http://yanko.lib.ru/books/biolog/nagl_biochem/374.

htm

Гормоны. Гидрофильные гормоны

Вторичные мессенджеры
Вторичные мессенджеры, или посредники, это внутриклеточные вещества,
концентрация которых строго контролируется гормонами, нейромедиаторами и
другими внеклеточными сигналами (см. с. 372). Такие вещества образуются из
доступных субстратов и имеют короткий биохимический полупериод. Наиболее
важными вторичными мессенджерами
являются цАМФ (сAMP), цГТФ (cGTP), Са2+, инозит-1,4,5-
трифосфат [ИФ3 (lnsP3)], диацилглицерин [ДАГ (DAG)] и монооксид
азота (NO).

А. Циклический АМФ

Биосинтез. Нуклеотид цАМФ (3',5'-циклоаденозинмонофосфат, сАМР}

синтезируется мембранными аденилатциклазами [1] — семейством ферментов,
катализирующих реакцию циклизации АТФ (АТР) с образованием цАМФ и
неорганического пирофосфата. Расщепление цАМФ с образованием АМФ
(AMP) катализируется фосфодиэстеразами[2], которые ингибируются при
высоких концентрациях метилированных производных ксантина, например
кофеином.

Активность аденилатциклазы контролируется G-белками, которые в свою

очередь сопряжены с рецепторами третьего типа, управляемыми внешними
сигналами (см. с.372). Большинство G-белков (Gs-белки) активируют
аденилатциклазу, некоторые G-белки ее ингибируют (Gi-белки). Некоторые
аденилатциклазы активируются комплексомСа2+/кальмодулин.

Механизм действия. цАМФ является аллостерическим

эффектором протеинкиназ А (ПК-Α) [3] и ионных каналов (см. с. 372). В
неактивном состоянии ПК-Α является тетрамером, две каталитические
субъединицы (К-субъединицы) которого ингибированы регуляторными
субъединицами (Р-субъединицы) (аутоингибирование). При связывании цАМФ
Р-субъединицы диссоциируют из комплекса и К-единицы активируются.
Фермент может фосфорилировать определенные остатки серина и треонина в
более чем 100 различных белках, в том числе во многих ферментах (см. с. 158) и
факторах транскрипции. В результате фосфорилирования изменяется
функциональная активность этих белков.

Наряду с цАМФ функции вторичного мессенджера может выполнять

и цГМФ (cGMP) (см. с. 346). Оба соединения различаются по метаболизму и
механизму действия.

Б. Роль ионов кальция

Уровень ионов кальция. Концентрация ионов Са2+ в цитоплазме

нестимулированной клетки очень низка (10-100 нМ). Низкий уровень
поддерживается кальциевыми АТФ-азами (кальциевыми насосами) и натрий-
кальциевыми обменниками. Резкое повышение концентрации ионов Са2+ в
цитоплазме (до 500-1000 нМ) происходит в результате открывания кальциевых
каналов плазматической мембраны или внутриклеточных кальциевых депо
(гладкого и шероховатого эндоплазматического ретикулума). Открывание
каналов может быть вызвано деполяризацией мембран или
действиемсигнальных веществ, нейромедиаторов (глутамат и АТФ, см. с. 342),
вторичных мессенджеров (ИФ3 и цАМФ), а также вещества растительного
происхождениярианодина. В цитоплазме и клеточных органеллах имеется
множество белков способных связывать Са2+, некоторые из них выполняют роль
буфера.

При высокой концентрации в цитоплазме ионы Са2+ оказывает на клетку

цитотоксическое действие. Поэтому уровень кальция в отдельной клетке
испытывает кратковременные всплески, увеличиваясь в 5-10 раз, а стимуляция
клетки увеличивает лишь частоту этих флуктуаций.

Действие кальция опосредовано специальными Са2+-связывающими белками

(«кальциевыми сенсорами»), к которым принадлежат аннексин,
кальмодулин и тропонин (см. с. 326).Кальмодулин — сравнительно небольшой
белок (17 кДа) — присутствует во всех животных клетках. При связывании
четырех ионов Са2+ (на схеме голубые кружочки) кальмодулин переходит
в активную форму, способную взаимодействовать с многочисленными белками.
За счет активации кальмодулина ионы Са2+ оказывают влияние на активность
ферментов, ионных насосов и компонентов цитоскелета.

B. Инозит-1,4,5-трифосфат и диацилглицерин

Гидролиз фосфатидилинозит-4,5-дифосфата [ФИФ2 (PlnsP2)] фосфолипазой

С [4] приводит к образованию двух вторичных мессенджеров: инозит-1,4,5-
трифосфата и диацилглицерина. Гидрофильный ИФ3 поступает в
эндоплазматический ретикулум [ЭР (ЕR)] и индуцирует высвобождение ионов
Са2+ из запасающих везикул. Липофильный ДАГ остается в мембране и
активирует протеинкиназу C, которая в присутствии Са2+ фосфорилирует
различные белковые субстраты, модулируя их функциональную активность.

Гормоны. Медиаторы

Цитокины
А. Цитокины
Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов — синтезируются и
секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток.
Разнообразные биологические функции цитокинов подразделяются на три
группы: они управляютразвитием и гомеостазом иммунной
системы, осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток
крови (системой гемопоэза) и принимают участие внеспецифических защитных
реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы,
свертывание крови, кровяное давление. Вообще цитокины принимают участие в
регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а
также в управлении апоптозом (см. рис. 383).

На сегодня открыто множество цитокинов, в этом разделе перечислены лишь

групповые названия. Цитокины включают интерлейкины [ИЛ (IL)], лимфокины,
монокины, хемокины, интерфероны [Иф (IFN)], колонийстимулирующие
факторы [КСФ (CSF)].

В то время как структурная гомология среди цитокинов — явление редкое, по

биологическим свойствам цитокины очень близки. От гормонов (см. рис. 359)
цитокины отличаются лишь частично: они продуцируются не железами
внутренней секреции, а различными типами клеток; кроме того, они
контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с
гормонами.

Б. Рецепторы цитокинов

Цитокины — гидрофильные сигнальные вещества, действие которых

опосредованоспецифическими рецепторами на внешней стороне
плазматической мембраны (см. рис.373). Связывание цитокинов с рецептором
(1) приводит через ряд промежуточных стадий (2-5) к активации транскрипции
определенных генов (6).

Сами цитокиновые рецепторы не обладают тирозинкиназной активностью (за

немногими исключениями). После связывания с цитокином (1) молекулы
рецептора ассоциируют, образуя гомодимеры. Кроме того, они могут
образовывать гетеродимеры за счет ассоциации с белками-переносчиками
сигнала [БПС (STP)] или стимулировать димеризацию самих БПС (2).
Цитокиновые рецепторы класса I могут агрегировать с тремя типами БПС:
белками GP130, βс или γс. Эти вспомогательные белки сами не способны
связывать цитокины, но они осуществляют передачу сигнала на тирозинкиназы
(3), Одинаковые спектры биологической активности многих цитокинов
объясняются тем, различные цитокин-рецепторные комплексы могут
активировать одни и те же БПС.

В качестве примера передачи сигнала от цитокинов на схеме показано, как

рецепторИЛ-6 (IL-6) после связывания с лигандом (1) стимулирует
димеризацию GP130 (2). Димер мембранного белка GP130 связывает и
активирует цитоплазматическуютирозинкиназу ЯК-семейства (Янус-киназы,
имеющие два активных центра) (3). Янус-киназы фосфорилируют цитокиновые
рецепторы, БПС и различные цитоплазматические белки, которые
осуществляют дальнейшую передачу сигнала; они также фосфорилируют
факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции
[ПСАТ(STAT, от англ. signal transducers and activators of transcription)]. Эти
белки относятся к семейству БПС, имеющих в структуре SH2-домен, узнающий
остатки фосфотирозина (см. с. 372). Поэтому они обладают свойством
ассоциировать с фосфорилированным цитокиновым рецептором. Если затем
происходит фосфорилирование молекулы ПСАТ (4), фактор переходит в
активную форму и образует димер (5). После транслокации в ядро димер в
качестве фактора транскрипции связывается с промотором (см. с. 240)
инициируемого гена и индуцирует его транскрипцию (6).

Некоторые цитокиновые рецепторы могут за счет протеолиза утрачивать

экстрацеллюлярный лигандсвязывающий домен (на схеме не приведен). Домен
поступает в кровь, где конкурирует за связывание с цитокином, что снижает
концентрацию цитокина в крови.

Дополнительная информация

В совокупности цитокины образуют регуляторную сетку (каскад цитокинов) с

многофункциональным действием. Взаимоперекрывание между цитокинами
приводят к тому, что в действии многих из них наблюдается синергизм, а
некоторые цитокины являются антагонистами. Часто в организме можно
наблюдать весь каскад цитокинов со сложной обратной
связью.