислотой даже
противопоказано (обильное выделение углекислого газа, резко растягивая
желудок, провоцирует болевой синдром или рефлекторную остановку
сердца, а также может вызвать разрыв желудка).
Промыванию желудка должно предшествовать применение контакт-
ного антидота химического действия (таблица 22).
Таблица 22
Особенности применения контактных антидотов
Доза для
введения
Токсиканты Антидоты
в желудок
(в г)
Лекарственные препараты Глина белая, крахмал, уголь 5 – 10
активированный
Алкалоиды, соли тяжелых ме- Уголь активированный 10 – 20
таллов, бактериальные токсины

Алкалоиды, соли тяжелых металлов Танин, 0,1% р-р калия перманганата 5 – 10


Соли бария Натрия сульфат 5–7
Магния сульфат(1% р-р) 10 – 15
Нитрат серебра Натрия хлорид 10 – 20
Производные фосфора и циано- Калия перманганат 1:2000
71
водород, aконитин
Соединения фосфора Меди сульфат 0,1 -0,2
Ртуть, мышьяк Унитиол(5% р-р) 0,2 – 0,3
Кислоты Магния окись 1–2
Мышьяк, ртуть, свинец, синильная Натрия тиосульфат, тетацин 0,5 – 2 в виде
кислота и ее соли, соли йода и кальция 10 % р-ра
брома
Железо Цефуроксамин, 0,5% р-р десферала 3–5
Соли магния, щавелевая и Кальция хлорид, 1% р-р кальция 3–5
фтористая кислоты глюконата
Металлы, редкоземельные элементы Натрия-кальция эдетат (тетацин 0,5 – 1
кальция)
Радиоактивные вещества, цинк, Меркaмина гидрохлорид, мер- 0,1-0,2 на год
свинец кaмина aскорбинaт, пентацин жизни
Формальдегид 3% р-р аммония хлорида
Калия перманганат 1% р-р аскорбиновой кислоты

Эффективность ПЖ заметно снижается по мере увеличения срока,


прошедшего с момента отравления. В первые 15-20 мин ПЖ надежно
прерывает развитие отравления, эффективно и в срок до 3-4 ч (время эва-
куации содержимого желудка). Целесообразно проводить его и позже, так
как часть яда может задержаться в складках слизистой оболочки желудка и
на более длительный срок (при отравлении веществами, замедляющими
перистальтику ЖКТ, и антихолинергическими средствами), а некоторые яды
(метанол, барбитураты, анилин, амитриптилин, сердечные гликозиды,
опиаты) выделяются в полость желудка на протяжении суток и больше. ПЖ
следует проводить при отравлениях ядами коррозивного (местнопо-
вреждающего) действия, даже при кровавой рвоте.
ПЖ всегда проводится после ликвидации угрожающих жизни
нарушений дыхания и кровообращения, купирования судорог,
психомоторного возбуждения, болевого синдрома, введения антидотов
(если установлен вид яда).
Пациентам в глубокой (атонической) коме ПЖ проводится только
после предварительной интубации трахеи эндотрахеальной трубкой с
раздувной манжеткой. Первоначально предпочтительнее оральное, нежели
назогастральное зондирование, чтобы применить более толстый зонд. После
введения зонда в желудок необходимо обязательно убедиться, что зонд не
попал в трахею (не слышны дыхательные шумы, нет кашля и приступа
удушья, цианоза кожи и слизистых оболочек). С этой целью проводится
проба с воздухом (вводится 20 см3 воздуха в зонд). В случаях, если после
введения зонда из него не вытекает желудочное содержимое, ПЖ проводится
по принципу сифона. Промывая желудок, следует всегда учитывать коли-
чество введенной и выведенной жидкости, чтобы избежать разрыва желудка
и гипергидратации пациента. Во избежание аспирации рвотных масс
целесообразно проводить ПЖ у пациента в положении лежа на боку со
слегка наклоненной вниз головой. При повторном ПЖ можно использовать
как оральный, так и назогастральный зонд. Перед ПЖ вводят 0,3-0,5 мл 0,1%
72
раствора атропина сульфата во всех случаях, кроме отравлений антихолин-
ергическими средствами. Зонд должен быть смазан вазелином и быть
упругим.
Первую порцию промывных вод, а также желудочное содержимое
необходимо направить на химико-токсикологическое исследование.
После ПЖ всем пациентам, кроме отравившихся прижигающими
(коррозивными) ядами, борной и синильной кислотами, цианидами, соеди-
нениями железа и лития, этанолом, этиленгликолем, метанолом, растворите-
лями, парацетамолом, органическими фосфатами, вводят активированный
уголь (сорбент) в дозе 1 г/кг или в 10 раз превышающей количество токси-
ческого вещества. Не адсорбируются углем ионизированные молекулы
малых размеров. Также после ПЖ в желудок необходимо ввести (варианты
выбора и/или сочетания) : глину белую, крахмал, рисовый или овсяный
слизистые отвары в объеме до 200 мл, яичные белки (12 белков на 1 л
молока).
Наряду с углем обычно вводят солевое слабительное (натрия или
магния сульфат в дозе 0,5 г/кг) в случае острого отравления водораство-
римыми ядами (за исключением коррозивных веществ) или вазелиновое
масло (в дозе 200 мл до промывания и столько же после ПЖ) при отрав-
лении жирорастворимыми ядами. Введение растительного масла в случае
отравления жирорастворимыми ядами категорически противопоказано,
так как оно усиливает всасывание яда!
С помощью зондового ПЖ невозможно удалить крупные семена или
ягоды. Оно малоэффективно и затруднительно, если в желудке находятся
крупные остатки пищевых масс. Поэтому в этих случаях, если пациент в
сознании, оказание помощи необходимо начать с беззондового ПЖ, исполь-
зуя, так называемый "ресторанный" способ путем раздражения корня языка.
Однако завершить ПЖ следует обязательно зондовым методом. Беззондовое
ПЖ не показано в случае отравления коррозивными ядами, летучими
углеводородами, бензином, керосином, другими продуктами переработки
нефти, скипидаром, хвойным, пихтовым маслом и т. п., а также при нару-
шении сознания пациента.
Зондовое ПЖ является несравненно эффективнее получившей широ-
кое распространение за рубежом искусственно вызываемой рвоты (на догос-
питальном этапе – приемом сиропа ипекакуаны в дозе до 1 мл/кг с после-
дующим обильным питьем, а в стационаре - подкожным введением апомор-
фина в дозе 0,07 мг/кг в сочетании с возоконстрикторным лекарственным
средством, например, фенилэфрина г/х в дозе 0,3-1 мл 1% р-ра). Искусствен-
ное вызывание рвоты не показано в случаях нецелесообразности беззон-
дового ПЖ. Препараты ипекакуаны нельзя применять, если подозревается
развитие коматозного состояния в течение ближайшего получаса. Неэффек-
тивны они при отравлении противорвотными средствами (например, хлор-
промазином). Апоморфин в сочетании с нейротропными средствами вызы-
вает угнетение дыхательного центра, ЦНС с нарушением сознания, гипо-

73
тензию. После рвоты его действие можно нейтрализовать введением налок-
сона.
Удаление токсиканта из мест его поступления в организм
пострадавшего (кожа, слизистые оболочки, гастро-интестинальный
тракт и др.) при условии имеющихся или потенциально возможных
признаках пребывания на указанных поверхностях токсического вещества: в
случае попадания яда на слизистые оболочки глаз необходимо промывание
глаз водой комнатной температуры или антидотом в течение 15-30 мин с
последующим закапыванием дикаина и наложением асептической повязки.
При вагинальном или ректальном попадании яда показаны, соответственно,
инсталляции и очистительная клизма.
Мероприятия при тяжелых отравлениях, угрожающих жизни –
оказание первой помощи пациентам в коме, шоке, с острой дыхательной
недостаточностью (ОДН), нарушениями ритма и проводимости сердца,
судорогами начинают с симптоматической терапии, позволяющей ликви-
дировать угрожающие жизни нарушения дыхания и кровообращения.
Поддержание и возобновление адекватной функции внешнего
дыхания (вплоть до его протезирования с использованием ИВЛ)
При наличии у пострадавшего клинических проявлений острой
дыхательной недостаточности (центрального, обструктивно-констриктив-
ного, легочного или торако-абдоминального вида) оказание мероприятий
неотложной помощи представлено следующим алгоритмом действий для
возобновления проходимости дыхательных путей:
– Обеспечение свободной проходимости дыхательных путей (санация
ротовой полости, аспирация из верхних дыхательных путей слизи, рвотных
масс, удаление посторонних предметов и др.);
– Интубация трахеи у потерпевших, которые находятся в коматозном сос-
тоянии (в том числе перед погружением зонда в желудок для промывания);
– Воздуховод на этапе транспортировки в ЛПУ;
– Коникотомия или трахеотомия при механической асфиксии, отеке
гортани (по общепринятым показаниям);
– Лаваж трахеобронхиального дерева (по общепринятым показаниям);
– Респираторная терапия (оксигенотерапия 100% кислородом в течение 1
часа; затем относительное количество кислорода должно быть не больше
50%, ИВЛ).
Терапия синдрома нарушения дыхания
При токсичных пневмониях:
 Сукрим в дозе 50-100 мг/кг, эндотрахеально.
 L -лизина эсцинат в дозе 0,2-0,3 мг/кг, в/в, кап.
 2% р-р пентоксифиллина в дозе до 5 мл, в/в, кап.
 защищенные пенициллины (тиментин) или макролид (кларитромицин)
в возрастных дозах.
 0,75% р-р амброксола в дозе до 10 мг/кг в сутки, в 3-4 приема, в/в.

74
 Кортикостероиды: 2,5% р-р гидрокортизона ацетата в дозе 4-8 мг/кг,
в/в.
 10% р-р кальция глюконата в дозе 0,5 мл на год жизни, но не больше
5 мл, в/в, медленно.
 5% р-р аскорбиновой кислоты в дозе 0,5-2 мл 2-3 раза в день, в/в,
болюсно, медленно.
При бронхоспазме:
 Эпинефрин в дозе 0,1-1 мг, п/к.
 Альбутерол в дозе:
 у взрослых: 2,5-5 мг (развести в 4 мл 0,9% р-ра NaCl),
ингаляционно, каждые 20 мин. (макс. до 3 доз).
 у детей: 0,15 мг/кг (мин. 2,5 мг; развести в 4 мл 0,9% р-ра NaCl),
ингаляционно, каждые 20 мин. (макс. до 3 доз).
 Преднизолон в дозе:
 у взрослых: 60 мг/сут.
 у детей: 1-2 мг/кг/сут.
 Солюмедрол в дозе:
 у взрослых: стартовая доза 125 мг в/в; доза поддержки
120-180 мг/сут., в 3-4 приема в течение 48 ч.
 у детей: стартовая доза 1 мг/кг в/в; повторные инъекции через
каждые 6 часов в течение 48 ч.
Поддержание и возобновление функции сердечно-сосудистой
системы:
– реанимационные мероприятия (по общепринятым показаниям);
– обеспечение адекватного венозного доступа к центральным сосудам;
– восстановление ОЦК с целью ликвидации гиповолемии;
– предупреждение и лечение синдрома малого сердечного выброса путем
ликвидации декомпенсированных сердечных аритмий;
– поддержка эффективного уровня АД для обеспечения адекватного
кровообращения (лечение экзотоксического шока).
Терапия синдромов нарушения гемодинамики
Оказание мероприятий неотложной помощи представлено следующим
алгоритмом действий:
При гипотонии:
 Инфузия плазмозамещающих растворов (р-ры гидроксиэтилкрахмала,
препараты желатиноля, многоатомных спиртов и др.).
 0,5% р-р допамина (5-25 мкг/кг в мин., в/в; дозу титруют в зависимости
от необходимого эффекта – инотропный или вазоконстрикторный).
 0,2% р-р норэпинефрина (расчетную возрастную дозу норэпинефрина
развести в 200 мл 5% р-ра декстроза; стартовая скорость введения –
40-60 кап. в 1 мин.; после достижения адекватного уровня АД скорость
введения подбирают индивидуально). Средняя скорость введения
норэпинефрина – 0,1-0,2 мкг/кг в мин., в/в. Средняя возрастная доза
норэпинефрина: детям до 1 года – 0,1-0,15 мл; 1-3 года – 0,15-0,3 мл;
75
3-7 лет – 0,4-0,6 мл; 7-14 лет – 0,7-1 мл.
 Кортикостероиды в дозе 2-5 мг/кг (расчетная доза по гидрокортизону
ацетату).
При гипотензии:
 Эпинефрина г/х (при умеренной гипотензии) в дозе: для взрослых –
0,3-0,5 мл 1:1000, п/к или в/м; для детей – 0,01 мл/кг, макс. 0,5 мл);
можно повторить (по показаниям) через 20-30 мин.
 Эпинефрина г/х (при тяжелой гипотензии) в дозе: для взрослых – в
разведении 1:10 (0,9% р-ра NaC1), 5-10 мл в/в, болюсно, в течение
более чем 5-10 мин.; для детей – 0,1 мл/кг, титровать по 1-2 мл, в/в,
болюсно, за один раз до достижения эффекта.
 Эпинефрина г/х (при тяжелой гипотензии) в дозе: для взрослых – 1 мг
разведенного 1:1000 в 250 мл 5% р-ра декстрозы, в/в, кап., со ско-
ростью 1 мкг/мин. до достижения эффекта.
 Инфузия кристаллоидов в дозе: у взрослых – 500-2000 мл, в/в, кап.,
титровать до достижения эффекта (при наличии показаний – 6-10 л/24
ч.); для детей – 20 мл/кг.
 Добутамин (линеоматом или капельно на 5 % р-ре декстрозы) в дозе:
5-20 мкг/кг в мин., в/в, максимальная доза – 20 мкг/кг в мин.
 0,5% р-р допамина (5-25 мкг/кг в мин., в/в. Дозу титруют в зависимости
от необходимого эффекта действия – инотропный или вазоконстрик-
торный).
При гипертензии:
 Глицерила тринитрат по 0,4-0,5 мг сублингвально (или спрей) каждые
5 мин. до начала снижения АД с дальнейшим переходом на введение
бензодиазепинов (диазепам 20 мг в/в в 20 мл 0,9% р-ра NaCl); при
неэффективности введение повторить, до достижения эффекта (но не
более 40-60 мг).
 Фентоламин или дроперидол (при неэффективности проводимой
терапии) в дозе 0,02-0,01 мг/кг в/в в 20 мл 0,9% р-ра NaCl.
 В случае упорной гипертензии на фоне выраженной тахикардии (выше
120 уд/мин) дополнительно назначают: лабеталол в дозе 25-50 мг в/в,
кап., на 400 мл 0,9% р-ра NaCl; натрия нитропруссид в дозе 2-10
мкг/кг/мин или 30 мг в 300 мл 5% р-ра декстрозы (вводить в/в
медленно, повышая скорость введения до снижения систолического АД
в пределах 130 мм рт. ст.
При злокачественной артериальной гипертонии
 Нитропруссид в дозе: 0,1 мкг/кг/мин., в/в, титруют до желаемого эф-
фекта (не более 10 мкг/кг/мин). Разводят предварительно 50 мг (амп.) в
250 мл декстрозы 5% (концентрация 200 мкг/мл); р-р готовить каждые
24 ч.; во время инфузии шприц-дозатор закутывать в алюминиевую
фольгу.
 Нитроглицерин в стартовой дозе у взрослых: внутривенно 10-20
мкг/мин, с последующим увеличением на 5 или 10 мкг/мин, каждые 5-
76
10 мин.
 Нитроглицерин в стартовой дозе у детей: 1 мкг/кг/мин, каждые
20-60 мин., до достижения желаемого эффекта.
 Фентоламин в дозе у взрослых: 5 мг, в/в, у детей: 0,05-0,1 мг/кг, в/в,
каждые 5 мин., до достижения желаемого эффекта; в последующем –
каждые 2-4 ч.
При нарушении сократительной способности миокарда:
 Добутамин (линеоматом или капельно на 5% р-ре декстрозы) в дозе:
5-20 мкг/кг в мин., в/в; максимальная доза – 20 мкг/кг в мин.
 0,5% р-р допамина (5-25 мкг/кг в мин., в/в; дозу титруют в зависимости
от необходимого эффекта, инотропный или вазоконстрикторный).
 Коргликон в дозе 0,045 мг/кг в сутки, в/в, медленно, в 3 приема.
 Глюкокортикоиды в дозе >5 мг/кг в сутки (расчетная доза по гидро-
кортизону), в/в, в 3-4 приема.
При наджелудочковой тахикардии:
 Рефлекторные пробы (механическое раздражение рефлексогенных зон–
правый каротидный синус, проба Вальсальва).
 Бензодиазепины (диазепам), в/в в дозе: 0,2-0,3 мг/кг или детям 0,1 мл
на год жизни.
 Диазепам 0,5% р-р в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в 2-4 введения.
0,3-0,5 мг/кг в мин.; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Верапамил 0,5% р-р, в/в, медленно, в дозе: младенцам – 0,3-0,4 мл; до 1
года – 0,4-0,8 мл; 1-5 лет – 0,8-1,2 мл; 6-10 лет – 1,2-1,6 мл; 11-14 лет –
1,6-2,0 мл.
 Прокаинамид 10% р-р, в/в, в дозе 0,15-0,2 мл/кг (не больше 10 мл).
 Дефибриляция 0,5 Дж/кг (повторная – 1,0 Дж/кг).
При желудочковой тахикардии:
 Лидокаин в дозе 1 мг/кг в течение 5 мин. (повторное введение
0,5 мг/кг); максимальная доза – 3 мг/кг.
 Бензодиазепины (диазепам 0,5% р-р), в/в в дозе: 0,2-0,3 мг/кг или детям
0,1 мл на год жизни; 0,12-0,8 мг/кг в сут., в 2-4 введения; 0,3-0,5 мг/кг в
мин.; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Эсмолол в дозе: 2,5 г препарата на 250 мл декстрозы 5% или на физ.
р-ре 0,9% (концентрация эсмолола в р-ре – 10 мг/мл).
 Эсмолол: стартовая доза 500 мкг/кг в течение 1 мин. Поддерживающая
доза 50 мкг/кг в мин. в течение 4 мин. При необходимости повторить.
 Эсмолол: обычная доза у взрослых 25-200 мкг/кг/мин. Максимальная
доза у взрослых 300 мкг/кг/мин.
 Пропранолол в дозе: у взрослых – 0,5-1 мг/кг в/в, со скоростью не
менее 1 мг/мин.; по показаниям можно повторять с частотой каждые
5 мин. до достижения желаемого эффекта или до максимальной дозы 5
мг.
 Дефибриляция 0,5 Дж/кг (повторная – 1,0 Дж/кг).

77
При желудочковой экстрасистолии:
 Лидокаин в дозе 80-120 мг, в/в, медленно; затем каждые 5 мин из
расчета 40-60 мг, до купирования аритмии, но не более 3 мг/кг.
 Р-р декстрозы с инсулином и калием хлоридом в сочетании с магния
сульфатом 0,025 мг/кг, в/в медленно.
При желудочковой аритмии:
 Ощелачивание крови р-ром гидрокарбоната натрия (2 мл/кг, болюсно)
до достижения pH 7,45-7,55 (противопоказано при отравлении
дизопирамидом, прокаинамидом, трициклическими антидепрес-
сантами).
 Лидокаин в дозе: у взрослых 1-1,5 мг/кг, в/в медленно. При отсутствии
эффекта вводят дополнительно болюсно 0,5-0,75 мг/кг в интервале 5-10
мин., максимальная доза 3 мг/кг (болюсное введение рекомендуется
при асистолии). При восстановлении кровообращения начинают вли-
вание препарата со скоростью 1-4 мг в мин.
 Если аритмии рецидивируют, во время повторного болюса лидокаина в
дозе 0,5 мг/кг увеличивают скорость введения (максимальная скорость
введения составляет 4 мг/мин).
 Лидокаин у детей в дозе: 1 мг/кг, в/в медленно, со скоростью
20-50 мкг/кг/мин.
 Фенитоин: стартовая доза у взрослых и детей 15 мг/кг (макс. до 1 г),
в/в, не превышая темп введения 0,5 мг/кг/мин.
 Фенитоин: поддерживающая доза у взрослых 2 мг/кг, в/в, каждые 12 ч.
(для удержания терапевтических концентраций в плазме крови на
уровне 10-20 мкг/мл).
 Фенитоин: поддерживающая доза у детей 2 мг/кг, в/в, каждые 8 ч. (для
удержания терапевтических концентраций в плазме крови на уровне
10-20 мкг/мл).
 Амиодарон (используется у пациентов с устойчивостью аритмии к
лидокаину, фенитоину и кардиоверсии) у взрослых в стартовой дозе
150 мг, в/в на протяжении 15 мин.; поддерживающая доза 1 мг/мин в
течение первых 6 ч., затем по 0,5 мг/мин в течение следующих 18 ч.
При брадикардии:
 Эпинефрина г/х, в/в, в дозе 0,01 мг/кг (1:10000), или эндотрахеально в
дозе 0,1 мг/кг (1:1000).
 Атропина сульфат, в/в, в дозе 0,2 мг/кг.
Терапия синдромов нарушений функции ЦНС
При токсической энцефалопатии (кома, судороги).
При наличии у пострадавшего клинических проявлений токсической
энцефалопатии оказание мероприятий неотложной помощи представлено
следующим алгоритмом действий:
 Оксигенотерапия (с достижением уровня SatО2 > 96%).
 При глубокой коме (по шкале Глазго < 8 баллов) – интубация трахеи,
ИВЛ.
78
 инфузионная терапия с целью коррекции нарушений водно-
электролитного состава крови, дезинтоксикации и парентерального
питания по схеме гипералиментации.
 Ограничение объема инфузионной терапии и назначение салуретиков
(2-5 мг/кг в/м или в/в).
 Коферментные формы тиамина, пиридоксин: в/в (в возрастных дозах).
 Фенобарбитал, pеr os, в дозе 1-5 мг/кг, в 2-3 приема.
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, внутрь в дозе: 4-10 мг в сут., в 2-3 приема;
0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в, в 2-4 введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не
больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Гексобарбитал в дозе: 10% р-р 0,5 мл/кг, per rectum; 5% р-р 7-15 мг/кг,
в/м.
 Тиопентал натрия в дозе: 1% р-р, 5-7 мг/кг, в/в; 5% р-р, 7-15 мг/кг, в/м,
per rectum.
 Натрия оксибутират 20% р-р, в дозе: 50-100 мг/кг, в/в, медленно.
 Фенитоин, per os, в дозе: детям до 1 года – 0,1-0,2 мг/кг в сут., в 2-4
приема; детям 2-10 лет – 0,5-1 мг на год жизни; детям старше 10 лет –
10 мг; детям с весом тела 10-20 кг – 10 мг/кг; детям с весом тела 30 кг и
больше – 6 мг/кг.
 Миорелаксанты и ИВЛ.
При эпистатусе и некупирующихся судорогах:
 Мидазолам: стартовая доза 0,2 мг/кг, в/в, медленно, со скоростью 0,75-
10 мкг/кг/мин.
 Пропофол: стартовая доза 1-2 мг/кг; поддерживающая доза 2-10
мг/кг/час.
 Фенобарбитал: стартовая доза 10-15 мг/кг (50 мг/мин), поддержи-
вающая доза 0,5-1 мг/кг/ч.
При токсин-индуцированной (лекарственной) торсионной дистонии:
 Сульфат магния (у взрослых): в дозе 1-2 г (8-16 мэкв) в 50-100 мл воды
для инъекций, в/в на протяжении более 5 мин.; при наличии показаний
повторное введение в дозе 0,5-1 г (4-8 мэкв) на протяжении 1 ч.
 Сульфат магния (у взрослых): в дозе 25-50 мг/кг (развести до дости-
жения концентрации 10 мг/мл), в/в на протяжении более 5-15 мин.
 Бензодиазепины (диазепам), в/в в дозе: 0,2-0,3 мг/кг или 0,1 мл на год
жизни.
 Диазепам 0,5% р-р в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в 2-4 введения.
0,3-0,5 мг/кг в мин.; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Изопреналин в дозе: 2-10 мкг/мин. (у детей – 0,1-1 мкг/кг/мин), в/в,
титровать до достижения желаемого эффекта.
 Изопреналин в дозе: 2 мкг/мл (на 500 мл декстрозы 5%).
При токсин-индуцированной (лекарственной) акатизии:
 Миртазапин внутрь в дозе 15 мг/сут.
При токсин-индуцированном (лекарственном) приапизме:
79
 Консультация уролога.
 Бензатропин (у взрослых): 1-4 мг, в/в или в/м, максимум 6 мг/сут.
 Лидокаин в дозе 1 мг/кг в/в в течение 5 мин. (повторное введение 0,5
мг/кг); макс. доза – 3 мг/кг.
При токсин-индуцированной (лекарственной) дискинезии:
 Бензодиазепины (диазепам), в/в в дозе: 0,2-0,3 мг/кг или 0,1 мл на год
жизни ребенка.
 Диазепам 0,5% р-р в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в 2-4 введения; 0,3-0,5
мг/кг в мин.; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
При токсин-индуцированной (лекарственной) дистонии:
 Бензтропин (у взрослых): 1-4 мг, в/в или в/м, максимум 6 мг/сут.
 Дифенгидрамин (у взрослых): 25-50 мг, в/в, на протяжении более 2
мин.; максимальная доза 100 мг/доза; 400 мг/сут.
 Дифенгидрамин (у детей): 1,25 мг/кг/доза (37,5 мг/м 2), в/в на протя-
жении более 2 мин., макс. доза 300 мг/сут.
При токсин-индуцированной (лекарственной) хорее:
 Диазепам в дозе: 10-20 мг per os (у взрослых).
Терапия синдромов токсической психопатии
При волнении и чувстве тревоги:
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в в 2-4
введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Лоразепам в дозе 1-2 мг, в/м (для взрослых как альтернатива
диазепаму).
 Хлордиазепоксид внутрь или в/м в дозе 50-100 мг (для взрослых в виде
альтернативы диазепаму).
 Психологическая помощь.
 Галоперидол в дозе 5-10 мг, в/м (или 10-20 мг, per os), ежечасно,
повторять по мере необходимости.
 Дроперидол внутрь или в/м в дозе 5 мг (не рекомендуется введение при
серотониновом синдроме).
При психозе и ажитации:
 Галоперидол в дозе 5-10 мг, в/м (или 10-20 мг, per os), ежечасно,
повторять по мере необходимости.
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в в 2-4
введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Гексобарбитал в дозе: 10% р-р, 0,5 мл/кг, per rectum; 5% р-р, в/м, в дозе
7-15 мг/кг.
 Тиопентал натрия в дозе: 1% р-р, 5-7 мг/кг, в/в; 5% р-р, 7-15 мг/кг, в/м,
per rectum.
 Натрия оксибутират 20% р-р, в дозе: 50-100 мг/кг, в/в, медленно.
20 мг/кг в ч.
 Фенитоин в дозе 1-5 мг/кг.
 L-5-гидрокситриптофан внутрь в дозе 400 мг/день и карбидопа
100 мг/день (риск возникновения эозинофилии, миалгии).
80
При возникновении тяжелых воспоминаний:
Психотерапия:
 Галоперидол в дозе 5-10 мг, в/м (или 10 - 20 мг, per os), ежечасно,
повторять по мере необходимости.
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в, в 2-4
введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не больше 10 мг, в/в болюсно.
 Фенитоин в дозе 1-5 мг/кг.
При возникновении галлюцинаций:
 Диазепам у детей в дозе: 0,1-0,3 мг/кг.
 Диазепам у взрослых в дозе: до 10 мг.
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в, в 2-4
введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
При нейролептическом злокачественном синдроме:
 Дантролен: стартовая доза – 2,5 мг/кг, до максимальной 10 мг/кг, в/в;
поддерживающая доза – 2,5 мг/кг, в/в, каждые 6 часов; поддержи-
вающая доза – 1 мг/кг, per os, каждые 12 ч., вплоть до 50 мг/кг.
 Бромокриптин в дозе 5 мг per os, 3 раза в день.
При синдроме отмены:
 Фенобарбитал как замена диазепама, в соответствующей дозе (внутрь
30 мг фенобарбитала эквивалентны 5 мг диазепама или 25 мг хлор-
диазепоксида). 25% из этой расчетной дозы нужно вводить стартово и
увеличивать ее по мере необходимости, чтобы облегчить симптомы
воздержания.
 Поддерживающая доза фенобарбитала может быть назначена, как
только пациент стал спокойнее, в течение 48 ч. В последующем дозу
препарата уменьшают со скоростью 10% в день.
 Бензодиазепины в роли альтернативного лечения с постепенным
уменьшением дозы от начальной со скоростью 10% в сутки в течение
10 дней.
 Пропранолол в дозе 20 мг внутрь, 3-4 раза в сутки, ежедневно, начиная
с 5-го дня лечения и продолжать в течение 2 недель.
При синдроме делирия:
 Бензодиазепины (диазепам), в/в в дозе: 0,2-0,3 мг/кг или 0,1 мл на год
жизни; диазепам (у взрослых) в дозе: 2-10 мг, медленно, повторяются
при наличии показаний; диазепам (у детей) в дозе: 0,1 мг/кг.
 Диазепам 0,5% р-р в дозе: 0,12-0,8 мг/кг в сут., в 2-4 введения.
0,3-0,5 мг/кг в мин.; не больше 10 мг, в/в, болюсно.
 Лоразепам (у взрослых) в дозе: 2-4 мг, в/в, болюсно; лоразепам (у
детей) в дозе: 0,05 мг/кг, в/в, болюсно.
При гипертермии:
 Дантролен в дозе 2,5 мг/кг, в/в каждые 6 ч. в течение 42 ч.
 Влажные окутывания.
 Охлаждение вентилятором.
При мышечном спазме, судорогах:
81
 Диазепам в дозе у взрослых 5-10 мг, в/в каждые 5-10 мин. до дости-
жения эффекта; у детей – 0,25 мг, в/в, каждые 5-10 мин. до достижения
эффекта.
 Метисергид взрослым внутрь по 2 мг каждые 6 ч.; детям – по 0,25
мг/кг/день метисергида разделить на каждые 6 ч.
 Ципрогептадин взрослым внутрь по 4-8 мг каждые 1-4 ч. до дости-
жения терапевтического эффекта.
При отсутствии эффекта:
 Миорелаксанты.
 Интубация трахеи, ИВЛ.
При синдроме отека мозга:
 Маннитол в дозе 0,25-1 г/кг, в/в на протяжении более чем 10-15 мин.;
 Гипертонический р-р NaC1 в/в.
 Положение в кровати с возвышенным головным концом.
 Механическая декомпрессия (снижение внутричерепного давления),
ИВЛ в режиме гипервентиляции.
При синдроме внутричерепной гипертензии:
 ИВЛ в режиме гипервентиляции (по показаниям, при нарушении
респираторных функций центрального генеза).
 Маннитол в дозе 0,25 г/кг в/в. При отсутствии эффекта, введение
можно повторить с поэтапным увеличением дозы до 1 г/кг.
 Дексаметазон в/м в дозе: стартовая – 1,5 мг/кг; поддерживающая – 1,5
мг/кг/сут в 4 приема, через каждые 4-6 ч. в течение 5 дней.
Стимуляция диуреза:
 Осмотические диуретики (мочевина, манитол) – использовать только
под контролем уровня осмолярности плазмы крови.
 Салуретики (фуросемид).
Терапия синдрома рабдомиолиза
Парентеральная водная нагрузка со скоростью инфузии 15-20 мл/кг/ч.
в течение первых 6 ч. лечения на фоне форсирования диуреза. Энтеральная
зондовая водная нагрузка со скоростью введения 10-15 мл/кг через ч. в тече-
ние первых 6 ч. лечения, на фоне форсирования диуреза; после первых 6 ч.
лечения объем водной нагрузки и скорость введения растворов определяют
индивидуально.
Терапия синдрома острой почечной недостаточности
 Экстракорпоральные методы детоксикации.
 Непрерывная артерио-венозная гемофильтрация.
 Гемодиализ.
 Перитонеальный диализ; гемодиафильтрация.
Терапия синдрома острой печеночной недостаточности
Экстракорпоральные методы детоксикации:
 Гемоперфузия (гемосорбция).
 Альбуминовый гемодиализ.
 Модульная экстракорпоральная поддержка печени.
82
Гепатопротекторная терапия:
 Аргинина глутамат 4% р-р (взрослым: по 50 мл 2 раза в сут., в/в,
капельно на 150-250 мл 0,9% р-ре NaCl, макс.доза 4-6 г в сут.; детям:
10-15 мл 4% р-ра, 2 раза в сут., в/в, кап. на 150-250 мл 0,9% р-ре NaCl.
 Фенитоин в дозе от 2 мг/кг/сут., в/в (в том числе как противосудо-
рожное средство).
 Донаторы SH-групп: кислота тиоктовая в дозе 10-30 мг/кг/сут., в/в, per
os.
 Фосфолипиды целесообразно применять в соматогенной стадии отрав-
ления и на этапах реабилитации (10% р-р в дозе 1-10 мл, в зависимости
от возраста, в/в, на аутокрови).
 Стимуляция процесса желчеобразования и желчеотделения.
 Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции яда.
 Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания.
 Повторные санации кишечника через каждые 8 ч.
Терапия синдрома токсического действия на кровь
При синдроме коагулопатии:
 Витамин К в дозе: у взрослых – 10 мг в/м или п/к; у новорожденных –
1-2 мг/кг, в/м или п/к каждые 4-8 ч.; у детей – 5-10 мг, в/м или п/к; в/в,
введение не является предпочтительным.
При синдроме метгемоглобинемии:
 Метиленовый синий в дозе: стартовая доза для взрослых и детей – 1-2
мг/кг/дозы (0,1-0,2 мл/кг), в/в в течение более чем 5 мин., смешивая с
кровью, на 30 мл 0,9% р-ра NaC1, каждые 4 ч. Для новорожденных –
стартовая доза 0,3-1,0 мл/кг.
 Толуидиновый синий в дозе: 2-4 мг/кг, в/в, более чем за 5 мин.; через 30
мин. доза может быть повторена.
 Гипербарическая оксигенация.
При синдроме гемолиза:
 Обменное переливание крови; обменный плазмаферез.
 Метилпреднизолон в дозе: для взрослых – 1-2 мг/кг, в/в, каждые 6-8 ч.;
для детей – 1-2 мг/кг, в/в (макс. доза 125 мг) каждые 6 ч.
 Преднизолон в/в в дозе: для взрослых – 40-60 мг/сут.; для детей – 1-2
мг/кг/сут. (макс. доза – до 20 мг/кг/сут.), разделить на два приема.
Терапия синдрома эксикоза и водно-электролитных нарушений
Регидратационная терапия:
 Р-р 0,9% NaCl в дозе 10-20 мл/кг/ч на протяжении 1-2 ч., до
достижения скорости мочеотделения не ниже 3-6 мл/кг/ч. (у взрослых).
 У пациентов с тяжелой степенью эксикоза, а также на фоне ощела-
чивания мочи, темп введения жидкости может быть выше.
Ощелачивание мочи:
 Инфузия р-ра NaHCO3 в дозе 1-2 мэкв/кг до достижения pH мочи в
пределах 7,5-8,0 (pH крови в пределах 7,45-7,55).
 На фоне ощелачивания мочи проводят инфузию р-ра KCl в дозе 30-40
83
мэкв/л, с темпом введения 2-3 мл/кг/ч.
При синдроме вазоспазма
 Гепарин в реокорректирующей дозе (ВСК по Ли-Уайту – начало – 10
мин.; окончание – 12 мин.), в/в или в/а.
 Натрия нитропруссид в дозе 2-10 мкг/кг/мин или 30 мг в 300 мл 5% р-
ра декстрозы (вводить в/в, медленно).
Терапия синдрома эпидермального некролиза
 Дексаметазон в режиме пульс-терапии, в дозе 1,5 мг/кг, в/в на протя-
жении 30-60 мин., в течение 3-х последовательных дней.
Терапия синдрома острой аллергической реакции
 Дексаметазон в режиме пульс-терапии в дозе 1,5 мг/кг, в/в на протя-
жении 30-60 мин., в течение 3-х последовательных дней.
 Метилпреднизолон в дозе: для взрослых – 1-2 мг/кг, в/в, каждые 6-8 ч;
для детей – 1-2 мг/кг, в/в (макс. 125 мг), каждые 6 ч.
 Преднизолон в/в в дозе: для взрослых – 40-60 мг/сут.; для детей – 1-2
мг/кг/сут., разделить на два приема.
 Дифенгидрамин (у взрослых): 25-50 мг, в/в, на протяжении более 2 мин.
Максимальная доза 100 мг/доза; 400 мг/сут.
 Дифенгидрамин (у детей): 1,25 мг/кг/доза (37,5 мг/м2), в/в, на протяже-
нии более 2 мин. Максимальная доза 300 мг/сут.
Терапия синдрома анафилаксии
При умеренных проявлениях анафилаксии:
 Антигистаминные препараты, в/в, в/м или перорально.
При возникновении бронхоспазма:
 Албутерол в дозе: для взрослых – 5-10 мг в 2-4,5 мл 0,9% р-ра NaC1,
ингаляционно, каждые 20 мин., до 3 доз (по показаниям); для детей –
0,15 мг/кг (минимально 2,5 мг), ингаляционно, каждые 20 мин, до 3 доз
(по показаниям).
 Метилпреднизолон в дозе: для взрослых – 1-2 мг/кг, в/в каждые 6-8 ч;
для детей – 1-2 мг/кг, в/в (макс. 125 мг) каждые 6 ч.
 Преднизолон в дозе: для взрослых – 40-60 мг/сут.; для детей – 1-2
мг/кг/сут., разделить на два приема.
 Дифенилгидрамин в дозе: для взрослых – стартовая доза 50 мг, реr os,
в/в или в/м, затем 25-50 мг, перорально, каждые 4-6 ч. в течение 24-72
ч.; для детей – стартовая доза 1,25 мг/кг, , per os, в/в или в/м; затем
5 мг/кг/сут., реr os, в четыре приема, в течение 24-72 ч.
Терапия токсин-индуцированного серотонинового синдрома
Применение бензодиазепинов и ципрогептадина является основой те-
рапии серотонинового синдрома.
1. Бензодиазепины (Диазепам 0,5% р-р), в/в, в/м, per os в дозе:
 0,2-0,3 мг/кг.
 0,1 мл на год жизни.
 4-10 мг в сутки, в 2-3 приема.
 0,12-0,8 мг/кг/сут., в/в, в 2-4 введения.

84
 0,3-0,5 мг/кг/мин. (не больше 10 мг), в/в, болюсно.
 у взрослых: 5-10 мг, в/в; повторно каждые 10-15 мин., по показаниям.
 у детей: 0,2-0,5 мг/кг, в/в; повторно каждые 5 мин., по показаниям.
2. Ципрогептадин в дозе:
 у взрослых: стартовая доза – 12 мг; повторная доза – 2 мг каждые 2 ч.,
если симптомы сохраняются, вплоть до максимальной дозы 32 мг за 24
ч.; доза поддержки – 8 мг per os через каждые 6 ч.
 у детей: доза 0,25 мг/кг/сут., в 4 приема (каждые 6 ч.), максимальная
доза 12 мг/сут.
3. Хлорпромазин в дозе:
 50-200 мг, в/м; 10-50 мг, в/в; 50 мг, per os.
 у взрослых: 25-100 мг, в/м, повторяют через 1 ч. по показаниям.
 у детей: 0,5-1 мг/кг, повторяют каждые 6-12 ч. по показаниям, но не
больше 2 мг/кг/сут.
4. Кетансерин в дозе: у взрослых – 5 мг, в/в, со скоростью 3 мг/мин.,
повторное введение через каждые 10 мин., по показаниям (до макс.
дозы – 30 мг).
5. Электрошоковая терапия.
6. Гипертензивная терапия:
 Инфузия плазмозамещающих р-ров (р-ры гидроксиэтилкрахмала,
препараты желатиноля, многоатомных спиртов и др.).
 Инфузия изотонических р-ров в дозе 10-20 мл/кг (если АД-гипотония
сохраняется, начинают введение допамина).
 0,5% р-р допамина в дозе 5-25 мкг/кг/мин., в/в, титруют в зависимости
от достижения необходимого эффекта действия (инотропный или
вазоконстрикторный).
 Инфузия допамина (у взрослых и детей) со скоростью 5-20 мкг/кг/мин.,
титруют до получения желательного ответа.
 Инфузия артеренола в дозе: у взрослых: со скоростью 0,5-1 мкг/кг/мин.,
титруют до получения желательного ответа; у детей: со скоростью
0,1 мкг/кг/мин., титруют до получения желательного ответа.
 Инфузия 0,2% р-ра норэпинефрина (развести в 200 мл 5% р-ра
декстрозы) в дозе: у взрослых: средняя стартовая скорость
0,1-0,2 мкг/кг/мин., в/в; средняя стартовая скорость 40-60 кап. за 1 мин
(после достижения желаемого уровня АД, скорость инфузии
подбирают индивидуально): у детей: до 1 года – 0,1-0,15 мл; 1-3 года –
0,15-0,3 мл; 3-7 лет – 0,4-0,6 мл; 7-14 лет – 0,7-1 мл.
 Кортикостероиды в дозе 2-5 мг/кг (расчетная доза по гидрокортизону
ацетату).
7. Гипотензивная терапия:
 При умеренном повышении АД без проявлений органных повреждений
фармакологическое вмешательство (гипотензивная терапия) в целом не
нужно.
 При проявлениях гипертонии, которая сопровождается симптомами

85
органных повреждений (со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой сис-
темы, почечной системы), необходимо снизить АД на 20-25% в преде-
лах одного часа; среди гипотензивных препаратов преимущество
отдается нитропруссиду; глицерила тринитрат и фентоламин – возмож-
ные альтернативы.
 Нитропруссид в дозе: у взрослых: 2-10 мкг/кг/мин., титруют в/в, до
получения желательного эффекта (макс. доза – 10 мкг/кг/мин.); у детей:
0,1 мкг/кг/мин., титруют в/в, до получения желательного эффекта
(макс. доза – 10 мкг/кг/мин.); Приготовление р-ра нитропруссида для
инфузии: разбавить флакон с 50 мг нитропруссида в 250 мл декстрозы
5% (200 мкг/мл). Р-р готовится на 24 ч. лечения. Инфузия проводится
на фоне обертывания флакона с перфузионным р-ром в алюминиевую
фольгу. Мониторирование АД во время инфузии нитропруссида
каждые 30-60 сек.; при условии достижения желательного уровня АД –
каждые 5 мин.
 Глицерила тринитрат в дозе: у взрослых – начальная доза 10-20
мкг/мин., которую увеличивают по показаниям на 5-10 мкг/мин.,
каждые 5-10 мин., вплоть до достижения желательного терапев-
тического эффекта; у детей – 1 мкг/кг/мин., которую увеличивают по
показаниям на 1 мкг/кг/мин., каждые 20-60 мин., вплоть до достижения
желательного терапевтического эффекта.
 Глицерила тринитрат в дозе 0,4-0,5 мг, сублингвально (или спрей),
каждые 5 мин., до начала снижения АД с дальнейшим пререходом к
приему бензодиазепинов (диазепам).
 Диазепам – 20 мг, в/в, медленно (предварительно растворить в 20 мл
0,9% р-ра NaCl); повторное введение по показаниям (но не больше 40-
60 мг).
 Фентоламин или дроперидол (при неэффективности терапии, которая
изложена выше) в дозе 0,02-0,01 мг/кг, в/в, медленно (предварительно
растворить в 20 мл 0,9% р-ра NaCl).
8. Судороги:
 Инфузия лоразепама в дозе: у взрослых: 2-4 мг, в/в; у детей:
0,05-0,1 мг/кг, в/в.
 Введение фенобарбитала (или пропофола), если судороги повторяются
после назначения диазепама, в дозе: у взрослых – 30 мг, в/в; у детей
старше 5 лет – 10 мг, в/в; 1-5 мг/кг, в 2-3 приема.
 Бензодиазепины (диазепам 0,5% р-р), в/в, в/м, per os в дозе:
0,2-0,3 мг/кг; 0,1 мл на год жизни; 4-10 мг на сутки, в 2-3 приема; 0,12-
0,8 мг/кг/сут., в/в, в 2-4 введения; 0,3-0,5 мг/кг/мин. (не больше 10 мг),
в/в, болюсно; у взрослых: 5-10 мг, в/в; повторяют каждые 10-15 мин.,
по показаниям; у детей: 0,2-0,5 мг/кг, в/в; повторяют каждые 5 мин., по
показаниям.
 Гексобарбитал в дозе: 10% р-р 0,5 мл/кг, per rectum; 5 % р-р 7-15 мг/кг,
в/м.

86
 Тиопентал натрия в дозе: 1% р-р, 5-7 мг/кг, в/в; 5 % р-р, 7-15 мг/кг, в/м,
per rectum.
 Натрию оксибутират (ГОМК) 20% р-р, в дозе: 50-100 мг/кг, в/в,
медленно.
 Фенитоин (у детей), p/os, в дозе: до 1 года: 0,1-0,2 мг/кг на сутки, в 2-4
приема; 2-10 лет: 0,5-1 мг на год жизни; старше 10 лет – 10 мг; с весом
10-20 кг: 10 мг/кг; с весом 30 кг и больше − 6 мг/кг.
 Метисергид в дозе: у взрослых: по 2 мг, per os, каждые 6 ч.; у детей – по
0,25 мг/кг в сутки, разделить на 4 приема.
 Ципрогептадин (у взрослых) в дозе 4-8 мг, per os, каждые 1-4 ч. до
достижения терапевтического эффекта.
 При условиях отсутствия эффекта от изложенной выше терапии, на-
значают миорелаксанты и проведение ИВЛ.
9. Гипертермия:
 Дантролен в дозе: стартовая доза – 2,5 мг/кг (макс. доза 10 мг/кг), в/в;
доза поддержки – 2,5 мг/кг, в/в, каждые 6 ч.; доза поддержки – 1 мг/кг,
per os, каждые 12 ч. вплоть до 50 мг/доза;
 физическое и химическое внешнее охлаждение.
Мероприятия по предотвращению токсического действия всосав-
шегося яда и повышению устойчивости организма включают: специ-
фическую (антидотную) защиту, повторные санации ЖКТ и энтеросорбцию,
водную нагрузку с форсированным диурезом, лечебную гипервентиляцию,
гипербарическую оксигенацию, эфферентные методы детоксикации, опера-
цию замещения крови. Также применяют в/в капельное введения 0,06%
раствора гипохлорида натрия в объеме 500 мл (1/10 ОЦК) за один сеанс
(30-45 мин). Введение объема, превышающего 20% ОЦК, недопустимо, так
как развивается гемолиз. Непрямое электрохимическое окисление плазмы
гипохлоридом натрия оказывает гемореологическое, корригирующее
гемостаз, детоксицирующее и иммуномодулирующее действие на организм,
а также сопровождается уменьшением количества среднемолекулярных пеп-
тидов, ацидоза, повышением оксигенации крови, ускорением детоксикации.
Наибольший эффект при использовании гипохлорида натрия на-
блюдается в случае отравления метгемоглобинобразующими и психо-
тропными ядами, в том числе алкоголем. При этом ускоряется выход из
алкогольного делирия.
Антидоты
Специфическая (антидотная) терапия возможна только тогда, когда
установлен вид яда, и только в ранней (токсикогенной) фазе отравлений. При
этом используются различные свойства противоядий: инактивирующее
влияние яичного белка, сорбентов на физико-химическое состояние
токсического вещества в пищеварительном тракте; специфическое физико-
химическое взаимодействие антидотного средства с токсикантом.
Результатом Международной программы по химической безопасности
был разработан “Список антидотов”, которые могут быть рекомендованы

87
для использования при возникновении острых отравлений. Список был
подготовлен группой экспертов ВОЗ с целью классификации антидотов и
сопутствующих лекарственных средств в соответствии с их реальной
клинической эффективностью и сроками применения. Весь перечень
антидотов был систематизирован в 4 группы:
Группа 1 – 48 антидотов, применение которых оказывает позитивное
влияние на течение острых отравлений.
Группа II – 12 препаратов, которые целесообразно применять для
предупреждения всасывания ядов, а также для ускорения их элиминации из
ЖКТ, для обеспечения симптоматического лечения.
Группа III – 19 средств, которые создают позитивный фон при лечении
острых отравлений.
Группа IV – 23 антидота и сопутствующих препаратов, которые уста-
рели, и применение которых на современном этапе не рекомендуется в
результате их недостаточной (недоказанной) эффективности.
Классификация антидотов I группы основана, в первую очередь, на
критериях срочности их применения:
а) необходимо использовать немедленно (в течение первых 30 мин. с
момента возникновения отравления);
б) необходимо использовать в первые 2 ч.
в) необходимо использовать в первые 6 ч.
Важным компонентом интенсивной терапии острых отравлений
являются антидотные средства, использование которых обосновано только
лишь в токсикогенной стадии, особенно на начальном этапе острых экзо-
генных интоксикаций.
Антидотом (от antidotum, "даваемое против") называется лекарство,
применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию
яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического
эффекта. Любой антидот – химическое вещество, предназначенное для вве-
дения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть
коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду.
Коергизм – термин обозначения всех форм эффектов, развивающихся
при совместном действии химических веществ, независимо от их строения и
вида подвергающейся воздействию биологической системы. Проявления
коергизма возможно как вследствие одномоментного (комбинация), так и
последовательного (сукцессия) действия веществ на организм.
В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной
группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они
могут быть классифицированы на несколько групп, как это представлено в
таблице 23.
Таблица 23
Противоядия, используемые в клинической практике
Противоядия Токсикант
ЭДТА, унитиол Тяжелые металлы, сердечные гликозиды
88
Химический
Вид антагонизма
Со-ЭДТА Цианиды, сульфиды
Азотистокислый Nа, d-пенициламин, Тяжелые металлы и соли железа
тетацин-кальция (ДТПА),
десфероксамин (десферал)
Амилнитрит, пропилнитрит, антициан Цианиды
Диэтиламинофенол ФОС
Антитела Сердечные гликозиды
Fав-фрагменты Токсины растительные и животные
метаболизмаМодификация Физиологический Биохимический

Кислород Угарный газ


Реактиваторы ХЭ (дипироксим, ФОС
пралидоксим)
Пиридоксин Гидразин
Метиленовый синий Метгемоглобинообразователи

Атропина сульфат ФОС, карбаматы


Аминостигмин Холиноблокаторы, нейролептики,
трициклические антидеприссанты
Флюмазенил Бензодиазепины
Налоксон Опиаты

Тиосульфат Nа Цианиды
Ацетилцистеин Ацетаминофен
Этанол Метанол, этиленгликоль
Дикоболтовая соль ЭДТА Цианиды
Димеркапрол (БАЛ) Мышьяк, свинец, ртуть
N-ацетилпенициламин
Прусская синь

Механизм действия антидотов


Прямое химическое взаимодействие
Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами.
При этом происходит:
 химическая нейтрализация свободно циркулирующего в крови
токсиканта;
 образование малотоксичного комплекса [яд-токсикант];
 высвобождение биосубстрата из связи с токсикантом;
 ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его
"вымывания" из депо.
Хелатирующие агенты – комплексообразователи
По химическому строению комплексообразователи классифицируют
следующим образом:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и
т.д.).
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).
89
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).
4. Разные (десфероксамин, прусская синь и т.д.).
Опосредованная химическая нейтрализация
Некоторые антидоты не вступают в химическое взаимодействие с
токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал
"немых" рецепторов для яда. К числу таких противоядий относятся метгемо-
глобинообразователи – антидоты цианидов и сульфидов, в частности:
азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-этиламинофенол (антициан) и др. Как
и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двух-
валентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.
Антитела к токсикантам
В настоящее время показана возможность создания антидотов на
данном принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений,
гликозидов (дигоксин), динитрофенольных соединений и др. Однако в
клинической практике препараты, разработанные на основе этого принципа,
применяются только, в основном, при отравлении токсинами белковой
природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).
Биохимический антагонизм
Токсический процесс развивается в результате взаимодействия
токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) – мишенями.
Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими
специфической физиологической активности. Химические вещества, разру-
шающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым физио-
логическую активность биологически значимых молекул (молекулярных
комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут
использоваться в качестве антидотов.
Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности
кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиватором холинэстеразы и
обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях фосфороргани-
ческими соединениями (ФОС), пиридоксальфосфата при отравлениях
гидразином и его производными.
Реактиваторы холинэстеразы. ФОС являются конкурентными инги-
биторами холинэстераз. При легких интоксикациях этими веществами
активность энзимов угнетена более чем на 50%, а при тяжелых – более чем
на 90%. Инактивация холинэстераз при интоксикации ФОС приводит к
накоплению в крови и тканях ацетилхолина, который, действуя на холино-
рецепторы, нарушает нормальное проведение нервных импульсов в холин-
эргических синапсах. Взаимодействие ФОС с активным центром фермента
происходит в два этапа. На первом (продолжительностью для разных ФОС от
нескольких минут до часов) – образующийся комплекс обратим. На втором,
он трансформируется в прочный необратимый комплекс ("старение"
фосфорилированной холинэстеразы). Существуют вещества, содержащие
оксимную группу в молекуле, способные разрушать обратимый комплекс
ФОС-энзим (первый этап взаимодействия), т.е. дефосфорилировать холин-

90
эстеразу. Оксимы, с успехом используемые в клинической практике оказания
помощи отравленным ФОС, пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ-4),
получили название реактиваторы холинэстеразы.
Обратимые ингибиторы холинэстеразы. С целью профилактики
отравления ФОС, необратимо связывающихся с холинэстеразой, используют
другую группу ингибиторов фермента, образующих с его активным центром
обратимый комплекс. Эти вещества, относящиеся к классу карбаматов, также
являются высокотоксичными соединениями, но при использовании с
профилактической целью в рекомендуемых дозах (угнетение активности
холинэстеразы на 50-60%) совместно с холиноблокаторами они существенно
повышают резистентность организма к действию ФОС. В основе защитного
действия карбаматов лежит способность "экранировать" активный центр
холинэстеразы от необратимого взаимодействия с ФОС. В качестве
компонентов защиты рецепторов могут быть использованы физостигмин,
галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др.
Пиридоксин – антагонист гидразина. При введении в организм при
отравлении с лечебной целью пиридоксина он, превращаясь в пиридоксаль,
может вытеснять пиридоксальгидразон из связи с пиридоксалькиназой,
восстанавливая её активность. В итоге нормализуется содержание
пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные
эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.
Метиленовый синий – биохимический антагонист, используемый при
интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутри-
венном введении в виде 1% р-ра увеличивает активность НАДН-зависимых
метгемоглобинредуктаз и способствует понижению уровня метгемоглобина в
крови отравленных. Необходимо помнить, что при введении в избытке
метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования.
Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение
нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:
 атропина сульфат и другие холиноблокаторы при отравлениях ФОС
соединениями и карбаматами (неостигмина метилсульфат и др.);
 галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые инги-
биторы холинэстеразы) при отравлениях атропина сульфатом, скопола-
мином, дитраном и другими лекарствами с холиноблокирующей актив-
ностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некото-
рыми нейролептиками);
 бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками
(бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);
 флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при
интоксикациях бензодиазепинами;
 налоксон (конкурентный антагонист опиоидных µ -рецепторов) -
антидот наркотических аналгетиков.
Механизмы действия физиологических антидотов определяются их

91
фармакологической активностью. Однако дозы и схемы применения веществ
в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к
применению при других видах патологии. Так, предельная суточная доза
атропина сульфата для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых
интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, в/в в
суммарной дозе более 100 мг в сутки.
Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков
А. Ускоряющие детоксикацию:
 тиосульфат натрия применяется при отравлениях цианидами;
 бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов могут быть
рекомендованы для профилактики отравления ФОС;
 ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона восстанов-
ленного используются в качестве антидотов при отравлениях дихлорэтаном и
другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.
Б. Ингибиторы метаболизма:
 этиловый спирт, 4-метилпиразол – антидоты метанола, этилен-
гликоля. В организме человека спирты, и, в частности, метиловый, и
этиленгликоль под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы (АДГ) и
альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем
в кислоты. Эти продукты метаболизма обладают высокой токсичностью. С
целью предупреждения образования токсичных продуктов метаболизма
спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ (4-метилпирозол),
либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсич-
ные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые
тканями (ацетатион).
 тиосульфат натрия. Одним из путей превращений цианидов в орга-
низме является образование роданистых соединений при взаимодействии с
эндогенными серосодержащими веществами. Образующиеся роданиды,
выделяющиеся с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.
 ацетилцистеин. Некоторые вещества, например, ацетаминофен, мета-
болизируются с образованием реактивных промежуточных продуктов,
взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое
действие. Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом
клеток печени с последующим развитием фиброза. Одним из механизмов
связывания данных активных продуктов является взаимодействие с
глутатионом и другими содержащими серу молекулами. В этой связи для
профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном
рекомендуют назначать предшественники синтеза глутатиона и отдельные
тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин.
Особенности применения антидотов
Поскольку любой антидот − это подчас такое же по токсичности
химическое вещество как и токсикант, против которого его применяют, как
правило, не обладающее полным антагонизмом с токсикантом, несвоевре-
менное введение, неверная доза противоядия или некорректная схема могут

92
самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего в силу
реализации токсических свойств не только яда, но и самого антидота
(таблица 24).
Таблица 24
Лекарственные формы и схемы применения некоторых
противоядий
Токсическое Антидоты Лекарственная форма
вещество Способы применения
Цианиды Амилнитрит, Амп. по 0,5 мл для ингаляции.
пропилнитрит
Антициан Амп. по 1,0 мл 20% р-ра; в/в по
0,75 мл в/м.
Дикоболтовая соль Амп. по 20 мл 1,5% р-ра в/в,
ЭДТА капельно, медленно.
Натрия нитрит Амп. по 10 - 20 мл 2% р-ра, в/в,
капельно.
ФОС Атропина сульфат Амп. по 1,0 мл 0,1% р-ра; в/в, в/м.
Карбаматы При интоксикациях ФОС пер-
воначальная доза 2-8 мг, затем по
2 мг через каждые 15 мин до
явлений атропинизации.
ФОС Дипироксим Амп. по 1,0 мл 15% р-ра, в/в.
Можно повторять введение каждые
3 - 4 ч. либо обеспечить постоян-
ную в/в инфузию 250-400 мг/ч.
Пралидоксим Постоянная в/в инфузия
250-400 мг/ч.
Соли железа Десфериоксамин Порошок 500 мг во флаконе для
(десферал) приготовления р-ра для инъекций.
При тяжелом отравлении солями
железа вводят 15 мг/кг/ч в/в
Мышьяк Димеркапрол Амп. по 3 мл 10% р-ра. Вводить
Свинец (БАЛ) 3-5 мг/кг каждые 4 ч. в/м в течение
Ртуть 2 дней, затем 2-3 мг/кг каждые 6 ч.
в течение 7 дней.
Тетацин кальция Амп. по 20 мл 10% р-ра, в/м
(ДТПА) капельно в 5% р-ре декстрозы.
Свинец Пенициламин Капсулы по 125-250 мг, таблетки по
Мышьяк 250 мг. Вводить по 1 г в сутки, раз-
делив на 4 дозы. Внутрь перед
едой.
Свинец ЭДТА-Са Вводить 50-75 мг/кг/сут в/м или в/в
Металлы за 3-6 приемов в течение 5 дней;
после перерыва повторить курс.
Мышьяк Унитиол Амп. по 5 мл 5% р-ра, в/м по 1 мл
Ртуть на 10 кг массы тела каждые 4 ч.
Люизит первые 2 дня, каждые 6 ч. в после-
дующие 7 дней.
Цианиды Натрия Амп. по 10-20 мл 30% р-ра, в/в.
Соединения ртути, мышьяка тиосульфат
93
Метгемоглобинообразователи
Цианиды Метиленовый Амп. по 20 мл или флаконы по
Метгемоглобинобразователи синий 50-100 мл 1% р-ра в 25% р-ре
(анилин, нитриты, нитробензол) декстрозы ("хромосмон").
Дигиталис Дигоксин- Порошок во флаконах. Содержимое
специфичные одного флакона связывает
FAB-антитела 0,6 мг дигоксина.
М-холиноблокаторы Физостигмин Р-р 1 мг/мл для в/м или в/в
инъекций. Начальная доза 1 мг.
Бензодиазепины Флумазенил Амп. по 500 мкг в 5 мл. Начальная
доза 0,2 мг в/в. Дозу повторяют до
восстановления сознания (макс.
доза – 3 мг). Не вводить пациентам
с судорожным синдромом и при
передозировке трициклических
антидепрессантов!
Метанол, Этиленгликоль Этанол Начальная доза рассчитывается на
достижение уровня этанола в крови
не менее 100 мг/100 мл (42 г/
70 кг) – в виде 30% р-р внутрь по
50–100 мл; в виде 5% р-ра в/в.
Гидразин Пиридоксина Амп. по 3-5 мл 5% р-ра, в/м, в/в
гидрохлорид
Наркотические аналгетики Налоксон Амп. по 1,0 мл 0,1% р-ра. Началь-
ная доза 1-2 мг в/в, в/м, п/к.

Таблица 25
Ориентировочная схема детоксикации организма при
отравлении
Виды Мероприятия медицинской помощи
медицинской
помощи
Антидотная При наличии контактного антидота химического действия ПЖ
терапия должно предшествовать или сопутствовать его применению, виды
контактных антидотов (табл. 22), стр. 70.
Противоядия, используемые в клинической практике (табл. 23), стр.
88.
Лекарственные формы и схемы применения некоторых противо-
ядий (табл. 24), стр. 92-93.
Мероприятия по Санация желудка и кишечника (при пероральном пути
удалению яда из поступления яда):
ЖКТ – Предварительное опорожнение желудка перед санацией
(ресторанный или зондовый метод), таблица 20, 21, стр. 69-72.
– Рвоту можно вызвать п/к назначением апоморфина в дозе 0,07
мг/кг, стр. 72.
Прием слабительных:
– Цитрат магния 5-10% р-р, pеr os, каждые 4-6 ч. до получения
эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет – 20-50 мл; в
возрасте 6-12 лет – 100-150 мл; средняя суточная доза для
детей – 200-300 мл; для взрослых – 200-300 мл.
94
– Магния сульфат 10% р-р, per os, каждые 4-6 ч. до получения
эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет – 2-5 г; в возрасте
6-12 лет – 5-10 г; средняя суточная доза для детей – 10-30 г.,
стр. 72.
– Объемы жидкости, которые используют для санации ЖКТ
(табл. 20, 21), стр. 69-70.
– Для ПЖ используют гиперосмолярный (5%) р-р NаCl, стр.71.
– После промывания в желудок необходимо ввести (варианты
выбора и/или сочетания): глину белую, крахмал, уголь акти-
вированный (в дозе 1 г/кг), рисовый или овсяный слизистые
отвары в объеме до 200 мл, яичные белки (12 белков на 1 л
молока), стр. 72.
– Повторные санации кишечника гиперосмолярным (5%) р-ром
NаCl через каждые 8 часов в течение первых суток от момента
госпитализации пациента, стр. 69.
Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания
(варианты выбора):
1. Гидрогель метилкремниевой кислоты.
2. Уголь активированный (для взрослых – внутрь по 50-100 г
каждые 4-6 ч.; для детей до 1 года – 1 г/кг, каждые 4-6 ч.; для
детей 1-12 лет – 25 г, болюсно, каждые 4-6 ч.), стр. 71, 72.
3. Другие энтеросорбенты.
Удаление токсиканта из мест его поступления в организм
пострадавшего (кожа, слизистые оболочки, гастро-
интестинальный тракт и др.), стр. 69,73.
Мероприятия по Методы искусственной детоксикации организма, стр. 69.
удалению яда, Консервативные методы детоксикации:
который всосался в Парентеральная или энтеральная водная нагрузка:
кровяное русло См. «Терапия синдрома рабдомиолиза», стр. 81.
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения ядов:
- Донаторы SH-групп: кислота липоевая (тиоктовая) в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, pеr os; ацетилцистеин в/в, 5-10% р-р (стартовая
доза 140 мг/кг, затем по 50-70 мг/кг на 5% р-ре декстрозы, каждые 4
ч., но не более 1330 мг за 72 ч., у взрослых); 1.4 мл/кг 10% р-р;0.7
мл/кг 20% р-р; поддерживающая доза – 0,7 мл/кг 6 раз в сут. в
течение 4-5 дней.
Стимуляция реакций глюкуронизации, гепатопротекторы:
См. в разделе «Терапия синдрома острой печеночной недостаточ-
ности», стр. 82.
- Фосфолипиды целесообразно применять в соматогенной стадии
отравления и на этапах реабилитации (10% р-р в дозе 1-10 мл, в
зависимости от возраста, в/в, на аутокрови), стр. 82.
- Стимуляция процесса желчеобразования и желчеотделения, стр.82.
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции яда:
- Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания,
стр.70, 71.
- Повторные санации кишечника гиперосмолярным (5%) р-ром
NаCl, стр. 69.
Мероприятия Поддержание и возобновление адекватной функции внешнего
синдромальной, дыхания (вплоть до его протезирования с использованием
ситуационной, ИВЛ):
симптоматической 1. Терапия синдрома респираторных нарушений, стр. 73, 74.
95
и коррегирующей 2. Терапия токсических пневмоний, стр. 73.
терапии 3. Терапия бронхоспазма, стр. 74.
Поддержание и возобновление функции сердечно-сосудистой
системы:
1. Терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности, стр.
74-78.
2. Терапия нарушений сократительной способности миокарда,
стр. 76.
2. Терапия наджелудочковой тахикардии, стр. 76.
3. Терапия желудочковой тахикардии, стр. 76.
4. Терапия желудочковой экстрасистолии, стр. 77.
5. Терапия желудочковой аритмии, стр. 77.
6. Терапия брадикардии, стр. 77.
7. Терапия гипертензии, стр. 75.
8. Терапия гипотонии, стр. 74.
9. Терапия синдрома злокачественной артериальной гипертонии,
стр. 75.
Поддержание и восстановление функции ЦНС:
1. Терапия синдрома токсической энцефалопатии, стр. 77.
2. Терапия эпистатуса и некупирующихся судорог, стр. 78.
3. Терапия токсин-индуцированной (лекарственной) торсионной
дистонии, стр. 78.
4. Терапия токсин-индуцированной (лекарственной) акатизии,
стр. 79.
5. Терапия токсин-индуцированного (лекарственного) приапизма,
стр. 79.
6. Терапия токсин-индуцированной (лекарственной) дискинезии,
стр. 79.
7. Терапия токсин-индуцированной (лекарственной) дистонии,
стр. 79.
8. Терапия токсин-индуцированной (лекарственной) хореи, стр.
79.
9. Терапия серотонинового синдрома, стр. 84-89.
10. Терапия синдрома отека мозга, стр. 83.
11. Терапия синдрома отмены, стр. 80.
12. Терапия синдрома делирия, стр. 80.
13. Терапия синдрома внутричерепной гипертензии, стр. 81.
14. Терапия синдрома гипертермии, стр. 81.
Синдром токсической психопатии
1. Терапия при волнении и чувстве тревоги, стр. 79.
2. Терапия при психозе и ажитации, стр. 79.
3. Терапия при возникновении тяжелых воспоминаний, стр.80.
4. Терапия при возникновении галлюцинаций, стр. 80.
5. Терапия нейролептического злокачественного синдрома, стр. 80.
Токсическое действие на кровь
1. Терапия синдрома коагулопатии, стр. 82.
2. Терапия синдрома метгемоглобинемии, стр. 82.
3. Терапия синдрома гемолиза, стр. 82.
Другие токсикосиндромы при интоксикации
1. Терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81.
2. Терапия синдрома острой аллергической реакции, стр. 83
3. Терапия синдрома анафилаксии, стр. 83.
96
4. Терапия синдрома острой печеночной недостаточности, (гепа-
топротекторная терапия), стр. 82.
5. Терапия синдрома острой почечной недостаточности, стр. 81.
6. Терапия синдрома эксикоза и водно-электролитных нарушений,
стр. 82.
7. Терапия синдрома эпидермального некролиза, стр. 83.
Примечание В каждой группе препаратов имеются специфические особенности,
характерные для каждой группы

97
ЧАСТЬ 2
ЧАСТНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Лекарственные препараты, влияющие на


центральную нервную систему

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ (ОА)


ОА уменьшают или полностью устраняют боль, в больших дозах
вызывают сон, при повторных введениях к ним развивается психическая и
физическая зависимость - наркомания. Эталонным препаратом опиоидных
анальгетиков является морфин – алкалоид опия.
Классификация
Природные и Синтетические
полусинтетические*
Морфин Тримеперидин Дименоксадола Пиритрамид Пентазоцин
Кодеина фосфат* Суфентанил г/х Бупренорфин Буторфанол
Омнопон Фентанил Тилидин Трамадол
Этилморфина г/х*
Диапазон доз
Препараты терапевтических токсических летальных
Морфин 5-15 мг, в/в, медленно, за 4-5 мин.; 60-200 мг 200-400 мг
5-30 мг, per os, каждые 4 ч.; 5 мг (макс.
10 мг) – для перидуральной
анестезии; 0,1-0,15 мг/кг (макс. 15 мг),
в/м или п/к, каждые 4 ч.
(новорожденные и грудные дети);
0,08-0,1 мг/кг (макс. 15 мг), в/в,
каждые 2 ч. (дети); 0,2-0,4 мг/кг, per os
или per rectum, каждые 4 ч. (дети)
Кодеин 15-60 мг, каждые 4 ч.; 200 мг, per os; 300 мг-800 мг; 0,5-1 г; 7-14
0,5 мг/кг, каждые 4 ч., для анальгезии > 1-5 мг/кг мг/кг
(дети) (дети)
Фентанил 0,05-0,1 мг, в/м; 50-100 мкг/кг, в/м, для >100 2 мг (дети);
анальгезии (дети); 0,5-10 мкг/кг/час, мкг/кг/час 7,5 мг
в/в, для пролонгации анальгезии
(дети)
Пентазоцин 25-100 мг (дети); 350 мг-500 мг 500 мг; LD
180-250 мг, per os per os - 18
мг/кг
Тилидин 20 кап. (0,05 г) или по 1 капсуле 4 раза > 50 мг 500 мг
в день;
1 кап. на 1 год жизни (макс. 10 кап. на
приём) 3-4 раза в день (дети в
возрасте до 14 лет);
по 1 свече, per rectum, 4 раза в день;
0,05-0,1 г (1-2 мл 5% р-ра), п/к, 1-2

98
раза в день
Трамадол 50-100 мг, в/м, 4-6 раз в сутки; 400 мг; 0,03 мг/л;
50-300 мг/сутки, per os; > 25 мг/кг; 0,5-5 г
100 мг, per rectum, 4-6 раз в сутки; 300 мг (дети)
0,75-1 мг/кг, в/м (дети); 1-2 мг/кг, в/в
(дети 2-7 лет)
Бупренорфин м.р.д. – 0,0003 г/кг; м.с.д. – 0,002 г/кг; 88-112 мг;
0,4-0,8 мг, per os,; 7-24 мг в день, 8-10 мг (дети)
п/язык, доза поддерживающая;
0,3 мг, в/м или в/в, каждые 6 часов,
медленно, для анальгезии; 2-6 мкг/кг,
в/в или в/м, каждые 4-6 часов, для
анальгезии (дети 2-12 лет)
Тримеперидин м.р.д. – 0,04 г; м.с.д. – 0,16 г > 0,16 г
Буторфанол м.р.д. – 0,004 г; м.с.д. – 0,012 г; 8 мг, > 0,012 г
per os
Примечание: м.с.д. – максимальная суточная доза, м.р.д. – максимальная разовая доза.

Из-за привыкания точная токсическая и смертельная дозы ОА не


установлены. Через 10-15 инъекций развивается привыкание к препарату, а
лечебный эффект ослабевает в 6-10 раз. Поэтому систематическое употреб-
ление морфина и других ОА вызывает необходимость увеличения дозы.
Токсикодинамика
После передозировки морфином наблюдаются гиперемия лица,
головокружение, тошнота, «сны наяву». Далее развиваются заторможенность,
бледность кожи, миоз с ослаблением фотореакции зрачков, брадикардия,
гипертонус мышц, возможны клонико-тонические судороги. При тяжелых
отравлениях – острая дыхательная недостаточность (брадипноэ, патологичес-
кий тип дыхания Чейна-Стокса), цианоз кожи и слизистых оболочек, коллапс,
гипотермия, гипертонус желудка, кишечника, мочевого пузыря, кома. Таким
образом, основными токсическими эффектами морфина являяются: угнете-
ние дыхательного центра с последующей гипоксемией; возбуждение центра
блуждающего нерва (брадиаритмия) и ядер глазодвигательного нерва
(миоз), возможно возбуждение рвотного центра. Летальные дозы морфина
вызывают остановку дыхания и смерть больного.
При остром отравлении кодеином возникают судороги, пневмония,
отек мозга и легких. При отравлении бупренорфином – угнетение дыхания;
буторфанолом – гипервентиляция, кома, острая сердечная недостаточность;
трамадолом − угнетение дыхания вплоть до апноэ, судороги, миоз, анурия,
кома; тримеперидином – тошнота, рвота, головокружение, угнетение дыха-
тельного центра (по сравнению с морфином – менее выраженное действие на
дыхательный и рвотный центры и центр блуждающего нерва, на гемодина-
мику); пентазоцином − угнетение дыхания, бронхоспазм, тошнота, рвота,
запоры, атония мочевого пузыря, колебания АД; фентанилом – угнетающее
действие на функцию дыхания гораздо короче, чем у морфина (15-20 мин).
Механизм токсического действия
Главная опасность при передозировке ОА – угнетение дыхания и
99
развитие некардиогенного отека легких. Механизм формирования отека
легких связан с гипоксическим увеличением проницаемости стенок капил-
лярного русла легких, т.е. нарушением гемато-альвеолярного баръера и уве-
личением выпота жидкой части крови в альвеолы. Угнетение дыхания и
накопление угольной кислоты в крови вызывает расширение сосудов мозга,
что увеличивает опасность его отека. Рецепторы, ответственные за угнетение
дыхания – -рецепторы. Недостаточность дыхания развивается за счет
угнетения дыхательного центра и понижения его чувствительности к
углекислоте, а также за счет повышения активности центров блуждающих
нервов, что приводит к урежению дыхания. Угнетение дыхания способствует
накоплению СО2 в крови и альвеолярном воздухе и развитию дыхательного
ацидоза. Механизм угнетающего действия ОА на дыхание связан также с
нарушением кортикальной регуляции дыхания. Увеличение выделения
гистамина и угнетение центра дыхания приводит к развитию бронхоспазма.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы возникает из-за
гипоксии вследствие недостаточности дыхания. Высокая чувствительность
дыхательного центра у детей (до 2-х месяцев) и у пожилых людей связана с
замедленной биотрансформацией наркотических анальгетиков в печени.
Повышенная чувствительность новорожденных к угнетающему действию ОА
объясняется незрелостью гематоэнцефалического барьера, через который
морфин проникает в ЦНС. Большинство ОА проникают через плацентарный
барьер, оказывают угнетающее действие на дыхательный центр плода и
вызывают его асфиксию. Возбуждение блуждающего нерва и прямое
спазмогенное действие на гладкие мышцы приводит к брадикардии, повы-
шению тонуса гладких мышц (особенно бронхов), а также сфинктеров ЖКТ,
желчевыводящих путей, мочевого пузыря. Усиление образования антидиу-
ретического гормона и повышение тонуса сфинктеров мочевыводящих путей
способствует задержке мочи. Оказывая влияние на гипофиз, морфин
вызывает увеличение секреции антидиуретического гормона (задержка
мочи) и, в меньшей степени, других гормонов гипофиза, за исключением
адренокортикотропного гормона. После введения морфина, особенно в/в,
развивается артериальная гипотензия, которая связана с высвобождением
гистамина и снижением тонуса симпатической нервной системы.
Рвота – следствие раздражения центральных структур рвотного центра
и, в частности, хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга. Тот
факт, что при движении тошнота и рвота усиливаются, а в покое ослабевают,
свидетельствует о том, что имеется также действие на вестибулярный
аппарат. Миоз – результат возбуждения глазодвигательного нерва. Стимули-
рующее действие ОА на спинной мозг и гипоксия нервной ткани могут
привести к судорогам, особенно у детей. Со способностью морфина вызы-
вать высвобождение гистамина связаны возникновение зуда (особенно часто
в области носа) и крапивницы. Вызываемая морфином гипотермия связана с
его непосредственным угнетающим действием на центр терморегуляции.
Возможно развитие злокачественной гипертермии.
100
Токсикокинетика
Пик угнетающего действия морфина на дыхание проявляется на 7-10-й
минуте при в/в введении, на 30-й минуте при в/м введении, 60-90-й минуте
при подкожном введении. Максимальный уровень морфина в плазме крови
после приема внутрь, в/м и п/к введения достигается в течение 10-30 минут
(тримеперидин, дименоксадол – пик концентрации наблюдается через 1-1,5
ч.). Биодоступность морфина при приеме внутрь – 60%, а при в/м введении –
100%. Около 35% дозы морфина связывается с белками крови. Препарат
быстро покидает кровяное русло и накапливается в паренхиматозных органах
(почках, печени, легких, селезенке), меньше – в мышцах. Это необходимо
учитывать при лечении отравлений (длительное время промывать желудок и
кишечник не только в первые сутки, но и на вторые сутки 1% р-ром калия
перманганата). Морфин выделяется, в основном, почками (около 90% дозы на
протяжении суток преимущественно в виде конъюгатов), около 10% дозы
выводится пищеварительным аппаратом частично с желчью. Небольшая
часть дозы препарата выделяется потовыми и молочными железами.
Биотрансформация морфина в I фазе осуществляется за счет реакций N-
деметилирования и О-деацетилирования, а во II фазе – путем образования
глюкуронидов. У детей метаболизм ОА протекает медленней, особенно в
самом раннем возрасте. Поэтому у детей первых недель и месяцев жизни
существует опасность кумуляции и отравления ОА. Фентанил, начиная с 3-х
месяцев жизни, выводится из организма ребенка быстрее, чем у взрослых.
Период полувыведения – 3-5 ч. Продолжительность анальгезии составляет в
среднем 4 ч. (2,5-7 ч). Полное восстановление активности дыхательного
центра и минутного объема легких происходит через 4-6 ч.
Лечение острых отравлений
Специфические антидоты морфина – налоксон и налтрексон – «пол-
ные» опиатные антагонисты конкурентного типа. Налтрексон оказывает
более выраженное и длительное действие. Снижение АД, угнетение дыхания,
аритмии сердца и другие изменения в деятельности организма, вызванные
морфином, купируются налорфином – агонистом-антагонистом. Налорфин
по химической структуре отличается от морфина лишь наличием алильного
остатка вместо метильного при атоме азота пиперидинового кольца.
Связываясь с опиатными рецепторами, он мешает их взаимодействию с ОА:
выступает в роли «ложного» агониста. Налорфину свойственно умеренное
анальгезирующее действие, однако его нельзя использовать с этой целью, т.к.
он может вызывать снижение температуры и частоты пульса, легкое угне тение
дыхания, тревогу, галлюцинации, потливость, тошноту, синдром отмены.

Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи


помощи
Антидотная терапия  Налоксон (0,03-0,01 мг/кг, в/в, болюсно, каждые 2-8 мин.;
0,4-0,8 мг/ч. на 5% р-ре декстрозы, в/в, капельно);
 Налтрексон оказывает более выраженное и длительное дей-
ствие (перорально по 25-50 мг 2 раза в день).
Мероприятия по Санация желудка и кишечника (при пероральном пути

101
удалению яда из ЖКТ поступления яда)
 предварительное опорожнение желудка перед санацией;
 объем жидкости для разового введения должен
соответствовать возрасту пострадавшего;
 суммарный объем жидкости для промывания желудка у
детей должен соответствовать расчету 0,5-1,0 л на год
жизни, но не больше 8-10 л;
 для промывания желудка используют гиперосмолярный
(5%) р-р NaCl;
 после промывания в желудок необходимо ввести
(варианты выбора и/или сочетания): глину белую, крахмал,
уголь активированный (в дозе 1 г/кг), рисовый или
овсяный слизистые отвары в объеме до 200 мл, яичные
белки (12 белков на 1 л молока);
 повторные санации кишечника гиперосмолярным водным
р-ром NaCl через каждых 8 ч. в течение первых суток от
момента госпитализации пациента.
Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания (варианты выбора):
 гидрогель метилкремниевой кислоты;
 уголь активированный (для взрослых − по 50-100 г каждые
4-6 ч.; для детей до 1 года − 1 г/кг каждые 4-6 ч.; для детей
1-12 лет − 25 г болюсно, каждые 4-6 ч.); другие
энтеросорбенты.
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации:
удалению яда, который Парентеральная или энтеральная водная нагрузка:
всосался в кровяное  парентеральная водная нагрузка со скоростью инфузии
русло 15-20 мл/кг/ч в течение первых 6 ч. лечения, на фоне
форсирования диуреза;
или
 энтеральная зондовая водная нагрузка со скоростью
введения 10-15 мл/кг через час в течение первых 6 ч.
лечения, на фоне форсирования диуреза;
 после первых 6 ч. лечения объем водной нагрузки и
скорость введения р-ров определяют индивидуально.
Стимуляция диуреза:
 осмотические диуретики (маннитол) − использовать только
под контролем уровня осмолярности плазмы крови;
 салуретики (фуросемид).
Экстракорпоральные методы детоксикации:
 пролонгированная вено-венозная гемофильтрация (при
рабдомиолизе).
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения
ядов:
 донаторы SH-групп: кислота липоевая (тиоктовая) в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os; Ацетилцистеин в/в, 5-10% р-р
(стартовая доза 140 мг/кг, затем по 50-70 мг/кг на 5% р-ре
декстрозы каждые 4 ч., но не более 1330 мг за 72 ч., у
взрослых); 1,4 мл/кг 10 % р-р;0.7 мл/кг 20 % р-р;
поддерживающая доза – 0,7 мл/кг 6 раз в сут. в течение 4-5

102
дней.
Стимуляция реакций глюкуронизации:
 Фенитоин в дозе от 2 мг/кг/сут., в/в (в том числе как
противосудорожное средство);
Гепатопротекторы:
 Аргинина глутамат 4 % р-р (взрослым: по 50 мл 2 раза в
сут., в/в, кап. на 150-250 мл 0,9 % р-ра NaCl, макс. доза
4-6 г в сут.; детям: 10-15 мл 4% р-ра, 2 раза в сут., в/в, кап.
на 150-250 мл 0,9% р-ра NaCl.
 Фосфолипиды целесообразно применять в соматогенной
стадии отравления и на этапах реабилитации (10% р-р в
дозе 1-10 мл, в зависимости от возраста, в/в, на аутокрови).
 Стимуляция процесса желчеобразования и
желчеотделения.
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции
яда:
 энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания; повторные санации кишечника через каждые
8 ч.
Мероприятия  Терапия синдрома респираторной недостаточности, стр.
синдромальной, 73, 74;
ситуационной,  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома,
симптоматической и судороги), стр. 77;
корректирующей  терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности
терапии (АД-гипотензия, сердечные дизритмии), стр. 74-77;
 терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
 терапия серотонинового синдрома, стр. 83.
Примечание 1. Введение барбитуратов, бемегрида, сульфата магния,
алкоголя не показано!
2. Рвотные препараты противопоказаны.
3. Пациенты должны наблюдаться в стационаре до адекватного
восстановления респираторных функций. Продол-
жительность действия для налоксона составляет при-
близительно 20-90 мин, в зависимости от дозы и пути
введения.
4. Пациенты с пероральной передозировкой ОА должны
интенсивно наблюдаться в течение 6 ч после использования
антидота.
5. Пациенты с внутривенной передозировкой героина, требу-
ющей использование Налоксона, должны интенсивно на-
блюдаться в течение 4 ч после последней дозы антидота
(риск развития отека легких).

Факторы, повышающие токсичность


Нарушение функции почек способствует замедлению выведения ОА.
Одновременный прием ОА и препаратов, угнетающих ЦНС, может усилить
депрессию ЦНС и дыхания. Все препараты ОА, которые содержат алкалоиды
опия, сильнее, чем синтетические, тормозят перистальтику и секрецию ЖКТ.
ОА несовместимы с противопаркинсоническими средствами,
миорелаксантами, -адреноблокаторами, глюкокортикостероидами, АКТГ. В
103
сочетании с трициклическими антидепрессантами они оказывают
аритмогенное действие. Ингибиторы МАО усиливают действие ОА, вызывая
тревогу, спутанность сознания и глубокое угнетение дыхания. Производные
фенотиазина потенцируют угнетающее действие морфина на ЦНС.
Применение этих препаратов на фоне действия морфина может привести к
значительному снижению АД. При гипофункции гипофиза ОА могут
спровоцировать развитие комы. Тримеперидин несовместим с
антигистаминными средствами, окспренололом. Введение высоких доз
трамадола или одновременное назначение с нейролептиками может
вызывать приступ судорог церебрального генеза. Инъекционная форма
трамадола несовместима с р-рами диазепама, флунитразепама,
нитроглицерина, фенилбутазона.
Особую опасность представляет одновременное применение ОА и
алкоголя. Это сочетание нередко оказывается смертельным.
Морфин проникает через плацентарный барьер и может вызвать угне-
тение дыхания у новорожденного, поэтому его не применяют для обезболи-
вания родов. Морфин с осторожностью применяют у пациентов старшего
возраста. Морфин несовместим в одном шприце с хлорпромазином, а
пентазоцин – с барбитуратами. Длительное применение барбитуратов и ОА
ускоряет развитие перекрестной толерантности. Угнетение дыхания уси-
ливается, если морфин применяется в послеоперационном периоде после
применения миорелаксантов, т.к. он также нарушает эфферентную иннер-
вацию дыхательной мускулатуры. Одновременный прием ОА и препаратов,
угнетающих ЦНС, может усилить депрессию ЦНС и дыхания.
Морфин и омнопон физико-химически несовместимы с амидопирином
из-за образования осадка оснований. У больных, принимающих гипотен-
зивные средства или производные фенотиазинов при инфаркте миокарда, или
у больных со сниженным объемом крови морфин может вызвать дальнейшее
снижение АД. В акушерской практике фентанил следует применять с
большой осторожностью, т.к. он может вызывать угнетение дыхания у
беременной и новорожденного. После введения тримеперидина необходимо
прервать кормление грудью на 12 ч, после морфина – на 24 ч. При ИБС
противопоказано применение пентазоцина, он способствует повышению
потребности миокарда в кислороде.
Факторы, понижающие токсичность
В период лечения морфином и тримеперидином не допускается прием
алкоголя, не следует выполнять работу, которая требует повышенного вни-
мания. При отравлении морфином следует промывать желудок независимо от
пути и времени его попадания в организм. Для того чтобы предостеречь
развитие зависимости от ОА, необходимо: тщательно контролировать их
применение в клинике, не назначать без строгих показаний, применять
эффект потенцирования ОА препаратами других групп (нейролептики и др.).
Кодеин не рекомендуется применять вместе с метотрексатом, а также в
I триместре беременности, накануне родов, при угрозе выкидыша, в период

104
грудного вскармливания. В меньшей степени, чем морфин кодеин угнетает
дыхание, меньше тормозит деятельность ЖКТ. Фентанил вводится под
контролем антагониста (налоксона), который устраняет токсические эффекты
анальгетика. Вызываемая фентанилом синусовая брадикардия устраняется
введением атропина.
При использовании тримеперидина в акушерской практике необхо-
димо стремиться к тому, чтобы последняя инъекция анальгетика была осу-
ществлена за 1-1,5 ч до родоразрешения во избежание угнетения дыхания у
новорожденного.
Аскорбиновая кислота облегчает выведение с мочой морфина и кодеи-
на. При злокачественной гипертермии назначают до 60 мг бромокриптина
(агонист дофаминовых рецепторов), миорелаксанты и глюкокортикоиды.
Быстро метаболизирующиеся препараты (морфин, пентазоцин) с
выраженным эффектом первичной элиминации при применении лекарств,
нарушающих печеночный кровоток, должны назначаться в меньших дозах.
Смертельная передозировка только одним бупренорфином маловероятна, но
в комбинации его с бензодиазепинами отмечались смертельные случаи.
Группа риска: новорожденные, пожилые, ЧМТ, бронхиальная астма и
легочная недостаточность, беременность, прием ингибиторов МАО, нару-
шение функции печени и почек, больные атеросклерозом, заболеваниями
сердца и легких, микседемой с тяжелыми деформациями грудной клетки,
страдающие наркоманией, состояния, сопровождающиеся угнетением дыха-
ния. Нарушение функции почек способствует замедлению выведения ОА.

НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ


Ненаркотические анальгетики (ННА) – это препараты с умеренным
анальгезирующим эффектом. От наркотических анальгетиков их отличает
отсутствие развития пристрастия, привыкания, а также наличие жаропони-
жающего и противовоспалительного эффектов. Эталонными препаратами
являются парацетамол и метамизол натрия (анальгин).
Длительное время парацетамол считался безвредным. В Украине до
этих пор активно рекламируют такие препараты как эффералган, панадол,
саридон, фервекс, в состав которых входит парацетамол. Однако последние
исследования показали, что при передозировке парацетамол оказывает
гепатотоксическое действие, а также вызывает гемолиз. Чтобы вызвать
острое отравление анальгином, нужно сразу принять 10-20 таблеток, для
парацетамола иногда достаточно двух таблеток. Отравление парацетамолом
занимает 2 место в США, первое – в Великобритании и Германии среди
причин печеночной недостаточности.
Классификация
С центральным компо- Периферического действия Спазмоанальгетики
нентом действия (монопрепараты* и комбинированные)
Нефопам Метамизол натрия* Баралгетас
Парацетамол Пенталгин Седалгин Спазмалгон НЕО
Кеторолак Цитрамон Темпалгин
105
Диапазон доз
Препараты терапевтических токсических летальных
Парацетамол Менее 125 мг/кг; 650-1000 мг (макс. 4 г в 5-15 г; (15-45 13-25 г (46-
сутки), per os, 4-6 раз в сутки; 650 мг, per табл. по 325 75 табл. по
rectum, 4-6 раз в сутки; 160 мг (макс. 800 мг); менее 325 мг)
мг в сутки), per os, 4-6 раз в сутки (дети 125 мг/кг
2-3 года); 240 мг (макс. 1,2 г в сутки), per (печень не
os, 4-6 раз в сутки (дети 4-5 лет); 320 мг страдает), 250
(макс. 1,6 г в сутки), per os, 4-6 раз в мг/кг (тяже-
сутки (дети 6-8 лет); 400 мг (макс. 2 г в лое пораже-
сутки), per os, 4-6 раз в сутки (дети 9-10 ние печени
лет); 480 мг (макс. 2,4 г в сутки), per os, 4- 50%), 350
6 раз в сутки (дети 11 лет); 650-1000 мг мг/кг
(макс. 4 г в сутки), per os, 4-6 раз в сутки (тяжелое
(дети старше 12 лет) поражение
печени 100%)
взрослые;
125-150 мг/кг
(гепатотокси-
ческая доза)
подростки
Метамизол 1-3 г 10-15 г  15 г
натрия
Нефопам 30-90 мг, per os, 3 раза в сутки (макс. 300 1,5-2 г >2г
мг); 20 мг, в/м каждые 4-6 ч.; 10-20 мг, в/в
каждые 4-6 ч.
Кеторолак 10-20 мг каждые 4-6 ч. 3-4 раза в сутки; > 40 мг в
10-30 мг, в/м 4-6 раз в сутки; 60-90 мг в сутки
сутки (макс. доза)

Токсикодинамика парацетамола
Через 30 мин после приема препарата – тошнота, рвота, бледность
кожи, гипергидроз, боли в животе, эйфория. Далее через 24-36 ч усиливаются
боли и тяжесть в правом подреберье, рвота, головокружение, слабость,
сонливость. На 3-4 сутки присоединяются одышка, лихорадка, желтуха,
тахикардия, гипотензия, олигурия, энцефалопатия, кома, понижение темпе-
ратуры. Возможен цианоз слизистых оболочек вследствие метгемогло-
бинемии. При лабораторных исследованиях обнаруживаются анемия, гемолиз
с образованием телец Гейнца, билирубинемия, гиперферментемия,
метаболический ацидоз, азотемия, гематурия, гипер- или гипогликемия. На
ЭКГ выявляются показатели токсического влияния на миокард (нарушение
зубцов S и Т). На 3-6 день развивается прогрессиирующая желтуха,
энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, диссеминированное
внутрисосудистое свертывание, кровотечение, гипервентиляция и почечная
недостаточность. Смерть наступает от острой печеночной недостаточности,
некроза печени, отека мозга (таблица 26).

106
Таблица 26
Фазы отравления парацетамолом
Время после
Фаза Клинические проявления
приема
1 До 24 ч Анорексия, тошнота, рвота, повышение активности
трансаминаз
2 24-72 ч Боль в правом верхнем квадранте живота, прогрессирование
повышения активности трансаминаз, увеличение содержания
билирубина и протромбинового времени
3 72-96 ч Некроз печени, желтуха, коагулопатия, энцефалопатия, острая
почечная недостаточность
4 96 ч – 14 сут Восстановление функции печени или летальный исход

При хроническом отравлении парацетамолом развивается печеноч-


ная недостаточность. При остром отравлении парацетамолом основными
клиническими признаками образования метгемоглобина в крови являются
следующие: синюшная окраска слизистой оболочки губ, ушей и ногтей,
буровато-коричневый цвет кожи (акроцианоз), резкая слабость, головная
боль, головокружение, эйфория с двигательным возбуждением, рвота, частый
пульс, печень увеличена и болезненна. В тяжелых случаях: расширение
зрачков, судороги, рвота с запахом анилина, затем развивается анемия,
токсический нефрит, кома.
При отравлении нефопамом – эпилептические припадки, потливость,
сонливость, тахикардия, повышение АД и гиперрефлексия, метаболический
ацидоз, апноэ. При отравлении анальгином: легкие формы – шум в ушах,
тошнота, рвота, общая слабость, снижение температуры, одышка, сердце-
биение; тяжелые формы – генерализованные судороги, сонливость, бред,
потеря сознания и коматозное состояние. Возможны отеки, цианоз, гипо-
термия, гипотония, желудочные кровотечения, сыпь, отек легких. Кровь
имеет шоколадный оттенок. При отравлении кеторолаком: головокружение,
сонливость, эйфория, анемия, тромбоцитопения, снижение свертывания
крови, геморрагии; гепатотоксичность, нефротоксичность (отеки, увеличе-
ние уровня креатинина и/или мочевины в плазме крови, гипокалиемия,
гипонатриемия); бронхоспазм.
Механизм токсического действия
Гепатотоксическое действие – результат образования большого
количества метаболита парацетамола – N-ацетилбензохинонимина (пре-
вышающее количество глутатиона), что приводит к его взаимодействию с
клеточными макромолекулами и гибели гепатоцитов. В механизме гепато-
токсичности играют роль и иммуноаллергические факторы. Тяжелые пора-
жения печени обусловлены также усилением перекисного окисления липи-
дов, повреждением микросомальных мембран печени, развитием центроло-
булярных некрозов.
Метаболиты парацетамола, особенно N-ацетилбензохинонимин, кон-
центрируются в почечных сосочках, связываются с SH-группами и вызы-
вают папиллярный некроз – основное проявление «анальгетической неф-
107
ропатии». Механизм токсического влияния ННА на почки связан в первую
очередь с сужением сосудов и ухудшением почечного кровотока в ре-
зультате блокады синтеза простагландина Е 2 и простациклина в этом
органе, что приводит к развитию ишемических изменений в почках,
снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате нефро-
токсического действия ННА происходит нарушение водно-электролитного
обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, увеличе-
ние уровня креатинина в сыворотке, повышение АД. Кроме того, в ре-
зультате прямого воздействия на паренхиму почек ННА вызывают
интерстициальный нефрит ("анальгетическая нефропатия").
Манифестация метгемоглобинемии при применении парацетамола –
результат приобретенной недостаточности метгемоглобинредуктазы.
Ульцерогенное действие – результат ингибирования ПГЕ 2, отвечающих за
защиту слизистой оболочки желудка.
Механизм гематотоксического действия парацетамола (фенацетин-
метгемоглобинемия) - результат того, что при биотрансформации в системе
цитохрома Р-450 образуется токсичный метаболит N-ацетилбензохинони-
мин, который частично связывается с глутатионом, а частично способст-
вует переходу гемоглобина в метгемоглобин (в норме его должно быть до
1%). В эритроцитах появляются тельца Гейнца-Эрлиха (гемоглобин, свя-
занный с глутатионом), что приводит к разрушению мембран эритроцитов.
В тяжелых случаях это приводит к стойкому угнетению кроветворения в
костном мозге.
Анальгин вызывает гемолиз за счет образования иммунных комп-
лексов, которые адсорбируются на мембранах эритроцитов, что приводит к
их повреждению и разрушению (агранулоцитоз).
Нейротоксичность ННА вызвана их способностью проникать через
ГЭБ и угнетать ЦНС за счет снижения выработки ПГЕ2, участвующих в
регуляции мозгового кровообращения.
Токсикокинетика
Биотрансформация парацетамола происходит с участием цитохрома Р-
450. Один из его метаболитов (N-ацетилбензохинонимин) является высоко-
токсичным гепато- и нефротропным ядом. При приеме в терапевтических
дозах парацетамол быстро метаболизируется в системе глутатиона, но при
передозировке концентрация токсического метаболита превышает компен-
саторные возможности организма. Дети более устойчивы к токсическому
действию парацетамола, т.к. его биотрансформация осуществляется по
другому пути в сравнении с взрослыми.
Антидоты (при отравлении парацетамолом)
Основной недостаток парацетамола – небольшая широта терапевтичес-
кого действия (токсическая доза превышает максимальную терапевтическую
дозу всего в 2-3 раза). Если концентрация парацетамола в плазме превышает
200 мкг/мл через 4 ч и 50/мкг/мл через 12 ч после приема препарата, то
следует назначить донаторы сульфгидрильных групп, цистеин, N-ацетил-

108
цистеин, а также метионин.
N-ацетилцистеин в организме подвергается деацетилированию с
образованием цистеина, который используется в синтезе глутатиона. N-аце-
тилцистеин поставляет сульфгидрильные группы для связывания и деток-
сикации токсического метаболита парацетамола. Также N-ацетилцистеин
облегчает сульфатирование неметаболизировавшего парацетамола и
уменьшает образование токсичных метаболитов; связывает свободные
радикалы и облегчает захват и утилизацию кислорода периферическими
тканями, облегчает микроциркуляцию. N-ацетилцистеин в первые 8 ч после
отравления парацетамолом на 100% защищает печень от повреждения и
показан при концентрации токсиканта в крови выше уровня потенциальной
токсичности. При отсутствии N-ацетилцистеина назначают метионин.
Антидотом метгемоглобинообразователей является метиленовый
синий (тетраметилтионин хлорид). Препарат назначают лицам с уровнем
метгемоглобинемии более 30% (в случае сопутствующей анемии показатель
может быть значительно ниже). Метиленовый синий играет роль
дополнительного кофактора, передающего электрон от НАДФН на метгемо-
глобин, восстанавливая последний в течение 1-2 ч. В процессе реакции
образуется его лейкоформа. Следовательно, для того, чтобы препарат
выполнял функции антидота, необходимо нормальное содержание НАДФН в
эритроцитах. Окислительно-восстановительная система, формируемая мети-
леновым синим и его лейкоформой, действует обратимо и при избытке
окисленной формы (введение необоснованно высокой дозы препарата может
привести к дополнительному метгемоглобинообразованию). При назначении
препарата лицам с дефицитом Г-6Ф-ДГ и низким содержанием НАДФН
возможен гемолиз.
Специфические антидоты для нефопама, кеторолака неизвестны,
поэтому основные меры направлены на скорейшее удаление токсиканта.
Антидот при отравлении анальгином - метиленовый синий.
Лечение острых отравлений
Виды медицин- Мероприятия медицинской помощи
ской помощи
Антидотная Для парентерального и внутреннего применения:
терапия  Ацетилцистеин: доза насыщения - 140 мг/кг массы тела, затем 70
мг/кг массы тела через каждые 4 ч. в течение 3 суток; 1,4 мл/кг
10% р-р, p/os; поддерживающая доза 0,7 мл/кг 20% р-ра 6 раз в
сутки в течение 4-5 дней.
 Кислота липоевая (тиоктовая) в дозе 30-60 мг/кг/сут., в/в, кап. в 3-4
приема; в дозе 30-60 мг/кг/сут., p/os, в 3-4 приема; в дозе 15-60
мг/кг/сут., в/в, в/м, p/os, в 2 приема.
 Метиленовый синий при наличии повышенного уровня
метгемоглобина в крови − 1% р-р, в дозе 1-2 мг/кг или 0,1-0,15
мл/кг, в/в; при необходимости инъекции повторяют каждые 4 ч.; у
грудных детей суточная доза не должна превышать 4 мг/кг.
 Метионин: 2,5 г каждые 6 ч., p/os.
 Токоферол: 5-10 мг/кг в сутки, p/os.

109
 Тиосульфат натрия в дозе 25 мг/кг, в/в, кап.; 30% р-р, в/в; 5-10% р-
р внутрь, после промывания желудка по 1 ложке 3 раза в день; 10-
20 мл 1-2% р-ра в/в (для взрослых); 10 мл 3% р-ра, в/в, в течение 3-
5 мин., при отсутствии реакции (максимальное повышение уровня
метгемоглобина в крови в течение 30 мин. после введения)
повторное введение препарата в половинной дозе; 0.15-0.33 мл/кг
(но не больше 10 мл 3% р-ра) − для детей.
 Натрия нитрит* в дозе: 10-20 мл 1-2% р-ра, в/в (для взрослых); 10
мл 3% р-ра, в/в в течение 3-5 мин., при отсутствии реакции
(максимальное повышение уровня метгемоглобина в крови в
течение 30 мин. после введения) - повторное введение препарата в
половинной дозе; 0.15-0.33 мл/кг (но не больше 10 мл 3 % р-ра) -
для детей.
Мероприятия по Санация желудка и кишечника (при пероральном пути
удалению яда из поступления яда)
ЖКТ  предварительное опорожнение желудка перед санацией;
 объем жидкости для разового введения должен соответствовать
возрасту пострадавшего;
 суммарный объем жидкости для промывания желудка должен
составлять 0,5-1,0 л на год жизни, но не больше 8-10 л;
 для промывания желудка используют гиперосмолярный (5%) р-р
NaCl;
 после промывания, в желудок необходимо ввести (варианты
выбора и/или сочетания): глину белую, крахмал, уголь
активированный (в дозе 1 г/кг), рисовый или овсяный слизистые
отвары в объеме до 200 мл, яичные белки (12 белков на 1 л
молока);
 Тиосульфат натрия в дозе (16,6 мл 30% р-ра тиосульфата натрия
на 100 мл питьевой воды или развести антидот с водой в
соотношении 1:5) для новорожденных – 10 мл; для детей
младшей возрастной группы – 20 мл; для детей школьного
возраста – 50 мл; для взрослых – 100-200 мл;
 Цитрат магния 5-10% р-р, p/os, каждые 4-6 часов до получения
эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет – 20-50 мл; в
возрасте 6-12 лет – 100-150 мл; средняя суточная доза для детей -
200-300 мл; для взрослых – 200-300 мл;
 Сульфат магния 10% р-р, p/os, каждые 4-6 ч. до получения
эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет – 2-5 г; в возрасте 6-
12 лет – 5-10 г; средняя суточная доза для детей – 10-30 г;
 повторные санации кишечника гиперосмолярным водным р-ром
NaCl через каждых 8 ч. в течение первых суток от момента
госпитализации пациента.
Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания
(варианты выбора): Cм. «Опиоидные анальгетики».
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации: Cм. «Опиоидные
удалению яда, анальгетики».
который всосался Экстракорпоральные методы детоксикации:
в кровяное русло  альбуминовый гемодиализ;
 гемосорбция;
 модульная экстракорпоральная поддержка печени.
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения ядов:
110
 донаторы SH-групп: кислота липоевая (тиоктовая) в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os.
Стимуляция реакций глюкуронизации:
 Фенитоин в дозе от 2 мг/кг/сут. в/в (в том числе как
противосудорожное средство).
Гепатопротекторы: Cм. «Опиоидные анальгетики».
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции яда:
 Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания;
Мероприятия  Терапия синдрома респираторной недостаточности, стр. 73;
синдромальной,  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома, судороги),
ситуационной, стр. 77-79;
симптоматической  терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности, стр. 74-
и корректирую- 77;
щей терапии  терапия синдрома острой почечной недостаточности, стр. 81;
 терапия синдрома острой печеночной недостаточности, стр. 82,
83;
 терапия серотонинового синдрома, стр. 83.
Примечание: 1. При отравлении парацетамолом не применяют аналептики,
эуфиллин, кофеин, сульфаниламиды, ПАСК.
2. Не показано назначение рвотных средств.
3. Ввиду сильного связывания нефопама с плазменными белками и
большого объема распределения гемодиализ и гемосорбция не
эффективны.
4. Оптимальным периодом назначения N-ацетилцистеина является до
10 ч. от момента приема парацетамола.
5. Показано назначение (пролонгирование) N-ацетилцистеина и через
24 ч. после приема парацетамола у пациентов с проявлениями
гепатотоксичности.
6. При хронической интоксикации парацетамолом применение
активированного угля и рвотных средств неэффективны.
7. При отравлении анальгином гемодиализ неэффективен.

Факторы, повышающие токсичность


Применение кеторолака недопустимо свыше 7 дней, он несовместим
с препаратами лития, пентоксифиллином, пробенецидом, антикоагулянтами
(в высоких дозах) и НПВС. При одновременном применении кеторолака с
ингибиторами АПФ возрастает вероятность нарушений функции почек.
Гепатотоксичность возрастает при приеме парацетамола с барбитуратами,
противосудорожными средствами, рифампицином, алкоголем.
Передозировка парацетамола возникает легко, т.к. у него малая широ-
та терапевтического действия. При одновременном приеме парацетамола и
азидотимидина возможно развитие нейтропении. Парацетамол увеличивает
вероятность поражения печени гепатотоксичными препаратами и уси-
ливается эффект непрямых антикоагулянтов. Малые дозы парацетамола в
сочетании с алкоголем могут вызвать токсический гепатит с явлениями
некроза паренхимы, высокой активностью сывороточных трансаминаз и
высокой летальностью. Частое применение препаратов, содержащих пара-
цетамол, приводит к ухудшению течения бронхиальной астмы. Нефопам,
парацетамол несовместимы с ингибиторами МАО. При одновременном
111
применении кеторолака с ингибиторами АПФ возрастает вероятность
нарушений функции почек.
Риск токсического действия баралгетаса возрастает при одновре-
менном его назначении со средствами, угнетающими ЦНС. Одновременный
прием седалгина и антикоагулянтов, производных кортизона, анальгетиков,
НПВС, метотрексата, нейролептиков и алкоголя повышает риск токсичес-
кого действия препарата. Регулярный длительный прием метамизола
натрия приводит к миелотоксическим проявлениям. При одновременном
назначении спазмовералгина НЕО с глюкокортикоидами усиливается
ульцерогенное действие последних.
При сахарном диабете, ожирении, хроническом недостаточном пита-
нии, длительном голодании, нарушениях функции печени, сопутствующих
вирусных инфекциях, особенно у детей, риск интоксикации парацетамолом
повышается. Не рекомендуется применять парацетамол при одновременном
назначении антидепрессантов (особенно ингибиторов МАО).
Группа риска: повышенная скорость образования метаболита параце-
тамола или сниженные темпы его детоксикации; применение рифампицина,
противосудорожных средств, хронический алкоголизм, голодание, ВИЧ.
Факторы, понижающие токсичность
Одновременное применение ННА с другими лекарственными средст-
вами должно быть согласовано с врачом. После 5 дней применения пара-
цетамола необходим контроль периферической крови и функционального
состояния печени. Ингибиторы микросомального окисления снижают риск
его гепатотоксического действия. Для предупреждения ульцерогенного
действия цитрамона необходимо употребление большого количества жид-
кости (молоко, щелочная минеральная вода). Следует избегать одновре-
менного применения аскофена, томапирина, цитрамона с барбитуратами,
противосудорожными средствами, салицилатами, рифампицином, алко-
голем. При длительном назначении спазмовералгина НЕО следует контро-
лировать клеточный состав крови (возможны острый иммуноагранулоцитоз
и хроническая нейтропения).
С осторожностью следует применять кеторолак, нефопам, седалгин
лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, тре-
бующими быстрых реакций. При длительном использовании метамизола
натрия, темпалгина необходимо периодически проводить исследование
крови. Соблюдение режима применения: после еды – парацетамол и его
препараты; независимо от приема пищи – метамизол натрия; во время еды
– седалгин. Применение кеторолака недопустимо свыше 7 дней, он несов-
местим с препаратами лития, пентоксифиллином, антикоагулянтами (в
высоких дозах).

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА (НПВС)
НПВС – лекарства, обладающие одновременно противовоспалитель-
112
ным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, а при длительном
применении не вызывают лекарственной зависимости. В США ежегодно
регистрируется 70 000 случаев госпитализации и более 7000 летальных
исходов, связанных с приемом НПВС. У трети больных, получающих НПВС,
отмечаются диспептические расстройства. Среднее количество таблеток аце-
тилсалициловой кислоты (аспирина), способных вызвать повреждение слизис-
той желудка, составляет 106 в год. Серьезные побочные эффекты НПВС при-
вели к запрету на применение во многих странах фенацетина, амидопирина
(канцерогенное действие), индопрофена, флуфенамовой кислоты.
Классификация
Производные
фенилпропионовой и фе- пиразолона и индолук-
салициловой кислоты
нилуксусной* кислоты сусной кислоты*
Ацетилсалициловая кислота Кетопрофен Фенилбутазон
(АСК) Ибупрофен Индометацин*
Ацетилсалицилат лизина Диклофенак натрия*
Комбинированные и другие*
Оксикамы Коксибы
препараты
Мелоксикам Целекоксиб Реопирин Сиган
Пироксикам Рофекоксиб Нимесулид*
Диапазон доз
Препараты терапевтических токсических летальных
Ацетилсалициловая 325-550 мг, per os, каждые 3 ч.; 0,1-0,15 г/кг; > 5-30 г ; 2-10 г
кислота (АСК) 325-650 мг, per os, каждые 4 ч.; 150 мг/кг (дети)
650-1000 мг, per os, каждые 6 ч.;
10-15 мг/кг, per os, каждые 4 ч.
(дети); 160 мг, per os, каждые 4 ч.
(дети в возрасте 2-3 г); 240 мг, per
os, каждые 4 ч. (дети в возрасте 4-
5 лет); 320 мг, per os, каждые 4 ч.
(дети в возрасте 6-8 лет); 400 мг,
per os, каждые 4 ч. (дети в
возрасте 9-10 лет); 480 мг, per os,
каждые 4 ч. (дети в возрасте 11
лет); 640 мг, per os, каждые 4 ч.
(дети в возрасте 12-14 лет); не
более 5 доз за 24 ч. (дети)
Мелоксикам 0,0075-0,015 г > 0,015 г > 0,015 г
Нимесулид 0,1-0,2 г > 0,2 г > 0,2 г
Целекоксиб 0,1-0,2 г; 100-400 мг, 2 раза в > 0,4 г > 0,4 г
сутки
Рофекоксиб 0,0125-0,025 > 0,05 г > 0,05 г
Диклофенак 0,015-0,05; до 200 мг в сутки в 3 375 мг > 375 мг
приема; 2-3 мг в сутки, per os
(дети)
Ибупрофен 200 мг, per os, 4-6 раз в сутки; 400- >3 г; 6,8 г (дети);
800 мг, per os 3-4 раза в сутки >146 мг/кг 24 г
(макс. 3200 мг) (взрослые); (дети)
4-10 мг/кг каждые 6-8 ч. (обезбо-
ливание, дети)
113
Индометацин 25-50 мг 4 раза в сутки (макс. 200 1500 мг; 0,2- 50-150 мг/кг
мг/сут.); 0,005-1,0 г; 0,35 мг/кг, в/в 3,75 мг/кг
(анальгезирующий эффект, дети); (грудные дети);
0,07 мг/кг/час, в/в (анальгезирую- 175 мг (дети)
щий эффект, дети); 0,3-1 мг/кг/сут.
(дети)
Токсикодинамика
Основу симптомов отравления НПВС составляет НПВС-индуциро-
ванная гастропатия: токсический гастроэнтерит (тошнота, рвота, боль в
животе), коагулопатии, геморрагический синдром, сонливость, головная боль,
задержка жидкости, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышение
уровня креатинина в сыворотке и АД, гиперурикемия, нефротоксичность,
глюкозурия, гематурия и протеинурия, токсическая энцефалопатия, отек
легких, обезвоживание (чаще у детей раннего возраста), эозинофильная
пневмония, гипогликемия, иногда – гипергликемия, легочная гипертензия,
гемолитическая анемия, острая печеночная недостаточность и гепатит.
Кардиотоксичность свойственна пиразолонам. При отравлении ибупро-
феном наблюдаются метаболический ацидоз, кома, судороги, брадикардия,
гипотония. Судороги часто возникают при отравлении фенилбутазоном и
редко – при отравлении кетопрофеном. Фенилбутазон может вызывать кому,
угнетение дыхания, метаболический ацидоз, снижение АД и даже остановку
сердца. Коксибы при отравлении оказывают протромботическое действие,
салицилаты – синдром Рея и аспириновую астму, индометацин – ретинопа-
тию и кератопатию.
Наиболее токсичны из НПВС – индометацин, фенилбутазон и
ацетилсалициловая кислота.
Токсические концентрации салицилатов
Степень тяжести отравления Концентрация салицилата в крови
Средняя 500 мг/л
Тяжелая 750 мг/л
Потенциально смертельная 1000 мл/г (возможны судороги)
При остром отравлении АСК характерны чувство жжения в полости
рта и горле, боль в животе, тошнота и рвота с примесью крови, кровавый
понос. Если уровень салициловой кислоты в плазме достигает 300 мг/л,
появляются: шум в ушах, тугоухость, головокружение, расстройства зрения
(светобоязнь), головная боль, бессонница, тремор, гипервентиляция (глубо-
кое, частое, шумное дыхание типа Куссмауля), одышка (без цианоза), гипе-
ремия кожи, гипергидроз, тахиаритмия, чувство тревоги, нередко повторная
рвота, гипертермия. В тяжелых случаях развиваются судороги, кома,
гипотермия, дегидратация, шок, отек легких и мозга, геморрагический
диатез, токсическая гепато- и нефропатия либо ОПН, носовое и реже желу-
дочно-кишечное кровотечение, метаболический лактатацидоз и кетоацидоз,
азотемия, иногда – метгемоглобинемия, аллергические реакции. В крови
выявляются гипокалиемия, гипернатриемия, изменение содержания глюкозы,
кальция и фосфора, удвоение показателя гематокрита, гипопротромбинемия,
уменьшение агрегации тромбоцитов. В моче появляются белок, эритроциты,
114
кетоновые тела. Смерть может наступить от сердечно-сосудистой недоста-
точности, центрального паралича дыхания, отека мозга (салицилаты
нарушают утилизацию глюкозы нервными клетками), в соматогенной стадии
– от пневмонии либо ОПН. Отравление может осложняться синдромом Рея
(слабоумием, печеночной энцефалопатией). У новорожденных дыхательный
алкалоз наблюдается не всегда и кратковременно, но развивается выраженная
гипогликемия.
АСК при приеме в первом триместре беременности в 8-14 случаях на
100 наблюдений приводит к развитию тератогенного эффекта (расщепление
верхнего неба у плода). При применении в поздние сроки беременности могут
возникнуть угнетение сократительной способности матки и кровотечения у
матери и новорожденного. Лечение НПВС в III триместре беременности
может привести к кровотечениям у плода, раннему закрытию боталлова
протока, развитию легочной гипертензии, внутричерепным кровотечениям у
новорожденных. При хроническом отравлении: явления «салицилизма» –
шум в ушах, кровоизлияния на коже; в тяжелых случаях – заторможен-
ность, галлюцинации, метаболический ацидоз, дегидратация. Смерть насту-
пает на фоне развивающегося отека легких или мозга.
Таблица 27
Особенности острой и хронической интоксикации салицилатами
Острая Хроническая
Обычно у молодых людей В основном, у пожилых людей
Обычно, суицидальная попытка Ошибки при лечении
Смерность ниже 2% Смертность до 25%
Рекомендации: Рекомендации:
повторные введения активированного угля; гемодиализ при уровне в плазме крови
судороги – диазепам; отек легких – 60 мг/100 мл у пожилых людей, при
ограничение жидкости, осмотические тяжелом ацидозе и психической
диуретики; нестабильности
при уровне в плазме крови более
100 мг/100 мл – гемодиализ, гемокарбо-
перфузия (гемосорбция)

Токсические дозы салицилатов вызывают возбуждение ЦНС с дальней-


шим ее угнетением (возможен паралич дыхательного, сосудодвигательного
центров), ингибируют синтез и высвобождение ПГ в мозге, подавляют
клеточный иммунитет, вызывают некроз в печени и почках.
Механизм токсического действия
Развитие гастропатий при применении НПВС связано с механизмом их
противовоспалительного действия. В результате угнетения фермента
циклооксигеназы (ЦОГ-1) нарушается синтез ПГЕ2, обладающих
цитопротективным действием, уменьшается количество слизи, защищающей
слизистую оболочку ЖКТ. НПВС также уменьшают концентрацию
внутриклеточного цАМФ и энергообразование, вследствие чего нарушается
микроциркуляция в слизистой оболочке желудка, стимулируют

115
высвобождение цитокинов, способствующих адгезии нейтрофильных
лейкоцитов с образованием в сосудах слизистых оболочек «белых» тромбов.
Апоптоз эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, вызванный
индометацином, опосредуется увеличением содержания эндотелина-1 в
слизистой оболочке и развитием микроциркуляторных нарушений. Пато-
генетической основой индометациновых язв является тромбоз сосудов кишеч-
ника. Желудочно-кишечные осложнения при применении внутрь фенилбута-
зона обусловлены его местным действием и усилением пепсинообразования
при парентеральном введении.
НПВС ослабляют и вторую линию защиты слизистой оболочки желудка,
вызывая реакцию гликокаликса, повреждение апикальных и базальных
мембран эпителия и его усиленную десквамацию, последующее образование
язв, некроза и перфорации. Гастротоксичность НПВС проявляется как при
парентеральном, так и при энтеральном введении.
Блокада синтеза ПГЕ2 и простациклина в почках при применении НПВС
приводит к сужению сосудов, ухудшению почечного кровотока, ишемическим
изменениям в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза, а
следовательно, вызывает задержку жидкости, отёки, гипернатриемию,
гиперкалиемию, повышение уровня креатинина в сыворотке и АД.
Гиперурикемия связана с задержкой уратов в организме вследствие угнетения
их секреции в дистальных канальцах почек. Салицилаты угнетают связывание
уратов с альбуминами плазмы крови. Уменьшение выведения мочевой кислоты
из организма вызывает острый приступ подагры. Прямое воздействие НПВС
на паренхиму почек вызывает интерстициальный нефрит (анальгетическая
нефропатия). Нефротоксичность НПВС при длительном приеме связана со
стойким ингибированием синтеза простагландинов, что приводит к ишемии
мозгового слоя почек.
В основе патогенеза синдрома Рея лежит повреждение митохондрий
под влиянием сочетанного действия вирусов и салицилатов. Торможение
синтеза ПГЕ2 (эндогенного бронходилататора) – причина бронхоспазма,
аспириновой астмы. НПВС за счет угнетения синтеза простагландинов
способствуют перенашиванию беременности, могут вызвать слабость
родовой деятельности, кровотечения у матери и плода, преждевременное
закрытие артериального протока и легочную гипертензию. Отложение
индометацина в сетчатке и роговице вызывает ретинопатию и кера-
топатию. Торможение агрегации тромбоцитов и образование протромбина в
печени – причина коагулопатии (понижение свёртывания крови). Нарушение
салицилатами активации в печени факторов свёртывания крови I, VII, IX и X
лежит в основе геморрагического синдрома.
Гемолитическая анемия и тромбоцитопения, вызванные НПВС, имеют
иммуноаллергическую природу. НПВС проникают в мембраны иммуно-
компетентных клеток, изменяя их вязкость и предотвращая активацию
лейкоцитов. Механизм развития гемолитической анемии, гранулоцитопении,
тромбоцитопении при применении производных пиразолона связан с

116
образованием комплиментов и иммуноглобулинов G и M. Гемолиз – результат
недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что ведет к снижению
уровня НАДФН2 и реакции восстановления глутатиона, вследствие чего
происходит денатурация гемоглобина и лизис эритроцитов. Фенилбутазон
усиливает разрушение нейтрофилов, в результате развивается нейтропения.
Головокружение, головная боль, чувство утомления, расстройства сна и
галлюцинации при приеме НПВС являются результатом их проникновения
через гематоэнцефалический барьер. Головная боль – результат угнетения
выработки простациклинов, простагландинов, которые участвуют в регу-
ляции мозгового кровообращения. Головокружение, бессонницу, галлюцина-
ции вызывает накопление серотониноподобных метаболитов. Токсические
дозы салицилатов вызывают нарушения обмена, связанные с разобщением
окислительного фосфорилирования и нарушением активности ферментов.
При интоксикации АСК происходит стимуляция дыхательного центра и
возникает гипервентиляция, что обуславливает появление респираторного
алкалоза и компенсаторно – метаболического ацидоза и дегидратации.
Ингибирование цикла Кребса сопровождается развитием лактат-ацидоза.
Салицилаты разобщают процесс окислительного фосфорилирования, в
результате увеличивается потребление кислорода и утилизация глюкозы, что
приводит к увеличению теплопродукции, развитию лихорадки, одышки,
тахикардии и гипергликемии. АСК нарушает функцию тромбоцитов,
увеличивает время кровотечения и вызывает гипопротромбинемию.
Лечение острых отравлений
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Специфических антидотов нет
Мероприятия по Санация желудка и кишечника (при пероральном пути
удалению яда из поступления яда). см. «Опиоидные анальгетики»
ЖКТ Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания
(варианты выбора): см. «Опиоидные анальгетики»
Мероприятия по 1. Парентеральная или энтеральная водная нагрузка:
удалению яда,  парентеральная водная нагрузка со скоростью инфузии 15-20
который всосался в мл/кг/ч в течение первых 6 ч. лечения на фоне форсирования
кровяное русло диуреза;
или
 энтеральная зондовая водная нагрузка, со скоростью введения
10-15 мл/кг через час, в течение первых 6 ч. лечения, на фоне
форсирования диуреза;
 после первых 6 часов лечения объем водной нагрузки и
скорость введения р-ров определяют индивидуально.
2. Стимуляция диуреза:
 осмотические диуретики (мочевина, манитол) - использовать
только под контролем уровня осмолярности плазмы крови;
 салуретики (фуросемид).
3. Холестирамин: 4 г, 4 раза в день, курсом до 10 дн.
4. Алкализация мочи (до достижения и удержания pH мочи в
пределах 8,0).
Экстракорпоральные методы детоксикации:
117
 гемодиализ;
 перитонеальный диализ;
 гемофильтрация;
 заменное переливание крови;
 плазмаферез;
 гемосорбция.
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции яда:
энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания
Мероприятия  терапия синдрома респираторной недостаточности, стр. 73;
синдромальной,  терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности, стр.
ситуационной, 74-77;
симптоматической и  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома, судороги),
коррегирующей стр. 77-79;
терапии  терапия синдрома острой печеночной недостаточности, стр. 82;
 терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
 терапия синдрома токсической психопатии, стр. 79;
 терапия синдрома коагулопатии, стр. 82;
 терапия синдрома анафилаксии, стр.83;
 терапия синдрома метгемоглобинемии, стр. 82;
 терапия гипертермического синдрома, стр. 83.
Примечание 1. При дефиците Г-6ФДГ назначение метиленового синего
противопоказано.
2. Рвотные средства противопоказаны.
3. Имеются сообщения об успешном применении налоксона при
лечении острого отравления ибупрофеном.
4. При отравлении ибупрофеном ощелачивание мочи
малоэффективно.

Симптоматическая терапия при отравлении АСК


Симптом Мероприятия помощи
Симптомы интоксикации или Промывание желудка, слабительное – вазелиновое мас-
при подозрении на ло (стакан), 20-30 г сульфата натрия (глауберова соль),
отравление активированный уголь. Большие дозы аскорбиновой
кислоты (до 0,5-1 г в сутки) внутрь или в инъекциях –
для ускорения выведения АСК
Угнетение дыхания Восстановление проходимости дыхательных путей:
 санация ротовой полости;
 аспирация слизи из верхних дыхательных путей;
 воздуховод на этапе транспортировки в ЛПУ;
 интубация трахеи по показаниям;
 лаваж трахеобронхиального дерева;
 оксигенотерапия;
 респираторная поддержка, проведение ИВЛ по
показаниям.
«Аспириновая» астма  Эпинефрин в дозе 0,1-1 мг, п/к;
 Альбутерол в дозе: у взрослых: 2,5-5 мг (развести в
4 мл 0,9% р-на NaCl), ингаляционно, каждые 20
мин. (макс. до 3 доз); у детей: 0,15 мг/кг (мин.
2,5 мг; развести в 4 мл 0,9% р-на NaCl),
ингаляционно каждые 20 мин. (макс. до 3 доз).

118
 Преднизолон в дозе: у взрослых 60 мг/сут.;
у детей − 1-2 мг/кг/сут.
 Метилпреднизолон в дозе: у взрослых стартовая
доза 125 мг в/в; доза поддержки 120-180 мг/сут., в 3-
4 приема в течение 48 ч.; у детей − стартовая доза 1
мг/кг в/в; повторные инъекции через каждые 6 ч. в
течение 48 ч.
 Озагрел, зафирлукаст, монтелукаст (в возрастных
дозах).
При возникновении бронхоспазма:
 Альбутерол в дозе: для взрослых – 5-10 мг в 2-4,5
мл 0,9% р-ра NaC1, ингаляционно каждые 20 мин.,
до 3 доз (по показаниям); для детей – 0,15 мг/кг
(минимально 2,5 мг), ингаляционно каждые 20 мин,
до 3 доз (по показаниям).
 Метилпреднизолон в дозе: для взрослых – 1-2 мг/кг,
в/в каждые 6-8 ч; для детей – 1-2 мг/кг, в/в (макс. 125
мг) каждые 6 ч.
 Преднизолон в дозе: для взрослых – 40-60 мг/сут.;
для детей – 1-2 мг/кг/сут., разделить на два приема.
 Дифенилгидрамин в дозе: для взрослых – стартовая
доза 50 мг, реr os, в/в или в/м, затем 25-50 мг, перо-
рально каждые 4-6 ч. в течение 24-72 ч.; для детей –
стартовая доза 1,25 мг/кг, реr os, в/в или в/м; затем 5
мг/кг/сут., реr os, в четыре приема, в течение 24-72
ч.
Ацидоз  Инфузия р-ра NaHCO3в дозе 1-2 мэкв/кг до дости-
жения pH мочи в пределах 7,5-8,0 (pH крови в
пределах 7,45-7,55).
 На фоне ощелачивания мочи проводят инфузию р-ра
KCl в дозе 30-40 мэкв/л, с темпом введения
2-3 мл/кг/ч.
Судороги  Мидазолам: стартовая доза 0,2 мг/кг, в/в, медленно,
со скоростью 0,75-10 мкг/кг/мин.
 Пропофол: стартовая доза 1-2 мг/кг; поддерживаю-
щая доза 2 - 10 мг/кг/ч.
 Фенобарбитал: стартовая доза 10-15 мг/кг
(50 мг/мин); поддерживающая доза 0,5-1 мг/кг/ч.
Кома  Оксигенотерапия (с достижением уровня SatО2 >
96%)
 При глубокой коме (по шкале Глазго <8 баллов) -
интубация трахеи, ИВЛ
 инфузионная терапия с целью коррекции нарушений
водно-электролитного состава крови,
дезинтоксикации и парентерального питания по
схеме гипералиментации
 Ограничение объема инфузионной терапии и
назначение салуретиков (2-5 мг/кг);
 Коферментные формы тиамина, пиридоксин: в/в (в
возрастных дозах);
119
 Фенобарбитал, pеr os, в дозе 1-5 мг/кг в 2-3 приема.
 Диазепам 0,5% р-р, в/в, в/м, внутрь в дозе: 4-10 мг в
сут. в 2-3 приема; 0,12-0,8 мг/кг в сут., в/в в 2-4
введения; 0,3-0,5 мг/кг в мин., в/в; не больше 10 мг,
в/в, болюсно.
 Гексобарбитал в дозе: 10% р-р 0,5 мл/кг, per rectum;
5% р-р 7-15 мг/кг, в/м.
 Тиопентал натрия в дозе: 1% р-р, 5-7 мг/кг, в/в; 5%
р-р, 7-15 мг/кг, в/м, per rectum.
 Натрия оксибутират (20% р-р, в дозе: 50-100 мг/кг,
в/в, медленно).
 Фенитоин, per os, в дозе: детям до 1 года – 0,1-0,2
мг/кг в сут. в 2-4 приема; детям 2-10 лет – 0,5-1 мг
на год жизни; детям старше 10 лет – 10 мг; детям с
весом тела 10-20 кг – 10 мг/кг; детям с весом тела 30
кг и больше – 6 мг/кг.
 Миорелаксанты и ИВЛ.
При синдроме отека мозга:
 Маннитол в дозе 0,25-1 г/кг, в/в на протяжении
более чем 10-15 мин.;
 Гипертонический р-р NaC1;
 Положение в кровати с возвышенным головным
концом;
 Механическая декомпрессия (снижение внутриче-
репного давления); ИВЛ в режиме гипервентиляции
Гипогликемия В/в введение 10-40% р-ра декстрозы –50 мл или 1 мл/кг
Коагулопатия Витамин К в дозе: у взрослых – 10 мг в/м или п/к; у
новорожденных – 1-2 мг/кг, в/м или п/к каждые 4-8 ч.;
у детей – 5-10 мг, в/м или п/к; в/в введение не является
предпочтительным.

В условиях стационара – переливание крови, лечение почечной и пече-


ночной недостаточности, ожога пищеварительного тракта. При хроническом
или остром отравлении тяжелой степени (коме, судорогах и бессозна-
тельном состоянии больного) целесообразно проведение гемодиализа. При
«аспириновой» астме или синдроме Видаля назначают озагрел, который,
угнетая тромбоксансинтетазу, снижает образование бронхоконстриктора
тромбоксана А2, или селективные антагонисты лейкотриеновых D4-рецеп-
торов (монтелукаст, зафирлукаст).
Ощелачиванием мочи (до pH мочи 8,0) можно повысить выведение
салицилатов, что и используется при отравлении последними.
Факторы, повышающие токсичность
Курение, длительный приём, в т.ч. в больших дозах НПВС, способст-
вуют проявлению токсического действия. Недопустимо одновременное
применение НПВС с гепарином и другими антикоагулянтами (повышается
риск кровотечений), гипогликемическими, мочегонными, антигипертензив-
ными препаратами. Салицилаты несовместимы с антидепрессантами,
120
кортикостероидами, сульфаниламидами, препаратами кальция и железа,
тиреоидными препаратами; нельзя сочетать с другими НПВС (усиливается
ульцерогенное действие). АСК несовместима с атропина сульфатом, вита-
минами В1, А, В12, папаверина г/х. Фенилбутазон несовместим с глюко-
кортикоидами; мелоксикам – с циклоспорином, метотрексатом, диуретиками.
Одновременный приём с глюкокортикостероидами повышает ульцерогенное
действие НПВС и вероятность желудочно-кишечного кровотечения. Прием
НПВС на фоне язвенного поражения слизистой оболочки желудка и
двенадцатиперстной кишки в 40% случаев осложняется кровотечением.
Насыщенные мясные бульоны, аминокислоты стимулируют выработку
соляной кислоты и повышают всасывание НПВС.
АСК нельзя сочетать с другими НПВС и препаратами, их содер-
жащими (баралгетас, пенталгин, теофедрин и др.), т.к. эти препараты вызы-
вают перекрестную аллергию. Среди больных с «аспириновой» астмой
регистрируют самый высокий процент смертельных исходов. Одно-
временное использование ибупрофена и сульфаниламидов ведет к их
передозировке. Ибупрофен, индометацин повышают концентрацию дигок-
сина в плазме. НПВС усиливают действие инсулина и производных сульфо-
нилмочевины. Одновременное использование кетопрофена, индометацина
с диуретиками повышает риск развития острой почечной недостаточности.
Фуросемид снижает выведение индометацина.
Токсические эффекты индометацина встречаются даже при использо-
вании его в маленьких дозах, особенно у детей до 7 лет. Индометацин медленно
метаболизируется в организме недоношенных и грудных детей.
Индометацин, пироксикам, фенилбутазон имеют большее сродство к
сывороточным белкам, вытесняя из связи с ними любое лекарство, и могут
усилить токсический эффект, резко увеличив его содержание в крови в
свободном виде.
Нефротоксичность НПВС чаще развивается у лиц старше 65 лет, у кото-
рых имеется почечная, печеночная и сердечная патология, снижение объема
циркулирующей крови, гипонатриемия, артериальная гипертония, избыточный
вес или алкоголизм, а также после оперативного вмешательства.
АСК, ацетилсалицилат лизина, кетопрофен, ибупрофен, фенилбу-
тазон, рофекоксиб усиливают токсичность метотрексата. Из-за конкуренции
за канальцевый транспорт замедляется рост костей при сочетании салицилатов
и метотрексата. Риск развития токсических явлений НПВС повышают
антигистаминные средства, ацетаминофен, кофеин. Мелоксикам, ибупрофен,
фенилбутазон увеличивают концентрацию лития в плазме крови. Во время
приема НПВС нельзя употреблять алкоголь, т.к. это приводит к усилению
раздражающего действия на слизистую оболочку желудка.
Рофекоксиб с осторожностью принимают в I и II триместре беремен-
ности, при кормлении грудью, бронхиальной астме, «аспириновой» триаде в
анамнезе. Гипогликемия наблюдается при сочетании фенилбутазона и
хлорпропамида.

121
Факторы, понижающие токсичность
Для уменьшения раздражающего действия НПВС на слизистую обо-
лочку желудка их следует запивать молоком, минеральными щелочными
водами и раствором натрия гидрокарбоната. Необходим контроль картины
крови при длительном приёме НПВС, а также анализ кала на скрытую кровь.
Для снижения ульцерогенного действия НПВС необходимо одновре-
менное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ
(мизопростол, ингибиторы протонного насоса). При рубцевании язвенного
поражения 12-перстной кишки и желудка (особенно при наличии H. Pylori)
назначают антагонисты Н2-рецепторов (фамотидин и др.), снижение дозы,
применение селективных ингибиторов ЦОГ-2, монотерапию НПВС, переход на
парентеральное, ректальное и местное введение (однако последнее не решает
проблему полностью). При лечении фенилбутазоном следует ограничить
употребление соли во избежание задержки жидкости и для уменьшения
отёков. При приеме диклофенака натрия не рекомендуется управление
транспортом и работа с механизмами. За 5-7 суток до хирургического
вмешательства необходимо отменить прием АСК для уменьшения кровото-
чивости в ходе операции и в послеоперационном периоде. При длительном
применении рофекоксибом необходим контроль функции печени, почек.
При указаниях на аллергические реакции индометацин применяют
только в неотложных случаях. Во избежание аллергических реакций мази и
гели, содержащие НПВС, следует наносить только на неповреждённые
участки кожи, надо избегать их попадания на слизистую оболочку глаз и др.
У пожилых людей и у лиц с умеренной почечной и сердечной
недостаточностью применение целекоксиба надо начинать с малых доз.
Рифампицин снижает концентрацию рофекоксиба в плазме крови на 50%.
При отравлении салицилатами эффективно промывание желудка и
форсированный щелочной диурез. Во время приема салицилатов и других
НПВС рекомендуется механически и химически щадящая диета, не рекомен-
дуется грубоволокнистая пища (сырые овощи, фрукты), жареные и острые
продукты, мясные и рыбные бульоны.
Во время еды принимают кетопрофен, диклофенак натрия, пирокси-
кам, мелоксикам, рофекоксиб, тиапрофеновую кислоту, фенилбутазон;
после еды –ацетилсалициловую кислоту, диклофенак натрия, ибупрофен,
нимесулид, фенилбутазон.

СУМАТРИПТАН
Суматриптан применяется для купирования острой мигрени, в том
числе ее варианта, под названием «гистаминовой» («кластерной») боли.
Диапазон доз
Максимальная рекомендуемая доза суматриптана взрослым составляет
6 мг подкожно. В сутки рекомендуется не более 2 таких инъекций с интер-
валом как минимум 1 ч. Летальная доза суматриптана не установлена, а
122
токсичность возникает при введении 15-16 мг суматриптана.
Токсикодинамика
Вазо- и кардиотоксичность: снижение или повышение АД, брадикар-
дия или тахикардия, нарушения сердечного ритма (вплоть до фибрилляции
желудочков), преходящие изменения ЭКГ ишемического типа, изменение сег-
мента ST, желудочковые аритмии, инфаркт миокарда, спазм коронарных арте-
рий, синдром Рейно. Гастротоксичность: тошнота, рвота, незначительное
повышение активности печеночных трансаминаз, дисфагия, ощущение дис-
комфорта в животе; редко − ишемический колит.
Нейротоксичность: головокружение, сильное чувство жжения в лоб-
ной области, ощущение прилива крови к голове, слабость, сонливость, уста-
лость (обычно умеренно выражены и являются преходящими). Подкожное
введение 16 мг приводит к дисфонии и седативному эффекту с субъективной
апатией, судорогам, нарушению зрения, диплопии, нистагму. Боль, ощущение
покалывания и тепла, чувство тяжести, давления или сжатия, возникающие в
любом участке тела, обычно быстро проходящие. У подопытных животных
дозы 100-200 мг/кг препарата вызывают судороги, тремор, утрату активности,
паралич, эритему конечностей, снижение частоты дыхания, цианоз, атаксию,
мидриаз, реакции в участке инъекции.
Токсикокинетика
Всасывание: максимальная плазменная концентрация суматриптана
достигает 75% (около 70 нг/мл) за 45 мин после введения подкожной
инъекции. После в/в применения (вливание 3 мг в течение 15 мин) пик
концентрации составляет 76,8 нг/мл. После приема внутрь 100 мг сума-
триптана пиковый плазменный уровень наблюдается через 1,5 ч и соот-
ветствует 53,8 нг/мл. Биодоступность препарата после подкожного введения
составляет 96%, а после перорального – 14%.
Распределение: объем распределения близок к 2,4 л/кг. Суматриптан
слабо связывается с плазменными белками (14-20%) и не проходит ГЭБ.
Выведение: большая часть лекарства (80%) выводится в форме
метаболитов. Период полуэлиминации суматриптана в организме после
однократного применения примерно 2 ч, но после повторного перорального
приема он больше. При внутривенном введении клиренс близок к 1,2 мл/мин.
Почечный клиренс суматриптана больше, чем скорость клубочковой
фильтрации (250 мл/мин).
Лечение острого отравления
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Специфических антидотов нет
Мероприятия по Санация желудка и кишечника (при пероральном пути
удалению яда из ЖКТ поступления яда): см. «Опиоидные анальгетики»
Энтеросорбция в течение всего острого периода заболевания:
см. «Опиоидные анальгетики»
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации: см. «Опиоидные
удалению яда, анальгетики»
который всосался в Стимуляция процессов биотрансформации и выведения ядов:
123
кровяное русло см. «Опиоидные анальгетики»
Стимуляция реакций глюкуронизации, гепатопротекторы:
см. «Опиоидные анальгетики»
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции яда:
см. «Опиоидные анальгетики»
Мероприятия синд-  терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности
ромальной, ситуа- (тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия), стр. 74-77;
ционной, симпто-  терапия синдрома токсической энцефалопатии (судороги,
матической и коррек- сонливость, диплопия), стр. 77-79.
тирующей терапии
Примечание 1. Если суматриптан индуцирует симптомы стенокардии, надо
применять нитраты.
2. Данных о влиянии гемодиализа, гемосорбции и перитонеаль-
ного диализа на сывороточную концентрацию суматриптана
нет.
Факторы, повышающие и понижающие токсичность
При комбинации с эрготамином и катехоламинами возможно аддитив-
ное сосудосуживающие действие. Усиливается токсичность при взаимодейст-
вии с ингибиторами моноаминооксидазы, препаратами лития и антидепрес-
сантами ингибиторами обратного захвата серотонина. Из-за риска развития
тираминового синдрома (сердцебиение, приливы, головная боль, повышение
АД, одышка и повышенная потливость) обязательным условием является
соблюдение диеты: исключить продукты, содержащие тирамин (шоколад, ка-
као, орехи, цитрусовые, бобы, помидоры, сельдерей, сыры), а также алко-
гольные напитки (в том числе сухие, особенно красные, вина, шампанское,
пиво). Учитывая, что при интоксикации суматриптаном имеются риски со
стороны ССС (возможность развития инсульта и инфаркта миокарда),
необходимо строго следить за состоянием ССС.

ПСИХОМИМЕТИКИ
Таблица 28
Наиболее часто применяемые психомиметики (галлюциногены):
источники получения и симптомы отравления
Препараты Источник получения Основные симптомы при
передозировке
LSD Производные Умеренное увеличение АД, суи-
алкалоидов спорыньи цидальное поведение при негативном
эмоциональном состоянии
Производные индола: Грибы рода Psyloside Угнетение ЦНС вплоть до комы,
псилоцин гипертермия, рабдомиолиз
Фенилэтиламины:
мескалин Кактусы Угнетение дыхания и ЦНС вплоть до
комы,
метамфетамин Химический синтез Гипертензия, аритмия, кровоизлияние в
мозг, гипертермия, рабдомиолиз
Арилгексиламины: Химический синтез Гипертензия, угнетение дыхания,
фенциклидин судороги
кетамин
Каннабиолы: Конопля Депрессия дыхания, отек легких
124
марихуана, гашиш
Опиоиды Мак Апноэ, экстрапирамидные нарушения
(хореоатетоз)
Кокаин Растительное сырье, Инфаркт миокарда, кровоизлияние в
химический синтез мозг, судороги
Алкалоиды грибов: Грибы citocyde, inocybe Аспирация вследствие «холино-
мускарин, иботеновая fifnita muscarina миметического» синдрома, угнетение
кислота, мусцимол ЦНС, дыхания, отсроченный
судорожный синдром
Диапазон доз
Препараты токсических летальных
Кокаин При приеме внутрь – 0,5 г 1,2 г
LD100: в/в 20 мг
LSD 100-400 мкг LD50: человек перорально 0,2-1
мг/кг
Фенциклидин >5 мг 150-200 мг
Амфетамин 3-100 мг (дети);
200 мг
Опиаты/опиоиды:

Кодеин Дозы опиатов см. в 0,5-1 г


Героин разделе ОА 200-500 мг
Фентанил 2 мг; летальная концентрация в
крови: 17-25 мкг/л
Гидрокодон 2,5 мг (новорожденные); 90 мг;
летальная концентрация в
крови: 0,47-1,4 мг/л
Гидроморфон 16 мг (дети) летальная концентрация в
крови: > 51 мкг/л
В связи с привыканием к наркотическому веществу определить точно
его токсические и смертельные дозы трудно. Существует очень большая
индивидуальная вариабельность в чувствительности к кокаину. К нему очень
быстро развивается толерантность, но она также быстро исчезает.

КОКАИНА ГИДРОХЛОРИД
С точки зрения токсикологии наибольший интерес представляет кокаин
– алкалоид, содержащийся в листьях южноамериканского кустарника
Erytroxylon сoca. В настоящее время кокаин находит применение почти
исключительно в целях поверхностной анестезии.
Диапазон доз
терапевтических летальных
Минимальная доза для поверхностной 1-1,2 г при п/к введении (описаны случаи
анестезии – 3 мг/кг; максимальная – 0,3г смерти от 0,02-0,03 г)
Токсикодинамика
У людей с повышенной чувствительностью кокаин может вызывать
острое отравление, т.к. легко всасывается через слизистые оболочки.
Острое отравление возникает при нюхании порошка кокаина
гидрохлорида, попадании его внутрь и введении под кожу. Симптомы острого
125
отравления могут развиться внезапно или проявиться постепенно (при
приеме через рот). Резорбтивное действие сопровождается нарушением
функций ЦНС, кровообращения и дыхания. Характерно психическое
возбуждение с сильной болтливостью, двигательное беспокойство, иногда
приступы буйства с галлюцинациями и бредом. В начальной стадии
отравления наблюдается одышка, частый пульс, повышение АД. Отмечается
нарушение функции мимической мускулатуры, парестезии, дрожание рук и
всего тела, иногда клонические судороги. Кожа лица бледная, зрачки
расширены, развивается общая слабость, головокружение, холодный пот,
тошнота, редко рвота, коликообразная боль в животе, озноб.
При прогрессировании интоксикации наступают потеря сознания,
коматозное состояние с эпилептиформными клонико-тоническими судо-
рогами, частым плохого наполнения пульсом, низким АД вплоть до развития
коллапса, угнетением и остановкой дыхания.
Острое отравление: кокаин вызывает сужение сосудов, повышает АД,
увеличивает частоту сердечных сокращений на фоне сужения коронарных
сосудов, что может привести к инфаркту миокарда. Могут возникать
геморрагии в мозге, судороги, остановка сердца. Очень опасна гипертермия.
Даже при однократном вдыхании – появляются боли в груди, шее, дисфагия.
Таблица 29
Стадии острого отравления кокаином
Стадия ЦНС ССС Система дыхания
отравления
Ранняя Возбуждение, головная Кратковременная Увеличение частоты и
боль, тошнота, рвота, брадиаритмия, та- глубины дыхания
миофибрилляции, ори- хиаритмия, гипер-
ентация сохраняется тензия, бледность
кожи
Выраженной Тонико-клонические Тахикардия, гипер-
Цианоз, глубокое ды-
стимуляции судороги, гиперкинезы тензия хание, нарушение ритма
дыхания
Угнетения Мышечные парезы, ги- Нарушения гемо- Дыхательная недоста-
порефлексия, угнете- динамики, коллапс, точность
ние сознания шок

Хроническое отравление: возникает психоз, который сопровождается


слуховыми, зрительными и соматосенсорными галлюцинациями. При
длительном интраназальном употреблении кокаина возникает хроническое
воспаление слизистой оболочки носа, продолжающееся месяцами, постоян-
ный насморк, может возникать инфекционный синусит. При длительном ку-
рении – хронический кашель, отхаркивание черной, иногда с кровью, мок-
роты, боли в груди.
При отравлении легкой степени: эйфория, ажитация, ускорение
мышления, делириозные эпизоды, боли в сердце, бледность.
При отравлении средней степени: определяется картина «адренерги-
ческого» пхихоза – выраженное возбуждение на фоне нарушений гемодина-

126
мики, а также пневмоторакс, пневмомедиастинум, отек легких, летальные
аритмии. Инфаркты миокарда и кишечника, церебральные кровоизлияния,
судорожный синдром, разрыв аневризмы, развитие экзотоксического шока.
При отравлении тяжелой стадии: «адренергический» синдром – ги-
пертензия до 200/120 мм рт. ст., аритмии, мидриаз, влажность кожи, гипер-
тонус мышц. Причины смерти при отравлении кокаином в токсикогенной фа-
зе – аритмия, кровоизлияние вследствие разрыва аневризмы, эпилептический
статус, злокачественная гипертермия. В соматогенной фазе смерть наступает
от почечной недостаточности, коагулопатии, полиорганной недостаточности.
Таблица 30
Симптомы хронического отравления кокаином
Система организма Симптомы отравления
ЦНС Головная боль, чувство разбитости, тремор, судороги, инсульт,
субарахноидальное кровоизлияние, абсцессы мозга. Ажитация,
галлюцинации, гиперпродукция (психоз, паранойя), суицидальное
поведение, тактильные галлюцинации (жуки, черви под кожей)
Глаза Мидриаз (реакция на свет сохраняется обычно), нистагм, превдо-
экзофтальм
ЛОР-органы Эпистаксис, атрофический фарингит, язвы слизистой оболочки рта,
зева, носа, гнойный синусит, эпиглоссит
Сердечно- Острая боль за грудиной, тахиаритмия (суправентрикулярная,
сосудистая система желудочковая), гипертензия, острая сердечная недостаточность,
септический эндокардит, разрыв аневризмы, ишемия и инфаркт
миокарда, токсическая миокардиодистрофия, пневмоперикард,
васкулиты
Система дыхания Тахигиперпноэ, нарушение ритма дыхания, пневмоторакс, брон-
хиты, бронхиолиты, пневмонии, ателектазы
ЖКТ Анорексия, тошнота, диарея, боли в животе, ишемия и развитие
гангрены кишечника
Мышцы Инфаркты мышечной ткани, рабдомиолиз, тканевая инфекция
(ботулизм)
Почки Миоглобинурия, гломерулонефрит, острый тубулярный некроз,
инфаркт почки, почечная недостаточность
Половая система Приапизм, парафимоз, диссеминированное свертывание (при
уретральном введении)
Метаболизм Гипертермия, лактацидоз, потеря массы тела
Репродуктивная Спонтанные аборты, разрывы и инфаркты плаценты, низкий вес
система новорожденного
Кожа Шрамы, расчесы, эксфолиации, флебиты, васкулиты, некрозы,
гнойники, гангрена

Механизм токсического действия


Кокаин нарушает обратный захват норадреналина и дофамина, что при-
водит к повышению их концентрации в синаптической щели и способствует
их более выраженному действию на соответствующие рецепторы пост-
синаптической мембраны. Одновременно снижается их депо в нейронах, осо-
бенно при повторных введениях кокаина. Возникает истощение запасов
катехоламинов, прежде всего, дофамина, а для более полного взаимодействия
127
с ним повышается плотность рецепторов на постсинаптической мембране.
Нарушение функции дофамина в ЦНС приводит к возникновению психичес-
ких нарушений. Свидетельством недостаточности дофамина в ЦНС является
повышенная секреция пролактина и его высокая концентрация в плазме кро-
ви. Кокаин влияет на активность катехоламинов не только в ЦНС, но и в
периферических тканях: частоту сердечных сокращений, АД, возникает тре-
мор, может развиться аритмия и ишемические повреждения тканей. Времен-
ное повышение активности дофамина приводит к снижению аппетита, воз-
никает гиперактивность, половое возбуждение. При длительном применении
кокаина из-за истощения запасов дофамина возникает эректильная дис-
функция. Снижается активность серотонина, что приводит к нарушениям сна.
К кокаину гидрохлориду наиболее чувствительны кора головного мозга,
дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. После
кратковременного возбуждения этих центров наступает паралич и смерть от
остановки дыхания. Судорожная реакция обусловлена возбуждением центров
спинного мозга и вторично развивающейся гипоксией. Коллаптоидная
реакция в большей степени связана с явлениями сенсибилизации организма к
данному препарату.
Токсикокинетика
При курении, после в/в введения симптомы передозировки кокаина
проявляются через несколько минут. Через 1 час – после введения внутрь или
после аппликации на кожу, слизистые оболочки. Кокаин быстро роспре-
деляется в ОЦК и быстро метаболизируется при помощи псевдохолин-
эстеразы. Концентрированные растворы всасываются более медленно, чем
разведенные ввиду выраженного вазоконстрикторного действия первых.
Около 80% кокаина выводится почками, при «закислении» мочи выводится
около 98% метаболитов кокаина, 10% экскретируется почками в неизменном
состоянии. При сочетании кокаина с этанолом происходит
трансэтерификация этих соединений и образуется кокаэтанол, который
оказывает выраженное депримирующее действие на протяжении 6 и более
часов.
Лечение острого отравления
В качестве антидота используют налоксон. Функциональным антаго-
нистом кокаина является аминостигмин. Пациентам с внутривенной передо-
зировкой героина вводят налоксон, и они должны интенсивно наблюдаться в
течение 4 ч после последней дозы антидота (риск развития отека легких).
При отравлении препаратом, принятым перорально, желудок про-
мывают взвесью активированного угля (20-30 г на 1 л воды), 1-2% раствором
танина с последующим введением взвеси активированного угля и солевого
слабительного магния сульфата взрослым внутрь по 10-30 г в ½ стакана воды.
При отравлении в результате нюхания порошка кокаина гидрохлорида
промывают полость носа раствором калия перманганата (1:1000).
После подкожного введения препарата накладывают жгут на конеч-
ность выше места инъекции, но не более чем на 2 ч (не допуская при этом

128
исчезновения пульса).
При психическом возбуждении и судорогах назначают диазепам в/в 0,3
мг/кг в 20 мл 40% раствора декстрозы; при отсутствии эффекта введение
повторить через 10 мин. в той же дозе; при отсутствии эффекта продолжить
терапию диазепамом, назначенным путем инфузии из расчета 1-2,5 мг/ мин
до купирования судорог. Для устранения спазма сосудов головного мозга
применяют нитроглицерин (½-1 таблетку помещают под язык), придают телу
горизонтальное положение с низко опущенной головой, дают пить кофе или
крепкий чай.
При угнетении дыхания и асфиксии назначают кислород, проводят
искусственную вентиляцию легких, форсированный диурез.
В случае развития острой сердечно-сосудистой недостаточности пере-
ливают плазму или ее заменители, применяют изотонический раствор натрия
хлорида и внутривенно-капельно вводят норэпинефрин.
Аллергические проявления устраняют назначением десенсибилизи-
рующей терапии, глюкокортикостероидов.

LSD (диэтиламид лизергиновой кислоты),


производное алкалоидов спорыньи
Токсикодинамика
У пострадавшего возникают вегетативные реакции, связанные с преоб-
ладанием активности симпатической нервной системы: расширение зрачков,
повышение температуры тела, пилоэрекция, гипергликемия, учащение сер-
дечных сокращений, развитие гиперрефлексии конечностей.
При отравлении LSD возникает эйфория или дисфория, появляются
зрительные и тактильные, реже слуховые галлюцинации (видение запаха,
слышание цвета, ощущение дотрагивания до тела, теряется восприятие вре-
мени), нарушается мотивация, внимание, концентрация, мысли визуали-
зируются, становятся нелогичными, возможна паника с непредсказуемым
поведением.
При остром отравлении возникают состояния паранойи, паники,
стресса, депрессии, спутанности сознания. При хроническом – отсроченные
во времени психозы, депрессии, изменения мышления, интеллекта и воли.
Механизм токсического действия LSD
Механизм токсического действия LSD связывают с его способностью
увеличивать высвобождение серотонина в структурах головного мозга и
повышать в них его концентрации, а также с периферическим симпато-
миметическим действием препарата.
Токсикокинетика LSD
Длительность эффекта LSD – 6 ч, но иногда сохраняется до 12 ч.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
(Нейролептики)
Антипсихотические препараты – группа психотропных препаратов,
129
способных оказывать угнетающее действие на ЦНС, не нарушая сознания:
устранять галлюцинации, бред и купировать психомоторное возбуждение
(двигательное и речевое). Первоначально использовался термин «нейро-
лептики» (от др.греч. neuron − нерв, нервная система; leptos − тонкий,
нежный), который был предложен в 1967 году в первой классификации
психотропных препаратов. Согласно современных представлений в
психиатрии термин «нейролептики» несколько неудачен и признан
устаревшим, поскольку нейролепсия (нейролептический синдром) – нежела-
тельный побочный эффект антипсихотических препаратов, и не все эти
препараты вызывают нейролепсию.

Классификация
Типичные Атипичные
Производные
фенотиазина бутирофенона тиоксантена дибензодиазепина,
бензамида*,
бензиоксазола**
Хлорпромазин Дроперидол Зуклопентиксол Клозапин
Левомепромазин Галоперидол Флупентиксол Оланзапин
Перфеназина г/х Кветиапин
Трифлуоперазин Амисульприд*
Перициазин Рисперидон**
Тиоридазин Сульпирид
По особенностям влияния антипсихотических препаратов на ЦНС
выделяют четыре группы:
Седативные – независимо от дозы вызывают выраженный затормажи-
вающий эффект (хлорпромазин, перициазин, дроперидол, левомепромазин).
Инцизивные – в низких дозах преобладает стимулирующий эффект, в
более высоких дозах обладают мощным антипсихотическим действием , т.е.
купируют психотическую и маниакальную симптоматику (галоперидол).
Дезингибирующие – в широком диапазоне доз сохраняется стимулиру-
ющее действие (тиоридазин).
Атипичные – редко вызывают экстрапирамидные нарушения (клоза-
пин, кветиапин, рисперидон, сульпирид).
Ряд препаратов обладает дозозависимым действием. Например, ами-
сульприд (солиан) в низких дозах (50–300 мг/сут) оказывает дезингиби-
рующий эффект, в высоких (600–1200 мг/сут) – селективный, антипсихо-
тический и инцизивный эффекты.
Диапазон доз (мг)
Препараты терапевтические токсические летальные
Хлорпромазин 10-1500 >1500 5000-10000

Левомепромазин 12,5-300 >300 >15 мг/кг


Тиоридазин 10-800 >800 >1000
Галоперидол 0,025-60 >200; 3000
10>100 мг в/м ;
0,025-0,05 мг/кг (дети).
130
Сульпирид 100 - 1600 400-2400 г (взрослые); 2500-3000
3-5 мг/кг (дети старше 14 лет)
Оланзапин 5-20 >20 450-1500
Клозапин 25-600 >700 >1000
Амисульприд 400-1200 >1500 >1800
Рисперидон 0,25-10 10-15 >16
Кветиапин 50-800 >1000 ≥1360
Флупентиксол 1-200 >500 >1000
Зуклопентиксол 10-75 >500 >1000
В среднем токсические концентрации в крови – 1-2 мг/л, смертельные –
3-12 мг/л.
Токсикодинамика
Системы органов Вид интоксикации
Острая Хроническая
ЦНС Острая нейролептическая Хроническая нейролептическая
акатизия акатизия
Острая дискинезия Поздняя дискинезия
Злокачественный нейролеп- Нейролептический паркинсонизм
тический синдром (ЗНС) Психоорганический синдром
Дистония (снижение памяти, быстроты
Судороги, кома реакций, замедление мышления).
ЖКТ Диспепсия

Кожные покровы и Бледность, сухость


слизистые оболочки
Орган зрения Токсическая ретинопатия
Сердечно- Тахикардия, боли за Тахиаритмия
сосудистая система грудиной, ортостатическая Экстрасистолия
гипотензия
Эндокринная Сексуальные расстройства.
система Гиперпролактинемия.
Снижение иммунитета.

Акатизия – это постоянное или периодически возникающее непри-


ятное чувство внутренней потребности двигаться или менять позу, неспо-
собность больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться
без движения. В зависимости от срока возникновения акатазии выделяют
острую и хроническую акатазию. Острая акатизия возникает у 3–50%
больных в течение первой недели после начала приема антипсихотического
препарата или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы
препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении его дозы.
Поздняя, или хроническая акатизия возникает спустя несколько недель или
после 3 месяцев лечения антипсихотическими препаратами и значительно
труднее поддается терапии. Иногда проявляется на фоне снижения дозы
антипсихотического препарата или даже его отмены; уменьшается сразу
после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы
препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены анти-
психотического препарата или снижения его дозы.
131
Коррекция: отмена или снижение дозы препарата и перевод больного
на атипичный антипсихотический препарат. Назначение амантадина сульфа-
та, бензодиазепинов, β-адреноблокаторов, антипаркинсонических препаратов
из группы центральных холинолитиков (тригексифенидил).
Дистония – непроизвольные медленные (тонические) или повторяю-
щиеся быстрые (клонико-тонические) движения, вызывающие вращение,
сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патоло-
гических поз. Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное ослож-
нение нейролептической терапии, как правило, развивающееся в течение
первых 5 дней после начала приема или увеличения дозы препаратов,
причем, гиперкинез возникает в первые 2 дня ("синдром 48 часов").
Клиническая картина острой дистонии – внезапное начало с раз-
витием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникает
тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильст-
венные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад,
стридор. У некоторых пациентов отмечается блефароспазм или расширение
глазных щелей (феномен "вытаращенных глаз"). При вовлечении туловищной
мускулатуры развивается опистотонус, сколиоз.
Коррекция: отмена или снижение дозы антипсихотического препарата
и перевод больного на атипичный антипсихотический препарат. Назначение
амантадина сульфата, холинолитиков, витамина В6, бензодиазепинов.
Нейролептическая дискинезия -гиперкинез, развивающийся на фоне
приема антипсихотических препаратов. Под поздней нейролептической
дискинезией понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум
основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев)
приема антипсихотического препарата; 2) стойко сохраняется после отмены
препарата (в течение нескольких месяцев или лет). Клинически поздняя
дискинезия включает в себя хореиформный гиперкинез, включающий в себя
жевательные и причмокивающие движения губ и языка, гримасничанье из-за
поражения мышц лица и рта. Для поздней нейролептической дискинезии
симптомы становятся заметными после снижения дозы антипсихотических
препаратов или их отмены. Симптомы уменьшаются или исчезают при
возобновлении лечения антипсихотическими препаратами или повышения их
дозы. Холиноблокирующие препараты не только не помогают пациентам, но
и часто ухудшают состояние. Поздние дискинезии чаще возникают у
пожилых больных с патологией сосудов головного мозга, а также при
длительном использовании холиноблокаторов.
Коррекция: отмена типичного нейролептика или снижение его дозы,
перевод больного на атипичный антипсихотический препарат. Отмена холи-
ноблокатора. Назначение амантадина сульфата с последующим увеличением
дозы через 1 неделю. Назначение центральных симпатолитиков (резерпин),
антиконвульсантов, витамина Е.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - наиболее
редкое и опасное из экстрапирамидных осложнений нейролептической

132
терапии. Он обычно развивается в первые 2 недели после начала приема
антипсихотического препарата или увеличения его дозы. Чаще всего ЗНС
развивается при применении высоких доз антипсихотических препаратов,
особенно препаратов пролонгированного действия. ЗНС проявляется тетра-
дой симптомов: гипертермией (обычно свыше 38оС), генерализованной
мышечной ригидностью, спутанностью или угнетением сознания (вплоть до
комы), вегетативными расстройствами (профузное потоотделение, тахикар-
дия, тахипноэ, колебания АД, нарушения ритма сердца, одышка, бледность
кожи, нарушение мочеиспускания, олигурия)
Коррекция: прекращение приема антипсихотических препаратов.
Назначение антипиретиков, амантадина сульфата, гепарина и бензодиазе-
пинов. Коррекция водно-электролитных расстройств, гемодинамических
нарушений. ИВЛ при нарушениях дыхания. Введение назогастрального зонда
для обеспечения питания и введения жидкости.
Профилактика ЗНС. ЗНС часто провоцируется дегидратацией,
лихорадкой и высокой температурой окружающей среды. Поэтому при
приеме антипсихотических препаратов или препаратов, истощающих запасы
дофамина, этих состояний следует избегать. Профилактика вторичных
инфекций.
Отмену дофаминергических средств (в том числе карбидопы и лево-
допы) проводят постепенно. При появлении симптомов ЗНС немедленно
отменяют антипсихотические препараты (включая и те, которые
применяются в качестве противорвотных) и препараты, опустошающие
запасы дофамина, резерпин и тетрабеназин. При резкой отмене
дофаминергических средств следует возобновить их прием, а последующую
отмену проводить медленнее.
Хотя летальность при ЗНС достигает 15-20%, активная поддержи-
вающая терапия позволяет существенно ее снизить. Чтобы избежать реци-
дива, нельзя назначать повторно данные препараты до тех пор, пока не
произойдет полное восстановление, а для получения седативного эффекта в
этот период могут применяться бензодиазепины. После исчезновения всех
клинических проявлений ЗНС можно вновь осторожно переходить на анти-
психотические препараты. ЗНС – это не аллергическая реакция, и поэтому он
не служит абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению
антипсихотических препаратов.
Ортостатическая гипотензия наиболее часто развивается при исполь-
зовании типичных антипсихотических препаратов (хлорпромазин, тиори-
дазин, клозапин). Ортостатическая гипотензия бывает разной степени тяжес-
ти, вплоть до развития синкопальных состояний. Проявления гипотензии
практически всегда уменьшаются в положении лежа на спине. Поэтому
пациента следует предупредить о необходимости медленно подниматься из
положения лежа.
Агранулоцитоз – гематологический синдром, потенциально опасный
для жизни. Наиболее часто он встречается при терапии клозапином и очень

133
редко – при применении алифатических или пиперидиновых производных
фенотиазина. При развитии симптоматического агранулоцитоза требуется
незамедлительная отмена терапии.
Токсическая ретинопатия характерна для всех антипсихотических
препаратов (особенно тиоридазин в высоких дозах) и проявляется пигмен-
тацией радужки, снижением остроты зрения, нарушением цветовосприятия,
симптомом «фиолетовых людей».
Проявления передозировки у высоко- и низкопотентных антипсихоти-
ческих препаратов различаются. Низкопотентные антипсихотические
препараты, такие как хлорпромазин и тиоридазин, как правило, вызывают
угнетение ЦНС. При приеме 3-4 г хлорпромазина может развиться кома.
Низкопотентные препараты при передозировке могут снижать судорожный
порог. Тиоридазин обладает потенциальными антихолинергическими
свойствами. Эти препараты обладают α-адреноблокирующим эффектом,
вызывая выраженную гипотензию, гипо- или гипертермию. Нарушения
сердечной деятельности возникают нечасто (удлинение QT и желудочковые
тахиаритмии, особенно при приеме тиоридазина). Высокопотентные анти-
психотические препараты вызывают как угнетение, так и возбуждение
ЦНС с развитием ажитации, делирия и тяжелых экстрапирамидных нару-
шений в виде мышечной ригидности, тремора или кататонических симпто-
мов. Может нарушаться терморегуляция и иногда отмечаются сердечные
аритмии.
При легкой степени отравления антипсихотическими препаратами
наблюдается седация, сменяющаяся возбуждением, делириозной симпто-
матикой, спутанностью сознания, а также экстрапирамидными нарушениями
в виде тремора, гиперкинезов. При тяжелой степени отравления этими
препаратами в первые часы после приема токсической дозы развивается
сонливость, переходящая в коматозное состояние. Зрачки расширены, реак-
ция на свет отсутствует, дыхание поверхностное, кожные покровы бледные,
цианотичные. Быстро развивается гипотермия. Сразу же снижается АД,
пульс становится нитевидным, возникает тахикардия, нарушение дыхания.
Рано выявляются неврологические расстройства: атаксия, дизартрия, повы-
шение (или, наоборот, снижение) мышечного тонуса, тризм, опистотонус,
эпилептиформные судороги. Смерть чаще всего наступает при явлениях
асфиксии, развивающейся на фоне коллапса и сердечной недостаточности.
Отравление тиоридазином имеет свои особенности и протекает с
развитием комы, но с повышением (а не снижением) температуры тела; а
неврологические нарушения и гипотония менее выражены.
Для отравлений пиперазиновыми производными фенотиазинового
ряда (трифтазин, этаперазин, мазептил, френолон и др.) также характерно
раннее нарушение сознания вплоть до сопора и комы. В отличие от
отравлений алифатическими производными фенотиазинов снижение АД не
столь катастрофично, тахикардия выражена умеренно (до 100 уд/мин),
вместо гипотермии чаще наблюдается гипертермия. Характерно раннее

134
развитие разнообразных экстрапирамидных нарушений, интенсивность
которых быстро нарастает. Почти аналогичная картина наблюдается при
отравлениях бутирофенонами (галоперидол, триседил).
Механизм токсического действия
В соответствии с дофаминергической гипотезой А. Карлсона, за кото-
рую он в 2000 году был удостоен Нобелевской премии, блокада D 2-дофами-
новых рецепторов в мезолимбической системе является основным механиз-
мом развития антипсихотического эффекта. Блокада D2-дофаминовых рецеп-
торов в нигростриальной области вызывает экстрапирамидные расстройства
(нейролептический синдром), а блокада в тубероинфундибулярной зоне вы-
зывает нейроэндокринные нарушения и гиперпролактинемию. Кроме того,
антипсихотические препараты блокируют α-адренорецепторы, М-холиноре-
цепторы, Н1-гистаминовые и серотониновые – 5НТ2-рецепторы в ретикуляр-
ной формации, ядрах среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусе.
Таким образом, антипсихотические препараты имеют смешанный про-
филь рецепторной активности. Поэтому многие их побочные и токсические
реакции связаны со степенью блокирования определенного числа и типа
рецепторов (таблица 31).
Таблица 31
Сравнительная оценка блокирующего действия антипсихо-
тических препаратов на рецепторы мозга (по Мосолову С.Н ).
Рецепторы
Препарат D1 D2 D3 5HT1A 5HT2A 5HT2C α1 α2 M1 H1
Сульпирид - ++ ++ - - ? - - - -
Галоперидол + ++++ +++ - ++ - ++ +/- - +/-
Рисперидон + ++++ ++ + +++ + +++ +++ - +(+)
Клозапин +/- + +/- +/- +++ ++ +++ ++ +++ ++
Оланзапин ++ +++ ++ - +++ +(+) ++ +(+) +++ +++
Кветиапин +/- + + + ++ +/- ++ +(+) - ++
Примечания. "?" – нет данных; "-" - отсутствие связывающей активности; "+" - слабая
активность; "+/-" - связывающая активность сомнительна; "+(+)" – слабая или умеренная
активность; "++" - умеренная активность; "+++" - выраженная активность.

Для реализации антипсихотического действия необходима блокада


дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь
рецепторов D2-типа). Блокада 5-НТ2А-рецепторов способствует усилению
трансмиссии дофамина в мезокортикальной области мозга, что уменьшает
выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений при
психозах. Атипичные антипсихотические препараты в большей степени
блокируют D2 – D4 рецепторы и 5-НТ2А – рецепторы и в меньшей степени D1;
5-НТ1А; 5-НТ2с.
В настоящее время известно, что более чем 70%-ная блокада D 2 –рецеп-
торов в нигростриарной области мозга приводит к превышению нейро-
лептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта,
нежелательных явлений в виде экстрапирамидных расстройств. Гипер-
пролактинемия возникает при блокаде не менее 72% рецепторов.
135
Также большинству атипичных нейролептиков присущ выраженный
антисеротонинергический эффект, реализуемый на уровне 5-НТ 2A-рецеп-
торов. В различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает
модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в
мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина.
Соответственно, блокада постсинаптических серотониновых рецепторов
ведет к увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие нега-
тивной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофами-
новых нейронов в префронтальных корковых структурах, поэтому данный
механизм может рассматриваться как один из ведущих в реализации
эффектов атипичных антипсихотиков.
Гипотензивный и аритмогенный эффекты антипсихотических препа-
ратов связаны с воздействием на серотониновые, гистаминовые и адрено-
рецепторы. С блокадой холинорецепторов связаны: задержка мочеиспус-
кания, запоры, возможность когнитивных расстройств.
Основные различия в механизме действия антипсихотических препа-
ратов заключаются в их селективном действии на мезолимбическую дофами-
нергическую передачу (при минимальном влиянии на нигростриатум и
гипоталамус снижается вероятность экстрапирамидных и эндокринных ток-
сических эффектов). Другим отличием в механизме действия атипичных
антипсихотических препаратов от типичных нейролептиков является значи-
тельно более низкий аффинитет к D2-рецепторам, однако, они могут инду-
цировать экстрапирамидные расстройства, особенно акатизию, но порог
дозы, при которой возникают эти расстройства, высокий. Кроме того, атипич-
ные антипсихотики реже вызывают так называемый NIDS (нейролептик-
индуцированный дефицитарный синдром), нейролептическую депрессию и
повышение пролактина (гиперпролактинемию).
Токсикокинетика
Несмотря на высокую липофильность, большинство антипсихо-
тических препаратов всасываются из ЖКТ неравномерно и непредсказуемо.
Их биодоступность при приеме внутрь колеблется от 30% до 60%. Введение в
мышцу повышает биодоступность препаратов в 4-10 раз. Так, например,
хлорпромазин появляется в крови уже через 15-30 минут. Значительно
медленнее из мышечной ткани всасываются препараты пролонгированного
действия. Препараты способны легко проникать в ткани, так как обладают
выраженной липофильностью. Они проявляют высокое сродство к белкам
плазмы и мембранам, поэтому накапливаются в тканях мозга, легких и
других хорошо перфузируемых органах.
Объем распределения у большинства препаратов очень высок и
составляет от 13 л/кг до 30 л/кг, поэтому их концентрация в тканях и органах
значительно выше, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазина в
мозге в 4-5 раз выше, чем в плазме, галоперидола – в 10 раз, а клозапина – в
12-50 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Нейролептики легко
проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах могут вызывать

136
экстрапирамидные расстройства у новорожденных.
Антипсихотические препараты подвергаются активной биотрансфор-
мации не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно
кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейро-
лептиков. Пресистемный метаболизм в кишечнике усиливается их холино-
блокирующим эффектом, что еще больше снижает их биодоступность.
Биотрансформация антипсихотических препаратов связана с окис-
лением, деметилированием, гидроксилированием, дегалогенизированием и
конъюгацией с глюкуроновой кислотой, в процессе чего образуются много-
численные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин потен-
циально может образовывать до 168 метаболитов, 70 из которых были обна-
ружены у человека, но только 10-12 определяются в организме в значи-
тельных количествах.
Лечение острых отравлений
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Для парентерального применения:
При отравлении бутерофенонами:
 Бипериден (5 мг в амп.) в дозе 0.04 мг/кг, в/в, капельно, на
физрастворе или растворе декстрозы;
 Физостигмин (Antilirium) у взрослых в дозе 0.02 мг/кг на
физ. р-ре,, в/в в течение 2-3 мин. Повторить через 5 мин;
 Физостигмин (Antilirium) у детей в дозе 0.02 мг/кг (макс.
до 0,5 мг), на физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить
через 5 мин. до макс. дозы 2 мг;
 Физостигмин (Antilirium) у подростков в дозе 1 – 2 мг, на
физ. р-ре,, в/в в течение более 5 мин. Повторить через 20
мин. при наличии показаний.
При отравлении нейролептиками и возникновении экстрапи-
рамидной симптоматики:
 Дифенгидрамин в дозе 50-100 мг или 1-2 мг/кг (для
взрослых);
 Бензтропина мезилат (Когентин) в дозе 1-2 мг, в/м (для
взрослых);
 Тригексифенидил (Артан) в дозе 1-3 мг, в/в, в/м (для
взрослых);
 Диазепам в дозе 5-10 мг, в/в, в/м (для взрослых).
Для инактивации яда в желудке (варианты выбора и/или
сочетания):
 Танин (0.1-0.2% раствор);
 Цитрат магния (5-10% раствор);
 Сульфат магния (10% раствор).
Мероприятия по Санация желудка и кишечника
удалению яда из ЖКТ  Предварительное опорожнение желудка перед санацией;
 объем жидкости для разового введения должен
соответствовать возрасту пострадавшего;
 суммарный объем жидкости для ПЖ должен
соответствовать расчету 0.5-1.0 л на год жизни, но не
больше 8-10 л;
137
 для промывания желудка используют гиперосмолярный
(5 %) раствор NACL;
 после промывания в желудок необходимо ввести
(варианты выбора и/или сочетания): глину белую, крахмал,
уголь активированный (в дозе 1 г/кг), рисовый или
овсяный слизистые отвары в объеме до 200 мл, яичные
белки (12 белков на 1 л молока), вазелиновое масло (до 200
мл);
 Цитрат магния 5-10% раствор, per os, каждые 4-6 часов до
получения эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет –
20-50 мл; в возрасте 6-12 лет - 100-150 мл; средняя
суточная доза для детей – 200-300 мл; для взрослых – 200-
300 мл;
 Сульфат магния 10% раствор, p/os, каждые 4-6 часов до
получения эффекта в дозе: для детей в возрасте 2-5 лет – 2-
5 г; в возрасте 6-12 лет – 5-10 г; средняя суточная доза для
детей – 10-30 г;
 повторные санации кишечника гиперосмолярным водным
раствором через каждых 8 часов в течение первых суток от
момента госпитализации пациента.
Энтеросорбция в течение всего острого периода заболева-
ния (варианты выбора): см. Опиоидные анальгетики.
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации:
удалению яда, который см. Опиоидные анальгетики
всосался в кровяное Экстракорпоральные методы детоксикации:
русло  гемосорбция;
 обменный плазмаферез;
 плазмасорбция..
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения
ядов:
 донаторы SH-групп: кислота липоевая (тиоктовая) в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os.
Стимуляция реакций глюкуронизации:
 Фенитоин в дозе от 2 мг/кг/сут. (в том числе как
противосудорожное средство);
 Фенобарбитал в дозе 3-5 мг/кг/сут., в 3 приема.
Гепатопротекторы: см. Опиоидные анальгетики
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции
яда:
 Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания.
Мероприятия  терапия синдрома эксикоза и водно-электролитных нарушений,
синдромальной, стр. 82, 83;
ситуационной,  терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
симптоматической и  терапия нейролептического паркинсонизма, стр. 79;
корректирующей  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома, судороги),
терапии стр. 77-79;
 терапия нейролептического злокачественного синдрома, стр. 80;
 терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности
(гипотензия, нарушение сердечного ритма, коллапс), стр. 74-77;
 терапия синдрома токсической психопатии (делирия, ажита-
138
ции), стр. 79-80;
 терапия синдрома гипертермии, стр. 81.
Примечание 1. Аналептики (сульфокамфокаин, кордиамин, кофеин) −
только при лёгкой (поверхностной) коме. Во всех осталь-
ных случаях они строго противопоказаны (развитие судо-
рожных состояний и дыхательных осложнений).
2. Физостигмин обычно не используют. Его можно рассмат-
ривать в случаях с опасными для жизни антихолинер-
гическими симптомами или как диагностический тест,
чтобы подтвердить этиологию симптомов у пациента.
3. Физостигмин в роли диагностического агента используют,
чтобы отличать антихолинергический бред от других
причин измененного умственного статуса.
4. Относительные противопоказания к использованию
физостигмина − астма, гангрена, заболевания
периферических сосудов, дисфункции желудочно-
кишечного или мочеполового тракта,
атриовентрикулярный блок.
5. Быстрый темп введения физостигмина может привести к
судорогам и асистолии.
6. Не рекомендуется применение флюмазенила.
7. Сульфат магния следует с осторожностью использовать у
больных с почечной недостаточностью.
8. Высокие дозы сульфата магния могут вызвать
дыхательную депрессию, слабость, нейромышечную
блокаду и гипотонию.
9. Методы экстракорпоральной детоксикации
малоэффективны при отравлении оланзапином
(значительный объем распределения в организме и
высокий уровень связи с протеинами в кровяном русле).

Факторы, повышающие токсичность


Антипсихотические препараты несовместимы с ингибиторами холин-
эстеразы, холиномиметиками, адреномиметиками, гипотензивными средствами,
которые угнетают ЦНС. Описано два типа осложнений, обусловленных
взаимодействиями антипсихотических препаратов с гипотензивными средст-
вами: острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензив-
ного действия. Хлорпромазин – мощный блокатор α1-адренорецепторов,
поэтому может усилить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, пропра-
нолола и метилдофы. При сочетании хлорпромазина и метилдофы возможна
как гипотония, так и гипертония. Хлорпромазин может уменьшать гипо-
тензивный эффект гуанетидина, так как хлорпромазин блокирует обратный
захват норадреналина. При взаимодействии галоперидола с пропранололом
тоже возможна выраженная артериальная гипотония. У галоперидола и
тиотиксена этот эффект выражен меньше.
Производные фенотиазина снижают гипотензивный эффект клони-
дина. При этом возможно увеличение токсичности антипсихотических
средств (седативное действие, экстрапирамидные расстройства).
Самое опасное осложнение – это угнетение дыхания, возникающее при
139
сочетании с бензодиазепинами клозапина. При применении других нейро-
лептиков подобных осложнений не развивается, и в комбинации с
бензодиазепинами их используют часто. При сочетании алпразолама с
фторфеназином или галоперидолом может повыситься концентрация послед-
них в сыворотке. При сочетании с антипсихотическими средствами препа-
ратов лития возможно появление энцефалопатии – возникает сонливость,
гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая
симптоматика. Энцефалопатия развивается при сочетании препаратов лития с
галоперидолом, с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном.
Применение антипсихотических препаратов совместно с трицик-
лическими антидепрессантами (ТЦА) или селективными блокаторами
обратного захвата норадреналина (СБОЗН) увеличивает тяжесть когнитивных
нарушений, дозозависимых токсических эффектов, характерных как для
ТЦА, так и для СБОЗН.
Хлорпромазин усиливает действие скополамина, тримеперидина. Он
несовместим с антидепрессантами, адреналином, кофеином, витамином В 12,
сердечными гликозидами. При попадании хлорпромазина на кожу и
слизистые оболочки возможно раздражение тканей; при внутримышечном
введении – появление болезненных инфильтратов, в вену – повреждение
эндотелия. Хлорпромазин значительно усиливает угнетающее действие
наркотических анальгетиков на ЦНС. Эстрогены повышают нейролепти-
ческие свойства хлорпромазина; при сочетании с М-холиноблокаторами
наблюдается суммация холиноблокирующих эффектов.
Галоперидол несовместим с пропанидидом, эпинефрином, уменьшает
эффекты непрямых антикоагулянтов. При длительном назначении карбама-
зепина снижается уровень галоперидола в плазме. При одновременном
приеме с изониазидом возможно повышение токсических эффектов
галоперидола. Галоперидол имеет большое сродство к белку, вытесняя из
связи с ним любое лекарство и усилить токсический эффект (резко увеличив
его содержание в крови в свободном виде).
Эпинефрин на фоне действия дроперидола может значительно снизить
АД. При комбинированном введении дроперидола с фентанилом возможно
развитие артериальной гипертензии. Клозапин нельзя применять совместно с
ТЦА, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средст-
вами, карбамазепином, а также с производными пиразолона.
Тиоридазин ослабляет эффекты амфетамина. Симпатомиметики усили-
вают аритмогенное действие тиоридазина. Хинидин усиливает его кардио-
депрессивное действие, а эфедрин при одновременном назначении вызывает
парадоксальное снижение АД. При сочетанном применении тиоридазина с
антидепрессантом флувоксамином, β-адреноблокаторами (пропранололом и
пиндололом), некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина
возрастает опасность развития желудочковой тахикардии и внезапной смерти.
Рисперидон нежелательно сочетать с зуклопентиксолом, препаратами цент-
рального действия и алкоголем. Флупентиксол и зуклопентиксол нельзя

140
назначать с метоклопрамидом и пиперазином, поскольку увеличивается риск
развития экстрапирамидных расстройств. Флупентиксол для инъекций нельзя
смешивать с другими жидкостями. Его с осторожностью назначают людям с
глаукомой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки,
бронхиальной астмой и эмфиземой легких, печеночной недостаточностью,
доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Алкоголь
усиливает кардиотоксическое действие антипсихотических препаратов.
Факторы, понижающие токсичность
В случае возникновения гипертермии следует немедленно прекратить
применение антипсихотических препаратов и с осторожностью использовать
их в жаркую погоду. При длительном лечении антипсихотическими препа-
ратами необходимо контролировать клеточный состав крови, протром-
биновый индекс, функцию печени и почек, у пожилых пациентов необходим
контроль АД. Сонливость прекращается после уменьшения дозы препарата
или временном прекращении лечения. Пожилым пациентам начальная доза
антипсихотических препаратов должна быть уменьшена из-за повышенной
чувствительности к данным средствам, высокого риска, чрезмерного седа-
тивного и гипотензивного действия. С целью предотвращения атонической
непроходимости кишечника (снижения моторики, запоров), сухости во рту
фенотиазины следует применять в однократных вечерних, а не в дробных
дозах. Ортостатическая гипотония не проявляется, если после очередного
введения препарата больному назначают постельный режим в течение 1-1,5 ч.
Если необходимо усилить седативный эффект антипсихотических препа-
ратов, то лучше не повышать их дозу, а добавить к лечению препарат группы
бензодиазепинов.
При снижении АД, вызванного дроперидолом, вводят аналептики и
симпатомиметики. Дроперидол можно использовать только в условиях
стационара. За несколько дней до применения дроперидола целесообразно
постепенное снижение дозы гипотензивных средств, а затем их полная отме-
на. При применении клозапина каждую неделю в течение первых 18 недель
необходимо проводить анализ крови. Зуклопентиксол в начале лечения
рекомендуется применять в невысоких дозах, которые затем, в зависимости
от реакции пациента на лечение, быстро увеличивают до достижения опти-
мального клинического эффекта. Хлорпромазин нежелательно вводить в
одном шприце с другими ЛС, так как образуется осадок. Вальпроат натрия в
низких дозах уменьшает побочные эффекты антипсихотических препаратов.

АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)
Анксиолитики, атарактики (anxiolytica; лат. anxietas тревожное
состояние, страх + греч. lytikos способный растворять, ослабляющий) изби-
рательно устраняют страх, тревогу, эмоциональную напряженность и приме-
няются, главным образом, при неврозах и пограничных с ними состояниях.
Ранее использовали термин транквилизирующие средства (лат. tranquille
(are) – «делать спокойным, безмятежным»).
141
Термин «транквилизатор» ввел американский психиатр В. Rush в 1810
г., назвав так сконструированное им деревянное смирительное кресло.

Классификация
Производные дифенилметана*,
Производные бензодиазепина пропандиола** и других химиических
групп
Диазепам Гидазепам Бенактизин **
Хлордиазепоксид Дикалия клоразепат Мепробамат*
Алпразолам Лоразепам Бензоклидин
Оксазепам Феназепам Триметозин
Бромазепам Тофизопам Мебикар
Медазепам Гидроксизин

По продолжительности действия анксиолитики классифицируют на:


1. длительного действия (период полувыведения более 20 ч): хлордиазеп-
оксид, диазепам.
2. среднего действия (период полувыведения от 5 до 20 ч): лоразепам,
оксазепам, алпразолам.
3. короткого действия (период полувыведения менее 5 ч): триазолам.
По фармакодинамическому принципу анксиолитики подразделяют на:
1. препараты с преимущественно анксиолитическим действием: диазепам,
хлордиазепоксид, лоразепам, алпразолам, клоназепам, феназепам.
2. препараты с преимущественно снотворным действием: триазолам, флу-
нитразепам, мидазолам, бротизолам, нитразепам, диазепам.
3. препараты с преимущественно противосудорожным действием: клона-
зепам, диазепам, нитразепам, феназепам, хлордиазепоксид.
4. препарат с нейролептическими свойствами: клозапин.
5. препарат с антидепрессантной активностью: алпразолам.
По фармакокинетическим особенностям:
1. более липофильные: диазепам (быстрее проходят ГЭБ, но быстро
распределяются в периферической жировой ткани, поэтому их
центральные эффекты наступают быстрее, но и быстрее истощаются),
менее липофильные: лоразепам, оксазепам;
2. по наличию активных метаболитов с длительным периодом действия –
диазепам, хлоразепам и малоактивных метаболитов – алпразолам.
По выраженности седативного эффекта:
 с выраженным седативным действием – хлордиазепоксид, феназепам,
бенактизин и др.;
 с незначительным седативным действием (алпразолам, бензоклидин,
оксазепам и др.);
 «дневные» транквилизаторы с преобладающим анксиолитическим эффек-
том и минимальной выраженностью седативного либо даже с легким
стимулирующим действием (гидазепам, мебикар).
Диапазон доз (мг)
Препараты терапевтических токсических летальных
142
Диазепам 8-60 500 >1000-2000
Хлордиазепоксид 20-300 2000 3000
Клоназепам 5-20 >70 >100
Алпразолам 0,5-0,75 500-600 >800
Тофизопам 50-300 500-600 >800
Мепробамат 600-3000 >3000 15000; 33 мг/л
Бенактизин 1,5-8 >12 >20
Бромазепам 6-60 >100 >150-200
Гидроксизин 50-100 >200

Токсические и смертельные дозы анксиолитиков широко варьируют в


зависимости от индивидуальной чувствительности. Бензодиазепиновые пре-
параты – наиболее безопасны. Соотношение терапевтической дозы и леталь-
ной дозы – 1:1000. В среднем токсический эффект развивается при приеме в
дозах больше 600 мг/сут. Средняя летальная доза бензодиазепиновых
анксиолитиков >1-2 г; токсическая концентрация в крови – 5-20 мг/л, смер-
тельная – 50 мг/л.
Токсикодинамика
Острая интоксикация
I стадия (отравление лёгкой степени). Наркотическое опьянение,
спутанность сознания, оглушенность, сопорозный глубокий сон; контакт с
больными возможен. Психоорганический синдром (снижение памяти,
снижение скорости реакций, замедление мышления). Изменение величины и
реакции зрачков на свет, птоз, нистагм, нарушение конвергенции. Гипотония
мышц и снижение сухожильных рефлексов, мозжечковая атаксия. Иногда
гипотония мышц сменяется периодическим повышением мышечного тонуса
по спастическому типу и оживлением сухожильных рефлексов. Диспепсия,
бледность и сухость кожных покровов и слизистых оболочек.
II стадия (отравление средней степени). Поверхностная кома, обычно
с угнетением корнеальных и сухожильных рефлексов, нарушение глотания,
ослабление кашлевого рефлекса. Зрачки обычно узкие, реакция на свет
отсутствует. При поверхностной коме характерны обструктивные нарушения,
вызванные асфиксией вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения
языка, ларингобронхоспазма, аспирации. Экстрасистолия, боли за грудиной,
ортостатическая гипотензия.
III стадия (отравление тяжёлой степени). Глубокая кома с
арефлексией, атонией и отсутствием реакции на боль (нарушения, вызванные
угнетением нейронов продолговатого мозга). Преобладание мидриаза; реак-
ция зрачков на свет и корнеальные рефлексы отсутствуют. Нарушения
дыхания – от поверхностного аритмичного дыхания до его остановки. Сер-
дечно-сосудистые нарушения – тахикардия, падение АД (угнетение сосудо-
двигательного центра). Расстройства терморегуляции (гипо- или гипер-
термия), олиго- и анурия.
При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможны пара-
143
доксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмар-
ные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение), чаще прояв-
ляющиеся у детей, больных пожилого возраста и пациентов с психическими
заболеваниями. При возникновении парадоксальных реакций препарат
следует немедленно отменить.
Также характерна т.н. «поведенческая токсичность», которая встре-
чается у 15,4%, принимающих анксиолитики и проявляется в основном нару-
шениями внимания и координации движений.
При резкой отмене препаратов (особенно на фоне развития к ним
лекарственной зависимости) может возникнуть синдром отмены (тремор,
судороги, рвота, повышенная потливость), в тяжелых случаях – деперсо-
нализация, галлюцинации, эпилептические припадки (резкая отмена при
эпилепсии).
Механизм токсического действия
Бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепи-
новыми рецепторами (являются агонистами этих рецепторов), входящими в
состав постсинаптического ГАМКА рецепторного комплекса в лимбической
системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей
ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов
спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецеп-
торов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в
цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов
хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и
угнетение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС. Это
приводит к угнетению активности норадреналина, серотонина, дофамина и
ацетилхолина в ЦНС. Производные дифенилметана (бенактизин) называют
«центральные холинолитики», т.к. они, в основном, блокируют центральные
и периферические М-холинорецепторы. Производные пропандиола
(мепротан) подавляют возбудимость подкорковых областей головного мозга,
ответственных за осуществление эмоциональных реакций и тормозят
передачу возбуждения в области вставочных нейронов спинного мозга.
Токсическое действие анксиолитиков обусловлено торможением
ЦНС, ослаблением процессов возбуждения подкорковых образований,
торможением вставочных нейронов спинного мозга и таламуса (центральная
миорелаксация). В больших дозах угнетают дыхательный и сосудо-
двигательный центры.
Токсикокинетика
Все анксиолитики жирорастворимы, хорошо всасываются в ЖКТ и на
85-99% связываются с белками плазмы. Их объем распределения колеблется
от 0,3 до 2 л/кг. Бензодиазепины – это кислые соединения (рКа от 1,3 до 6,2).
Основной путь элиминации – печеночный метаболизм; у некоторых бензо-
диазепинов имеются активные метаболиты. Продукты метаболизма бензо-
диазепинов выводятся преимущественно с мочой. T1/2 колеблется от 2 ч (у
бензодиазепинов короткого действия) до 8 сут (у бензодиазепинов дли-

144
тельного действия).
Анксиолитики проходят через гематоэнцефалический и плацентарный
барьеры, проникают в молоко матери. Проявляют большое сродство к жиро-
вой ткани, в которой депонируются и оттуда постепенно высвобождаются в
кровь. Объём распределения составляет 1,1-1,5 л/кг. Период полуэлиминации
(T1/2) составляет 24–48 часов; может удлиняться у новорождённых,
пациентов в пожилом возрасте. Препараты выводятся, главным образом, с
мочой в виде метаболитов; до 25% препарата может выводиться почками в
неизменённом виде. Повторные применения могут привести к
кумулированию препарата и его метаболитов.
Лечение острых отравлений
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Для парентерального применения:
при отравлении бензодиазепинами:
 Флюмазенил (анексат, 0.5 мг/5мл), в/в, кап., в дозе
0,2 мг; 0,05-0,1 мг/кг; 1-10 мг/сут.; 0,1-0,3 мг/ч.;
 Аминостигмин в дозе 0,01-0,02 мг/кг массы тела, в/в,
медленно на 5% растворе декстрозы;
 Галантамин или физостигмин (при отсутствии амино-
стигмина) в дозе 40-60 мг/сут.;
 Физостигмин (Antilirium) у взрослых в дозе 0,02 мг/кг
на физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить через 5
мин.
 Физостигмин (Antilirium) у детей в дозе 0,02 мг/кг (макс.
до 0,5 мг), на физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить
через 5 мин., до макс. дозы 2 мг.
 Физостигмин (Antilirium) у подростков в дозе 1-2 мг, на
физ. р-ре,, в/в, в течение более 5 мин. Повторить через
20 мин. при наличии показаний.
Для инактивации яда в желудке (варианты выбора
и/или сочетания):
 Танин (0,1-0,2% раствор);
 Магния цитрат 5-10% раствор;
 Магния сульфат 10% раствор.
Мероприятия по Санация желудка и кишечника: см. «Антипсихотические
удалению яда из ЖКТ средства»
Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания (варианты выбора): cм. «Опиоидные
анальгетики"
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации:
удалению яда, который  подкисление мочи.
всосался в кровяное Экстракорпоральные методы детоксикации:
русло  гемодиализ;
 перитонеальный диализ.
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения
ядов:
 донаторы SH-групп: кислота тиоктовая (α-липоевая) в
дозе 10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os.
145
Стимуляция реакций глюкуронизации:
см. «Антипсихотические средства»
Гепатопротекторы: cм. «Опиоидные анальгетики"
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции
яда:
 Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания
Мероприятия  терапия синдрома гипертермии, стр. 81;
синдромальной,  терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
ситуационной,  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома,
симптоматической и судороги), стр. 77-79;
корректирующей терапии  терапия синдрома делирия, стр. 80;
 терапия синдрома эпидермального некролиза, стр. 83;
 терапия синдрома отмены, стр. 80;
 терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточ-
ности, стр. 74-77.
Примечание 1. К противопоказаниям для назначения аминостигмина
относится превышение длительности комплекса QRS
более 120 мсек, даже если АД находится на уровне
нормальных величин (его назначение может спро-
воцировать развитие фибрилляции и остановку сердца).
2. К негативным и потенциально опасным эффектам физо-
стигмина относят периферическую вазодилятацию и
замедление сердечного ритма, удлинение рефрактерного
периода и времени проводимости в синоаурикулярном и
атриовентрикулярном узлах, сокращение эффективного
рефрактерного периода в кардиомиоцитах, что реали-
зуется развитием негативного инотропного эффекта.
3. Флюмазенил (Анексат) противопоказан при отравлении
трициклическими антидепрессантами.
4. Аналептики (сульфокамфокаин, кордиамин, кофеин) –
только при лёгкой (поверхностной) коме. Во всех осталь-
ных случаях они строго противопоказаны (развитие
судорожных состояний и дыхательных осложнений).
5. Стимуляторы ЦНС не показаны при отравлении бензо-
диазепинами.
6. Форсированный диурез не показан при отравлении
бензодиазепинами.

Факторы, повышающие токсичность


Совместное применение неселективных β-адреноблокаторов (пропра-
нолол) и анксиолитиков может способствовать усилению поведенческой ток-
сичности психотропных средств. Гораздо реже аналогичные эффекты возни-
кают при сочетании анксиолитиков с центральными α2-адреномиметиками,
блокаторами кальциевых каналов. Угнетающее влияние бензодиазепинов на
ЦНС усиливают противоэпилептические, антигистаминные препараты,
нейролептики, трициклические антидепрессанты, опиоиды, симпатолитики,
холиноблокаторы и этанол. Биотрансформацию бензодиазепинов может
угнетать омепразол, а усиливать – рифампицин и фенобарбитал.
Комбинация бензодиазепинов с курареподобными миорелаксантами
146
усиливает их анксиолитическое и токсическое действие.
Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятство-
вать процессу конъюгации бензодиазепинов в печени, что приводит к более
быстрому их всасыванию.
Диазепам несовместим с адреналином, изопреналином, преднизоло-
ном, фенилэфрином. Жирная пища повышает всасывание жирорастворимого
диазепама, за счет чего усиливается его токсическое действие. Хлордиа-
зепоксид имеет высокое сродство к белкам плазмы крови, вытесняя из связи
с ним любое лекарство, и может усилить токсический эффект последнего.
Сочетанное применение такролимуса, сиролимуса, циклоспорина с тофи-
зопамом противопоказано.
Факторы, понижающие токсичность
Во избежание синдрома отмены дозу транквилизаторов следует
уменьшать постепенно. Синдром отмены сглаживается при приеме α-адрено-
блокаторов. Следует избегать приема бензодиазепинов во время бере-
менности (особенно в I триместре) и в период кормления грудью. Имеются
данные о том, что хлордиазепоксид и диазепам повышают риск возник-
новения врожденных пороков развития при назначении в I триместре
беременности. Другие лекарственные средства этой группы также могут уве-
личивать этот риск, поэтому к назначению препаратов бензодиазепинового
ряда в период беременности следует подходить очень осторожно и приме-
нять их только при отсутствии альтернативы, сопоставляя возможный риск
для плода и пользу для матери.
Применение производных бензодиазепина в III триместре беременнос-
ти (особенно в последние недели) может привести к накоплению препарата в
тканях плода и, как следствие, к угнетению ЦНС у новорожденных. При
этом у новорожденных может отмечаться мышечная слабость, гипотермия,
угнетение дыхания, нарушение сосательного рефлекса. Длительный прием
бензодиазепинов на протяжении беременности может привести к формирова-
нию физической зависимости и развитию симптомов отмены у ново-
рожденного. Рекомендуется избегать длительного применения бензодиазе-
пинов в последние сроки беременности. Курение ослабляет действие бензо-
диазепинов, так как ускоряет их метаболизм.
Из-за возможности кумуляции при почечной недостаточности тре-
буется уменьшение дозы гидроксизина. Лицам пожилого возраста дикалия
клоразепат назначают в половинных дозах.
Для уменьшения развития токсического действия принимают после
еды: бенактизин, мепробамат, триметозин.

ГИПНОТИКИ (СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА)


Гипнотики – это препараты, обладающие способностью восстанав-
ливать процесс засыпания, продолжительность и глубину сна при их нару-
шении.
Классификация препаратов

147
Производные Производные Комбинированные
барбитуровой кислоты, циклопирролона, препараты
бензодиазепина* имидазопиридина,*
метилбутамида**,
этаноламины***
Фенобарбитал Зопиклон Реладорм
Амобарбитал Золпидем* (Циклобарбитал + Диазепам)
Секбутабарбитал Бромизовал**
Пентобарбитал Доксиламин***
Гексобарбитал
Нитразепам*
Диапазон доз
летальных
Препараты терапевтических, (г) летальных, (г)
(сыворотка крови, мг%)
Длительного действия (6 ч)
Барбитал 0,1-0,2 6-8 15
Фенобарбитал 0,3-0,5 5 (4-6) 8
Среднего действия (3-6 ч)
Амобарбитал 0,05-0,2 3 (2-4) 3,5
Секбутабарбитал 0,1-0,2 3 (2-4) 3,5
Короткого действия (3 ч)
Пентобарбитал 0,05-0,2 3 3,5
Секобарбитал 0,1-0,2 3 3,5

Таблица 32
Токсические концентрации в плазме крови
Препараты Минимальная токсическая доза, мг/л Летальная доза, мг/л
Барбитал 60-80 100 и выше
Фенобарбитал 60-80 100 и выше
Амобарбитал 10-30 13-96
Секбутабарбитал 6-10 10-50
Пентобарбитал 5 10
Секобарбитал 6-10 10-50
Гексобарбитал 15 50
Тяжесть интоксикации ориентировочно можно определить по дозе
принятого препарата: легкая степень отравления наступает при приеме
такого количества барбитуратов, которое в 3-4 раза превышает терапев-
тическую (снотворную) дозу; средние и тяжелые отравления развиваются в
случаях, когда доза барбитурата превышает терапевтическую в 5-10 раз; если
принята 15-20-кратная доза препарата, то возникают очень тяжелые
интоксикации, часто заканчивающиеся смертью. Доза барбитуратов 0,1 г на
1 кг массы тела смертельна.
Токсикодинамика
Токсическое действие гипнотиков на стволовую часть продолговатого
мозга приводит к потере сознания и наступлению коматозного состояния, к

148
нарушению функции дыхания центрального генеза, что проявляется умень-
шением дыхания; к параличу сосудодвигательного центра, предвестником
которого является коллаптоидное состояние; к исчезновению болевых,
тактильных и сухожильных рефлексов; к нарушению обмена веществ, увели-
чению теплоотдачи, понижению температуры тела; к угнетению диуреза, а
олигоурия способствует повышению уровня остаточного азота в крови; к
ваготонии, что проявляется усилением секреции в бронхах.
Характерными симптомами отравления барбитуратами является
угнетение ЦНС и ССС. В первую очередь нарушается дыхание, возникают
признаки гипоксемии и гиперкапнии. Падает АД, развивается шоковое сос-
тояние, потливость, быстро слабеет пульс, становится холодной и влажной
кожа, отмечается наличие гемоконцентрации и олигурии. Стойкий рефлекс
зрачка на свет, несмотря на глубокую кому, является специфическим
симптомом передозирования барбитуратом. Причиной ранней смерти при
отравлении барбитуратами является кардио-респираторная недостаточность.
Отстроченная гибель вторична вследствие острой сосудистой недоста-
точности, острой почечной недостаточности, аспирации в легкие, ателектаз,
абсцессов в легких, отека легких и мозга. Элиминация барбитуратов из
организма проводится до окончательного диагноза гибели мозга.
Токсические дозы барбитуратов снижают сократительную способность
миокарда и тонус гладкой мускулатуры сосудов, что, в свою очередь,
способствует уменьшению АД. Барбитураты в высоких концентрациях
оказывают непосредственное воздействие на капиллярное ложе: повышается
его проницаемость, что чревато появлением осложнений в виде отеков легких
и мозга. В последующем данный патологический каскад вызывает быстрое
появление трофических расстройств в виде буллезного дерматита и некро-
тического дерматомиозита, протекающих по типу быстро развивающихся
пролежней. Через 16-20 ч после последнего приёма барбитуратов появляются
беспокойство, слабость, нарастающий тремор рук, бессонница (абстинент-
ный синдром). Через 24-30 ч симптоматика становится более выраженной,
присоединяются тошнота, рвота, боль в животе; выявляются признаки
респираторного и метаболического ацидоза. На 2-3-й день воздержания могут
появиться клонико-тонические судороги вплоть до эпилептического статуса,
зрительные галлюцинации, гипертермия, двигательное возбуждение, сину-
совая тахикардия.
Несмотря на большую частоту отравлений бензодиазепинами
(бензодиазепины занимают первое место среди отравлений препаратами
депримирующего действия), смертельные исходы при приеме только этих
веществ крайне редки. Опасность представляют смешанные интоксикации,
среди которых доминируют комбинации бензодиазепинов с этанолом,
антидепрессантами, нейролептиками, сердечными гликозидами, когда черты
токсичности второго яда могут быть «замаскированы» бензодиазепинами.
Токсикодинамику отравления бензодиазепинами см. в разделе «Анксио-
литики».

149
Признаками передозировки доксиламина являются: тревожность,
сонливость днем, снижение настроения, нарушение координации движений
(тремор, атетоз), мидриаз, гиперемия лица, повышение температуры тела,
судорожная готовность и судороги, эпилептиформные припадки, кома.
Для передозировки и отравления производными циклопирролонов
характерно появление "металлического" привкуса во рту, тошнота, рвота,
психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подав-
ленное настроение), аллергические реакции. При пробуждении – головокру-
жение, нарушение координации движений, иногда депрессивные состояния,
агрессивность, антеретроградная амнезия.
Степени отравления гипнотиками
0 степень: больной спит, однако его удается разбудить и заставить выполнять
инструкции.
I степень: больной без сознания, но реагирует на болевые раздражения,
сухожильные рефлексы сохранены (роговичный рефлекс ослаблен).
II степень: больной без сознания, не реагирует на болевые раздражения,
сухожильные рефлексы сохранены, дыхание и кровообращение не нарушены.
III степень: больной без сознания, отсутствуют некоторые или все
сухожильные рефлексы, но поддерживается спонтанное дыхание и
нормальное АД.
IV степень: угнетение дыхания, шок.

Механизмы токсического действия


Гипнотики угнетают полисинаптические структуры головного мозга;
ослабляют активирующую импульсацию ретикулярной формации на кору
головного мозга. Взаимодействуют, главным образом, с бензодиазепиновыми
и барбитуратными рецепторами в лимбической системе, что увеличивает
активность ГАМК-ергической системы. Барбитураты оказывают изби-
рательное токсическое воздействие на ЦНС, проявляющееся угнетением
функции коры головного мозга вследствие воздействия на метаболизм
нервных клеток через понижение потребления ими кислорода и нарушения в
системе цитохромов, что, в свою очередь, ведет к нарушению образования
ацетилхолина и, следовательно, нарушению передачи нервных импульсов в
ЦНС. В больших дозах барбитураты угнетают дыхательный и
сосудодвигательный центры.
Группа циклопирролона имеет высокую степень сродства к местам
связывания на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС.
Имидазопиридины взаимодействуют с центральными омега1-рецеп-
торами макромолекулярного ГАМКА-рецепторного комплекса в мозжечке,
некоторых областях коры, черной субстанции, таламусе и др.структур ЦНС.
Это повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что
приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране
нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации
синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению

150
нейрональной активности в различных отделах ЦНС.
Развитие острых отравлений снотворными зависит от дозы препарата и
механизма его действия, сочетания приема этих препаратов с другими
средствами, усиливающими их действие, а также от индивидуальной реак-
тивности организма.
Токсикокинетика
Все барбитураты быстро всасываются после орального введения
(биодоступность 90-100%). При этом натриевые соли всасываются быстрее,
чем свободные кислоты типа барбитала и фенобарбитала. Жирораство-
римость барбитуратов определяется почти целиком жирорастворимостью
неионизированной части препарата. Степень диссоциации зависит от их спо-
собности образовывать ионы в водной среде и от рН этой среды. При ацидозе
способность слабых кислот к диссоциации уменьшается, а значит, проис-
ходит увеличение неионизированной формы лекарств, т.е. той формы, в
которой оно способно проникать через ГЭБ и оказывать анестезирующее
действие. Однако не все количество неионизированного лекарства проникает
в ЦНС. Определенная часть его связывается с белками плазмы, этот комплекс
из-за своих больших размеров теряет способность проходить через тканевые
барьеры.
Таким образом, снижение диссоциации и одновременное повышение
связывания с белками плазмы являются противодействующими друг другу
процессами. Благодаря наличию атома серы тиобарбитураты сильнее
связываются с белками, чем оксибарбитураты.
Тиобарбитураты легко растворяются в жирах, поэтому их действие на
ЦНС начинается очень быстро. За короткий отрезок времени уравнове-
шивается концентрация препарата в крови и мозге, после чего происходит их
дальнейшее интенсивное перераспределение в другие ткани, что определяет
снижение концентрации препарата в ЦНС и быстрое прекращение эффекта
после одиночного болюса. В силу того, что при гиповолемии кровоснабжение
мозга снижается не так сильно, как в мышцах и жировой ткани, концентра-
ция барбитуратов в центральной камере повышается, что определяет боль-
шую степень мозговой и сердечно-сосудистой депрессии.
Наличие больших жировых отложений способствует пролонгированию
эффекта барбитуратов. В связи с тем, что барбитураты являются слабыми
кислотами, ацидоз будет увеличивать их неионизированную фракцию,
которая более жирорастворима, чем ионизированная, и поэтому быстрее
проникает в ЦНС.
Во время беременности T1/2 увеличивается из-за лучшего связывания с
белками. T1/2 удлинен у пациентов с ожирением вследствие большего распре-
деления в избыточные жировые накопления. Из организма они выводятся
(экскретируются) с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метабо-
литов. Барбитураты пролонгированного действия (фенобарбитала) экскре-
тируются в значительных количествах в неизмененном виде, в то время как
барбитураты среднего действия (барбамил, этаминал натрия) интенсивно

151
метаболизируютcя и в виде исходного соединения выделяются в очень
небольших количествах. Барбитал почти целиком (70-90%) в неизмененном
виде медленно экскретируется с мочой (период полувыведения – 4 дня).
Около 2% дозы экскретируется за 8 ч, около 16% в течение 32 ч. Детектируе-
мые количества обнаруживаются в течение 16 дней. Этаминал натрия
экскретируется с мочой в течение 5 дней (80% дозы); около 1% выделяется в
неизмененном виде. Не существует корреляции между продолжительностью
действия барбитуратов и периодом их полувыведения. Поэтому пациент в
коматозном состоянии в результате передозирования фенобарбитала на
второй день может прийти в себя, даже если уровень препарата в крови
существенно не падает.
Бензодиазепины легко всасываются из ЖКТ, максимальное количество
в крови обнаруживается спустя 1-3 ч. Связывание с белками плазмы высокое
(до 98% у диазепама). Бензодиазепины депонируются в жировой ткани с
последующим постепенным высвобождением в кровь, в связи с чем имеют
довольно долгий период полувыведения (до 98 ч у диазепама). Выделяются
преимущественно с мочой (свыше 60% дозы), а также через пищева-
рительный тракт. Метаболизм производных бензодиазепина проходит в пече-
ни по реакциям окисления, деметилирования, дезаминирования, гидрокси-
лирования, восстановления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. В связи
с этим у больных с большим количеством подкожной жировой клетчатки и у
лиц пожилого возраста отравления транквилизаторами могут быть не
тяжелыми, но длительными.
Для доксиламина характерна высокая абсорбция, он метаболизируется
в печени. Хорошо проникает через гистогематические барьеры (включая
ГЭБ). Выводится на 60% почками в неизмененном виде, частично – через
ЖКТ. Зопиклон (производные циклопирролона) быстро и полно абсор-
бируется из ЖКТ. Cmax достигается через 1-3 ч. Легко проходит через гисто-
гематические барьеры, включая ГЭБ, и распространяется по органам и
тканям, в т.ч. головного мозга. T 1/2 – 5,5-6 ч; не кумулирует.
После приема внутрь золпидем (мидазопиридины) быстро и полно-
стью всасывается из ЖКТ. Биодоступность – около 70% (подвергается
пресистемному метаболизму). Среднее значение Cmax у здоровых добро-
вольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями 29-113 нг/мл,
при приеме 10 мг – 121 нг/мл с колебаниями 58-272 нг/мл. Tmax – 0,5-2 ч (в
среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и сте-
пень всасывания и увеличивать Tmax. Связывание с белками плазмы – 92,5%.
Проникает в грудное молоко (в пробах молока, взятых через 3 ч после приема
внутрь 20 мг, его количество составляло 0,004-0,019% дозы). Препарат
метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T1/2 –
1,4-4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4-3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг,
соответственно. T1/2 удлинен у людей пожилого возраста и у больных с
нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных
метаболитов с мочой (56%) и с фекалиями (37%).

152
Лечение острых отравлений
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Для парентерального применения:
при отравлении бензодиазепинами:
 Флюмазенил (анексат, 0.5 мг/5мл), в/в, кап., в дозе 0,2 мг;
0,05-0,1 мг/кг; 1-10 мг/сут.; 0,1-0,3 мг/час.
 Аминостигмин в дозе 0,01-0,02 мг/кг массы тела, в/в,
медленно на 5% растворе декстрозы;
 Галантамин или физостигмин (при отсутствии аминостиг-
мина) в дозе 40-60 мг/сут.
 Физостигмин (Antilirium) у взрослых в дозе 0,02 мг/кг на
физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить через 5 мин.
 Физостигмин (Antilirium) у детей в дозе 0,02 мг/кг (макс. до
0,5 мг), на физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить через
5 мин., до макс. дозы 2 мг.
 Физостигмин (Antilirium) у подростков в дозе 1-2 мг, на
физ. р-ре, в/в в течение более 5 мин. Повторить через
20 мин. при наличии показаний.
Для инактивации яда в желудке (варианты выбора и/или
сочетания):
 Танин (0,1-0,2% раствор).
 Магния цитрат (5-10% раствор).
 Магния сульфат (10% раствор).
Мероприятия по Санация желудка и кишечника: см. «Антипсихотические
удалению яда из ЖКТ средства»
Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания (варианты выбора): см. «Опиоидные
анальгетики»
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации:
удалению яда, который Парентеральная или энтеральная водная нагрузка:
всосался в кровяное  парентеральная водная нагрузка со скоростью инфузии
русло 15-20 мл/кг/час в течение первых 6 ч лечения, на фоне
форсирования диуреза;
 энтеральная зондовая водная нагрузка со скоростью
введения 10-15 мл/кг через час в течение первых 6 часов
лечения, на фоне форсирования диуреза;
 после первых 6 ч лечения, объем водной нагрузки и
скорость введения растворов определяют индивидуально.
Стимуляция диуреза:
 осмотические диуретики (мочевина, манитол) использовать
только под контролем уровня осмолярности плазмы крови;
 салуретики (фуросемид);
 подкисление мочи.
Экстракорпоральные методы детоксикации:
 гемодиализ;
 перитонеальный диализ;
 гемосорбция.
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения
ядов:
153
 донаторы SH-групп: кислота тиоктовая в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os.
Стимуляция реакций глюкуронизации: см. «Антипсихо-
тические средства»
Гепатопротекторы: см. «Опиоидные анальгетики»
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции
яда: Энтеросорбция в течение всего острого периода.
Мероприятия  терапия синдрома гипертермии, стр. 81;
синдромальной,  терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
ситуационной,  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома,
симптоматической и судороги), стр. 77-79;
корректирующей  терапия синдрома эксикоза и водно-электролитных
терапии нарушений, стр. 81-82;
 терапия синдрома отмены, стр. 80;
 терапия синдрома респираторных нарушений, стр. 73-74;
 терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности,
стр. 74-77.
Примечание 1. К протипоказаниям для назначения аминостигмина
относится превышение длительности комплекса QRS более
120 мсек, даже если АД находится на уровне нормальных
величин (его назначение может спровоцировать развитие
фибрилляции и остановку сердца).
2. Флюмазенил (анексат) противопоказан при отравлении
трициклическими антидепрессантами.
3. Аналептики (сульфокамфокаин, кордиамин, кофеин) –
только при лёгкой (поверхностной) коме. Во всех осталь-
ных случаях они строго противопоказаны (развитие судо-
рожных состояний и дыхательных осложнений).
4. Стимуляторы ЦНС не показаны при отравлении бензо-
диазепинами.
5. Форсированный диурез является не эффективным при
отравлении барбитуратами короткого действия и бензо-
диазепинами.
6. Дантролен не использовать при судорожной готовности и
судорогах.

Факторы, повышающие токсичность


Бензодиазепины при внутриартериальном (струйном) введении при-
водят к тромбозу и некрозу тканей. Быстрое в/в введение бензодиазепинов
может вызвать транзиторную гипотензию. Больные пожилого возраста
больше подвержены токсическому действию бензодиазепинов.
Барбитураты не следует принимать беременным, так как они прони-
кают через плаценту, в период лактации вызывают сонливость и отказ от
груди новорожденных, провоцируют у них кровотечения. Сульфаниламиды и
НПВС вытесняют барбитураты из связи с белками и этим повышают токсич-
ность барбитуратов. При резкой отмене барбитуратов появляется тремор,
мышечные подергивания, головокружение, тошнота и рвота, иногда могут
развиться судороги и делирий. Барбитураты – индукторы микросомальных
ферментов печени, поэтому опасно их совместное назначение с антикоагу-
154
лянтами, кортикостероидами, пероральными контрацептивами, витамином D,
противосудорожными и сердечными гликозидами. Ингибиторы МАО уси-
ливают действие барбитуратов; метилдофа удлиняет действие барбитуратов.
Фенобарбитал несовместим с резерпином, адреналином, гентамици-
ном, мезатоном. Фенобарбитал нужно осторожно назначать как противо-
судорожный препарат лицам, у которых в анамнезе лекарственная зависи-
мость; при заболеваниях печени, почек, органов дыхания (особенно при
астматическом статусе), сердца, гипертензии, острых и хронических болях.
Токсичность фенобарбитала повышается у лиц пожилого возраста при
сочетании его с бензодиазепинами.
Снотворные препараты несовместимы с трициклическими антидеп-
рессантами, миорелаксантами, атропина сульфатом.
Следует быть осторожными при применении золпидема лицам с
дыхательной и печеночной недостаточностью.
Факторы, понижающие токсичность
Синдром абстиненции при применении бензодиазепинов облегчается с
помощью аналептиков (кофеин). При отравлении барбитуратами используют
щелочное питье. Профилактика синдромов «отдачи», бессонницы, кошмар-
ных сновидений и абстиненции – постепенная отмена снотворного с умень-
шением дозы. Пациентам, которым показана диета с ограничением поварен-
ной соли, следует учитывать, что в каждой таблетке доксиламина содержится
484 мг натрия бикарбоната.
Прием снотворных препаратов бензодиазепинового ряда не должен
превышать 14 дней, а зопиклона – 4 недель.

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ (ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ
СРЕДСТВА)
Антиконвульсанты (анти + лат. convulsio - судорога) — лекарственные
препараты, предупреждающие или уменьшающие интенсивность и частоту
судорог, а также соответствующие им эквиваленты (поведенческие,
вегетативные расстройства и др.), наблюдаемые при различных формах
эпилепсии или других судорожных состояниях.
Классификация препаратов
Бензодиазепины Вальпроаты Барбитураты
Диазепам Вальпроевая кислота Бензобарбитал
Клоназепам Ацедипрол Фенобарбитал
Тиагабин Мефобарбитал
Сукцинимиды Иминостильбены Производные ГАМК
Этосуксимид Карбамазепин Габапентин
Гидантоины Пиримидиндионы Другие
Дифенин (Фенитоин) Гексамидин Толперизон
Оксазолидиндионы Ингибиторы ГАМК — Производные фенилтриазина
трансаминазы
Триметадион Вигабатрин Ламотриджин
155
Диапазон доз (мг)
Препараты терапевтических токсических летальных
Дифенин 0,05-0,585 0,7-1,0 1-3,0
Клоназепам 7,5-20 мг/сутки 50 200
Диазепам 8-60 500 >1000-2000
Фенобарбитал 45-180 мг/сутки (15-400,5-1,0 6-10,0
мг/л)
Гексамидин 0,125-0,5 1,0 > 5,0
Карбамазепин 0,1-0,4 0,5-0,8 > 2-3,0
Этосуксемид 0,25-1,0 1,5-2,0 > 3,0
Триметадион 0,05-1,2 2,0 > 5,0
Ацедипрол 0,05-2,1 3,0 > 6,0
Вальпроевая кислота 0,05-0,10мг/л 0,5 > 120 мг/л
Габапентин 0,25-2,4 3,0-5,0 > 10,0
Фенитоин 10-20 мг/л 25 >30 мг/л
Ламотриджин 400 4,0-8,0 > 8,0
Для большинства антиконвульсантов смертельная доза составляет 5-10 г.
Информацию о токсичности барбитуратов см. в разделе «Гипнотики».
Токсикодинамика
Токсические реакции (психопатологические и неврологические синд-
ромы, лейкопения и другие гематологические расстройства) чаще наблю-
даются при длительном бесконтрольном приеме препаратов. Метаболические
нарушения (эндокринные расстройства, мегалобластическая анемия и др.)
требуют немедленной отмены применяемого препарата и замены его другим.
Симптомы отравления фенитоином возникают через 1-2 ч после приема
препарата. Классической клинической картиной острого отравления явля-
ются проявления нарушения функции мозжечка (нистагм, атаксия, сонли-
вость). Если концентрация фенитоина в сыворотке выше 50 мг/л, могут
возникать парадоксальные судороги.
При длительном применении фенитоина, симптомами фенитоиновой
интоксикации являются: нарушение поведения, увеличение частоты судорог,
нарушения со стороны ЖКТ, гипотония, расширение зрачков, отсутствие са-
моконтроля, психоз, временный гемипарез, экстрапирамидальные синдромы
(дистония, тремор, выпячивание языка, причмокивание губами, кивание
головой, лицевые гримасы) и нарушение двигательной активности.
Наиболее опасными симптомами передозировки карбамазепином
являются атриовентрикулярная блокада, ступор и кома с риском аспи-
рационной пневмонии. Может затрудняться дыхание, однако обычно незна-
чительно. К другим симптомам передозировки относятся: угнетение чувстви-
тельности, нистагм, тремор, баллистические движения, мидриаз, офтальмо-
плегия, орофациальная дискинезия, миоклония, гипо- и гиперрефлексия,
мышечная ригидность и судорожные припадки. Также при отравлении карба-
мазепином отмечается гипокалемия, гипонатремия, гипоглицемия и времен-
156
ное повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.
Несмотря на то что увеличение концентрации карбамазепина в сыворотке
крови свыше 170 мкмоль/л (40/мг/л) является показателем тяжелой инток-
сикации, в большей степени об уровне токсичности судят по клиническому
состоянию, а не по концентрации препарата в крови.
Токсические дозы вальпроатов оказывают нейротоксические эффекты
от сонливости до коматозного состояния. Возникновение и прогрессирование
угнетения ЦНС происходит довольно быстро. В тяжелых случаях через
несколько дней после передозирования может развиться отек мозга,
возможно, в результате накопления токсических метаболитов. Имеет место
нарушение дыхания в результате либо аспирации, либо прямого токсического
действия на ткани легкого. При отравлении вальпроевой кислотой в течение
нескольких дней регистрируется гипогликемия, гипокальцемия, гипер-
натремия, гипофосфатемия и метаболический ацидоз. Также наблюдается
лейкопения и тромбоцитопения, что в тяжелых случаях может потребовать
трансфузии тромбоцитов. Фатальность является редкой. Концентрация
вальпроевой кислоты в сыворотке крови не коррелирует с тяжестью
отравления. Симптомы отравления ламотриджином разнообразны – от
головокружения, головной боли, сонливости до появления рвоты, нарушения
сознания, комы. Кроме того, передозировка характеризуется такими
симптомами, как нистагм и атаксия.
i. Механизм токсического действия
Большинство противоэпилептических средств по современным пред-
ставлениям являются антагонистами NMDA-рецепторов нейронов и
препятствуют взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами.
Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМКА-рецеп-
торным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения
ГАМКА-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК
и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противо-
действует развитию деполяризации. Противоэпилептическое действие тиа-
габина является следствием блокады обратного захвата ГАМК из синап-
тической щели. Стабилизация этого тормозного медиатора в синаптической
щели сопровождается потенцированием его взаимодействия с ГАМК А-ре-
цепторами нейронов эпилептического очага и усилением ингибирующего
влияния на их возбудимость. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-
типа. Вигабатрин, ингибитор ГАМК-трансаминазы и таким образом бло-
кирует катаболизм ГАМК и повышает ее содержание в окончаниях нервных
клеток. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин.
Механизм его токсического действия обусловлен также способностью
непосредственно открывать калиевые каналы.
Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию
потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая тем
самым распространение электрического потенциала. Ламотриджин
стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на натриевые

157
каналы и блокирует избыточный выброс возбуждающих аминокислот (в
основном глутамата).
Токсикокинетика
При пероральном применении фенитоин абсорбируется медленно и не
полностью. Он на 90% связывается с белками плазмы; объем распределения –
0,6-0,7 л/кг (5-6 л/кг для несвязанного фенитоина). Фенитоин обладает
высокой степенью липофильности, легко диффундирует во все ткани
(включая ЦНС) и связывается с ними. 95% фенитоина метаболизирует с
участием системы микросомальных ферментов печени. Основной метаболит,
производное парагидроксифенила, неактивен. Метаболиты конъюгируют с
глюкуронидом и выделяются с желчью и частично с мочой. Только 5 %
неизмененного вещества выделяется с мочой. Метаболизм фенитоина имеет
дозозависимый характер. При терапевтической концентрации в сыворотке
фенитоин выводится согласно кинетике первого порядка (экспоненциально).
При токсической концентрации в моче реакция гидроксилирования достигает
максимума и элиминация фенитоина меняется с кинетики первого порядка до
кинетики нулевого порядка (скорость метаболизма фенитоина остается
постоянной, несмотря на повышение концентрации препарата). Из-за накоп-
ления фенитоина период полувыведения в сыворотке и время достижения
стабильности концентрации непропорционально увеличивается. Поэтому
даже небольшое повышение дозы может приводить к сохранению токси-
ческой концентрации его в сыворотке в течение от 2 до 3 недель после
передозирования. При нарушении связывания с белками, в условиях конку-
рентного связывания с белками сыворотки другого лекарственного средства
или снижении содержания сывороточного альбумина (при нарушении функ-
ции печени, хронической почечной недостаточности, уремии, у пожилых или
новорожденных пациентов, на поздних сроках беременности) уровень
свободного фенитоина в сыворотке крови растет (выше 5 мг/л), что
обуславливает его токсическое действие. Развитие симптомов интоксикации
фенитоином коррелирует с увеличением его содержания в сыворотке крови.
Карбамазепин медленно абсорбируется после перорального введения.
Максимум концентрации в сыворотке достигается через 4-8 ч после приема,
но может пролонгироваться и до 24 ч. 75% всосавшегося карбамазепина
связывается с белками. Объем распределения составляет 0,79-1,19 л/кг.
Карбамазепин метаболизируется в печени до 10,11-эпоксида, активность
которого аналогична исходному веществу. Период полувыведения – от 10 до
20 ч. Если у взрослых эпоксидный метаболит в крови составляет от 10 до
15% исходного вещества, то у детей – 20%. Эпоксид может вызывать нейро-
токсические эффекты препарата, поэтому увеличение отношения эпоксида к
исходному веществу может обуславливать нейротоксичность даже при тера-
певтической концентрации карбамазепина в сыворотке. Поскольку карба-
мазепин индуцирует свой собственный метаболизм, период полувыведения
препарата после однократного введения (от 31 до 35 ч) более продолжителен,
чем при равномерном режиме применения (10-20 ч). При передозировании

158
T1/2 может увеличиваться до 39 ч, очевидно, в результате пролонгации абсор-
бции. Такой процесс аутоиндукции продолжается до 4 недель. Элиминация
карбамазепина осуществляется согласно кинетике первого порядка. Эпоксид
метаболизирует до неактивных веществ, которые выделяются с мочой.
Ламотриджин после приема внутрь быстро и полностью абсор-
бируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается
через 2,5 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%. Ламо-
триджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом
является N-глюкуронид. Период полувыведения у взрослых в среднем
составляет 29 ч. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.
Метаболиты выделяются преимущественно почками (меньше 10% – в неиз-
мененном виде), около 2% – с калом.
Вальпроевая кислота быстро и полностью всасывается после перо-
рального приема. Максимум ее концентрации в сыворотке крови достигается
за период от 15 мин до 2 ч. Препарат на 90 % связывается с белками плазмы и
имеет небольшой объем распределения (0,13-0,23 л/кг). T1/2 составляет от 8 до
14 ч, но прием высоких доз может увеличиваться до 42 ч. Менее 3 % выде-
ляются с мочой и калом в неизмененном виде.
Бензодиазепины (диазепам и клоназепам) быстро абсорбируются из
ЖКТ. Диазепам на 99% связывается с белками. Только не связанные бензо-
диазепины проходят через ГЭБ и взаимодействуют с рецепторами ЦНС.
Диазепам (валиум) быстро абсорбируется при пероральном введении (<1,2 ч),
клоназепам – 1,2-2,0 ч. Для диазепама и клоназепама T1/2 – 20-70 ч и 20-30 ч,
соответственно. Основной метаболит диазепама, десметилдиазепам, также
фармакологически активен, и его величина T1/2 превышает таковой диазепама.
Основным метаболитом клоназепама является производное 7-амина, которое
после ацетилирования выделяется с мочой.
Габапентин водорастворим, не связывается с белками, не метаболизи-
руется и выделяется в неизмененном виде почками, T1/2 колеблется от 5 до 7 ч.
На фармакокинетику габапентина влияет функция почек, снижение клиренса
с увеличением возраста.
При приеме этосуксимида время достижения максимальной концент-
рации в плазме крови у взрослых составляет 2-4 ч, у детей – 3-7 ч. Легко
распределяется во все ткани организма, кроме жировой. Связывание с
белками незначительное. Метаболизируется в печени. Период полувыведения
у взрослых – 56-60 ч, у детей – 30-36 ч. Препарат выводится почками до 20%
в неизмененном виде.
Лечение острых отравлений
Виды медицинской Мероприятия медицинской помощи
помощи
Антидотная терапия Для парентерального применения:
При отравлении бензодиазепинами:
 Флюмазенил (анексат, 0,5 мг/5мл), в/в кап., в дозе 0,2 мг;
0,05-0,1 мг/кг; 1-10 мг/сут.; 0,1-0,3 мг/ч.
 Аминостигмин в дозе 0,01 – 0,02 мг/кг массы тела, в/в
медленно на 5% растворе декстрозы.
159
 Галантамин или физостигмин (при отсутствии аминостиг-
мина) в дозе 40-60 мг/сут.
 Физостигмин (Antilirium) у взрослых в дозе 0,02 мг/кг на
физ. р-ре, в/в в течение 2-3 мин. Повторить через 5 мин.
 Физостигмин (Antilirium) у детей в дозе 0,02 мг/кг (макс. до
0,5 мг), на физ. р-ре, в/в, в течение 2-3 мин. Повторить через
5 мин., до максимальной дозы 2 мг.
 Физостигмин (Antilirium) у подростков в дозе 1-2 мг, на физ.
р-ре, в/в, в течение более 5 мин. Повторить через 20 мин. при
наличии показаний.
При отравлении вальпроевой кислотой, карбамазепином:
 Налоксон (0,03-0,01 мг/кг, в/в, болюсно, каждые 2-8 мин.;
0,4-0,8 мг/час. на 5% растворе декстрозы, в/в, капельно);
Для инактивации яда в желудке (варианты выбора и/или
сочетания):
 Танин (0,1-0,2% раствор);
 Магния цитрат (5-10% раствор);
 Магния сульфат (10% раствор).
Мероприятия по Санация желудка и кишечника: см. «Антипсихотические
удалению яда из ЖКТ средства»
Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания (варианты выбора): см. «Опиоидные анальгетики»
Мероприятия по Консервативные методы детоксикации:
удалению яда, который Парентеральная или энтеральная водная нагрузка:
всосался в кровяное  парентеральная водная нагрузка со скоростью инфузии
русло 15-20 мл/кг/ч в течение первых 6 ч лечения на фоне
форсирования диуреза;
или
 энтеральная зондовая водная нагрузка со скоростью
введения 10-15 мл/кг через час, в течение первых 6 часов
лечения, на фоне форсирования диуреза;
 после первых 6 ч лечения объем водной нагрузки и
скорость введения растворов определяют индивидуально.
Стимуляция диуреза:
 осмотические диуретики (мочевина, манитол) -
использовать только под контролем уровня осмолярности
плазмы крови;
 салуретики (фуросемид);
 подкисление мочи (при отравлении бензодиазепинами);
 ощелачивание мочи (при тяжелом отравлении
барбитуратами пролонгированного действия).
При отравлении вальпроевой кислотой:
 Левокарнитин в дозе 100 мг/кг/сут. или 2 г/сут., в 3-4
приема;
 Карнитин в дозе 150-500 мг/кг/сут. (макс. 3 г/сут.), в/в.
Экстракорпоральные методы детоксикации:
 low-flux гемодиализ;
 high-flux гемодиализ;
 пролонгированный вено-венозный гемодиализ;
 перитонеальный диализ;

160
 плазмаферез;
 гемосорбция;
 гемофильтрация;
 заменное переливание крови;
 гемодиафильтрация.
Стимуляция процессов биотрансформации и выведения
ядов:
 донаторы SH-групп: кислота тиоктовая в дозе
10-30 мг/кг/сут., в/в, p/os.
Стимуляция реакций глюкуронизации: см. «Антипсихо-
тические средства»
Гепатопротекторы: см. «Опиоидные анальгетики»
Предотвращение интестино-гепатической рециркуляции
яда:
 Энтеросорбция в течение всего острого периода
заболевания.
Мероприятия  терапия синдрома гипертермии, стр. 81;
синдромальной,  терапия синдрома рабдомиолиза, стр. 81;
ситуационной,  терапия серотонинового синдрома, стр. 83;
симптоматической и  терапия нейролептического злокачественного синдрома,
корректирующей стр. 80;
терапии  терапия синдрома токсической энцефалопатии (кома,
судороги), стр. 77-79;
 терапия синдрома эксикоза и водно-электролитных
нарушений, стр. 81-82;
 терапия синдрома отмены, стр. 80;
 терапия синдрома респираторных нарушений, стр. 73-74;
 терапия синдрома сердечно-сосудистой недостаточности,
стр. 74-77.
Примечание 1. Алилнорморфин не использовать при судорожной готовности
и судорогах.
2. К протипоказаниям для назначения аминостигмина отно-
сится превышение длительности комплекса QRS более
120 мсек, даже если АД находится на уровне нормальных
величин (его назначение может спровоцировать развитие
фибрилляции и остановку сердца).
3. Флюмазенил (анексат) противопоказан при отравлении
трициклическими антидепрессантами.
4. Аналептики (сульфокамфокаин, кордиамин, кофеин) – только
при лёгкой (поверхностной) коме. Во всех остальных
случаях они строго противопоказаны (развитие судорожных
состояний и дыхательных осложнений).
5. Стимуляторы ЦНС не показаны при отравлении
бензодиазепинами.
6. Форсированный диурез является не эффективным при
отравлении барбитуратами короткого действия,
бензодиазепинами и противосудорожными сукцинимидами.
7. Дантролен не использовать при судорожной готовности и
судорогах.

161
Факторы, повышающие токсичность
Длительное применение противосудорожных средств является факто-
ром риска развития рака яичников, рака эндометрия, возможно развитие
поликистоза яичников. Алкоголь усиливает токсическое действие диазепама
и изменяет его фармакологическое действие (ажитация, агрессивные
тенденции, нарушения сна). Препарат снижает толерантность организма к
алкоголю, что также может привести к явлениям интоксикации при
употреблении его даже в умеренной дозе. Гипоальбуминемия повышает
концентрацию диазепама и его токсическое действие.
Влияние противосудорожных препаратов на проводимость миокарда и
увеличение интервала Q-T (риск летальных аритмий) более выражен у
женщин, лиц пожилого возраста и с генетической предрасположенностью.
Противосудорожные препараты несовместимы с ингибиторами холин-
эстеразы, холиномиметиками, β-адреномиметиками, антидепрессантами,
кумаринами, кислотой ацетилсалициловой, тетурамом, изониазидом.
Дифенин (Фенитоин) несовместим с гентамицином, толперизоном,
дигитоксином, сульфаниламидами, лидокаином и ускоряет метаболизм корти-
костероидов, эстрогенов. У больных, страдающих эпилепсией и прини-
мающих фенитоин, при использовании диазоксида могут вновь появиться
судороги. К препаратам, которые могут повысить концентрацию фенитоина и
его токсические эффекты, относят изониазид, ПАСК, дисульфирам, сульфа-
метазол, хлорамфеникол, фенилбутазон. Дифенин нельзя применять с
противотуберкулезными препаратами (изониазид, ПАСК), хлорпромазином,
эстрогенами, барбитуратами (влияние на метаболизм дифенина и т. п.).
Гексамидин усиливает действие снотворных средств, производных
сульфонилмочевины, циклофосфамида, метотрексата. Карбамазепин не
следует назначать одновременно с необратимыми ингибиторами МАО
(ниаламидом), фуразолидоном, тетрациклином в связи с возможностью
усиления токсичных эффектов. В случае одновременного применения
карбамазепина и вальпроевой кислоты возможно развитие комы. Препараты
лития при одновременном введении с карбамазепином усиливают риск
развития побочных и токсических реакций. Совместное применение
эритромицина или кларитромицина и карбамазепина может вызвать
повышение концентрации его в крови в 2-4 раза и нарушение его метаболиз-
ма. При сочетанном приеме карбамазепина с пищей (особенно жирной)
всасывание его повышается.
Вальпроевая кислота ингибирует различные пути печеночного
метаболизма, что нарушает биотрансформацию одновременно вводимых с
ней препаратов. Вальпроевая кислота может усиливать действие других
противоэпилептических средств (фенитоина и др.), антидепрессантов,
антипсихотических препаратов. Поэтому при необходимости следует снижать
дозы этих препаратов. Антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и
вальпроевая кислота взаимно усиливают тормозящее влияние на агрегацию
тромбоцитов, что требует строгого контроля за свёртывающей системой

162
крови