Farmacologia dos diuréticos

Sofia Pereira, PhD

27 Março 2019
 Farmacologia

Objectivos de Aprendizagem
•Explicar o mecanismo de ação dos diferentes tipos de diuréticos

•Explicar e distinguir as alterações na composição hidro-electrolítica

e no equilíbrio ácido-base sanguíneo dos diuréticos

•Identificar os nomes dos diuréticos e caracterizar as suas

propriedades PK

•Justificar as alterações no transporte de aniões orgânicos causadas

pelos diuréticos

•Descrever, justificando, as principais reações adversas dos diuréticos

• Explicar as vantagens da associação de diuréticos com IECAS

 Farmacologia

Diuréticos
Fármacos que aumentam o débito urinário
(promovem diurese) Farmácos que aumentam o Débito Urinário.
Na excreção de H2O, há aumento da
excreção de Na+ e consigo levam outro ião
(Cl-; K+; HCO3-).
Há diminuição da pré-carga pela diminuição
da volémia.
Aumentam a excreção de Na+

O Na+ é normalmente acompanhado de

outro ião (Cl-, K+, HCO-3)

Usados hipertensão, IC, estados edematosos.

 Alvos farmacológicos da Hipertensão

Golan, 3rd ed,2012

Alvos farmacológicos da IC
Farmacologia
Antagonistas do mineralocorticoides
também promovem a diurese e
reduzem a pré-carga.
 Fármacos mais
usados na HTA
ligeira

Zona importante
para a secreção de
Renina (porção
distal do TCD)

Poupadores de Na+.
Fluido Zona principal de
regulação de Na+
Hipotonico
Mais Na+ maior
eliminação de H+ e
K+

Receptores
Na+ dependente
nucleares = aldosterona
Mineralocorticoides Rápido Na+/H+
Lento MR
Expoliadores de
Fluido Na+
PCT + TDL hipertónico H2O ADH
– permeáveis a TCP = reabsorção maioritariamente de Ca2+; Na+ e HCO3-.
Loop Ansa de Henle é permeável à água = fluido hipertónico (concentração por perda de H2O)
H2O Os fármacos mais efeiczaes na reabsorção de Na+ são os de ansa porque eles inibem o transportador. Os
diuréticos de ansa inibem a reabsorção de sódio na ansa, mas tb inibem a reabosrção de HCO3-.
No TCD deixa de ser permeável à água pelo que o meu filtrado fica mais diluído. No tudo colector a
permeabilidade depdende da ADH.
PCT: proximal convoluting tubule; TAL: thick ascendent limb; DCT: distal convoluting tubule.
 Relação local/Mecanismo de acção
Túbulo contornado proximal
Inibidores da anidrase carbónica - acetazolamida Na+ com HCO3-

Ansa de Henle:
• osmóticos manitol, isosorbida, glicerina

• porção espessa do ramo ascendente – diuréticos de ansa inibidores do co-

transporte Na+, K+, 2Cl- furosemida, ácido etacrínico

Túbulo contornado distal

Inibidores do co-transporte Na+, Cl – SLC12A3
Tiaziadas hidroclorotiazida,
compostos heterocíclicos clortalidona indapamida xipamida metolazona

Porção terminal do túbulo contornado distal e tubo coletor /

Inibidores dos canais Na+ amilorida, triantereno mecanismo rápido
mecanismo lento
Antagonistas dos rectores mineralocorticóides espironolactona
 Generic mechanism of renal epithelial cell
transport

ATPase Na+/K+ gradiente e energia que permite

a entrada de Na+

Solutos para as células

S (Na+/glucose; Na+/H2PO4-, Na+/aa)
A (Na+/H+)

[solutos]intracelular - difusão passiva ou transporte

mediado basolateral

Na+ efluxo membrana basolateral

Acumulação Na+ e solutos no fluido intersticial

gera d.p. osmótica transepitelial, reabsorção de
H20 que arrastam solutos

Conteúdo fluido tubular é concentrado –

gradiente – os solutos permeáveis são
S, symporter; A, antiporter; CH, ion channel; WP, water pore; U, difundidos nos vasos sanguíneos e os restantes
uniporter; ATPase, Na+, K+-ATPase (sodium pump); X and Y, transported
solutes; P, membrane-permeable (reabsorbable) solutes; I, membrane-
eliminados na urina
mpermeable (nonreabsorbable) solutes; PD, potential difference across
ndicated membrane or cell.
Inibidores da anidrase carbónica
A degradação do ácido carbónico é inibida pelo que
Túbulo proximal teremos a eliminação de bicarbonato pela urina. Para além
disso, ao inibir a anidrase carbónica intracelularmente,
acetazolamida
impede-se a síntese de protões, portanto vão haver menos
protões disponíveis para serem eliminados, o que vai
causar uma acidose metabólica. Ora, como há menos Baixa eficácia diurética
protões, porque não houve hidrólise do ácido carbónico, não
se consegue trocar sódio por iões hidrogénio, pelo que o
sódio também vai sair na urina. Inibe ambas
CA
CA IVII membrane apical
..
CA
CA IIIV citoplasma

Menos bicarbonato
intracellular –

Maior eliminação
Na+ e H2O
HCO3-

(acidose metabólica)
Inibem 2 anidrases carbónicas = a
intracelular e a extracelular
(membranar). Leva a uma acidose
metabólica. Há um aumento da
excreção de HCO3-; Na+ e H2O.
 TAL

25% reabsorção Na+

Ddp + Furosemida
Diuréticos de ansa
ligam-se ao local do Cl- do co-
transportador Na+, K+, 2 Cl-
X
potencial lumen-positivo no
TAL – transporte paracelular
Inibição da reabsorção de Na+; Mg2+
de catiões
e Ca2+ que leva a uma hipocaliémia

espoliação urinária
Na+, Cl-
Mg+, Ca2+
X K+, H+ (distal)

Hipocaliémia
Alcalose hipoclorémica
Medular
Substâncias que
aumentam o cAMP
levam à reposição do
receptor na
membrana.

Ares GR, AJP, 2011

Na+-K+-2Cl– symporters are of 2 varieties:

“absorptive” symporter (ENCC2, NKCC2, or BSCl) só é expresso no rim
localized to the apical membrane and subapical intracellular vesicles of the TAL,
Regulado por AMPc/PKA. (e.g., 4-fold higher affinity “absorptive” simporter for bumetanide).

“secretory” symporter (ENCC3, NKCCl, or BSC2) is a “housekeeping” protein that is expressed widely and,
in epithelial cells, is localized to the basolateral membrane
RAM
Inibem reabsorção Na+ - ativação do transportador de aldosterona
sensível ao sódio no túbulo distal, aumenta e eliminação de K+ e H+;
• Hipocaliémia (espoliadores de potássio, agrava se intake K+
insuficiente), Agravado por dietas pobres em K+
• Alcalose metabólica (eliminação urinária de H+ e concentração
HCO3- sanguínea) éHiperuricémia no uso crónico. Diminui a excreção do ácido úrico. O transportador
o mesmo. Há competição para a secreção.

• Hipomagnesemia, Hipocalcémia
• Hiperuricemia (uso crónico). acido úrico - OAT
• Desidratação, hipovolémia e hipotensão (especial no idoso)
• Ototoxicidade dose –dependente – alteram o transporte
iónico no ouvido interno (risco IV vs. po maior e àcido etacrínico)
• Hipersensibilidade sulfonamide-based loop diuretics –
furosemida e bumetanida Maior risco por administração IV.
Hipersensibilidade aos fármacos análogos das sulfonamidas.
Os diuréticos de ansa podem ser usados

na nefrolitíase por fosfatos e oxalatos de Ca+?

Cristais de cálcio
no túbulo.

na mulher pos-menopausica osteopenica?

em idosos desidratados?
 Administração crónica de diurético a

“counter-regulatory mechanisms”
s

diuretic braking –
Manter o equilíbrio entre consumo (filtração)/excreção Na+

• Diminuição da pressão arterial

• Redução da TFG e [Na+] tubular

Vasoconstrição;
• Ativação RAAS estimulação da
Renina e aumento
da FC.
• Ativação simpático ( e β1)
• Hipertrofia e aumento da expressão de
• transportadores epiteliais renais
Interação diuréticos – IECAS (RAA) e β-bloqueantes,
 Muito Na+. Leva à
inibição da
secreção de
Renina

B-bloqueantes

Pouco Na+, vou reter o mesmo e por isso estimulo a COX-2 que vai
aumentar as PGs que leva ao aumento de cAMP e por sua vez a
produção de Renina.
Diuréticos Excreção urinária de Na+ e
Farmacologia

peso corporal

Excreção maior intake –

peso e volume fluido extracelular diminui

Diuretic braking
RAAS e SNS
intake = excreção, mas mantem
peso e volume fluido extracelular

Peso aumenta, VFE aumenta,

intake maior que excreção até novo
equilíbrio, atenuação RAA, SNS

Mecanismos de compensação da perda de

volume, associado ao Na+
Diuréticos de ansa
Secretados no túbulo proximal renal pelo OAT no local de
ação

Elevada ligação a proteínas (síndrome nefrótico,

resistência?) Mecanismos de
defesa no
síndrome nefrótico.

Oral ou IV (urgência –edema pulmonar agudo, absorção

intestinal reduzida)

Excreção renal na forma inalterada, IR↑ t1/2

T1/2 curtas (restrição Na+ dieta importante)

 Farmacologia

UGT

CYP450

fígado

Maioria são excretados

por via renal.
Tempo de semi vidas
curtos.
Os diuréticos são eficazes na insuficiência renal crónica?

Dose-response curve of furosemide in chronic kidney disease.

(1)↓ RBF decreases delivery of diuretics to the kidney
(2) competition for peritubular uptake and luminal secretion by organic
anions that accumulate in uremia
(3)metabolic acidosis.

With the possible exceptions of metazolone and indapamide, most thiazide diuretics are
ineffective when the GFR is less than 30–40 mL/min
 Farmacologia

Furosemida - Interações
Redução da eficácia: AINES; probenecida
Ototoxicidade: aminoglicosídeos; carboplatina; paclitaxel; cisplatina,
salicilatos
Nefrotoxicidade: anfotericina B, aminoglicosídeos, cefalosporina,

Podem promover Interagem com os

anticoagulantes.
Hemorragias com anticoagulantes
Estimulam a
Arritmias: (hipocaliémia) digitálicos secrecção de
insulina. Pode
levar a
Hiperglicemia: reduzir a eficácia de sulfonilureias hiperglicémia.

(interação com transportadores por analogia estrutural, torsemida)

 Farmacologia

Comparação entre a
eficácia dos Mais usados na
diuréticos de ansa HTA. Não levam ao
e das tiazidas efito da
Furosemida a nível
da perda de K+

Tolerabilidade
HTA ligeiras
 Farmacologia

Tiazidas like
(indapamida)
Tiazida
Co-transporte Na+Cl-
Regulado pela aldosterona

ligam-se ao local do Cl-

espoliação urinária
Na+, Cl-
K+, H+
menor que D. Ansa

Efeitos menos marcados. Não fazem tanta expoliação Não aumenta a

de Ca2+ pelo que não há questões de osteopetrose excreção de Ca2+
nas mulheres.
PTH

Aumentam a fração excretada Na+ em apenas 5%

Tiazidas
Thiazide-like (clortalidona, indapamida) têm maiores t1/2

Maiores doses na disfunção renal

Combinadas com outros diuréticos “sequential blockade” – efeitos

sinérgicos

Administração crónica
diminui a excreção de Ca2+ - diminuição da volémia aumenta
reabsorção proximal – útil osteoporose

diminuir o eficácia de fármacos uricosuricos e sulfonilureias

Contraindicadas – indivíduos com hipersensibilidade as sulfonamidas

 RAM
* Hipocaliémia e alcalose hipoclorémica
Hiperuricemia no uso crónico Análogos estruturais e reduzem a
tolerância à glucose por diminuição da
libertação de insulina.... ligam-se aos

*Disfunção eréctil canais de K+

Dislipidémia
Intolerância à glucose – inibe a
secreção de insulina devido a
ativação de canais de K+ ilheus
pancreáticos. Risco de
hiperglicemia na diabetes

Diabetologia (1996) 39:861-864

 Farmacologia

hydrochlorothiazide
Tiazidas
Ativam canais K+; hiperpolarização Bkca - vasodilatadoras
Farmacologia
 Farmacologia

amiolorida, triamtereno
Permeabilidade ao Na+
sensível a aldosterona,
maior membrana luminal
Ddp lumen negativo

Poupadores de K+
Menor excreção de H+
Acidose metabólica

Podem ser usados para

manter equilíbrio do K+

Eficácia diurética reduzida

Canais dependes de aldoesterona. Lúmen
negativa que me ajuda a expoliar o Na+ e o
protão. Quando se inibe esta região, então tenho
uma recção de "poupança" de Na+
 Farmacologia

Metabolito ativo
(fígado)

RAM hyperkalemia.

contraindicated hyperkalemia and increased risk patients (other K+-

sparing diuretics, patients IECAS, K+ supplements).
Antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides
Espironolactona
Activation of membrane-bound Na+ channels
Na+ channel (ENaC) removal from the
membrane inhibited
De novo synthesis of Na+ channels
Activation of membrane-bound Na+,K+-ATPase
Redistribution of Na+,K+-ATPase from cytosol to
membrane
De novo synthesis of Na+,K+-ATPase
Changes in permeability of tight junctions
Increased mitochondrial production of ATP
Poupador de K+

Aldoesterona é
internalizada pena
Nedd4-2

aldosterone-induced proteins (AIPs)

 Farmacologia

Os níveis de short t1/2 (∼1.6 h), it is metabolized to a

aldoestereno
comprometem os níveis number of active compounds (including
destes fármacos. canrenone)

Endogenous aldosterone levels determine therapeutic efficacy

espironolactona has some affinity progesterone and androgen
receptors and thereby may gynecomastia, impotence, and
menstrual irregularities.

(eplerenone – safer, metabolism by CYP3A4 )

are contraindicated in patients with hyperkalemia and in those at

increased risk of developing hyperkalemia.
 Farmacologia

Diuréticos osmóticos
Filtrados mas não reabsorvidos pelo nefrónio, aumentam a osmolaridade da
urina e inibem reabsorção passiva de Na+ e H20,

Efeito em zonas altamente permeáveis a H2O: TP, porção descentente da

curvatura Henle e tubulo coletor (na presença de ADH)

Manitol administração IV Moléculas que não são

reabsorvidas e por isso
(extração de H20 dos compartimentos intracelulares) promovem a a diurese.

Aumentam o volume sanguíneo

Diminuem viscosidade sanguínea,
Diminuem secreção de renina
Aumentam o filtrado glomerular
Osmotic diuretics increase urinary excretion of nearly all electrolytes, including Na+, K+, Ca2+,
Mg2+, Cl–, and phosphate
Alterações no pH urinário e relação com o Farmacologia

equilíbrio ácido-base sanguíneo

pH Equilibrio ácido-base
Inibidores AC  Acidose metabólica

Osmóticos

Inibidores Na+-K+-2Cl  Alcalose hipoclorémica

Inibidores Na+-Cl  Alcalose hipoclorémica

Inibidores canais Na+  Acidose metabólica

Antagonistas
mineralocorticoides  Acidose metabólica
 Farmacologia

Alterações na composição eletrolítica daurina

Na+ K+ Ca++ Mg2+

Inibidores AC + ++ 0 
Osmóticos ++ + + ++
Inibidores Na+-K+-2Cl ++ ++ ++ ++
Inibidores Na+-Cl + ++ - +
Inibidores canais Na+ + - - -
Antagonistas
mineralocorticoides + - ? -
 Farmacologia

Alterações na composição eletrolítica daurina

Fósforo

Cl- HCO3- H2PO4-

Inibidores AC + ++ ++
Osmóticos + + +
Inibidores Na+-K+-2Cl ++ +/0 +/0
Inibidores Na+-Cl + +/0 +/0
Inibidores canais Na+ + +/0 0
Antagonistas
mineralocorticoides + +/0 ?
Cl- segue a reabsorção do Na+ e em segmentos “leaky epithelium” transporte paracelular
(TCP e TAL)
Pi reabsorção 80% TCP, Na+-Pi simporte – inibido PTH; HCO3- 90% absorvido TCP
 Farmacologia

Alterações na excreção de ácido úrico

Aguda Crónica
Inibidores AC ? 
Osmóticos  ?
Inibidores Na+-K+-2Cl  
Inibidores Na+-Cl  
Inibidores canais Na+ ? 
Antagonistas
mineralocorticoides ? 
Antagonistas receptor V2 da vasopressina
Fármacos que aumentam a
diurese sem interferir com o
transporte iónico
Atuam na V2 (Gs), faz inserção de auqapurinas na
membrana apical, Promove a reabsorção de água.
Estes fármacos são antagonistas destes receptores V2.

Red and black arrows denote major and minor pathways, respectively.
IMCD, inner medullary collecting duct; TAL, thick ascending limb;
VRUT, vasopressin-regulated urea transporter.
 Farmacologia

Gq

Gs
Antagonista V2

afinidade para V2 > V1 (29x )

“Aquarese” diurese sem

excreção de eletrólitos

↓AQP2 no tubulo coletor,

↓ a reabsorção de H20

Aumento das concentrações

plasmáticas de sódio
 Farmacologia

Tolvaptan
In long-term trials, there was no effect on all-cause mortality, cardiovascular death, or
hospitalization for heart failure; losses in body weight and increases in Na+ concentration
were sustained over the course of the studies.

Close monitoring of serum Na+ required

Indicated for hospitalized adults with clinically significant euvolemic or hypervolemic hyponatremia
(serum sodium <125 mEq/L or less marked hyponatremia that is symptomatic and has resisted
correction with fluid restriction), including patients with heart failure, cirrhosis.

RAM: sede
Não pode ser usado em situações de
hipovolémia.
Não deve ser usado Usado no tratamento da hiponatrémia.

Anuria,
Very low blood volume,
Low blood sodium levels with low blood volume,
Hypernatremia
Patients who cannot perceive thirst
drugs that inhibit CYP3A4
Farmacologia
Farmacologia
Farmacologia