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CH2 O
H2C CH CH O
N
NH
O O
CH2 NH NH O
QUÍMICA ORGÁNICA II
OH
H3C N S OH HO P O
O OH
+ O
N N -
Cl
NH2 CH3
OH
H3C CH3
O
WILBERT
R H2C Si Br
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W. Rivera M.
La buena acogida que tuvo la primera publicación de Química Orgánica II y la imperiosa necesidad de encarar la
enseñanza y el aprendizaje de la química orgánica dentro el paradigma de la retrosíntesis, postulada por J. E. Corey y
practicada en nuestra universidad, en los últimos años, con relativo éxito, se constituyen en los alicientes y estímulos
suficientes para encarar esta nueva edición.
A partir de la aplicación de las diversas reacciones orgánicas en la preparación de moléculas primero de poca
complejidad y posteriormente de mayor exigencia para el alumno, estoy convencido que se formará y/o generará un
nuevo contingente de futuros químicos, que estarán en condiciones de enriquecernos y deleitarnos con su dominio y
creatividad, al afrontar retos importantes de abrir caminos de la investigación en la síntesis de diferentes moléculas
orgánicas, con aplicaciones en las industrias: farmacológica, de alimentos, de ciencia de los materiales, de fibras y
textiles, etc.
De lograrse esta nueva meta, el objetivo del libro, se habrá cumplido sobreabundantemente y la recopilación bibliográfica
de las diferentes temáticas, desde luego enriquecida con el sello personal del autor, no habrá sido un esfuerzo, estará vano.
Es necesario reiterar, que la estructuración del libro se basa en una selección de la información que se puede encontrar
en los sitios Web y los libros señalados en la Bibliografía que se indica al final de la obra.
Sin embargo el enfoque de algunas reacciones químicas, así como sus mecanismos y los más de 170 problemas resueltos
a lo largo de los diferentes capítulos son de responsabilidad exclusiva del autor.
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CONTENIDO
Pág.
CAPITULO 1. REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
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CAPÍTULO 1
REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I
Los alcanos menores, desde el metano hasta el n-pentano y el isopentano, pueden obtenerse en forma pura por destilación
fraccionada del petróleo y del gas natural. Más allá de los pentanos, el número de isómeros de cada homólogo se hace tan grande y
las diferencias en sus puntos de ebullición tan pequeños, que resulta imposible aislar compuestos individuales puros; estos a lcanos
deben ser sintetizados por alguno de los métodos que a continuación se exponen:
1.1. ALCANOS Y CICLOALCANOS
1.1.1. SÍNTESIS DE ALCANOS
a.- Hidrogenación de alquenos.
Reacción general: Ejemplo:
Ejemplo:
(b) Reducción con metal y ácido.
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La hidrogenación de alquenos es la más importante de las reacciones de obtención de alcanos. La única limitación del
procedimiento es la asequibilidad del alqueno apropiado, la cual no es un problema muy serio, pues los alquenos se pueden
preparar fácilmente de alcoholes, que a su vez pueden sintetizarse sin dificultad en gran variedad de tamaños y formas.
La reducción de un halogenuro de alquilo por medio de un reactivo de Grignard o directamente con metal y ácido, implica sólo el
reemplazo de un átomo de halógeno por uno de hidrógeno; el esqueleto carbonado permanece intacto. Este método tiene más o menos
la misma amplitud que el anterior, puesto que los halogenuros de alquilo, al igual que los alquenos, generalmente se preparan
de alcoholes. El acoplamiento de los halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos es el único de estos métodos
que forma enlaces carbono-carbono, generando un esqueleto carbonado nuevo y de mayor tamaño.
1.1.2. SÍNTESIS DE CICLOALCANOS
Los cicloalcanos o compuestos alicíclicos normalmente se preparan en dos etapas: (a) conversión de algún compuesto o
compuestos de cadena abierta en uno que contenga un anillo, proceso al que se denomina ciclación; (b) la conversión de un
derivado cíclico como por ejemplo un alcohol, un haluro etc., inicialmente en un alqueno y posteriormente en el alcano
correspondiente.
a) acoplamiento de dihaluros
Zn Cl Zn, NaI ZnCl
Br Br + ZnBr2
Cl Cl
cal or
H H
cis-decali na naftal eno trans-decal i na
cal or
+ H2/Pt
i ndeno
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Reducción de Clemmensen
Zn(Hg)/HCl
O CHO Zn(Hg)/HCl CH3
azuleno
m eti l .fenal eno
b.- Combustión.
Ejemplo:
c.- Pirólisis.
Con alcanos más complejos, las mezclas de cloración son irremediablemente más complejas. Por ello la cloración de alcanos no es
una reacción general adecuada para preparar cloruros de alquilo. Existe un tipo de compuestos para el que la cloración tiene utilidad
práctica en las preparaciones de laboratorio. Cuando todos los hidrógenos son equivalentes, existe sólo un producto monoclorado
posible. En tales casos, el producto deseado puede ser separado del hidrocarburo y las especies cloradas mediante la destilación
fraccionada de la mezcla. Dos ejemplos son la cloración del ciclohexano y la del 2,2 -dimetilpropano.
La reacción con el flúor es tan fuertemente exotérmica que resulta difícil llevar a cabo una fluoración controlada. La yodaci ón está
en el extremo opuesto. La reacción del metano con el yodo es endotérmica.
La bromación del metano es menos exotérmica que la cloración. Desde el punto de vista mecanístico el bromo es mucho más
selectivo que el cloro en sus reacciones con otros alcanos. Por ejemplo, la bromación del propano a 330 ºC en fase de vapor arroja
un 92% de bromuro de isopropilo y solamente un 8% del bromuro de n-propilo.
Los pasos de abstracción de hidrógenos para la formación de los dos isómeros son:
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.
La selectividad del bromo en comparación con la del cloro se hace más evidente cuando el alcano tiene hidrógenos terciarios.
Por ejemplo, cuando el 2,2,3-trimetilbutano se somete a
bromación, se obtiene más de un 96% del bromuro terciario, a
pesar de que el alcano tiene solamente un hidrógeno terciario
frente a quince hidrógenos primarios.
Así pues, la bromación es un procedimiento un poco más útil que la cloración para propósitos preparativos. Sin embargo, cuando
existe solamente un hidrógeno terciario y muchos secundarios en una molécula, se seguirán produciendo mezclas muy complejas.
d. Reacciones de adición a cicloalcanos altamente tensionados (ciclopropano y ciclobutano)
CH 3CH 2CH 2OSO3H 2 2 2
H2/Pt
H3C
200 oC CH3
HBr H2
CH 3CH 2CH 2Br CH 3 CH 2CH 3
e. La cloración de alcanos con SO2 Cl2 (cloruro de sulfurilo). La reacción ocurre en presencia de peróxidos y sólo los cicloalcanos
producen derivados monoclorados con alto rendimiento.
Cl
SO2 Cl 2 Cl SO2Cl 2
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Los alcoholes reaccionan con HX para formar halogenuros de alquilo, pero este método sólo funciona bien para alcoholes
terciarios, R3C-OH. Los halogenuros de alquilo primarios y secundarios normalmente se obtienen a partir de alcoholes usando
SOCl2 o PBr3. Los halogenuros de alquilo reaccionan con magnesio en solución de éter para formar halogenuros de alquil-magnesio,
o reactivos de Grignard, RMgX. Algunos reactivos de Grignard son tanto nucleófilos como básicos, y reaccionan con ácidos de
Bronsted para formar hidrocarburos. El resultado global de la formación del reactivo de Grignard y su protonación es la
transformación de un halogenuro de alquilo en un alcano (R-X → RMgX → R-H).
Los halogenuros de alquilo también reaccionan con litio metálico para formar compuestos de alquil-litio, RLi, que en presencia de
CuI forman diorganocupratos o reactivos de Gilman, R2 CuLi, estos reaccionan con halogenuros de alquilo para formar hidrocarburos
de acoplamiento como productos. (Síntesis de Corey-House de alcanos y alquenos).
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La analogía es adecuada, pues se ha demostrado que las
bromaciones con NBS efectivamente ocurren a través de un
mecanismo por radicales. Si bien el mecanismo exacto de la
reacción es complejo, el paso crucial que determina el
producto implica la sustracción de un átomo de hidrógeno
Ciclohexeno 3-bromociclohexeno (85%) alílico y la formación del radical correspondiente.
Como indican los ejemplos anteriores, el rendimiento de las reacciones con PBr 3, y el SOCl2 generalmente son altos. No suelen
interferir otros grupos funcionales como éteres, carbonilos o anillos aromáticos.
1.2.2. REACCIONES DE LOS HALOGENUROS DE ALQUILO
a.- Formación de reactivos de Grignard
Ejemplo:
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Ejemplo: Ejemplo:
Debido a su carácter nucleófilo/básico, los reactivos de Grignard reaccionan tanto con ácidos como con una amplia variedad de
electrófilos, tal como se ha comentado a lo largo de los capítulos anteriores. Por ejemplo, reaccionan con dadores de protone s
(ácidos de Bronsted) como H2 O, ROH, RCOOH o RNH2 , para formar hidrocarburos. La secuencia total es un método sintético útil
para transformar un halogenuro de alquilo en un alcano. R-X → R-H. También reaccionan con compuestos carbonílicos para dar
alcoholes, R-CO-R‟ → R-CH(OH)-R‟.
Los compuestos organometálicos con metales que no sean litio o magnesio pueden prepararse por una reacción nucleófila del
alquil-litio o del reactivo de Grignard con haluros metálicos. Esta transformación se denomina transmetalación ya que convierte
un organometálico en otro.
Transmetalación general
R-M + M‟-X → R-M‟ + M-X
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Transmetalaciones:
4 RMgX + SiX4 → SiR4 + 4 MgX2 2 RMgX + CdX2 → CdR2 + 2 MgX2
Tetraalquisilano Dialquilcadmio
Donde GF = -OH, -NH2 , -SH. –COOH El reactivo de Grignard se protona con estos grupos
GF: -CHO, -COR, -CONR2 , -CN, -NO2 , -SO3H El reactivo de Grignard se adiciona a estos grupos
OH
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pineno (de la trementina), la vitamina A, el ácido cariofileno, etc. Las reacciones de eliminación, transcurren por los mec anismos E2
o E1.
OH
Vi tamina A -pi neno
-pi neno
l i m oneno
Cl
CH 3OH CH3OH
producto
principal
Según la regla de Saytzeff, se debe obtener el alqueno más estable, es decir aquel doble enlace con el mayor número de sustituyentes
entorno a los carbonos involucrados en el doble enlace. Si los H y X que se eliminan se hallan en la posición a nti, se obtiene la
mezcla de isómeros cis/trans. Las bases típicas utilizadas en esta eliminación pueden ser: KOH, C2 H5ONa, (CH3)COK, etc. La facilidad
de deshidrogenación de los RX, es como sigue: 3º › 2º > 1º.
c. Deshidratación de alcoholes
H2SO4 al 75% H2SO4 al 75%
OH
OH 150º
175º
H2SO4 50%
OH
130º
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OH 130º
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En algunos alcoholes existe transposición de hidruro y alquilo, dependiendo de la estructura del carbocatión:
H
Desplazamiento 1-2 de hidruro, en la deshidratación de alcoholes OH
calor
producto pri ncipal
OH calor H
cal or
producto princi pal
H
Preparación de alcadienos HO
OH calor
Deshalogenación de vec-dibromuros
Hidrogenación de alquinos
450º
Pirolisis de ésteres CH3COO(CH2)4CH3 CH3(CH2)2CH=CH2
85%
De este modo se evita las reacciones de transposición, de ahí que a H
veces los alcohol se esterifican previamente para formar una
O 575º
O
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Hoffmann. 1) CH3I exceso cal or
+ OH
N 2) Ag2 O, H2O N N
1) CH 3I exce
2) Ag2O, H2O
cal or
H2 O N + OH
N
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La reacción de Wittig
Se calienta aldehído o cetona con un alquilidén fosforano: (Ph)3P=CHR. calor
(C 6H 5)3P=CH 2 C6H5COCH 3
El grupo R, puede contener otros grupos funcionales como por ejemplo, 75%
dobles o triples enlaces, grupos aldehído o cetona, derivados de ácido
carboxílico, pueden ser grupos cíclicos, etc., aspecto que le confiere a la CHO
2 (C6H5)3P=CH2 calor
reacción una gran aplicabilidad en problemas de síntesis CHO
calor
(H5C 6)3P PhCHO PhCH
R R
hv
Reacciones Pericíclicas
Reacciones de cicloadición: (reacciones de Diels – Alder) di eno di enófi lo aducto
O
R : debe ser un buen grupo atractor de electrones
hv
EtOH
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(f) Hidratación
(g) Oximercuración-Desmercuración
(h) Hidroboración-Oxidación
1) BH3, THF
2) H2O2, OH- OH
Adición concertada.
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(l) Ozonólisis
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SARAN
Cloruro de vinilo Cl
cat.
n H2 C H2 C
H
Cl
n
PVC
Tetrafluoroetileno F F
F F
cat.
n C C
F F F F
n
T EFLÓN
Acrilonitrilo CN
cat. H 2C CH
n H2C CN n
ORLÓN
Cloropreno
Cl Cl
cat.
n H2C H2C
CH2 CH2
n
NEOPRENO
(r ) Reactivo de Normant
Se constituye en una buena alternativa en
medios donde es difícil obtener el
compuesto de Grignard
HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS
Los alquenos reaccionan con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado para formar productos de adición. Los alcanos
saturados correspondientes. Platino y paladio son los dos catalizadores utilizados para la mayoría de las hidrogenaciones de alquenos.
El paladio suele emplearse finamente dividido y con un mineral inerte, como carbón, a manera de soporte para maximi zar el área
superficial (Pd/C). El platino se emplea generalmente como PtO2 , reactivo llamado catalizador de Adams.
La reacción de hidrogenación ha resultado difícil de estudiar mecanísticamente. Sin embargo, la experiencia ha demostrado que la
hidrogenación suele ocurrir con estereoquímica sin; ambos hidrógenos se unen al doble enlace desde la misma cara. El primer
paso de la reacción es la adsorción del hidrógeno en la superficie del catalizador. Después se forma un complejo entre el
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catalizador y el alqueno mediante la superposición de orbitales vacantes del metal con el orbital pi lleno del alqueno, a con tinuación
el producto saturado se separa del catalizador.
HIDROHALOGENACIÓN
El protón de ácido fuerte puede adicionarse a un doble enlace para dar una carbocatión, mediante un ataque electrofílico y
posterior captura por el nucleófilo (X-). Para la reacción se requieren temperaturas bajas, para evitar transposiciones. Si los
carbonos del alqueno no están igualmente sustituidos, el protón del haluro ataca al carbono menos sustituido, dejando de esa manera
un carbocatión más estable y en consecuencia el halógeno tiende hacia el carbono más sustituido. Este hecho se denomina regla de
markovnikov
Mecanismo de adición electrofílico de HX a alquenos
Ejemplos:
El cloruro de hidrógeno (HCl) y el yoduro de hidrógeno (HI) no dan productos de adición anti-Markovnikov con los alquenos debido a
una cinética desfavorable.
HALOGENACIÓN DE ALQUENOS
Los reactivos que no contienen átomos electrófilos pueden atacar electrofílicamente a los dobles enlaces. Un ejemplo es la
halogenación de los alquenos, que tiene lugar con adición al doble enlace de dos átomos de halógeno para dar un dihaluro vecinal.
Esta reacción va bien con el cloro y el bromo. El flúor reacciona demasiado violentamente y la formación de un diyoduro es ne utra
desde el punto de vista termodinámico.
La estereoquímica de la adición es anti (trans). ¿Cuál es el mecanismo que explica esta estereoquímica? ¿Cómo ataca el halógeno
al doble enlace rico en electrones, si parece que no contiene ningún centro electrófilo?. La nube electrónica π del alqueno e s
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nucleófila y ataca a un extremo de la molécula de halógeno con desplazamiento s imultáneo del segundo halógeno como anión
haluro.
El intermedio que resulta es un ión halonio cíclico. Un posterior ataque nucleófilo del X - vía una SN2 por la cara contraria al ión
halonio explica claramente una adición anti. Cuando los iones halonio son simétricos, el ataque es igualmente probable en
cualquiera de los dos átomos de carbono, dando por lo tanto el producto racémico.
Mecanismo de halogenación.
ión halonio Cuando el halógeno es bromo el intermedio es un ión
bromonio cíclico. La principal característica de esta
especie es que el bromo se une a los átomos de carbono
del doble enlace inicial para formar un anillo de tres
miembros. Una importante característica de este ión
bromonio cíclico es que explica la estereoquímica de la
bromación. La estructura de este ión es rígida y
únicamente puede ser atacada por el lado opuesto al
bromo.
Ejemplos:
1-Hexeno 1,2-Dibromohexeno
1-Cloro.2.metilciclohexeno 1,1,2,Tricloro-2-metilciclohexano
Ciclohexeno trans-1,2-Dibromociclohexano
racémico trans-2-Buteno meso-2,3-Dibromobutano
¿El ión halonio puede reaccionar con otros nucleófilos?. En presencia de otros de otros nucleófilos, el ión haluro competirá con
ellos para atrapar al ión halonio cíclico. Por ejemplo la bromación del ciclopenteno en presencia de un exceso de ión cloruro
(añadido como sal) da una mezcla de trans-1,2-dibromociclopentano y trans-1-bromo-2-ciclopentano.
De este mismo modo se pueden explicar la formación de las halohidrinas y haloéteres vecinales. Ejemplos:
Ciclopenteno trans-2-Bromociclopentanol
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HIDRATACIÓN ELECTRÓFILA
En la reacción global, los elementos del agua se han adicionado al doble enlace, o sea, ha tenido lugar una hidratación. Este proceso
es el inverso de la deshidratación de alcoholes inducida en medio ácido. El mecanismo es el mismo pero a la inversa.
Cuando un alqueno se trata con una
Mecanismo de hidratación:
disolución acuosa de un ácido que
contenga un contraión que sea un mal
nucleófilo, como el ácido sulfúrico, el agua
juega el papel de nucleófilo e intercepta al
carbocatión que se ha formado después
de la protonación inicial.
Otro método de obtener alcoholes o éteres desde alquenos es la oximercuración-
desmercuración. Estos métodos en general conducen al producto más sustituido,
adición Markovnikov.
HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN
El resultado global de una hidroboración-oxidación, es la adición de agua a un doble enlace. Al contrario de las hidrataciones descritas
anteriormente, esta es anti-Markovnikov.
El borano, BH3, se adiciona al doble enlace sin activación catalítica. Esta reacción se denomina hidroboración. La hidroboración,
además de ser estereoespecífica (adición sin), es también regioselectiva. Al contrario de las adiciones electrófilas descritas con
anterioridad, sólo controlan la regioselectividad los factores estéricos (y no los electrónicos): el boro se une al carbono menos
impedido (menos sustituido). La posterior oxidación del producto de hidroboración con peróxido de hidrógeno en medio básico acuoso,
da lugar a la oxidación del alquilborano, produciendo la formación del alcohol.
Mecanismo propuesto:
Hidroboración Oxidación
Ejemplos:
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EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
El grupo -OH de los ácidos peroxicarboxílicos, RCO3H, contienen un oxígeno electrófilo. Estos compuestos reaccionan con los alquenos,
adicionando este oxígeno al doble enlace con formación de oxaciclopropanos. El otro producto de la reacción es el á cido carboxílico,
que se elimina mediante extracciones con base acuosa. (Véase el mecanismo en el capítulo formación de epóxidos).
DIHIDROXILACIÓN ANTI VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES TRANS)
Al tratar un oxaciclopropano con agua, en presencia
de cantidades catalíticas de un ácido o una base, tiene
lugar la apertura del ciclo con formación del
correspondiente diol vecinal. En esta reacción el agua
ataca nucleofílicamente al anillo de tres miembros
por la parte opuesta a donde se. encuentra el oxígeno
DIHIDROXILACIÓN SIN VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES CIS)
El permanganato potásico reacciona, en solución fría, con los alquenos para dar los correspondientes dioles vecinales sin. El otro
producto de esta reacción es el dióxido de manganeso, que es un oxidante débil e insoluble en el medio de reacción. En estas
condiciones neutras el MnO2 no reacciona ni con el alqueno ni con el diol.
¿Cuál es el mecanismo de esta transformación? La reacción del enlace π con permanganato constituye una adición
concertada con movimiento simultáneo de tres pares de electrones para dar un éster cíclico que contiene Mn(V). Por razones
estéricas, la única manera de formarse el producto es cuando los dos átomos de oxígeno se introducen por el mismo lado del do ble
enlace: sin. Este intermedio es reactivo y en presencia de agua se hidroliza para dar el diol libre.
La dihidroxilación sin puede conseguirse con mejores rendimientos usando tetróxido de osmio OsO 4, muy similar al permanganato
en su modo de acción. Si se utilizan en cantidades estequiométricas se pueden aislar los ésteres cíclic os, pero normalmente estos
se reducen con H2 S o bisulfito, NaHSO3. Sin embargo, al ser el OsO4 caro y muy tóxico se utilizan cantidades catalíticas en
presencia de cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno.
Mecanismo de oxidación de los alquenos con permanganato:
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rapidez para formar ozónidos. Los ozónidos son explosivos, y por tanto nunca se aíslan, sino que suelen tratarse con un agente
reductor, como zinc metálico en ácido acético, para transformarse en compuestos carbonílicos.
Reacción de ozonólisis.
Ejemplos.
Al tratar el ozónido con borohidruro sódico se obtienen alcoholes. De esta forma, un doble enlace puede romperse oxidativamen te
para producir alcoholes, estamos hablando de una ozonólisis reductiva.
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Otros agentes oxidantes además del ozono Ejemplo
también causan ruptura del doble enlace.
Por ejemplo, el permanganato de potasio en
solución neutra o ácida provoca la ruptura
del alqueno, formando productos
3,7-Dimetil-1-octeno Ácido-2,6-dimetilheptanoico(45%).
carbonílicos con rendimiento bajo o
moderado. Si en el doble enlace están
presentes hidrógenos, se producen ácidos carboxílicos, si hay dos hidrógenos en un mismo carbono, se forma CO2 .
El mejor método para producir ciclopropanos no halogenados es la reacción de Simmons -Smith. Ejemplo:
Los alquinos son hidrocarburos que se caracterizan por poseer un grupo funcional del tipo triple enlace carbono -carbono. La
fórmula general de los alquinos es CnH2n-2 . El acetileno, H-C C-H, que es el alquino más simple, fue ampliamente usado en la
industria como materia prima para la elaboración de acetaldehído, ácido acético, cloruro de vinilo y otros productos químicos , pero
ahora son más comunes otros procesos más eficientes en los que se usa etileno como materia prima. Los átomos de carbono de
los alquinos tienen hibridación sp, y el triple enlace está formado por un enlace sigma (σ) sp-sp y dos pi(π) p-p. Existen pocos
métodos generales para la síntesis de alquinos.
Por analogía con los alquenos, el relativo carácter s de los orbitales híbridos del carbono de los alquinos sustituidos se traduce en
la presencia de momentos dipolares, excepto en el caso en que los sustituyentes se encuentren distribuidos de forma totalm ente
simétrica.
μ = 0.74 D μ = 0.80 D μ= 0 D
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Ejemplos:
Acetileno
NH2Na CH3Br
CH H3C C Na
NH3 l íqui do
Ejemplos:
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Ejemplos:
Ejemplos:
Ejemplos:
Ejemplos:
Ejemplos:
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Ejemplos:
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Esto indica un mecanismo similar al de los alquenos es decir vía Un alquino Un carbocatión vinílico Un bromuro vinílico
carbocatión. En este caso el intermedio formado es un carbocatión vinílico.
Ejemplo:
Los alquinos pueden adicionar agua en analogía con la hidratación de alquenos. La adición va en el sentido Markovnikov para d ar
enoles que tautomerizan a cetonas. La reacción esta catalizada por los iones mercurio. Los alquinos simétricos internos dan
solamente un compuesto carbonílico; los no simétricos conducen a mezclas de productos. Ejemplos:
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HIDROBORACIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos terminales pueden reaccionar con borano, aunque en la práctica es difícil detener la reacción en el paso del bor ano
vinílico. En circunstancias normales, experimentan una segunda adición al borano vinílico intermedio. Para evitar esta doble adición
puede usarse un borano voluminoso estéricamente impedido, como el bis-(1,2-dimetilpropil) borano (que se conoce comúnmente
como disiamilborano) en lugar del borano normal (BH3).
Cuando un alquino terminal reacciona con disiamilborano, ocurre la adición de B-H al triple enlace C-C con la regioquímica anti
Markovnikov esperada. Sin embargo, una segunda adición es bastante lenta, puesto que el volumen estérico del reactivo dialquilborano
dificulta el acercamiento al doble enlace. Por lo tanto, la oxidación del borano vinílico forma primero un enol y finalmente un aldehído
Obsérvese que la secuencia de hidroboración-oxidación es complementaria de la reacción de hidratación directa de alquinos, ya
que resultan productos diferentes. La hidratación directa de un alquino terminal con ácido acuoso y sulfato mercúrico produce una
metil cetona, mientras que la hidroboración-oxidación del mismo alquino forma un aldehído.
REDUCCIÓN DE ALQUINOS
Los alquinos pueden hidrogenarse en las mismas condiciones empleadas para hidrogenar alquenos. Por lo general, el platino o el
paladio sobre carbón se colocan en suspensión en una solución que contiene al alquino, y la mezcla se pone en contacto con una
atmósfera de hidrógeno. En estas condiciones se produce la completa saturación del triple enlace. Ejemplos
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configuración menos activa que la del paladio sobre Al tratarse de una adición sin, constituye un método de síntesis
carbón, de forma que solamente el primer enlace pi estereoselectiva de alqueno cis.
() del alquino, más reactivo, es hidrogenado.
Un segundo método para la conversión de alquinos en alquenos es emplear sodio o litio metálico en amoniaco líquido como
disolvente. Este método es complementario al de la reducción de Lindlar, puesto que con él se producen alquenos trans en vez de
alquenos cis
El mecanismo en sí implica la donación de un electrón al
triple enlace para producir un anión radical intermedio (tiene
número impar de electrones) como un anión (tiene carga
negativa). Este intermediario acepta un protón del
amoniaco para formar un radical vinílico. 5-Decino trans-5-Deceno (78%)
La adición de un segundo electrón al radical vinílico produce un anión vinílico, el cual toma un segundo protón del amoniaco para
formar el alqueno trans como producto.
ACIDEZ DE LOS ALQUINOS: FORMACIÓN DE ANIONES ACETILURO
La diferencia más notable entre la química de los alquenos y la de los alquinos es que los alquinos terminales son débilmente
ácidos. Cuando un alquino terminal se trata con una base fuerte, como el amiduro sódico, NaNH2 , el hidrógeno terminal es eliminado
y se forma un anión acetiluro:
1-Pentinilciclohexano (85%)
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Los alquinos, como los alquenos, pueden romperse por reacción con agentes oxidantes fuertes, como el permanganato de potasio u
ozono. Sin embargo, un triple enlace suele ser menos reactivo que un doble enlace, y los rendimientos de los productos de rup tura
algunas veces son bajos. La reacción es demasiado compleja mecanísticamente para ser tratada con detalles. Los prod uctos que
se obtienen son ácidos carboxílicos. Si se oxida un alquino terminal se forma CO2 como uno de los productos. Ejemplos:
1. En la reacción siguiente, los productos que se forman tienen la fórmula molecular C10 H11 Br
C10H11Br. Cuál es la estructura de los mismos?. Fundamente su respuesta en el mecanismo HBr
2. Predecir la estructura del producto, justificar la misma en base al mecanismo de reacción por el que transcurren dichas
transformaciones químicas:
H3C H3C CH3
H2SO4 HBr
HBr
H2O, cal or H 2 O2
H2C CH3
CH3 CH3
CH3 1) Hg(AcO) 2
OsO 4 CH3 CH 3
HCl H2O
H2O2
2) NaBH4
CH3 H3C
CH2
H2 CH3 Br2
HBr
2 2
H3C H3C CH3
Pd/BaSO4 H O CCl 4
Qui nol ina
H 3C
H3C
CH3
H3C
H3C
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3. Cómo realizaría las siguientes transformaciones químicas?. Utilice los reactivos y materiales simples de partida necesarios.
a. 2-propanol a metilciclopropano
b. Propeno a trans-2-hexeno
c. Propano a butanona
d. 1-butano a 2-butino
e. 2-clorobutano a trans-1,2-dimetilciclopropano
f. 2-butanol a butanona
g. 2-propanol a cis-2-buteno
h. 1-buteno a cis-2-butino
4. Qué reacciones y condiciones utilizaría para justificar las siguientes trasformaciones químicas?
CH3
CH3
OHC
CH3 Br
Br Br
H3C Br
CH2 HC CH H3C
CH3 CH3
O
CH3
CH=CH 2
CH3 HC H3C
CH3
CH3
CHO
Br
CH3
H3C
CH3
CH
H H
CH3 CH3
H3C H3C
O
35
W. Rivera M.
CAPITULO 2
INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA
2.1. GENERALIDADES
Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas orgánicas conocidas o no. Debido a la rel ativa
complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples)
de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan específicamente a una estructura.
Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes:
Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis.
Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural.
Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas cantidades o cuya fuente natural es de
difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).
Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria farmacéutica.
Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy
usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)
El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento más eficiente
y conveniente posible.
Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de los reactivos y los residuos y
efluentes que deberán descartarse.
El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae
rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una síntesis puede ser
lineal o convergente.
Síntesis lineal:
90% 90% 90% 90% 90% 90% 90%
A B C D E F G MOB
G H
Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente ·puro· no siempre es aplicable y
es más común usar una combinación de ambas estrategias.
La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se
puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se
puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gra n
cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos
como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que
cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.
36
W. Rivera M.
La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma
química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:
Metodología de la “asociación directa”
Metodología de la “aproximación intermedia”
Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de
interés, como el .terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se
reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser
colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones
orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubi car la
subestructura en el lugar deseado.
….. ….. N
O
O
OH
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar
moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismo s de
las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de
métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el
conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos
conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial
y con un análisis individualizado.
Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis
química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965)
R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo
que para otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta
aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nobel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una
determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1
37
W. Rivera M.
El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y
de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software
creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso
crear”. E.J. Corey.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la
química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.
La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las
metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aprox imación
intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:
El “árbol de síntesis” y
Las “Hojas de síntesis”
Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.
2.2. METODOLOGÍAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.
Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquier a sea
el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:
En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).
Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes
químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer
sus propiedades físicas.
La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se
seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que
genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los
materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.
2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS
La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección
antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar
los siguientes principios generales de dicho proceso.
1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás
(retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el
problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.
2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario
responder las siguientes interrogantes:
a. ¿Qué tipo de compuesto es?
b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?
c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?
d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?
e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.
f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?
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W. Rivera M.
3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:
a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?
b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?
c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?
4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:
a. Centros de quiralidad
b. Conformación y configuración de anillos
c. Efectos de proximidad entre grupos
5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto
carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol,
aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C -C se
relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.
a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-
C?.. Si es así.
b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.
c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la
requerida?
6. Moléculas Precursoras (MP)
MOb
preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de
moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la
estructura final. MP MP
carbonada final.
ARBOL DE SÍNTESIS
Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por
ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos
o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno
correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que
tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01.
Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2 -butanona y un reactivo de
Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico.
39
W. Rivera M.
(MOb 01)
El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y
tribromuro de fósforo. HO
H2SO4 80%
La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor
2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de 2) H3O
+
Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a CH 3CH 2M gBr
CH 3CHO
OH
CH 3M gBr CH 3CHO
Mg CH CH Br
3 2
éter seco
Mg CH 3Br
Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb02. N-Hexanol
La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar
reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de
la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo
rendimiento.
OH
En tal virtud, la apertura de anillos epóxido (M Ob 02)
Mg
CH 3CH 2Br
OH
Mg Br
Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído O
+
Mg 2) H3O
éter seco CH3MgBr
Mg/eter seco
Por lo tanto es correcto proponer como
Ph3P=CH2
molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno,
que por hidroxilación con tetróxido de osmio, Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con
seguido de acidificación forma el diol sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis
correspondiente, sin afectar al grupo éter.
41
W. Rivera M.
Solución:
La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que
+
H3O /cal or
presenta una simetría en la posición de los HOOCCH 2 CH 2 COOH
2NaCN
dos grupos carboxílicos, por lo que será (MOb 06) NCCH 2 CH 2CN Br2/CCl 4
necesario pensar en una operación que BrCH 2CH 2 Br
genere simultáneamente ambos grupos. CH 2 =CH 2
Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.
2.4.2. SELECTIVIDAD
La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad
característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la
respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectivida d y estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona
Regioselectividad: dónde reacciona
Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)
En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban
reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales
similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.
El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco COOEt COOEt
lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con NaBH4
42
W. Rivera M.
También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de
forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.
Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el PhCOOOH
más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido. 1 equiv
O
Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros
estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si
da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar
lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una
elección cuidadosa de reactivos y condiciones.
Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de HBr OH2 CH 2
alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido HO
bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el
mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la Br Br
Br
20% 80%
O O Pd-BaSO4/quinol ina O H O
H
Z
H
Na
NH 3 l íqui do
H
E
Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la
cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del
material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica.
Ejemplo:
H2/cat.Li ndlar H H
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W. Rivera M.
H
H2
((S)-BINAP)Ru(AcO) 2
MeO MeO
2.4.3. CONTROL
El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y
selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan de l
químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.
“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a
la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida),
moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.)
que también maravillan al mundo”, W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:
Protección y/o desprotección
Activación y/o desactivación molecular
2.4.4. PROTECCIÓN
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una
transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se
puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente
en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido
Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará
La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros
El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posible s cada
uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la tabla 1:
El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo
largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen
el rendimiento.
Ejemplo.
O
O O O O O +
2 CH3 MgBr H3 O
OH OH
COOMe COOMe OH
HO
Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido,
posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo
éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.
44
W. Rivera M.
acetal
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un
cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condic iones
reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de
síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:
45
W. Rivera M.
O OH OH O O
COOEt COOEt
+
H Li AlH4/THF
+
O H3O O O
CH2OH CH2OH
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido.
En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcoh ol-acetal
se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada
una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo fu ncional
en presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres de etilo y metilo
La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es O
O
+
su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de H
R1 OH + R'OH
+ H2O
etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción R1 OR'
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o
basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa
de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez,
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis O
Pd/C O
(ruptura de enlaces por H2 ) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en R O
+ H2 R OH
+
condiciones neutras. éster de bencil o ác. carboxíli co tolueno
c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los O O
correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de + H2O
R O
H + OH
R O
acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del éster de t-buti lo ác. carboxíli co t-butanol
carbocatión t-butilo.
PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) como acetales
46
W. Rivera M.
Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis R O
porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y
Pd/C
+ H2 R OH +
una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se
benci l éter (ROBn) al cohol tolueno
efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una
reacción de hidrogenólisis.
c) como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos
hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el
cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se
obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios Ph Ph Ph Ph
con el cloruro de tritilo en presencia de una base
N
R OH + Cl R O + N
+ Cl
nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. Ph Ph
2
hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes
R O + H R OH + HO
Ph al cohol Ph
N
R OH + Cl Si R O Si +
N Cl
al cohol cloruro de t-butil dimeti lsi li lo T BDMS éter (ROT BDMS) H
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W. Rivera M.
Ph Ph
N
R O Si +
R OH + Cl Si
Ph
+
N
Ph Cl
48
W. Rivera M.
RO M + H2O R OH + M OH
formación del correspondiente fluorosilano. al cohol
El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO -M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de
hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Et3SiCl t-Bu(CH3)2 SuCl t-Bu(Ph2 )SiCl
Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres
acetato CH 3COO
desprotección de alcoholes es el éster de ácido al cohol anhi dri do acéti co NH2
acético (acetatos)
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de
éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en o s
que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede ser una
buena solución para la protección de los grupos amino O
H
+
N R1
porque la deslocalización de la densidad electrónica R NH
base
R
NH R1 R
2 + Cl R1
asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad amina O O
Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo am ida
hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes
en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad
electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores
es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos
obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
H
O +
base NH O N O
R NH2 + Cl O
R R
O
uretano (RNHBoc)
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbá mico que es
inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.
48
W. Rivera M.
Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de
benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2 ) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
O O
base R
Cl NH O Ph
NH2 O Ph
+
am ina cloruro de bencil oxicarboni lo uretano (RNHCBz)
O R
R H
2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico NH O N H + O C O
NH2
NO 2
o-nitroani li na
Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para -sulfo-acetanilida, que luego
es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina
solicitada.
b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen
en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras
siguientes:
H
O LDA
O enam i na
N
N
OLi
enol ato
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W. Rivera M.
Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos
ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse
simultáneamente.
Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En fo rma
arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Pa ra esto se
tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehíd o.
1) BH3 se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto
2) H2O2/-OH e es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que
OH
OH OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el
HO ignard que estuviera formándose.
1) Mg/éter
L La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino
Br
OH 2) HCHO resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya
existente en una molécula.
+
3) H3O
Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que e ste
alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de
otro.
Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de
Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto 1) CH3MgBr
también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un +
2) H3O
O
precursor cetónico no saturado. OH
Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una
síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster
acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto
de transformación de ella.
1) BH3
COOEt 1) EtONa
O 2) CH2=CHCH 2Br
CH COCH COOEt
3 2
50
W. Rivera M.
O
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera: CH 2=CHCH 3
NBS
CH2=CHCH 2Br NBS = NBr
MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus H
O
H
C C
comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:
MOb 08
H H
H3C CH3
C C
H3C
La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto
debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial
de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.
El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y
(B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.
Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente
transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis
orgánica
C6 H5 COOOH
O
H H
C C
H H
C (CH 2 ) 7
(CH 2 ) 3C
(A) CH 3 (CH 2 )8 CH 2 Br
(CH 2 ) 3
(CH 2 ) 7 H2 /Pd-BaSO4
(CH 2 ) 3
C CNa
(CH 2 ) 4 (B)
Br
NaNH2 (CH 2 )4
C
CNa
51
W. Rivera M.
(MOb 09)
Solución.
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir de l ciclopentanol y el
acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del
anillo de cinco miembros. Sin embargo se debe tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente
primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que pueden
atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol.
Li /NH3
CH 3 CH2 Br
(MOb 09)
CNa
CNa
NaNH2
NBS
Br
M g/T HF
Mg
Br
OH +
2) H3 O
Br
POCl3
CH 3 CHO
+ PBr3
HCHO
1) HBr/refl uj o 2) H3O OH
2) M g/éter seco
M gBr
OH
1) BH3
2) H2O2, -OH
Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC.
El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno
52
W. Rivera M.
6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:
a) b) c) d)
CH3 Et O CH3
COOH +
N CH3
O
COOPh Et COOH
CH3 N
O H
CH3
e) f) g) h)
O
Br CH3
CH2 COOH
O
Et
OHC
CHO
CH3
i) j) k) l)
OH O O
O
OEt
O O
CH2
OH CH3
53
W. Rivera M.
CAPÍTULO 3
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
La sustitución electrofílica aromática es la reacción más importante de los compuestos aromáticos. Es posible introducir al a nillo
muchos sustituyentes distintos por este proceso. Si se elige el reactivo apropiado pueden efectuarse reacciones de bromación,
cloración, nitración, sulfonación, alquilación y acilación, estas seis son reacciones directas, y a partir de ellas se pueden
introducir otros grupos.
En este capítulo se estudiará estas reacciones, más las que se puedan obtener a partir de ellas, como ta mbién la introducción de
un segundo sustituyente.
Como ya se tiene indicado, la reacción más importante de los compuestos
aromáticos es la sustitución electrofílica aromática (SEAr). Es decir la
introducción de un electrófilo (E+), en el anillo bencénico.
3) El FeBr4- formado en la etapa anterior actúa ahora como base abstrayendo el protón del catión hexadienilo.
Br + FeBr4 + HBr + FeBr3
H Br
54
W. Rivera M.
En resumen, la halogenación del benceno se hace más exotérmica al pasar del I2 (endotérmica) a F2 (explosiva). Las cloraciones y
bromaciones se consiguen utilizando ácidos de Lewis como catalizadores que polarizan el enlace X-X y activan el halógeno
aumentando su poder electrófilo.
La dificultad termodinámica de la yodación puede H I
(-) H2 O
NO2
2) Ataque nucleofílico sobre el ion nitronio y
estabilización de la carga positiva en el anillo + NO2 NO2
bencénico por resonancia H
H
La nitración de anillos aromáticos es una reacción de particular importancia, debido a que los nitroarenos que se produ cen pueden
reducirse con reactivos como hierro o cloruro estannoso para formar aninoarenos (derivados de la anilina).
3.3. LA SULFONACIÓN AROMÁTICA:
El ácido sulfúrico concentrado no reacciona con el benceno a temperatura ambiente excepto por protonación. Sin embargo, una forma
más reactiva, llamada “ácido sulfúrico fumante” da lugar a un ataque electrofílico por SO3. El ácido sulfúrico fumante comercial
se prepara por adición de aproximadamente un 8% de trióxido de azufre (SO 3), a ácido sulfúrico concentrado. El electrófilo reactivo
es HSO3+ o SO3 neutro, dependiendo de las condiciones de reacción.
MECANISMO DE LA SULFONACIÓN:
O
+ S SO3
H O O SO3H
H
55
W. Rivera M.
La sulfonación es reversible, lo cual tiene utilidad sintética, debido a que el H2O, H2 SO4
sustituyente ácido sulfónico puede utilizarse como grupo protector para dirigir 100 ºC
una segunda sustitución en el anillo. SO3 H
2) Ataque electrófilo
+ R CH2 X AlCl3 CH2 R
+ AlCl3 X
H H
3) Pérdida del protón
CH2 R
+ AlCl3X + HX + AlCl3
H CH2R
Cl
Las alquilaciones de Friedel-Crafts intramoleculares pueden utilizarse para AlCl3, CS2
la construcción de un nuevo anillo fusionado con el núcleo bencénico. 25 ºC, 72 h
Las alquilaciones de Friedel-Crafts además pueden llevarse a cabo con un alcohol o un alqueno en presencia de un ácido de Lewis,
tal como cloruro de aluminio anhidro, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boro o cloruro de hierro (III).:
HF
+
0ºC
CH 2 OH
Ác. paratol uensulfónico
+ + H2 O
al c. bencíli co
di feni lm etano (78%)
Cada átomo de halógeno de un polihalogenuro reacciona con una molécula de hidrocarburo aromático de manera similar:
Al Cl3, 45º C
2 + CH 2Cl 2 + 3HCl
La autocondensación de dos moléculas de cloruro de bencilo da 9.10 dihidroantraceno, el cual puede oxidarse a antraceno:
CH 2Cl Al Cl3 [Ox]
+
Cl H2C
Antraceno
El calentamiento prolongado de un alquilbenceno con un ácido de Lewis, da por resultado la eliminación del grupo alquilo y po r
consiguiente la alquilación de Friedel – Crafts es reversible.
56
W. Rivera M.
Si bien las alquilaciones de Friedel-Crafts son útiles en términos generales para la síntesis de alquilbencenos, están sujetas a
ciertas limitaciones. Una de ellas es que sólo se pueden usar halogenuros de alquilo, la reacción no funciona con halogenuros de
arilo y halogenuros vinílicos.
Cl
Halogenuros de arilo Cl Halogenuros vinílicos
NO HAY REACCIÓN¡¡¡
Una segunda limitación es que las reacciones de Friedel-Crafts no proceden con anillos aromáticos que estén sustituidos con
grupos que atraigan fuertemente a los electrones (desactivadores).
G
Al Cl3
+ R-X NO hay reacción Donde: G= -NR3, -NO 2, -CN
producto monosustituido, suelen dar el producto disustituido en para como + (CH 3) 3CCl +
producto principal. C(CH 3)3
mayoritario
menor
Una limitación final a la reacción de Friedel-Crafts es la transposición del grupo alquilo que ocurre algunas veces durante la
reacción, en particular cuando se emplea un halogenuro de alquilo primario, con más de dos átomos de carbono en, su longitud.
CH 3CH 2CH 2CH 2Cl CH 2CH 2CH 2CH 3
+
Al Cl3, 0ºC
2 5 3
MECANISMO DE LA ACILACIÓN:
O O
R C Cl + AlCl3 R C Cl AlCl3 R C O R C O + AlCl4
Catión acílico
O
O C
AlCl4 R
+ R C O C R + HCl + AlCl3
H H
+ (POCl 3)
Al Cl3 2) H3O
(piridi na)
87%
Los anillos aromáticos con sustituyentes orientadores en posición meta no son lo suficientemente reactivos para sufrir acilac iones
directamente; por consiguiente, las cetonas meta-sustituidas se deben obtener por procedimientos indirectos:
COCH 3
Cu 2 (CN) 2
COCH 3 COCH 3
COCH 3
CN
Cu 2 Cl 2
Cl
Cuál es el plan de síntesis más adecuado, para preparar la 3,5-dibromoacetofenona (MOb 11), a partir del benceno?
MOb 11. El grupo metilcetónico es desactivante 1) NaNO2 /HCl
2) H3 PO2
del anillo bencénico, razón por la cual es
Br Br
HCl /H2 O/calor
NH 2
imposible introducir el Br en la molécula. Sin CH 3COBr/AlBr3, CS2
58
W. Rivera M.
No obstante recuerde que tampoco es posible acilar directamente la anilina, por lo que el grupo amino se debe transformar en su amida, que
permitirá la acilación en la posición para preferentemente. El resto de reacciones ya no requieren de explicación, por ser demasiado obvias.
O O O
HF
+ Al Cl3/CS2
O
Seco
O HOOC O
Antraqui nona
Las ciclaciones intramoleculares de Friedel-Crafts se usan no solamente para la síntesis de nuevos sistemas en anillo, sino también
para la preparación de derivados de hidrocarburos polinucleares corrientes como el naftaleno, fenantreno y antraceno.
Todos los naftalenos monosustituidos se obtienen a partir del naftaleno, pero normalmente se obtiene una mezcla compleja de
isómeros que hace dificultan una separación práctica significativa; lo mismo ocurre con la monosustitución del fenantreno.
Las estructuras de los productos de sustitución se establecen mediante síntesis concretas, las cuales, usualmente, llevan consigo
ciclaciones. El anhídrido succínico y sus derivados se emplean particularmente en la formación de anillos. Combinando
convenientemente las reacciones de acilación de Friedel-Crafts, reducción de Clemmensen, adiciones de Grignard, reducciones
simples de grupos carbonilo y las reacciones de deshidrogenación de compuestos alicíclicos, se obtienen caminos que
proporcionan una gran cantidad de compuestos policíclicos sustituidos.
3.7. PROBLEMAS RESUELTOS
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno:
(MOb 12) (MOb 13) (MOb 14) (MOb 15)
CH(CH 3)2
CH(CH 3) 2 OCH3
formado. O
La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres
intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.
59
W. Rivera M.
1) Li Al H4
(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego 2) H SO conc. 1) (CH ) CHM gBr
2 4 3 2
O HOOC
temporalmente como un cetal cíclico. O
Al Cl3
1) SOCl2
2) Al Cl3
O
La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolven te
halogenado, produce un ataque predominantemente en la posición , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del
agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición, que es menos impedida
estéricamente.
COCH 3
COCH 3
Al Cl3, CH2Cl 2
+
0º C
90%
Al Cl3, C6H5NO 2
45º C
60
W. Rivera M.
COCH 3
61
W. Rivera M.
CO(CH 2)2COOH
3 6 5 2 CO(CH 2)2COOH
O
O
O
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno
3.8. RESÚMEN DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA Y LA INTRODUCCIÓN DE OTROS GRUPOS
Las reacciones de sustitución electrofílica aromática, estudiadas líneas arriba, se pueden resumir en la siguiente tabla:
H X
X
R R
NO2 NH2 N2 Cl
H2 , Pd/C HONO
o bién o bién
Sn, HCl NaNO2/HCl
Sal de Diazonio
62
W. Rivera M.
HONO Z
ArNH 2 ArN 2 ArZ
Z REACTIVO
HO H2 O
RO ROH
CN CuCN
Cl CuCl
Br CuBr
I KI
Ar ArH
H H3PO2 o EtOH/H+
F HBF4/calor
Para la preparación de otros derivados monosustituidos, distintos a los ya mencionados se procede a partir de alguno de ellos,
empleando las reacciones químicas clásicas, como oxidación, reducción, etc. Las cuales se resumen a continuación en la sigui ente
tabla.
Y X
R R
Y X REACTIVO
REDUCCIÓN: H2 , Pd/C (o)
-NO2 -NH2 Sn, HCl, conc.
-COR -CH(OH)R NaBH4
-COR -CH2R Zn/Hg, HCl, conc.
H2 , Pd, Etanol
OXIDACIÓN:
-CH2Cl -CHO hexamina
-CH2R -CO2 H KMnO4
-CH3
-COR -OCOR R‟CO3 H
SUSTITUCIÓN:
-CH3 -CCl3 Cl2 , PCl5
-CH3 -CH2Br NBS, CCl4
-CCl3 -CF3 SbF3
-CN -CO2 H HO-, H2 O
-Br -NH2 NH2 - Na+, NH3
63
W. Rivera M.
Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay
tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.
64
W. Rivera M.
p-Cloronitrobe nceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno
Cl Cl
NO2 NO2
Este ani l l o se
HNO3
Esta m ol écul a no form a el
encu entra desa cti vado y H2 SO4 i sóm e ro deseado por l a
no experi m enta l a al qui l aci ón reacci ón de cl o raci ón.
de Fri edel -Crafts.
Cl
NO2
una ruta de cuatro pasos a partir del benceno: CH3CH2 CCl Cl2
AlCl3 FeCl3
Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo
catalizado por un acido de Lewis. H2 , Pd/C
Etanol
El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El
orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ Cl
HNO3
Cl
A continuación se realizara un pequeño estudio, para ver como se produce la entrada de un segundo grupo (E), dado que este
queda sujeto a la presencia del grupo ya presente en el anillo bencénico (G). Los sustituyentes en el anillo de benceno afect an tanto
la reactividad del anillo hacia posteriores sustituciones como la orientación de estas últimas.
Los grupos pueden clasificarse en tres categorías:
activadores orientadores orto-para,
desactivadores orientadores orto-para, y
desactivadores orientadores meta.
G G
G G G
H H E
H
E E E
+ E
orto
G G G G G
+ E H H
H
E E E E
meta
G G G G G
+ E
H E H E H E
E
para
La entrada y dirección del electrófilo (E) en la sustitución electrofílica aromática en bencenos monosustituidos (G) queda
gobernada por la naturaleza química del grupo G, los cuales a su vez se clasifican en activantes fuertes (orientadores orto-para),
activantes moderados (orientadores orto-para), activantes débiles (orientadores orto-para), desactivantes débiles (orientadores
orto-para), desactivantes fuertes (orientadores meta), que también pueden clasificarse de similar manera,
A continuación se muestran algunos de ellos en orden decreciente, de acuerdo a su poder activante o desactivante.
64
W. Rivera M.
La bromación no es un caso particular; la nitración y la sulfonación dan los mismos resultados cualitativos, sustitución principalmente
en las posiciones orto y para, en la molécula del benceno.
Sólo el ataque en las posiciones orto y para da lugar a un catión hexadienilo en el que una estructura resonante tenga la carga
positiva adyacente al sustituyente alquilo, dejando un carbocatión terciario, en cambio en meta ninguna de las formas resonantes
deja un carbocatión terciario, por tal motivo predominan los productos orto y para dado que el intermedio es más estable, a su vez
el mayoritario es el para por efectos estéricos. Seguidamente se efectúa la explicación mecanistica para el caso del bromo:
CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
H H Br
H
FeBr3 Br Br Br
+ Br2
FeBr3
+ Br2 H H
H
Br Br Br Br
meta
H Br H Br H Br
Carbocatión 3º, muy Br
estable para
Los sustituyentes desactivantes por efecto inductivo orientan en meta, como por ejemplo la nitración del trifluorometilbenceno, en
donde el único producto es el meta.
CF3 CF3
HNO3
+ Unico producto
H SO
2 4
65
W. Rivera M.
NO2
66
W. Rivera M.
Explicación mecanistica:
CF3 CH3
CF3 CF3 CF3
H H NO2
H
HNO3 NO2
NO2 NO2
H2SO4
Carbocatión 3º, muy orto
inestable
HNO3
H H
H SO H
2 4
NO2 NO2 NO2 NO2
meta
HNO3
H2SO4
H NO2 H NO2 H NO2
Carbocatión 3º, muy NO2
inestable para
Ahora el ataque en orto y para están más desfavorecidos, dado que hay intermedios inestables, el ataque se produce en meta, de
esta manera se evita la formación de intermedios inestables.
Los halógenos retiran densidad electrónica por efecto inductivo mientras que son donadores por res onancia, globalmente el efecto
inductivo prevalece y los haloarenos están desactivados, sin embargo la sustitución electrófila tiene lugar principalmente en las
posiciones orto y para.
3.10. REGLAS PARA PREDECIR LA ORIENTACIÓN EN LOS BENCENOS DISUSTITUIDOS
1.- Si todos los sustituyentes se refuerzan entre si, la entrada del tercer grupo no genera ningún tipo de problemas.
CH3 CH3
CH3
NO2
Ejemplos :
CH3 CH3 CH3 CH3 O
3
FeBr3 AlCl3
CH3 CH
Br NO2 NO2
2.- Si un orientador orto-para y uno meta no se están reforzando, el orientador orto-para controla la orientación del tercer grupo.
(El grupo entrante se dirige principalmente orto hacia el orientador meta.)
CH3
Cl
NO2
NO2
Principal Principal
Ejemplos:
Cl Cl
CH3 CH3
Cl2 / FeCl3 SO3 /H2 SO4
67
W. Rivera M.
2 SO3 H
Cl
68
W. Rivera M.
3.- Un grupo fuertemente activador, que compite con un grupo débilmente activador, controla la orientación.
OCH3 (o,p-m oderado) OH (o,p-fuerte)
CH3 (o,p-débil)
CH3 (o,p-débil)
Principal
Ejemplos:
OCH3 OCH3 OH OH
NO2 CH3 Br2 CH3
HNO3 / H2SO4
FeBr3
CH3 CH3 Br
4.- Cuando compiten dos grupos débilmente activadores o desactivadores o dos grupos fuertemente activadores o desactivadores,
se obtienen cantidades considerables de ambos isómeros, hay muy poca preferencia.
Cl (o,p-débil) Cl (o,p-débil)
Ejemplo:
Cl Cl Cl
Br
Br2
+
FeBr3
Br
CH3 CH3 CH3
5.- En la posición de impedimento estérico, entre los sustituyentes meta hay CH3
(Poca s us titución)
CH3
(CH3CO)2O
Mg CO2 H
Ar X Ar Mg X Ar COOMgX Ar COOH
éter
Ácido carboxilico
H3O
Ar CN Ar COOH
3.11. COMPORTAMIENTO DE LOS FENOLES
Son activantes fuertes, si se emplean directamente provocan la polisustitución, si se OH OH
desea obtener un compuesto disustituido a partir de ellos se debe proteger el grupo Br2 Br Br
alcohol como acetato, de esa manera conserva su poder orientador pero disminuye su
FeBr3
poder activador Br
67
W. Rivera M.
FeBr3
Br
NaOH / H2 O
OH OH
Br
+
Br
Mayoritario
NH2 NH2
El mismo cuidado hay que tener con la Anilina, dado que el grupo amino es un activante Br2 Br Br
Br
NH2 NH2
Br
+
Br
Mayoritario
Halogenación radicalaria
Ejemplos:
Un exceso de halógeno puede conducir a sustituciones múltiples, tal como se ilustra para la cloración del tolueno:
Solvolisis:
Ejemplo: Etanólisis del 4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo, preparado por la tosilación del fenol.
68
W. Rivera M.
Feniletanonitrilo
Ozonólisis del benceno:
Ejemplo:
Ozonólisis del orto-dimetilbenceno
Reducción de Birch
.............................
Ejemplos:
69
W. Rivera M.
(trifluoroacetato bis-trifluoroacetato
de talio) de talio)
Sustitución con Yodo:
Los bis-trifluoro acetato de aril talio reacciona con yoduro de potasio para formar yoduros de arilo:
ArTl(OOCCF3)2 + KI → ArI (yoduro de arilo)
Sustitución con un grupo ciano:
La sustitución puede darse por reacción de los bis-trifluoroacetato de aril talio con: a) cianuro cuproso en dimetil formamida
(DMF) o por reacción con cianuro de potasio acuoso bajo la acción de luz ultravioleta.
CuCN
ArCN
DMF
Los bis-trifluoroacetato ftálico son sustituido por oxhidrilo (OH), tratando los bis-trifluoroacetato de aril talio con tetraacetato de
plomo y trifenilfosfina seguidos por tratamiento con hidróxido de sodio. De este modo se pueden formar fenoles.
1) Pb(Ac)4/(C 6H5)3P
ArTl(OOCCF3)2 ArOH (un fenol)
2) OH-
En la bromación y acetilación también puede utilizar como catalizador ácido, el ácido trifluoroacético, que forma un complejo
voluminoso con el electrófilo, razón por la cual éste se ubica en posición para. NO existe en esta reacción propiamente la t alación.
70
W. Rivera M.
Sustitución en orto:
G=
Cuando el benceno presenta un G G
Sustitución en meta:
Como la reacción de talación es reversible, se puede efectuar un control de la misma con la variación de la temperatura de
reacción, tal cual se puede observar en el siguiente esquema
:
CH(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2
73º KI/H2 O
CH(CH 3 ) 2 m ás estable
T l (OOCCF3 ) 2 I
T l (OOCCF3 ) 3
CF 3 COOH CH(CH 3 ) 2
CH(CH 3 ) 2
temp ambi ente
KI/H2 O
m ás rápi do
I
T l (OOCCF3 )2
2) KI/H2O
CH 2 CH 2 OH CH 2 CH 2 OH
1) T l(OOCF3)3 75º
2) KI/H2O
I
CH 3 COCl
CH 2CH 2OCOCH 3 CH 2 CH 2 OH
1) T l(OOCF3) 3
2) KI/H2O
+
3) H3O calor
La fusión de anillos de bencenos conduce a una clase de moléculas denominadas hidrocarburos bencénicos policíclicos . En estas
estructuras, dos o más anillos de benceno comparten dos o más átomos de carbono. No existe un sistema simple para nombrarlos,
por lo que se denominan por sus nombres comunes.
En este capítulo trataremos de dar una visión general de este tipo de compuestos, desde su punto de vista estructural y químico
(síntesis y reactividad).
71
W. Rivera M.
NAFTALENO
Al contrario de lo que ocurre con el benceno, que es líquido, el naftaleno es un material cristalino e incoloro con un punto de fusión
de 80 ºC. Se le conoce como repelente e insecticida contra la polilla. El naftaleno se clasifica como aromático porque sus propiedades
se parecen a las del benceno. Su fórmula C 10H8, permite suponer un alto grado de no saturación. Desde el punto de vista químico
da las típicas reacciones de sustitución electrofílica aromáticas, en las que desplaza hidrógeno en forma de io n, conservándose
su sistema anular.
De acuerdo con estas representaciones la estructura del naftaleno debería ser simétrica, con los anillos de benceno planos, c asi
hexagonales, y con dos planos especulares perpendiculares diseccionando la molécula. Las medidas cristalográficas de rayos X
confirman esta predicción. Las distancias de los enlaces C-C se desvían sólo muy ligeramente de las del benceno (1.39 Å) y son
claramente muy diferentes de las de los enlaces sencillos (1.54 Å) y los dobles (1.33 Å). Por co nveniencia, representaremos al
naftaleno por medio de la estructura IV, en las que los círculos representan sextetos aromáticos parcialmente traslapados.
IV
72
W. Rivera M.
(c) sulfonación
¿Por qué la nitración y la bromación se producen preferentemente en el C-1 y no en el C-2?. La respuesta se puede encontrar
inspeccionando las estructuras de resonancia.
73
W. Rivera M.
Aunque este resultado podría a primera vista indicar que el ataque es energéticamente similar en cualquier posición, existe u na
diferencia importante entre los dos modos: el ataque en C-1 permite dos estructuras en resonancia que mantienen intacto el
un anillo benceno con todos los beneficios de la deslocalización . En cambio el ataque en C-2 permite únicamente una de tales
estructura. Esta es la razón fundamental de que predomina la sustitución en C-1 en la nitración, bromación y en la
alcanoilación de Friedel-Crafts.
ATAQUE ELECTRÓFILO SOBRE LOS NAFTALENOS MONOSUSTITUIDOS:
Las reglas de orientación en el ataque en bencenos monosustituidos (Capítulo 24) pueden hacerse fácilmente exte nsivas al núcleo
de naftaleno. El anillo sustituido es el más afectado por los sustituyentes ya presentes: un grupo activante normalmente diri ge al
electrófilo entrante al mismo anillo, mientras que un grupo desactivante lo dirige al otro.
HIDROCARBUROS BENCÉNICOS TRICÍCLICOS: ANTRACENO Y FENANTRENO
Debido a sus propiedades, también el antraceno y el fenantreno se clasifican como aromáticos. La descripción de los orbitales
atómicos sigue el mismo esquema para el naftaleno y conduce al mismo tipo de resultad os: estructuras planas con nubes p que se
traslapan parcialmente por encima y por debajo del plano de la molécula. Desde el punto de vista de enlaces de valencia, se
considera que el antraceno es un híbrido de las estructuras I - IV.
I II III IV
y el fenantreno, un híbrido de las estructuras V - IX. Los calores de combustión indican que el antraceno tiene una energía de
resonancia de 84 kcal/mol, mientras que el fenantreno tiene una energía de resonancia de 92 kcal/mol.
74
W. Rivera M.
FENANTRENO:
El método en es muy similar a la obtención del Naftaleno, consisten en una reacción de Friedel-Crafts del naftaleno con anhídrido
butanodioico (succínico) en nitrobenceno que conduce a la sustitución en C-1 y C-2, los dos productos así obtenidos se reducen en
las condiciones de Clemmensen para a continuación ciclarse y dar el esqueleto del fenantreno, por reducción, eliminación y
deshidrogenación.
REACTIVIDAD DEL ANTRACENO Y FENANTRENO
Reducción: Halogenación:
Cicloadiciones :
75
W. Rivera M.
Los métodos de síntesis tradicionales del Fenantreno, aquellos que conllevan la formación de los ciclos y su posterior
“aromatización”, están vinculados a los propuestos por Haworth y a Bardhan – Sengupta (1932), como se verá a continuación.
Es posible también, proponer otros nuevos métodos, para el Fenantreno y en general para los compuestos aromáticos policíclico s,
en base a la utilización adecuada de las reacciones de acoplamiento de Ullman, la reacción de Heck, la de Suzuki y la de MacMurry,
así como las variantes y extensiones que presentan estas reacciones.
a) Síntesis de Haworth:
Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para
formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca e n el otro
carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de reacción
resulta ser el minoritario.
Método A:
76
W. Rivera M.
Método B:
77
W. Rivera M.
La reducción bimolecular de
aldehídos y cetonas, catalizada
por sales de Ti(III) o Ti(IV),
conocida como la reacción de
MacMurry, también puede ser
utilizada en una estrategia de
síntesis de compuestos
policíclicos condensados, como es
el caso del Fenantreno y como
puede apreciarse a continuación
78
W. Rivera M.
V.1.
V.2.
V.3.
79
W. Rivera M.
V.4.
CH3
Br
MOb. 24
MOb. 20
CH=CH 2 OH
OH
MOb. 25
NO 2
MOb. 21
CH3 t-Bu
PhCH2 -CH 2 Ph
CH2
MOb, 22 MOb 26
CH3 CH3
Br
O 2N Cl
MOb 23 MOb. 27
Soluciones:
KOH/Etanol
KOH/etanol
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el
ion acetiluro actúe directamente sobre el Br Br
cal or
Br2
de un haluro de bencilo formado por una. Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno
80
W. Rivera M.
MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House. También es una buena
ruta si se utiliza el PhCH2 CH2 Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo
por la reducción de Clemmensen.
CuI Br2/cal or
PhCH3
(PhCH2)2CuLi PhCH2Br
PhCH2-CH 2Ph
PhCH2Li PhCH3
PhCH2Br
BuLi
Br2 cal or
2 2
puede ser una cetona, cuyo grupo
carbonilo es reducido a metileno O
Al Cl3
O 2N COOH
3 2 4 KM nO4
molécula precursora puede ser, O 2N
el haluro siguiente: O2 N-PhCH2 Cl i sóm ero
que actúe sobre una molécula de m ayoritari o
benceno.
81
W. Rivera M.
Cl 2/AlCl3
PCl 3
A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en e l
laboratorio de las siguientes moléculas:
OH NH2
NO 2 Cl COCH 3
HO Br
COOH Br COOH Cl
Br NO 2
Br
NO 2
O 2N Br NO 2
F O 2N COOH Br Cl
Br
Br
Br N Br Br
H OH
COCH3
H3CO COCH 3
Br Br
OCH3
82
W. Rivera M.
CAPITULO 4
ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES
Los alcoholes, R-OH, figuran entre los compuestos orgánicos más versátiles. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza, son
muy importantes en la industria y tienen una química extraordinariamente rica. Los alcoholes pueden obtenerse por un gran
número de métodos. En los métodos más importante de síntesis de alcoholes se emplean compuestos carbonílicos.
Los alcoholes experimentan una gran variedad de reacciones, se emplean para la obtención de halogenuros de alquilo. Además, l os
alcoholes son débilmente ácidos (pKa = 16 a 18), reaccionan con bases fuertes y con metales alcalinos para formar aniones
alcóxido, R-O-, que se usan mucho en síntesis orgánica. La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación a compuestos
carbonílicos.
Los tioles, R-SH, análogos azufrados de los alcoholes, suelen producirse por reacciones S N2 de un halogenuro de alquilo con
tioúrea. La oxidación suave de un tiol produce un disulfuro, R-SS-R, y la reducción suave de un disulfuro forma nuevamente el tiol.
Los fenoles ArOH, son la contraparte aromática de los alcoholes, pero son mucho más ácidos, puesto que los aniones fenóxido ArO-
, pueden estabilizarse por deslocalización de la carga negativa en el anillo aromático. La sustitución de este anillo con gru pos
electroatrayentes eleva la acidez del fenol, mientras que la sustitución con grupos electrodonadores la reduce. En general los fenoles
se elaboran por uno de los dos métodos: (1) fusión alcalina de sulfonatos aromáticos o (2) hidrólisis de una sal de arenodiazonio.
4.1. NOMENCLATURA DE ALCOHOLES Y FENOLES
Nomenclatura de los Alcoholes
Los alcoholes se clasifican en primarios (1º ), secundarios (2º ) o terciarios (3º ), dependiendo del número de sustituyentes unidos
al carbono que tiene el hidroxilo. En la nomenclatura del sistema IUPAC los alcoholes simples se designan como derivados del
alcano progenitor y se utiliza el sufijo –ol :
Reglas:
1. Seleccione la cadena de carbonos mas larga que contenga el grupo hidroxilo y derive el nombre del alcohol
reemplazando la terminación –o del alcano correspondiente con –ol.
2. Numere la cadena más larga de carbonos a partir del extremo más cercano al grupo hidroxilo.
3. Numere los sustituyentes de acuerdo con su posición en la cadena y escriba el nombre, mencionando los sustituyentes
en orden alfabético.
HO
H H
HO HO OH
cis-1, 4-ci cl ohexanodiol
2-metil -2-pentanol 3-feni l -2-butanol
Algunos alcoholes sencillos que se encuentran en la naturaleza tienen nombres comunes o triviales que acepta la IUPAC. Ejemplos.
CH 2OH CH 2=CHCH 2OH OH
Al cohol ali li co
Al cohol benci li co Al c. ter-butil ico
(fenil metanol) (2-propen-1-ol) (2-metil -2-propanol)
( 1, 2-etanodiol ) Gl icerol
( 1, 2, 3-propanotriol )
83
W. Rivera M.
Nomenclatura de Fenoles
La palabra fenol se utiliza como nombre de una sustancia específica (hidroxibenceno) o para nombrar a los compuestos
aromáticos hidroxisustituidos, de acuerdo a las reglas previstas para los compuestos aromáticos di o polisustituidos. Por tal razón
que –fenol se emplea ahora como nombre base, ocasionalmente los fenoles se denominan hidroxicompuestos.
OH HO
OH HO COOH
Cl
Muchos fenoles en la actualidad mantienen sus nombres comunes, con la aceptación de la IUPAC. Los metillfenoles por ejemplo se
denominan cresoles.
HO
COOH OH OCH 3 OH
OCH3
CH(CH 3)2
OH
Ac. Sal icil ico
CHO CH 2CH=CH 2
T i mol
Vai nil li na Eugenol
4.2. ALCOHOLES
Los alcoholes son compuestos que tienen grupos hidroxilo unidos a átomos de carbono saturado, con hibridación sp3. Esta
definición excluye deliberadamente a los fenoles (grupo hidroxilo unidos a anillos aromáticos) y a los enoles (grupo hidroxil o unidos
a un carbono vinílico), debido a que la química de estos tres tipos de compuestos es muy diferente. Los alcoholes pueden considerarse
los derivados orgánicos del agua, donde uno de los hidrógenos es sustituido por un grupo orgánico: H-O-H pasa a ser R-O-H.
Los alcoholes están ampliamente distribuidos en la naturaleza y tienen muchas aplicaciones industriales y farmacéuticas. El etanol,
por ejemplo, es una de las sustancias orgánicas más simples y mejor conocidas, y se usa como aditivo de combustibles, como
disolvente industrial y en las bebidas; el mentol, un alcohol aislado de la menta, se usa mucho como saborizante y en perfumería; y
el colesterol, un alcohol esteroide cuya fórmula tiene aspecto complicado, se considera un agente responsable de las
enfermedades cardiovasculares.
4.2.1. PROPIEDADES DE LOS ALCOHOLES
A) ENLACE DE HIDRÓGENO
Como ya se comentó, los alcoholes se pueden considerar derivados del agua, en el sentido de que uno de los hidrógenos ha sido
reemplazado por un grupo orgánico. De este modo los alcoholes tienen casi la misma configuración geométrica del agua. El ángulo
de enlace R-O-H tiene aproximadamente el valor tetraédrico (109º en el metanol, por ejemplo), y el átomo de carbono al que está
unido el –OH, presenta hibridación sp3.
Los alcoholes son muy distintos de los hidrocarburos y de los halogenuros de alquilo. No sólo su química es mucho más rica, sino
que sus propiedades físicas son también diferentes. Los puntos de ebullición de algunos alcoholes, alcanos y cloroalcanos simples,
son mucho mayores que sus homólogos del mismo peso molecular.
La causa de sus puntos de ebullición altos es que los alcoholes, al igual que el agua, están muy asociados en solución debido a la
formación de los llamados enlaces de hidrógeno.
84
W. Rivera M.
TABLA 2
Puntos de ebullición de alcanos, cloroalcanos y alcoholes (ºC)
Como el agua los alcoholes son débilmente ácidos y débilmente básicos. Como bases de Lewis débiles, los alcoholes son protona dos
reversiblemente por los ácidos para formar iones oxonio, R-OH2 +. Como podría esperarse, los alcoholes protonados son mucho
más reactivos que los alcoholes neutros hacia los nucleófilos, debido a que portan carga positiva.
Como ácidos débiles, los alcoholes actúan como donadores de protones. En solución acuosa diluida, se disocian ligeramente
donando un protón al agua.
Los efectos inductivos también son importantes para determinar la acidez de los alcoholes.
Por ejemplo, los sustituyentes halógeno, atrayentes de electrones, estabilizan un anión alcóxido ayudando a dispersar la carg a en
una área grande, y haciendo así más ácido al alcohol.
Este efecto inductivo puede observarse comparando la acidez del etanol (pKa = 16) con la del 2,2,2-trifluoroetanol (pKa = 12.43), o
la del terc-butílico (pKa = 18) con la del perfluoro-2-metil-2-propanol (pKa = 5.4). (véase Tabla3)
85
W. Rivera M.
TABLA 3.-
Constantes de acidez de algunos alcoholes
Alcohol pKa
REACCIÓN EJEMPLO
1. Hidratación de alquenos
a.- Catalizada por ácido: forma alcoholes Markovnikov H2SO4, H2O ó
86
W. Rivera M.
b.- hidroxilación anti, con perecidos (el mas usado es el ácido meta cloro + H
MCPBA/H
perbenzocio: MCPBA) H2 O
OH
H
OH
H3C
H3C KOH
3. Sustitución nucleofílica de los haluros de alquilo.
H2O
a.- sustitución de segundo orden: halogenuros primarios y algunos H3C Br H3C OH
secundarios H3 C H3 C H3 C
acetona/agua
CH3 CH3 CH2
b.- sustitución de primer orden: halogenuros terciarios (y algunos calor
H3 C Cl
secundarios) H3 C OH H3 C
2-methylpropan-2-ol 2-methylprop-1-ene
CH3 CH3
(b2) Cetonas
87
W. Rivera M.
b.- Aldehídos
c.- Cetonas
d.- Ésteres
CH 3
OH
MgBr
CH 3COOEt 1) é t e r se co
2
+
2) H 3O
O (1) 2PhCH2MgBr
+ (PhCH2)2CHOH
H OC2H5 (2) H3O
REACCION EJEMPLO
88
W. Rivera M.
OH OT s
H3C
H3C pi ri di na H3C H3C
O
R OH S
El grupo – OTs es buen saliente y puede ser sustituido por una gran
O OR
S O
Cl
O
cloruro de tosi lo (TsCl ) tosi lato de al quil o variedad de nucleófilos.
H3C O H
2.- Ruptura del grupo hidroxilo del alcohol:
a.- Deshidratación para formar alquenos:
(a1).- Alcoholes terciarios
H3 C H3 C
HBr o PBr3 PBr3
R OH R Cl CH 2OH CH 2 Br
H3 C H3 C
HI o P/I2
R OH R Cl
P/I2
CH3(CH 2)4CH2OH CH3(CH 2)4CH2I
89
W. Rivera M.
Aldehído
Un ácido carboxílico
b.- Alcohol secundario
Una cetona
4.5. SÍNTESIS DE LOS TIOLES
Seguidamente se estudiará con un poco mas de detalle algunas síntesis y reacciones de los alcoholes, que son de mayor utilidad.
OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILOS
El método más generalizado para producir alcoholes es la reducción de compuestos carbonílicos:
Una reducción orgánica es una reacción en la cual se incrementa el contenido de hidrógeno o disminuye el de oxígeno, nitrógeno
o halógeno de una molécula. A la inversa, una oxidación orgánica es una reacción en la cual disminuye el contenido de hidrógeno o
se incrementa el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula.
Se dispone de muchos reactivos para reducir cetonas y aldehídos a alcoholes, pero usualmente se elige el borohidruro de sodio ,
NaBH4, debido a la seguridad y la facilidad de su manejo. Este compuesto es un sólido cristalino blanco que se puede manipular y
pesar sin peligro en atmósfera abierta y usar en agua o en solución alcohólica. Suelen obtenerse altos rendimientos de alcoho l.
El hidruro de aluminio y litio, LiAlH4, es un polvo blanco soluble en éter y tetrahidrofurano, es otro agente reductor que se usa algunas
veces para la reducción de cetonas y Aldehídos. Si bien es más potente y reactivo que el NaBH4, el LiAlH4 es también peligroso, y
debe ser manejado por personas experimentadas. Reacciona violentamente con el agua, se descompone cuando se calienta a más
de 125ºC. No obstante estos inconvenientes, el LiAlH4 es un reactivo en extremo valioso y usado a diario en cientos de laboratorios.
90
W. Rivera M.
Los ésteres y los ácidos carboxílicos pueden reducirse para formar alcoholes primarios. Estas reacciones son más difíciles que las
reducciones correspondientes de aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el borohidruro de sodio reduce lentamente los ésteres y no
reduce los ácidos. Así, las reducciones de los ésteres, los haluros de acilo y los ácidos carboxílicos usualmente se realizan con
hidruro de litio y aluminio. Todos los grupos carbonilos, incluyendo ésteres, ácidos, cetonas y aldehídos, se reducen por med io de
LiAlH4 con alto rendimiento, como se puede ver en los siguientes ejemplos:
91
W. Rivera M.
Debido al carácter nucleofílico del grupo alquilo en los reactivos organometálicos de litio y magnesio, puede utilizarse para la
síntesis de alcoholes por adición a compuestos carbonílicos y apertura nucleófila de anillos de oxaciclopropano (epóxidos).
Mecanismo:
Por reacciones de Grignard es posible obtener un gran número de alcoholes, dependiendo de los reactivos usados, obsérvese los
siguientes ejemplos:
92
W. Rivera M.
Una vez que se ha reconocido que la deshidratación catalizada por ácido es una reacción E1, se esclarece la causa por la cual los
alcoholes terciarios reaccionan más rápido. Los sustratos terciarios siempre reaccionan con más rapidez en las reacciones E1,
debido a que conducen a carbocationes intermedios muy estabilizados.
Dos electrones del átomo de oxígeno se unen al H+, produciendo un alcohol protonado intermediario, el
cual a su vez es un buen grupo saliente.
ompe el enlace carbono-oxígeno y los dos electrones del enlace quedan en el oxígeno, dejando el
carbocatión intermediario.
Dos electrones de un enlace carbono-hidrógeno vecino forman el enlace pi del alqueno, y se elimina un H+
(un protón).
Para evitar la necesidad de ácidos fuertes y poder deshidratar alcoholes secundarios de un modo más suave, se han desarrollado
otros reactivos que son eficaces en condiciones básicas suaves. Uno de tales reactivos, el oxicloruro de fósforo (POCl 3), a menudo
es capaz de provocar la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios a 0ºC en piridina (una amina básica) como
disolvente.
El grupo hidroxilo del alcohol reacciona con POCl3 para formar un diclorofosfato intermedio. La eliminación E2 procede por el
mecanismo usual de un paso, la piridina, una amina básica, sustrae un protón del carbono vecino al mismo tiempo que el grupo
diclorofosfato está saliendo.
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN HALOGENUROS DE ALQUILO
Una segunda reacción del enlace C-O de los alcoholes es su conversión en halogenuros de alquilo. Los alcoholes terciarios se
convierten con facilidad en halogenuros de alquilo por tratamiento con HCl o HBr a 0ºC. Sin embargo, los a lcoholes primarios y
secundarios son mucho más resistentes a los ácidos, y se transforman mejor en halogenuros por tratamiento ya sea con SOCl 2 o
con PBr3.
93
W. Rivera M.
Mecanismo:
Mecanismo:
A continuación, el HOPBr2 reaccionará con dos o más moléculas del alcohol por mecanismos análogos al de la primera etapa.
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN TOSILATOS CON CLORURO DE P-TOLUENSULFONILO, (P-TOSCL)
Los alcoholes reaccionan con cloruro de p-toluensulfonilo en solución de piridina para formar tosilatos de alquilo, R-OTs.
OXIDACIÓN DE ALCOHOLES
La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación para producir compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios
forman aldehídos o ácidos carboxílicos; los alcoholes secundarios generan cetonas, y los alcoholes terciarios no reaccionan c on la
mayoría de los agentes oxidantes, excepto en condiciones más vigorosas.
La oxidación de los alcoholes primarios y secundarios puede efectuarse con un gran número de reactivos, como KMnO 4, CrO3 y
Na2 Cr2 O7 ó K2 Cr2 O7. Los alcoholes primarios se oxidan a aldehídos o ácidos carboxílicos, dependiendo de los reactivos
seleccionados y de las condiciones de reacción. Probablemente el mejor método para elaborar aldehídos a partir de alcoholes
primarios es por medio del clorocromato de piridinio (PCC), en diclorometano como disolvente, seguido del reactivo de Collins
(Py.CrO3.Py)
94
W. Rivera M.
4-metilpentanol 4-
metilpentanal
4.7. TIOLES
Los tioles, R-SH, son análogos azufrados de los alcoholes. Los tioles se nombran por medio del sistema que se usa para los alcoholes,
con el sufijo -tiol en lugar de -ol. El grupo -SH mismo se conoce como grupo mercapto.
La característica física más notable de los tioles es su olor en extremo desagradable. Por ejemplo, el olor del zorrillo o mofeta se
debe principalmente a los tioles simples 3-Metil-1-butanotiol y 2-Buteno-1-tiol. Al gas natural se le agregan pequeñas cantidades de
tioles con bajo peso molecular que sirven como advertencia fácil de detectar en caso de fugas.
Los tioles suelen elaborarse a partir de los correspondientes halogenuros de alquilo por desplazamiento S N2 con un nucleófilo de
azufre, como el anión sulfhidrilo, -SH.
1-Bromooctano 1-Octanotiol
Los tioles pueden ser oxidados por reactivos suaves, como bromo o yodo, para formar disulfuros, R-SS-R. La reacción es
fácilmente reversible; los disulfuros se pueden reducir a tioles por tratamiento con cinc y ácido.
Los gem-dioles que contienen grupos que atraen fuertemente a los electrones pueden OH
aislarse. Es el caso del hidrato de cloral, que se utiliza como somnífero. Cl 3C
H OH
Hidrato de cloral
95
W. Rivera M.
HO OH H OH
Los vic-dioles son mucho más estables que los gem–dioles. H
KM nO4 1) RCOOOH
H
frío 2) H2OO HO H H
H H H
Los vic-dioles pueden prepararse por hidroxilación de 1) OsO 4
alquenos: 2) Na2SO3
HO OH
H
H H H
Un importante triol es el glicerol (1,2,3-propanotriol), cuyos ésteres con compuestos muy importantes en bioquímica, son utilizado
como agente humectante por ser un líquido viscoso higroscópico e inocuo. Los compuestos que contienen dos o más grupos –OH
unidos a carbono adyacentes, sufren una oxidación con rupturas de enlaces carbono-carbono, al ser tratados con ácido peryódico.
(HIO4)
4.8.1. SÍNTESIS DE LOS GLICOLES
Los métodos que mayormente se han estudiado en la preparación de glicoles toman en cuenta a los alquenos como moléculas
precursoras, de los cuales se pueden mencionar los siguientes:
H H H H H H
X2 , H2O HO
X HO H H2 O
HO HO H
Hal ohidrina
KMnO4
H 2O/OH- o OH OH Hidroxilación syn
1) OsO 4
2) Na2SO3
+ H H OH
(Ar)RCOOOH H
peroxi ácido O H2 O
HO H H
Hidroxilación anti
O 2 , Ag
calor
H H H H H H
X
2 HO
CCl 4 H2O HO HO H
X X H
96
W. Rivera M.
R
RO O Alde
R1 hído
R1
so
ceto
nas
dep
endi
end
o de
Ry
R1
97
W. Rivera M.
R OH HIO4 R O
O
O HO
Compuestos α-oxialdehidos o cetonas: R1 R2 R2
R1
R2 = H, α-oxialdehido Aldehido ácido carboxílico
R2 = grupo alquilo o arilo o cetona
R O O
Compuestos α, β-dicarbonílicos: O HIO4
OH HO
O R R1
R1
R y R1 pueden ser
H, al qui lo o aril o acidos carboxi li cos
4.9. FENOLES
Los fenoles mas sencillos son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión; tienen puntos de ebullición elevados, debido a que forman
puentes de hidrogeno. El fenol tiene cierta solubilidad en agua debido a la formación de puentes de hidrogeno con ella. La ma yoría
de los otros fenoles son esencialmente insolubles. Son incoloros y se oxidan con facilidad por lo que se encuentran coloreados.
Los fenoles son compuestos bastante ácidos mucho mas que los alcoholes. Hidróxidos acuosos convierten fenoles en sus sales; los
ácidos minerales acuosos los reconvierten nuevamente en fenoles libres. Los fenoles y sus sales tienen propiedades de solubilidad
opuestas: las sales son solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos.
4.9.1. REACCIONES DE OBTENCIÓN DE FENOLES
Preparación por sustitución aromática nucleófila
Hidroxilación aromática nucleófila directa Sustitución nucleófila en halobencenos
Ruptura de éteres
Ejemplos:
98
W. Rivera M.
Ejemplos:
Ejemplos:
Ejemplo:
Transposición de Claisen
Ejemplo:
99
W. Rivera M.
Oxidación a quinonas
Ejemplos:
SCH3
Ph Ph
HO Ph M Ob 30
Ph
Estrategia: Es similar a la utilizada en la
obtención de la MOb 28 NC
Ph Ph
NBS, hv Br
99
W. Rivera M.
1) CH3 CH 2 CH 2 M gBr
en el aldehído obtenido del alcohol de partida. 2) H3O
+ PCC
NaOH al c. 1) BH3/THF
2) H2O 2/OH-
OH
Estrategia: MOb 33, Se propone como molécula precursora
M Ob 33
un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov.
Br
El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol
formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que O
HBr/ROOR
es preparada por oxidación del ciclohexanol. PCC OH
H2SO 4
1) CH 3M gBr
+
conc.
2) H3O
Estrategia: La MOb 34, tiene el doble de O
átomos de C, que el de partida. Entonces se OH MOb 34
propone un alcohol como precursor, el mismo PBr3 PCC
que será preparada entre un Grignard y un PCC Mg OH
O
OH HO
Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse M Ob 35
por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en
medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo. O
HO
2) H3 O
OH
Estrategia: El material de partida se oxida a MOb 36
aldehído con disiamilborano, que atacado por un
Grignard adecuado forma la MOb 36 1) (Sia)2BH, T HF
1) EtMgBr
2) H2O2 /OH- +
2) H3O
CHO
100
W. Rivera M.
Mg/T HF 1)
necesario. 2) H3O
+
1) PhM gBr
2) H3O +
1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes ?
OH OH OH
CH 2Br CH 2CH 3
CH 2 CH 2CH 2 OH OH
CH 2OH
2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con
acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción.
OH
H
H + H
H 3O
H H H
H
O O
T estosterona
O O HO HO
4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
101
W. Rivera M.
OH OH
Ph
OH OH
OH
OH
OH
COH OH
Ph
3 OH COOEt OH
O OH O
OH OH
COOH
HOOC
O O O O C6 H 5 OH
O C6H5
5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los
reactivos que crea más necesarios.
COOH
a) 3-metil-2-2-pentanol O
b) 3-metil-3-pentanol
A partir del alcohol sec-butílico
O OH O
H H
C2H5 C2H5 H
HO
H NC
S
C 2H 5 OH
n-Pr O
O O O
OH OH
OH
OH OH
OH
H
H
102
W. Rivera M.
CAPÍTULO 5
ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS
Un éter es una sustancia que tiene dos residuos orgánicos unidos al mismo átomo de oxígeno, R-O-R’. Los residuos orgánicos pueden
ser alquílicos, arílicos o vinílicos, y el átomo de oxígeno puede formar parte ya sea d e una cadena abierta o de un anillo. El éter
mejor conocido es el éter dietílico, una sustancia familiar que se ha usado en medicina como anestésico y se emplea much o en la
industria como disolvente.
En el laboratorio, los éteres normalmente se elaboran por Síntesis de Williamson o por una secuencia de alcoximercuración-
desmercuración. Los éteres son inertes a la mayoría de los reactivos comunes, pero son atacados por ácidos fuertes para
formar los productos de ruptura. Los epóxidos son éteres cíclicos con anillos de tres miembros que contienen oxígeno, difieren de
los otros éteres cíclicos en su facilidad de ruptura.
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se producen por una reacción S N2 de tipo Williamson entre un anión
tiolato y un halogenuro de alquilo primario o secundario.
5.1. ÉTERES
Los éteres pueden considerarse derivados orgánicos del agua, en los cuales los átomos de hidrógeno han sido
reemplazados por fragmentos orgánicos; es decir, H-O-H por R-O-R‟. De este modo, los éteres tienen casi la
misma configuración geométrica que el agua. Los enlaces R-O-R` tienen ángulos de enlace aproximadamente
tetraédrico (112º en el éter dimetílico), y el átomo de oxígeno tiene hibridación sp3.
La presencia del átomo de oxígeno, electronegativo, hace que los éteres tengan un ligero momento dipolar y,
por tanto, sus puntos de ebullición son un poco más altos que los alcanos correspondientes. Hibridación sp3
En la Tabla 13.1 se comparan los puntos de ebullición de algunos éteres comunes con los de los hidrocarburos
correspondientes en los que el átomo de oxígeno se ha sustituido por un -CH2 -.
TABLA 4
Comparación de los puntos de ebullición de éteres e hidrocarburos.
Como en los anteriores capítulos, las reacciones de los éteres y tioeteres serán presentadas en forma de tabla, y al final de la
misma se realizara una explicación mucho mas profunda sobre las reacciones más significativas de ese grupo de compuestos
orgánicos.
Se culminará el capitulo con varios ejercicio s resueltos y propuestos, para que el estudiante pueda autoexaminar su ritmo de
asimilación de las reacciones orgánicas, aplicadas a la síntesis de moléculas orgánicas, relativamente simples, es decir, no complejas
por la naturaleza de su estructura.
103
W. Rivera M.
2) Síntesis de Williamson: Recuérdese que los alcóxidos se preparan desde los alcoholes
por tratamiento básico y/o métales alcalinos
a.- Alcóxidos y haluros de alquilo y no bencilo
O H5C2 OH Cl S H5C2 O S
O base
B: Cl O O
R OH Cl S CH3 base R O S CH3 B-H
O cloruro de tosilo (tosilato de etilo)
R no puede O
cloruro de p-T oluensul fonato de al quil o (TsCl)
ser terciario p-tol uensulfonil o (tosil ato, R-OT s)
(T sCl)
3) Alcoximercuración-desmercuración.
6) Formación de sulfuros
a.- Tioéteres a partir de tioles alquílicos
104
W. Rivera M.
EtOH
R Br KOH H2S (exceso) RSH KBr H2O
calor
REACCIÓN EJEMPLO
1.- Reacciones de los éteres.
(a) Ruptura con HX de éteres alquílicos
(b) Apertura del anillo epóxido por reactivos ácidos: (El nucleófilo se une al H2 O
carbono más sustituido): + OH OH
H
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106
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1-Metoxi-1-feniletano
Es posible emplear una amplia variedad de alcoholes y de alquenos en la reacción de oximercuración.
REACCIONES DE LOS ÉTERES: RUPTURA ÁCIDA
Los éteres son en su mayoría inertes a la totalidad de los reactivos utilizados en química orgánica, una propiedad que explic a su
amplio uso como disolventes inertes. Halógenos, ácidos suaves, bases y nucleófilos carecen de efecto sobre la mayoría de los éteres.
De hecho, los éteres experimentan sólo una reacción de uso general: se rompen con ácidos fuertes. El HI acuoso es aún el reactivo
preferido para la ruptura de éteres simples, aunque también puede usarse HBr. Ejemplos:
107
W. Rivera M.
Pueden emplearse muchos peroxiácidos para la epoxidación. A escala de laboratorio, el ácid o m-cloroperbenzoico (MCPBA) es el
reactivo preferido. Los peroxiácidos transfieren oxígeno a través de un mecanismo complejo en un solo paso, sin intermedios. Sin
embargo existen pruebas que demuestran que el oxígeno más alejado del grupo carbonilo es el que se transfiere.
Mecanismo:
Mecanismo:
llamados glicoles vecinales. La apertura del anillo de epóxido catalizada por ácido procede por ataque S N2 de un nucleófilo sobre
el epóxido protonado.
Ejemplo:
Los epóxidos protonados también pueden ser abiertos por otros nucleófilos, además del agua. Por
ejemplo, si se emplea HX anhidro, los epóxidos pueden convertirse en halohidrinas trans .
Los epóxidos, a diferencia de los éteres, también pueden romperse con bases, la reactividad del anillo de tres miembros es
suficiente para que los epóxidos reaccionen con ion hidróxido a temperaturas elevadas.
Una ruptura nucleofílica de anillo similar se observa cuando los epóxidos se tratan con reactivos de Grignard. El óxido de etileno se
utiliza con frecuencia, y permite convertir un reactivo de Grignard en un alcohol primario con dos carbonos más que el haloge nuro
de alquilo de partida.
Muchas sales inorgánicas, como KF, KCN, y NaN 3, pueden hacerse solubles en disolventes orgánicos empleando éteres coronas. El
efecto de su uso para disolver una sal en un disolvente aprótico polar, como DMSO, DMF o HMPA. En ambos casos, el catión metálico
109
W. Rivera M.
es fuertemente solvatado, dejando al anión desnudo. Así, la reactividad S N2 de un anión se incrementa en presencia de un éter
corona.
5.4. SULFUROS
Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se nombran siguiendo las mismas reglas que para los éteres, usando
el término sulfuro en vez de éter.
Una segunda diferencia entre los sulfuros y los éteres es que los primeros se oxidan fácilmente. El tratamiento de un sulfuro con
peróxido de hidrógeno, H2 O2 , a temperatura ambiente, produce el correspondiente sulfóxido (R2 SO), y la oxidación posterior del
sulfóxido con un peroxiácido produce una sulfona (R2 SO2 ).
110
W. Rivera M.
el esquema 1) H SO /SO
2 4 3
2) NaOH/f usión
2) H3O
+ CH3COOMe
(MOb. 42)
1) Cl2/calor
2) NaOH/EtOH/calor
OCH 3
la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.
OH O
(MOb 43)
El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del H
+
M CPBA
Br
Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no H H
OCH3
produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se H H
(MOb 46)
111
W. Rivera M.
OH H
H
Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno HO
en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno H3 O
+ H (MOb 47)
112
W. Rivera M.
OH
formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre POCl3 MCPBA
O
la ciclohexanona de partida.
4. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a
partir del catecol (1, 2-bencenodiol)
Ph3 P=CH2
CH2 CH=CH2 O CH2 Cl HCHO/H+
O
O O
O CH2 CHO
Saf rol (MOb 51) HO CH2 Cl
O
H2 O/OH- HO
CH3 Cl/AlCl3
HO
Cl2/hv
HO HO
HO
C2 H5 O
HO
Ph
OH
HO
O H NO2
C2H5 H
2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.
OH OH OCH3
O Ciclohexeno Benceno
OCH3 Br
113
W. Rivera M.
OH OCH3 O OH
OC6H5
OCH3 OH
114
W. Rivera M.
CAPÍTULO 6
SÍNTESIS Y REACCIONES DE AMINAS
Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco, de la misma forma que los alcoholes y éteres son compuestos
orgánicos derivados del agua. Se clasifican como primarias (RNH2 ), secundarias (R2 NH) o terciárias (R3N). De las sustancias orgánicas
existentes las aminas muestran una basicidad apreciable y su química en muchos aspectos es similar a la de los alcoholes y
éteres, es decir pueden formar puentes de hidrógenos y actuar como nucleófilos en las reacciones de sustitución. Sin embargo hay
ciertas diferencias en la reactividad, porque el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno.
En este capítulo se resaltará algunas de estas diferencias, como también se efectuará un resumen de sus métodos sintéticos y sus
respectivas reacciones, resaltando los mecanismos más significativos. Al final se culminará como es ya costumbre, con un
conjunto de problemas resueltos y una lista de problemas propuestos.
6.1. PROPIEDADES DE AMINAS
6.1.1. FÍSICAS
Las aminas son compuestos altamente polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrógeno
intramoleculares en el estado líquido y por tanto tienen puntos de ebullición mayores que los alcanos de peso molecular
equivalente. Una característica de las aminas de bajo peso molecular es su olor a pescado, que en cierta medida es distintivo.
Metilamina, formando puentes de hidrógeno en el
estado líquido
AMINAS TERCIARIAS
- TRIMETILAMINAS (CH3 )3N: 9.79
- TRIETILAMINA (CH3CH2)3N: 10.75
115
W. Rivera M.
Sin embargo, dichos enantiómeros no han podido aislarse. Estudios espectroscópicos demostraron que la barrera energética entre
los dos arreglos piramidales en torno al nitrógeno, por lo común es tan baja que ambos se interconvierten rápidamente. La
molécula se puede visualizar como un equilibrio entre las dos formas.
6.2. NOMENCLATURA DE LAS AMINAS
La forma más simple de denominar a las aminas, está vinculada a la designación de los sustituyentes sobre el nitrógeno, en o rden
alfabético y concluir con el sufijo -amina, en los aromáticos simples se los nombra como derivados de la anilina y en otras
estructuras heterocíclicas como derivados de las aminas, cuyo nombre es trivial o común. Los ejemplos que se indican a
continuación muestran el uso de la nomenclatura de las aminas:
NH NH N(CH3)2 H
etilmetilamina
H
metilciclopentilamina Cl
N,N-dimetilanilina
cis-1-amino-2-clorociclohexano
El átomo de nitrógeno de una mina puede ser parte de un sistema anular, como se ilustra en las siguientes aminas heterocíclic as
de ocurrencia común:
H H H H
NH N N N
N
116
W. Rivera M.
N H
N
N
N Isoquinol ei na
Pi ri dina Indol
Qui nol eina
(b) Primaria
(c) Secundaria
(d) Terciaria
Por desgracia, estas reacciones no se obtienen limpiamente después de que ha ocurrido una sola alquilación. Puesto que las
aminas primarias, secundarias y aun las terciarias tienen reactividad similar, los productos monoalquilados que se forman
inicialmente experimentan una reacción posterior para formar una mezcla de productos, como se ilustra para el 1 -bromooctano
con un exceso al doble de amoniaco, se puede tener mayor rendimiento del primero empleando un gran exceso de amina inicial, por
lo que este método no es del todo bueno sintéticamente hablando.
CH 3(CH 2) 6CH 2Br + NH 3 CH 3(CH 2) 6CH 2NH 2 + [CH3(CH 2) 6CH 2] 2NH
DMF
3.- Aminas primarias a partir de azidas
1) Li AlH4, éter
+ R-NH 2
R-X + Na N 3- Sn2
R-N
2) H3O
+
3
Etanol
117
W. Rivera M.
DMF +
H3O
118
W. Rivera M.
O O O
K2CO3 CH3CH2CH2 Br
+
NH N-K NCH2CH2CH3
DMF, 100º
O O O
H2 SO 4
O
120º H2 O
OH +
OH
+ CH3 CH2 CH2 NH3 HSO4-
NaOH, H2O
O
ONa
CH3 CH2 CH2 NH2 + ONa
(b) Secundarias
(c) Terciarias
(b) Secundarias
119
W. Rivera M.
(c) Terciarias
117
W. Rivera M.
Los ácidos carboxílicos y los derivados de los ácidos carboxílicos pueden convertirse en aminas primarias con la pérdida de un
átomo de carbono, tanto en la Transposición de Hofmann y en la de Curtius, participa un derivado de ácido, amida y cloruro de
ácido respectivamente, en la de Schmidt, participa un ácido carboxílico, pero en general proceden por mecanismos similares:
Mecanismo de la
transposición de Curtius, vía
una azida de acilo: Cloruro de ácido Azida de acilo Isocianato Amina
La transposición de Schmidt tiene lugar a través de la misma secuencia, pero se inicia con un ácido carboxílico y conduce
directamente a la amina. La adición-eliminación inicial que produce la azida de alcanoilo está catalizada por ácido sulfúrico, que se
neutraliza una vez terminada la reacción.
6.4. ARILAMINAS (ANILINA)
a) REACCIONES DE FORMACIÓN
Reducción de nitrobencenos
b) REACCIONES DE ARILAMINAS
118
W. Rivera M.
Oxidación a quinonas
Ejemplos:
Propeno (70%)
119
W. Rivera M.
(b) Secundarias
(c) Terciarias
4.- Sulfonamidas
(a) Formación de una Sulfonamida N-sustituida
120
W. Rivera M.
REACCIÓN DE MANNICH
La reacción de Mannich es una condensación del metanal (formaldehído) con amoniaco, aminas primarias o secundarias, para formar
iones iminio, los cuales son suficientemente electrófilos para reaccionar con aldehídos y cetonas enolizables mediante un proceso
similar al de la reacción aldólica, con la formación de compuestos β-N-alquilaminocarbonílicos.
Mecanismo:
1) Formación del ión iminio
121
W. Rivera M.
Mecanismo:
El mecanismo es similar a la pirólisis de los ésteres, pero tiene lugar a temperaturas inferiores y es más útil sintéticament e para
la obtención de alquenos. Su mecanismo es una eliminación sin que transcurra a través de un estado de transición cíclico de cinco
miembros.
Aminas de Origen Natural (Alcaloides):
Las aminas de origen natural se conocen con el nombre de Alcaloides. El estudio de los alcaloides dio gran auge a la química
orgánica en el siglo XIX, y todavía es un área de investigación fascinante. Entre los alcaloides de origen natural se encuentran la
Morfina (analgésico), La Heroína (no natural, pero se sintetiza desde la Morfina), al igual que la Codeína. Siendo estos compuestos
agen~es farmacéuticos cleves.
122
W. Rivera M.
LiALH 4
2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis
para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:
La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales
NH3
HCH=NH
3 2
epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como
+
2) H3O
CHNHCH3 NaBH3CN
requerida. Ph P=CHCH
3 3
La amina es preparada a partir del formaldehído y El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de
amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se Gattermann Koch
forma a partir del benzaldehido con un reactivo de
Wittig.
3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una
síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución:
La MOb 54, es una amina secundaria, que por su NaBH3CN O
HgSO4 /H2 SO 4
3 2
4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un
plan de síntesis razonable. Solución:
L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo
carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir
de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias.
De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.
123
W. Rivera M.
CH3 CH2 MgBr
O
COOCH2 CH2 N(CH3 ) 2 +
H2, Pd/C 2) H3 O
NO2
+
COC l
1) KMnO 4 /H
1) CH3 Cl/AlC l3 2)SOCl2 (CH3 ) 2 NCH2 CH2 ONa
2) HN /H SO conc.
O3 2 4
O2 N NO2
NaOH
(CH3 ) 2 NCH2 CH2 OH
O
(CH3 ) 2 NH
5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que
sea necesario?. Solución:
(CH3 ) 2 C=O
La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el (CH3 ) 2 C=NH
NH3
OH
7 PROBLEMAS PROPUESTOS
1. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de H2N N=N
infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno? NH2 SO2NH2
Prontosil
2. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una
síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario. OCH2 CH(OH)CH2 OH
Mef enesina
O
3. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que H2N S NH
sea necesaria. O
N
S
124
W. Rivera M.
CH3(CH2)3CH2NH2 NH2
Br
OMe CHO
NH2
N COOH NH2 NH2
NH2
NH2 NH2
NO2
OCH3 NH2
CH2CH2NH2
H2N COOEt NH2
HO
NH2
COC H3
H3 CO
NH2
CH2N(CH3) 3 +Cl-
CH2 NH2
125
W. Rivera M.
CAPÍTULO 7
REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHÍDOS Y CETONAS
Los aldehídos y cetonas se encuentran entre los compuestos de mayor importancia, tanto en bioquímica como en la industria
química. En el laboratorio, los aldehídos normalmente se elaboran por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcohol es
primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las cetonas se producen de manera similar por ruptura
oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o por adición de diorganocupratos a cloruros de ácido.
La reacción de adición nucleofílica es la reacción más importante de los aldehídos y las cetonas, siendo posible elaborar una
gran cantidad de productos por adición nucleofílica. Las reacciones son aplicables a cetonas y aldehídos, pero en general est os
últimos son más reactivos por razones tanto estéricas como electrónicas.
En el presente capítulo abordaremos la forma de obtención de cetonas y aldehídos y a continuación las reacciones más
significativas de ellos, mostrándose en forma de resumen.
7.1. ALDEHÍDOS Y CETONAS
En la naturaleza, muchas de las sustancias necesarias para los sistemas vivos son aldehídos y cetonas. En la industria química se
sintetizan grandes cantidades de tales compuestos, que se usan como solventes o como materias primas para una multitud de
otros productos.
Propiedades de Aldehídos y Cetonas
El doble enlace carbono-oxígeno de los grupos carbonilos es similar en muchos aspectos al doble enlace carbono-carbono de los
alquenos. El átomo de carbono carbonílico tiene hibridación sp2 y tres enlaces sigma. El cuarto electrón de valencia permanece en
un orbital p del carbono, y por superposición con un orbital p del oxígeno forma con él un enlace pi. El átomo de oxígeno tiene otros
dos pares de electrones no compartidos, que ocupan los dos orbitales restantes.
Como los alquenos, los compuestos carbonílicos son planares respecto al doble enlace, y tienen ángulos de enlace de 120º
aproximadamente. Como podría esperarse, el doble enlace carbono-oxígeno es más corto (1.22 Aº contra 1.43 Aº) y más fuerte (175
kJ/mol contra 92 kJ/mol) que un enlace sencillo carbono-oxígeno. Los dobles enlaces carbono-oxígeno se encuentran polarizados
debido a la elevada electronegatividad del oxígeno respecto a la del carbono.
La consecuencia más importante de la polarización del grupo carbonilo es la reactividad química del doble enlace carbono-oxígeno.
En vista de que el carbono carbonílico tiene carga parcial positiva, éste es un sitio electrófilo y es atacado por nucleófilo s. A la
inversa, el oxígeno carboxílico tiene carga parcial negativa y es un sitio nucleófilo (básico).
Otra consecuencia de la polaridad del enlace carbonílico es que las moléculas de aldehídos y cetonas se asocian débilmente, lo cual
hace que tengan puntos de ebullición mayores que los alcanos con peso molecular semejante. Sin embargo, debido a que no puede n
formar puentes de hidrógeno, los aldehídos y las cetonas tienen puntos de ebullición menores que los alcoholes correspondientes.
El formaldehído, el aldehído más simple, es gaseoso a temperatura ambiente, pero todos los otros aldehídos y cetonas son líqu idos.
126
W. Rivera M.
CHO CH3CH2CH2CH2CH2CHO
CHO CH 2=CHCHO CH 3 CH 2 CH 2 CHO
Acrolei na n-buti ral dehi do O Val eraldehido
En el caso de aldehídos mas complejos, en los que el grupo –CHO esta unido a un anillo, se utiliza el sufijo –carbaldehido o se
designa al grupo –CHO como sustituyente con el nombre de formilo
CH O CHO CHO
CHO
O
Acetona
Acetof enona
Benzof enona
Si hay otros grupos funcionales presentes y el oxigeno con doble enlace se considera como sustituyente COOMe
O
en la cadena principal, se utiliza el prefijo oxo. Ejemplo
3-oxohexanoato de metilo
127
W. Rivera M.
Cu
CH3CH2OH CH3CHO
250º C
(b).- Ozonólisis de alquenos
CH3 CHO
CH(OCrOHCl 2 )2
128
W. Rivera M.
- 78º 2) H2 O
Esta reacción no ocurre si en el anillo existieran grupos desactivantes como el –NO2. R puede ser alquilo o arilo
(d) Hidratación de alquinos O
O H 2O R
H2O R CH
R CH R HgSO4/H2 SO4 CH3
HgSO4/H2SO 4
CH3
129
W. Rivera M.
+ O + O
H , HgCl2 H , HgCl2
1) Bu-Li 1) Bu-Li
1) Bu-Li H3C C2H5
1) Bu-Li R1 R S S 2) 1º CH3-Br S S H2O
S S 2) 1º R1-X S S H2 O S S 2) C2H5Br
S S 2) 1º R-X H C2H5 H3C C2H5
1, 3 ditiano
H R R1 R cetona tioacetal tiocetal
1, 3 ditiano cetona
tioacetal tiocetal
OH OH R1
di anión
h) a partir de nitrilos N
O
MgX CH3
N 1) CH 3CH 2CH 2MgBr
+
2) H 3O
R-CN + R´MgX → R R1 → RCOR‟
Butirofenona
8º R‟-li
i) A partir de cloruros de acilo con organocadmio
Mg Cd(Cl )2
(Ar)R-X (Ar) R-MgX (Ar) 2 R2Cd
éter seco
O +
O
se m ezcl an H
O n-Pr Cd n-Pr
O j untos H2O
(Ar) 2 R2Cd 1) m ezcl a (Ar)R Cl Ph
R1 +
2) H 3O 2
Cl R1
j) Síntesis acetoacética
Otra posibilidad:
130
W. Rivera M.
Las cetonas son inertes a la mayoría de los agentes oxidantes comunes, pero experimentan con lentitud una reacción de ruptura
cuando se tratan con KMnO4 alcalino caliente. El enlace carbono-carbono próximo al grupo carbonilo se rompe, y se producen
fragmentos de ácidos carboxílicos. La reacción sólo es útil para cetonas simétricas como ciclohexanona, puesto que a partir d e
cetonas no simétricas se forman mezclas de productos.
131
W. Rivera M.
(1) (2)
132
W. Rivera M.
REACCIONES EJEMPLOS
1.- Adición de hidruro: Reducción
133
W. Rivera M.
133
W. Rivera M.
Mecanismo de la hidratación catalizada por Base Mecanismo de la hidratación catalizada por Ácido
134
W. Rivera M.
La formación de cianohidrinas es útil debido a las reacciones posteriores que puede experimentar. Por ejemplo, los nitrilos (RCN )
pueden reducirse con LiAlH4 para producir aminas primarias (RCH2 NH2 ), y también hidrolizarse con ácido acuoso para formar
ácidos carboxílicos. Por tanto, la formación de cianohidrinas constituye un método para transformar aldehídos o cetonas en otros
grupos funcionales al mismo tiempo que alarga la cadena en un átomo de carbono.
2-Amino-1-feniletanol
Carbonilo Alcohol
135
W. Rivera M.
El ataque nucleofílico a una cetona o un aldehído por el par El grupo “G” puede Producto final
electrónico de una amina forma un intermediario tetraédrico ser:
dipolar. Imina
G = H, (NH2 -H)
Luego se transfiere un protón del nitrógeno al oxígeno, lo que Amoníaco
produce una carbinolamina neutra. G = -OH, (NH2 -OH) Oxima
Hidroxilamina
G = -NH2 , (NH2 -NH2 ) Hidrazona
Hidracina
El catalizador ácido protona el oxígeno del hidroxilo.
G = R, (NH2 -R) Amina Imina
El electrón no compartido del nitrógeno libera agua, primaria
formando un ión iminio
G = -NHC6H5 (NH2 - Fenilhidrazona
NHC6H5 )
La pérdida de H+ del nitrógeno genera la imina (en el caso de Fenilhidracina
ser amina) como producto final Semicarbazona
G = -NHCONH2 (NH2-
NHCONH2 )
Semicarbazida
PROBLEMAS PROPUESTOS I.
Diseñe métodos de síntesis adecuados para preparar cada uno de los compuestos siguientes, utilizando materiales de partida
simples y asequibles.
OH
O
O O O
NO2
Br
Br NO2
SO 3 H O 2N NO2
136
W. Rivera M.
La protonación del hidroxilo por el catalizador ácido convierte aquél en un mejor grupo saliente.
La eliminación de agua por el par electrónico del nitrógeno genera un ión iminio intermediario.
La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa forma la enamina como producto y regenera
el catalizador ácido.
137
W. Rivera M.
Ciclopropano Metilciclopropano
carbaldehído (72%)
La reacción de Wolff - Kishner frecuentemente se realiza a 240ºC en dietilenglicol a ebullición como solvente, pero una
modificación en la cual se usa dimetilsulfóxido como solvente permite que el proceso ocurra a temperatura cercana a la ambien tal.
Reducción de Clemmensen:
Además de la reacción de Wolff-Kishner, existe un segundo
proceso, llamado reducción de Clemmensen, que también
realiza la conversión de cetonas o aldehídos a los alcanos
correspondientes. La reducción de Clemmensen, cuyo
mecanismo es complejo y no se comprende del todo, implica el Propiofenona Propilbenceno (86%)
tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc,
Zn (Hg) y HCl acuoso concentrado.
Esta reacción se usa principalmente cuando la cetona o el aldehído iniciales son sensibles a las condiciones fuertemente básicas
que se requieren para la reducción de Wolff-Kisner.
Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales.
Cetonas y aldehídos reaccionan en forma reversible con alcoholes en presencia de un catalizador ácido para producir acetales,
R2 C(OR’)2 , antiguamente también llamados cetales.
Cetona/aldehído Un Acetal
La adición nucleofílica inicial del alcohol al grupo carbonilo
produce un hidroxiéter llamado hemiacetal, análogo al gem-diol
formado por la adición de agua. Los hemiacetales se forman de
manera reversible, normalmente con el equilibrio en favor del
compuesto carbonílico. Sin embargo, en presencia de ácido puede Una cetona Un hemiacetal Un acetal
ocurrir una reacción posterior.
La protonación del grupo hidroxilo, seguida por la pérdida de agua a través de un mecanismo tipo E1, forma un catión (un ión
oxonio, R3O+) que une entonces un segundo equivalente de alcohol para producir el acetal.
Los acetales son compuestos extremadamente útiles, debido a
que pueden actuar como grupos protectores de cetonas y
aldehídos. Algunas veces sucede que el grupo funcional
interfiere en las reacciones químicas que se intentan en otro
lugar de una molécula compleja. Por ejemplo, si se deseara 4-Oxopentanoato de etilo 5-Hidroxi-2-pentanona
reducir solamente el grupo éster del 4-oxopentanoato de
etilo, el grupo ceto interferiría. El tratamiento del cetoéster para formar un diol como producto. El problema anterior, puede
con LIAlH4, reduciría el grupo ceto como el grupo éster, evitarse protegiendo al grupo ceto como un acetal
138
W. Rivera M.
Los tioacetales son útiles debido a que experimentan desulfuración cuando se tratan con níquel pulverizado de preparación
especial llamado níquel Raney (Ni Raney). Dado que la desulfuración extrae azufre de una molécula reemplazándolo por hidrógeno,
la formación de un tioacetal seguida de la desulfuración con níquel Raney es un excelente método para la reducción de cetonas o
aldehídos a alcanos.
139
W. Rivera M.
Trifenilfosfina Metilentrifenilfosforano
La reacción de Wittig es extremadamente útil, y a partir de combinaciones apropiadas de fosforanos y cetonas o aldehídos es
posible elaborar una gran cantidad de alquenos mono, di- y trisustituídos. Sin embargo, no pueden elaborarse alquenos
tetrasustituídos debido presumiblemente al impedimento estérico de la reacción.
Mecanismo de la reacción de Wittig:
Reacción de Cannizzaro:
Cuando un aldehído sin hidrógenos en el carbono
adyacente al grupo -CHO (como el benzaldehído)
se calienta en presencia de ión hidróxido, ocurre
una reacción de dismutación en la cual se Benzaldehído Ácido benzoico Alcohol bencílico
producen un equivalente de ácido carboxílico y descubierta en 1853 por S. Cannizzaro, a lo cual se debe su nombre reacción
un equivalente de alcohol. La reacción fue de Cannizzaro
140
W. Rivera M.
La reacción de Cannizzaro ocurre por
adición nucleofílica de ión hidróxido al
aldehído para formar un intermediario
tetraédrico, que libera ión hidruro como
grupo saliente. Un segundo equivalente
de aldehído acepte entonces el ión
hidruro en otro paso de adición
nucleofílica. El resultado neto es que una Intermediario tetraédrico
molécula de aldehído experimenta
sustitución acílica de hidruro por convertirse en un ácido, mientras que una segunda molécula de aldehído experimenta
hidróxido, de modo que se oxida para una adición de hidruro y, por tanto, se reduce para convertirse en un alcohol
La reacción de Cannizzaro tiene pocas aplicaciones prácticas y se limita al formaldehído y los benzaldehídos sustituidos.
Aldehídos y Cetonas con Iluros de azufre como reactivos de transferencia de metilenos:
Los iluros de azufre son nucleófilos y al igual
que en la primera etapa de la reacción de Wittig,
atacan al carbonilo de aldehído o cetona
para dar betaínas azufradas. Sin embargo, a
diferencia de las betaínas fosforadas en dichos
aductos el sulfuro de dimetilo, que actúa
del ión alcóxido con formación de un oxaciclopropano. De esta forma, el iluro de
como buen grupo saliente es desplazado por
azufre actúa como agente de transferencia de metileno.
ataque nucleofílico
El iluro de azufre se prepara a partir de dimetilsulfuro y yoduro de metilo y posterior tratamiento básico con BuLi en THF, en un
proceso análogo al reactivo de Wittig.
Ejemplos:
141
W. Rivera M.
Ejemplos:
introducción del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.
CHO
Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se Br (MOb 61)
obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario
como molécula precursora. El alcohol se prepara por la t-BuOK
hidroboración – oxidación de un alqueno formado CH 2OH PCC
previamente por la deshidrohalogenación de la molécula
de partida en medio básico. 1) BH3,THF
2) -OH/H2O 2
O
Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol (MOb 62)
secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el
método de oximercuración – desmercuración. NBS, hv PCC
OH
2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.
Estrategia: El acido insaturado MOb 63, H3O
+ CN
HCN
3 2
metilpropanol. El alcohol primario se prepara 2) -OH/H2O 2
por hidroboración de un alqueno formado. entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig
+
1) CH2 OHCH 2 OH/H
Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 2) KM nO4/neutro
64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo 3) H SO dil ./cal or
2 4
previamente el grupo funcional CHO, con un diol. OHC
O
CH 3 CHO
(MOb 64)
El alcohol se forma a partir de la reacción de un OH
Grignard, formado de un haluro vinculado a la OHC +
2) H3 O M gBr
OH
conformación. N
NH
N
O
H2SO4
O
dicetónico para formar las iminas correspondientes. t-BuOK CH 2 Cl 2
O
Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede Al Cl3
CH 3 CH 2 COCl
Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno 1) KMnO4/OH, calor
2) SOCl2
H
Estrategia: La molécula precursora el N CH 3CH2CH 2OH
1)PBr3
prolintano, MOb 68, es una enamina que 2) Mg/T HF
ha sido reducida a la amina. La cetona N
CH 3CH 2CH2MgBr
requerida se forma entre el bromuro de (MOb 68)
2)H3O
+
Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones
hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones
que se irán estudiando.
144
W. Rivera M.
NH2
Cl Br2/CCl 4 Br
SO3 H
CH 3 CH 2 Cl
b. SOCl2 LiAl(O-t-Bu3)H
benzoic acid
reflux
c. O3 Zn / H2O
CH3 CH CH CH3
d. CH3 CH2 OH
PBr3 KCN H+ SOCl2 i-Bu2AlH H+ / H2O
H2O
e.
CH2CH2CH2OH
CrO3 SOCl2 (CH3CH2-)2CuLi
H+ / H2O reflux
f.
Hg+2 / H+ / H2O
CH3 CH2 C CH
reflux
g. NaOH(aq) PCC
CH3 CH2 CH2 Br
h.
Cl
AlCl3
145
W. Rivera M.
CH2 CH2 Br
ButLi H3O+
i. S S
HgCl2
H H
146
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j. 2 CH2CH3-Li H3O+
benzoic acid
2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:
O
NO 2
N N
N OH
H3CO OCH 3
N
O
O O
O
3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos
que sean necesarios:
O O O O CH2OH
CHO CH 2OH
O OH O OH
CHO CHO
O OH O OH OH
CHO CH 2 OH
C 2H 5
O
CH 3CH 2CHO CHO COC 2H5
O CO 2C2H5 CH2OH OH OH
O O O CO2C2H5 O
COOC2H5
147
W. Rivera M.
CAPÍTULO 8
LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIONES DE ENLACE MÚLTIPLE POLAR
Los ácidos carboxílicos Constituyen una muy importante clase de compuestos, no sólo en la industria de síntesis química, sino también
en los procesos biológicos. Muchos de los compuestos de fundamental significación biológica son ácidos carboxílicos, o sus
derivado, éstos incluyen las grasas y las proteínas, dos de las tres clases de productos alimenticios.
Las conversiones químicas de los ácidos carboxílicos y sus derivados forman parte de los procesos vitales de las plantas,
animales y microorganismos. En el presente capítulo se describirán los aspectos fundamentales de la química básica de los ácidos
carboxílicos y sus derivados más importantes serán tema del capítulo siguiente.
Algunos ejemplos importantes de estas moléculas son el ácido cólico, uno de los principales componentes de la bilis humana, y los
ácidos alifáticos de cadena larga como el ácido oleico y el ácido linoleico, precursores biológicos de grasas y otros lípidos . También
se encuentran en la naturaleza muchos ácidos carboxílicos saturados simples. Por ejemplo, el ácido acético, CH3CO2 H, es el
principal componente orgánico del vinagre; el ácido butanoico, CH3CH2 CH2 CO2 H, es el que da el olor a la mantequilla rancia, y el
ácido hexanoico (ácido caproico), CH3(CH2 )4CO2 H, es la causa del inconfundible olor de las cabras.
8.1. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FÍSICAS
Cuando se une un grupo hidroxilo a un grupo carbonilo se forma un nuevo grupo funcional, el grupo carboxilo, dando lugar a lo s
ácidos carboxílicos. Este nuevo grupo suele representarse como -COOH o -CO2 H. Dado que el grupo funcional ácido carboxílico
esta relacionado estructuralmente con las cetonas y con los alcoholes, podría esperarse ver algunas propiedades familiares a
ellos. En efecto, los ácidos carboxílicos son similares a las cetonas y a los alcoholes en algunos aspectos, aunque también tienen
grandes diferencias. Como en las cetonas, el carbono carboxílico tiene hibridación sp2, con ángulos de enlace de 120º
aproximadamente. Al igual que los alcoholes, los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados por puentes de hidrógeno entre
las moléculas. Este hecho hace que los ácidos carboxílicos tengan un punto de ebullición bastante alto con respecto a los alc oholes
de peso molecular comparable.
148
W. Rivera M.
Casi en la mayoría de los ácidos carboxílicos, la constante de acidez Ka es del orden de 10-5, que corresponde a un pKa de 4.72.
8.3. NOMENCLATURA DE LOS ÁCIDOS CARBOXILICOS
Muchos de los ácidos comúnmente conocidos se obtuvieron primero a partir de fuentes naturales, especialmente de grasas y aceites.
En consecuencia, los ácidos normales (de cadena no ramificada) se llaman ácidos grasos, como puede verse en la siguiente
tabla.
El sistema IUPAC de nomenclatura puede ser aplicado a los ácidos Átomos Nombre Derivación del nombre
de cadena ramificada (y a los normales) sustituyendo por – carbono
oico la o final en el nombre del alcano correspondiente a la 1 acido formico latín: formica, hormiga
cadena mas larga que incorpora el grupo carboxilo 2 acido acético latín, acetun, vinagre
3 acido propionico griego: proto, primero = pion,
CH3CH2 CH2 COOH . ac. Butanoico grasa
COOH 4 acido butírico latín : butyrum, manteca
5 acido valerico latín: valere, raíz de valencia
ac. 4, 4-di metil -2-etil pentanoi co 6 acido caproico latín: caper, cabra
7 acido enántico griego: oenanthe, flor de uva
Al nombrar los compuestos cíclicos, algunas veces es ventajoso
8 acido caprilico latín: caper, cabra
considerar a la función carboxilo como un sustituyente:
9 acido pelargonium
COOH
HOOC pelargonico
10 acido caprico latín: caper, cabra
ac. 1, 1-cicl opropanodi carboxi li co 12 acido laurico laurel
14 acido miristico myristicatica (nuez moscada)
16 acido palmitico aceite de palma
18 acido esteárico griego: stear, sebo o grasa
20 acido araquidico arachis (maní)
A los ácidos carboxílicos que incorporan otros grupos funcionales, tales como dobles enlaces, grupos hidroxilo, amino y carbonilo,
se les denomina frecuentemente con nombres comunes (no sistemáticos).
HO HO COOH
OH HO COOH
HOOC HOOC ac. ci tri co
ac. tartari co ac. mali co
(de l as uvas)
149
W. Rivera M.
(CH 2) 3 (CH 2 ) 4
b) Oxidación de alquilbencenos
e) Hidrólisis de nitrilos
g) Síntesis malónica
150
W. Rivera M.
h) Reacción de Kolbe
j) Oxidación de cetonas
Como puede verse, hay varios métodos para la síntesis de ácidos carboxílicos por oxidación, carbonatación e hidrólisis de
moléculas precursoras adecuadas.
8.5. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
Seguidamente se hará un resumen de las reacciones que dan los ácidos carboxílicos, las cuales pueden agruparse en cinco
categorías: Sustitución alfa; Descarboxilación; Desprotonación; Reducción y Sustitución nucleofílica en el acilo.
a) Desprotonación
151
W. Rivera M.
Anhídridos cíclicos
g) Obtención de Amidas
Imidas:
151
W. Rivera M.
Utilidad de la reacción:
Los ácidos carboxílicos se pueden identificar fácilmente por métodos espectroscópicos convencionales. Así, exhiben absorciones
características en el infrarrojo en la zona de 2500 y 3300 cm -1 (debido al OH) y a entre 1710 y 1760 cm-1 (debido al grupo C=O). En la
152
W. Rivera M.
RMN de 13C, los ácidos carboxílicos también presentan absorciones en el intervalo de 165 a 185 ppm, y en la RMN de 1H absorben
cerca de los 12 ppm.
A continuación se comentarán los mecanismos más significativos de las reacciones anteriormente mencionadas en las tabl as. La
mayoría de los métodos para la preparación de los ácidos carboxílicos, han sido mencionados con anterioridad en los capítulos
precedentes, como por ejemplo la oxidación de alquenos y alquinos; oxidación de alcoholes; organometálicos, etc.
Por todo ello se hará un breve comentario de los nuevos métodos aquí mencionados.
8.6. HIDRÓLISIS DE NITRILOS
El grupo funcional nitrilo R-CN, puede ser hidrolizado con ácidos o bases fuertes en solución acuosa para dar un ácido carboxílico.
El método es bueno para producir ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (R-X → R-CN → R-COOH). La síntesis
funciona mejor con halogenuros primarios, ya que puede competir con reacciones de eliminación E2 con halogenuros secundarios
o terciarios.
En medio básico:
153
W. Rivera M.
3) Protonación Ejemplo:
REACCIÓN DE KOLBE
Es un caso particular en la obtención de ácidos carboxílicos, dado que conduce solamente a ácidos benzoicos orto sustituidos con
hidroxilo. En la reacción de Kolbe, el fenóxido ataca al dióxido de carbono para dar la sal del ácido 2-hidroxibencenocarboxílico.
(ácido o-hidroxibenzoico). Su mecanismo se discute en el capítulo de aromáticos.
154
W. Rivera M.
Etapa 3) Descomposición del radical RCOO· Etapa 4) Formación del haloalcano y RCOO·
Ejemplo:
La obtención de los demás derivados de ácidos carboxílicos, Ésteres, Anhídridos y Amidas, suelen seguir uno de los dos
mecanismo de adición-eliminación mencionados con anterioridad, dependiendo de las condiciones de reacción. Los ésteres por
ejemplo se preparan en medio ácido, usando un ácido mineral como catalizador (sulfúrico o clorhídrico). Las amidas suelen
prepararse con aminas y calentamiento.
155
W. Rivera M.
Mecanismo:
correspondiente. ROOR H3 O
+
O
OEt
Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir (MOb 73)
del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, CH 3 COCl/Al Cl3
lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en COCl
EtONa
un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster O
requerido
COOH
Zn(Hg)/HCl SOCl2
KM nO4/OH-, cal or
COOH
2) H 3O
El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo CH3 Br
CH3
NBS/hv
156
W. Rivera M.
O
Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como O N
moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido Br
( MOb 75)
O
correspondiente y la dietil amina. H
+
H 3O
cíclico, con el etanodiol, +
SOCl 2
O H
Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere N
los sustituyentes.
Se separan los isómeros y se continúa con el que es HOOC NO 2 HOOC
necesario para llegar al producto final. HNO 3/H2SO4
NH2
PCl3
H2/Pd-C
partida. BrMg
HOOC
Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la 2) H3O
+
Mg/T HF
cual se forma el haluro mas sustituido.
1) CO 2 SOCl 2
HO COOMe
Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos (MOb 78)
funcionales alcohol y ester y tomando en
NaBH4/EtOH
cuenta la estructura de la molécula de 1)BH3/T HF
157
W. Rivera M.
O
H2/Pd-C
O Ph
Estrategia: Es suficiente recordar
que la MOb 80, al ser un ( MOb 80)
O O
NBs, hv
anhídrido, requiere como
moléculas precursoras a un acido Br
COCl PhCOOH
y un haluro de acido. El haluro de
acido se forma a partir de la H2/Pd/C
hidrólisis de un nitrilo, como se COOH
CN SOCl2
vio en anteriores ejemplos Br
+
H3 O
NaCN
Br
El resto de moléculas precursoras, CH 3Cl /Al Cl3
O n-BuLi/Et2O
Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que HBr/hv
Li
puede ser formada a partir de un grupo Br
O
158
W. Rivera M.
O
Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se
O
forma a partir de una amina y un acido o O
Al Cl3
haluro de acido. COOH O
1) NaBH4
Estrategia: El acido carboxílico 1) KOH, H2O
O 2) KOH, alcohol
haluro. ( M Ob 85)
NaCN
OH
Estrategia: La molécula 1) DDQ
altamente condensada, MOb 2) a) BBr3, b) H2 O
( M Ob 87)
“aromatizados” por l OM e
O
159
W. Rivera M.
M eO
160
W. Rivera M.
COOEt
El bromuro de butili, se prepara COOEt EtONa
EtONa
COOEt
CH 3CH 2Br
COOEt
PhCH3
Estrategia: La MOB 89, podría también ser
NBS
preparado por la síntesis malonica, sin embargo
es preferible pensar en un nitrilo como PhCH2Br n-BuLi
molécula precursora, lo que conduce a una 1) KOH, refluj o
serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy COOH
etil engli col
Br
PBr3
CH 2Ph CN CH 2Ph OH
( MOb 89) O
Ph3P=CH 2
O MCPBA
COOH
Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la NaOH/H2O
H2SO4, calor
amida se forma a partir de una amina y un H N-(CH ) -COOH
2 2 5
haluro de acilo. El amino acido por la longitud O
Ph
KM nO4
b. CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH
H3O+
CrO 3
CH3(CH2)8CH2OH
c. H3O +
161
W. Rivera M.
. O
Ag2O
d CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH
NH4OH
162
W. Rivera M.
e H3O +
NaCN OH-/H2O
Br
Br
f. H3C CH3
Mg 1. CO 2, Ether
Ether 2. H3O +
CH3
g... CHO
OH-
Cannizarro
CHO
h. H2C O +
OH-
Cannizarro
i. O
OH
CH3 CH2 CH2 CH2 C OH
COOH
CH3M gBr
j.
COOH
k.
H2N Think Acid-Base
COOH
l. CH3CH2CH2CH2-Li
COOH
m. 1. LiAlH4
2. H3O +
O 2N
n.
COOH
Jones Reagent
O
1. BH3, THF
o. CH3 (CH2)7 CH CH (CH2)7 C OH
2. H3O+
COOH
SOCl2
p.
161
W. Rivera M.
OH Br
H2C CH3
HO CH 2Ph
COOH
COOH Ph
O
NH2 Ph
COOMe
(CH 3)3CO
H2N OH
H2N Br
162
W. Rivera M.
CAPÍTULO 9
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en sus correspondiente derivados, en los cuales el grupo -OH del grupo carboxílico,
ha sido reemplazado por otros sustituyentes esencialmente nucleofílicos como los haluros (-X), los alcóxidos (-OR), las aminas (-
NHR) y los carboxilatos (-OCOR). Por tal razón los derivados más importantes son los: Cloruros de ácidos, Anhídridos de ácido,
Ésteres y Amidas . Los métodos de obtención de éstos a partir de ácidos carboxílicos han sido mencionados en el capítulo
anterior. En esta ocasión se verá cómo obtenerlos a partir de otros sustratos y sus reacciones más significativas.
Las reacciones más importantes de los derivados de ácidos carboxílicos son la sustitución por agua ( hidrólisis) para formar un
ácido, por alcoholes (alcohólisis ) para formar ésteres, por aminas (aminólisis) para formar amidas, por hidruro (reducción)
para formar alcohol o amina y por reactivos organometálicos ( reacción de Grignard), para formar también alcoholes.
Los nitrilos, R-CN experimentan adición nucleofílica en el enlace polar -CN de la misma forma que los compuestos carbonílicos, por
tal motivo se estudian en este capítulo, conjuntamente con los derivados de ácidos carboxílicos.
Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácidos carboxílicos son una clase de compuestos que se denominan en general
Derivados de Acilo, R-CO-Y, donde el grupo acilo está unido a un sustituyente electronegativo -Y, que puede actuar como grupo
saliente en diversas reacciones de sustitución.
Amida Nitrilo
Éster
9.1. NOMENCLATURA DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.1.1. Halogenuros de ácido: RCOX
Los halogenuros de ácido se nombran identificando primero el grupo acilo y luego el halogenuro. El nombre del grupo acilo se
deriva del nombre del ácido carboxílico, reemplazando la terminación ácido –oico con –oilo, o la terminación ácido –carboxílico
con –carbonilo. La terminación del nombre común del ácido pasa a ilo. Ejemplos:
O
Br O
CH3COCl Cl
(CH2)3CHCOCl
Bromuro de benzoilo Cloruro de
Cloruro de etanoilo cilcopentanocarbonilo
Cloruro de acetilo Cloruro de Isobutirilo
163
W. Rivera M.
O O
Para nombrar a los anhídridos que derivan de ácidos monocarboxílicos sustituidos se adiciona el prefijo Cl H2C O CH 2Cl
bis –(que significa dos) al nombre del ácido: Anhídrido bis
(cloroacético)
O O
Los anhídridos asimétricos (que se preparan a partir de dos ácidos carboxílicos diferentes) se nombran O
El nombre de las amidas con un grupo –NH2 no sustituido se forma sustituyendo las terminaciones ácido –oico o ácido –ico con –
amida y eliminando la palabra ácido; otra opción es reemplazar ácido –carboxílico con –carboxamida y eliminar la palabra ácido.
Ejemplos:
O
CH3CONH2 CH3(CH2)4CONH2 NH2
Para nombrar a los ésteres, se identifica el ácido carboxílico, se elimina la palabra ácido, se cambia la terminación –ico por –ato y
se identifica el grupo alquilo unido al oxígeno:
O
CH3COOCH 2CH3 CH3OCOCH2COOCH3 O
C(CH 3)3
Acetato de etilo Malonato de dimetilo Ciclohexanocarboxilato de ter-butilo
Donde Y = Cl, Br, I (halogenuro de ácido); OR‟ (éster); OCOR‟ (anhídrido) o NHR‟ (amida).
La reactividad de un derivado de ácido hacia la sustitución nucleofílica depende tanto del entorno estérico alrededor del grupo
carbonilo como de la naturaleza electrónica del sustituyente, Y. De este modo, se he encontrado el siguiente orden de reactiv idad:
Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida.
164
W. Rivera M.
Todos ellos pueden ser obtenidos de los respectivos ácidos carboxílicos, los cloruros de ácidos a su vez se pueden transformar en
cualquier otro derivado de ácido y así con cada uno de ellos tal como se muestra a continuación en forma de esquema incluidos los
nitrilos.
Conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido:
Los ácidos carboxílicos se convierten en cloruros de ácido por los siguientes métodos.
1. Con cloruro de tionilo. SOCl2 .
La reacción se efectúa siguiendo un paso de sustitución nucleofílica en el acilo, en la que el ácido carboxílico primero se
convierte en un clorosulfito intermediario, que reemplaza al –OH del ácido con un mejor grupo saliente. Luego el clorosulfito
reacciona con un ión cloruro nucleofílico. Se originan subproductos gaseosos.
O O
O O
O S
S
Cl Cl
R O Cl R Cl + SO2+ Cl
R OH Cl
Una reacción similar de un ácido carboxílico con tribromuro de fósforo (PBr3) en éter, produce un bromuro de ácido.
2. Con cloruro de Oxalilo (Cl2 C2O2 )
4. Otros reactivos de trabajo buenos, para formar haluros de ácido carboxílicos son: Ph3PBr2 , Ph3P/CBrCl3 or Ph3P/CCl4
165
W. Rivera M.
HCl COOCH2CH 3
carboxílico en una solución de alcohol que contenga una pequeña cantidad de COOH
+ CH CH OH
3 2
C(CH 3 )2
N C N
N
4.- Varios reactivos especiales son usados para la formación de macroésteres lineales y macrocíclicos (anillos grandes) lactonas.
a) La formación de anillos largos o grandes están sujetos a los siguientes problemas:
a. Las reacciones son muy lentas, a causa de la entropía de activación negativa, debido a que se requieren una alta
reactividad en la reacción de formación de ésteres.
b. La reacción tiene que realizarse a altas diluciones para evitar la reacción intermolecular en la formación del éster.
Sin embargo una alta dilución puede generar una reacción mixta
b) Según JOC (1985) puede utilizarse cualquiera de las siguientes combinaciones de catalizadores -DCC/DMAP/DMAP*HCl - para
obtener rendimientos altos de las lactonas con anillos largos
c) El uso del DMAP*HCl. Es más indicado para trabajar con compuestos acilados de la piridina y cuando las reacciones son
demasiado lentas con los otros catalizadores.
166
W. Rivera M.
El uso de DCC. Un método eficaz para prepara amidas a partir de ácidos carboxílicos, es la utilización del dicilohexilcarbodiimida
(DCC), que combinándose con el ácido carboxílico lo transforma en un agente acilante muy reactivo, que después experimenta una
sustitución nucleofílica en el grupo acilo con la amina.
1. Copulación directa de aminas con ácidos vía formación de un anhídrido mixto
O H
O N
N C N
R OH
+ R O N
O
NH C NH R'-NH 2
+ RCONHR'
167
W. Rivera M.
Finalmente, otra reacción también muy útil en la síntesis de las amidas, es la aminólisis de los cloruros de ácido.
9.3. RESUMEN DE REACCIONES DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
9.3.1. Reacciones de los haluros de ácido
Los halogenuros de ácido están entre los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos y pueden convertirse en muchos otros
tipos de compuestos, es así, que ya se ha estudiado la importancia de los cloruros de ácido en la preparación de alquil ceton as
aromáticas por medio de la reacción de acilación de Friedel-Crafts. La mayor parte de las reacciones de un halogenuro de ácido se
efectúan por el mecanismo de una sustitución nucleofílica en el acilo.
Reacción General Ejemplo
1.-Hidrólisis
3.- Alcohólisis
4.- Aminólisis
Reducción total
168
W. Rivera M.
3.- Alcohólisis
4.- Aminólisis
169
W. Rivera M.
2.- Aminólisis
3.-Alcohólisis (Transesterificación)
170
W. Rivera M.
171
W. Rivera M.
172
W. Rivera M.
reacciona con alcohol para producir ésteres, requiere un catalizador básico como el DBU (1,8-Diazabiciclo
[5,4,0] undec-7-ene).
(d) Imidazoles que presentan un protón son muy activos y producen un cloruro de formilo.
173
W. Rivera M.
La mayoría de las reacciones de sustitución nucleofílica en los derivados de los ácidos carboxílicos aquí mencionadas ocurren en
dos pasos: adición del nucleófilo y eliminación del grupo saliente. Aunque algunas veces ambos pasos pueden afectar la velocidad
global de la reacción, suele ser el primero paso el limitante de la velocidad.
Ocurre la adición de un nucleófilo Un par de electrones del El nucleófilo puede ser del tipo
al grupo carbonilo, lo que produce oxígeno desplaza al grupo :Nu- o bien :Nu-H.
un intermedio tetraédrico saliente Y, lo cual genera un Y es un grupo saliente: -OR, -
compuesto carbonílico como NR2, _-Cl, -OCOR‟.
producto
El orden de reactividad es Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida. Una consecuencia importante de las diferencias de
reactividad observadas es que suele ser posible transformar un derivado más reactivo en uno menos reactivo.
174
W. Rivera M.
Casi la mayoría de las reacciones de los halogenuros de ácido ocurren por sustitución nucleofílica en el carbonilo. Por lo que no
se dará grandes detalles de cada una de ellas, veamos el caso de la hidrólisis:
Mecanismo:
Las reacciones químicas de los anhídridos de ácido son muy similares a las de los halogenuros de ácido, con la única diferencia
que sus reacciones son más lentas. Los ésteres sin embargo, son talvez los derivados de ácidos más importantes. Los ésteres
pueden ser obtenidos partiendo de ácidos o anhídridos, aunque el método más amplio es partiendo de los cloruros de ácido.
175
W. Rivera M.
O
+
R'OH/H
R OR' Método l i m i tado a
al cohol es senci l l os
O O
NaOH/R'X
R OH R OR' Método l i m i tado a
hal ogenuros de al qui l o 1º
O
CH 2N 2 Método l i m i tado a
SOCl 2 R OCH 3
ésteres metíl i cos
O O
R'OH
Los ésteres presentan un comportamiento químico similar al descrito para los halogenuros de ácido y anhídridos, pero son meno s
reactivos hacia los nucleófilos que los anteriores; de ahí que las reacciones requieran de un catalizador que suele ser ácido o
básico.
La hidrólisis de ésteres por ejemplo es realizada en medio ácido o básico, para producir un ácido carboxílico más alcohol. La hidrólisis
de ésteres en solución básica se llama saponificación (del latín sapo, saponis, jabón). Analicemos un ejemplo:
Mecanismo de hidrólisis mediante base
Al contrario de lo que ocurre con la hidrólisis catalizada por ácidos, esta reacción en sus últimas etapas no es de equilibri o, la
etapa en la que el ácido se convierte en la sal del carboxilato, es esencialmente irreversible. Por lo tanto, se necesita al menos una
cantidad estequiométrica de hidróxido (aunque frecuentemente se emplea un exceso).
Reacción de los ésteres con alcoholes: transesterificación
Esta reacción permite la conversión de un éster en otro sin necesidad de obtener el ácido libre. La transesterificación es un a
reacción de equilibrio.
Para desplazar el equilibrio se utiliza normalmente un
gran exceso de alcohol, muchas veces como disolvente.
La reacción tiene utilidad dado que las lactonas (ésteres
cíclicos) se abren mediante transesterificación a
hidroxiésteres. Ejemplo
Mecanismo:
Mecanismo:
177
W. Rivera M.
Condensación de Claisen:
Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un
producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas,
sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster
empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar la una transesterificación.
Ejemplo:
Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster
2) Adición nucleófila
3) Eliminación
La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. En de estar presente
ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en
el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con
el nombre de condensación de Dieckmann.
Ejemplos:
178
W. Rivera M.
Al igual que otros derivados de ácidos carboxílicos, las amidas pueden reducirse con LiAlH4 o bien LiAl(OR)3H, para obtener
alcoholes o aldehídos respectivamente.
179
W. Rivera M.
La reducción con hidruro de litio y aluminio es igualmente eficaz tanto para las amidas
acíclicas como para las cíclicas (lactamas). La reducción de lactamas produce
aminas cíclicas con buenos rendimientos, y constituye un método de síntesis valioso.
Ejemplo:
Una lactama Una amina cíclica
Las amidas se pueden transformar en aminas con un carbono menos respecto a la amida original mediante la transposición de
Hoffmann, estudiada en el capítulo dedicado a las aminas.
REACCIONES DE LOS NITRILOS
La química de los nitrilos es similar en muchos aspectos a la química de los compuestos carbonílicos. Al igual que éstos, los nitrilos
están fuertemente polarizados, lo que hace que el átomo de carbono sea electrófilo. Por tanto los nitrilos son atacados por nucleófilos
para producir aniones imina con hibridación sp2 como intermedio, en una reacción análoga a la formación del ión alcóxido
intermedio por adición nucleofílica a un grupo carbonilo.
Las dos reacciones más importantes de los nitrilos son la hidrólisis y la reducción. Además, los nitrilos pued en ser parcialmente
reducidos e hidrolizados para producir aldehídos, y se pueden tratar con reactivos de Grignard para producir cetonas.
Los nitrilos pueden
hidrolizarse en medio
acuoso ácido o básico para
dar los correspondientes
ácidos carboxílicos. El
mecanismo de estas
reacciones procede a
través de una amida
intermedia e incluye etapas
de adición-eliminación.
Mecanismo de la
hidrólisis de nitrilos
catalizada por bases:
Las condiciones para la
hidrólisis de nitrilos son
normalmente drásticas,
requiriendo altas
concentraciones de ácido o
base a elevadas
temperaturas.
180
W. Rivera M.
Los reactivos organometálicos reaccionan con los nitrilos para dar cetonas:
Un poliéster
Estos polímeros son polímeros que crecen en etapas porque cada enlace del polímero se forma independientemente de los otros
dos. Son ejemplos de polímeros que se basan en algunos monómeros derivados de ácidos carboxílicos, los siguientes: Nylon 66,
Dacrón, Terileno, Mylar, Nylon 6, Perlón. Lexán, policarbonato, poliuretano, y Spandex
9.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para
dicha finalidad.
Transformaciones químicas Respuestas
CN H
MOb 91 COOH
H2NCH 2
CN H H
COOH
H2 NCH 2 KM nO4 CN
H
CH 2 NH 2 H2/Pt, presi ón
HOOC
HOOC
Li Al H4
MOb 92
Br N(CH 2CH 3)2
MgBr
COCl
1) CO 2, éter
COOH
SOCl2
2) H2O
181
W. Rivera M.
CN O
MOb 93
N
CN O
N
pi ri dina
COCl
+ COOH
H3 O CH 3NHCH(CH 3)2
SOCl2
O
O
MOb 94 O
OH
O O
(CH 3)2N Cl
OH O O
(CH 3)2N Cl Cl
NH(CH 3) 2
SOCl2
HO
(CH 3) 2N O
O
MOb 95 N
O
N N(CH 3 )2
(CH 3)2N
Al Cl3
(CH 3) 2N N(CH 3)2 Cl Al Cl3
O N
N
Cl
Cl
O
CHO
MOb 96
CHO
KMnO4
COOH COCl
H2, 60º C
Pd/BaSO4, qui nolei na
SOCl2
O
MOb 97 N(CH 3)2
CHO
O S S
N(CH 3) 2 CHO
S S Al (C4H9)2
O
2. Predecir el producto
No. (o los productos)Reacciones
de las siguientes reacciones Respuestas
a) COOCH2CH3 1) 2 EtMgBr/éter
? HO
2) H3O +
182
W. Rivera M.
b) COCl
1) 2 CH 3 CH 2Br, éter
+ ?
2) H3 O +
OH
c) COOMe 1) DIBAH
?
+
2) H3O + CHO
COOH COOEt
d) H CH 3CH 2OH
H
?
H 2SO4
H H
e) COOEt 1) Li AlH4 CH 2 OH
+ ?
2) H3O
f) OH
CH 3CO-O-COCH 3
O
? O
pi ri dina
g)
CONH 2 CH2NH2
1) Li AlH4
?
2) H2O
h) COOH C 2O 2Cl 2
O
? Cl
Br
Br
O
O NH 2 1) H2 SO4 /SO3
O 2) KOH, 500º
3) M e2 SO4
O Fe/HCl
O O
MOb 99 O CO 2/1502, presión
COOH COONa (Kolbe-Schmi dt)
COOH
COOH
OCOCH 3 NaH
OCOCH 3 OH
OH +
H ONa
OH
1) H 2 SO4/SO3
2) KOH/500º
183
W. Rivera M.
1) Li AlH4/éter O
OH +
2) H3O
O
M g/T HF
O
O Br
2
CH 3O M gBr
. Br
O Cd CdCl 2 CH 2 I 2/Zn(Cu)
2
CH 3 O +
1) 1 eq. H3 O
O O
O 2) SOCl2
CH 3 O
O CH 3 O
O EtONa
Cl CH 3 O HCHO
EtONa
CH 3 O O
CH 3 O O
CH 3 O O
OH O
O Ph H 3CO 3 2
OCH3 O
Ph OCH 3 CH 3ONa
Ph C
N NaCN
H 2O
NaH
CH 3OH
MOb 104
O 1) Mg/éter
OH 2) CO 2
O Br
O +
O H
O Br2/FeBr3
OH
. 2) H3O
+ CH 3CHO
1) PBr3
CH 3 MgBr 2) Mg/éter
CH 3OH
184
W. Rivera M.
O Ph (PHCO) 2 O
NH2
HN Ph NH 3 H2SO ( 1 : 1 )
N O
N O
N Ph NO 2 O
N Ph NH2 HO 3 S NO 2
Fe/HCl
H2 SO4/SO3
O HNO 3/H2 SO4
HO 3 S
O
CH 3 COCl/Al Cl3
MOb 106 Cl
CH 3COOH Ph3P=CH2
SOCl2
O CHO
CH 2Br
O O
CuLi HBr, peróxi do
1) Li , metál i co
2 Gatte rm ann-Koch
2) CuI
a) e)
H3C
Br CHO H3C COOH H3C
OH
CH3
b) f)
O NO 2 NH
O
CH3
O H
H3C CH3
c) g)
OH O O O
O
O O
O
H3C
d) h) H
O
O N O
O
OCH3 Oxal ato de di metil o
O
N
H
185
W. Rivera M.
2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:
a) CH3
e) PhCH2OH
ác. fenil acético
SOCl2
?
O + CH 3NH 2
?
1 O
b) 1) CH 3CH 2M gBr
f) 1) NaBH4
PhCOCl
2) H 3O
+ ? PhCOOCH3 +
2) H 3O ?
c) g)
CH 2N2 1) CH 3CH 2 MgBr
COOH
? Anh. Benzoico
2) H 3O
+ ?
d) h)
O O
calor
H3C
Cl Li Al(O-t-C4 H 9 )3 H3C OCH2CH 3 + NH 2OH ?
T HF/ -78ª C
?
CH3
3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas
a) b) O
O
c) d) Et
NH
N(Et) 2
O NC
O
e) f) g) h)
O CH 2 CH 2 NH 2 CONH 2
OCH(CH 3) 2 N
CH 3 O
COOH
CH 3O OCH3
OCH3
O
i) O NH j) Cl
k) NH l)
O
O OEt
O COOMe
186
W. Rivera M.
CAPÍTULO 10
SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO
Y ADICIÓN A SISTEMAS α -β-INSATURADO CARBONILOS
En éste capítulo se estudiará la reactividad en la posición alfa (α) de aldehídos, cetonas y derivados de ácido carboxílicos (ésteres,
amidas, etc.) que tienen protones en el carbono alfa () al grupo carbonilo, es decir el carbono contiguo al grupo funcional
carbonílico (los nitratos y nitrilos también tienen el mismo comportamiento). El carácter polar del grupo carbonilo, le proporciona
un efecto inductivo atractor de electrones, por lo que tienen un efecto acidificante importante sobre los hidrógenos α y permite la
formación de alcoholes α- β-insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones enolatos ).
Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque
mayores que los de los alcoholes (15-19) ¿Cuál es la razón de la relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos razones
fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono carbonílico, polarizado positivamente y otra de
mayor importancia, es que los iones enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia.
A continuación se verán las reacciones del carbono α de compuestos carbonílicos, fruto de la enolización como también los
métodos sintéticos y reacciones de sistemas α- β-insaturados de cetonas, aldehídos y otros grupos que contienen carbonilo, así
como los nitratos y nitrilos.
10.1. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA EN MOLÉCULAS CON GRUPOS CARBONILO
187
W. Rivera M.
H H2O
Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es difícil debido a las reacciones secundarias
(condensación aldólica). Las cetonas, sin embargo, pueden desprotonarse con diisopropilamiduro de litio (LDA), hidruro potásico (KH)
o t-BuO-K+. como solvente de estos reactivos se usan éteres como el THF o alcoholes en el caso de los alcóxidos.
188
W. Rivera M.
En medio Básico
189
W. Rivera M.
6- Halogenación
(vía enolato)
(vía enol)
7- Condensaciones aldólicas
190
W. Rivera M.
O O O
12. Condensación de Dieckmann. COOMe OCH3 OCH 3 OCH 3
base
Una variante intramolecular de la condensación de Claisen COOCH 3
O O
O O O O
12. Condensación de Claisen cruzada. EtONa
H3C O CH3 + H O CH3 H O CH3
La reacción de un anión enolato de EtOH
acetato de eti lo formiato de eti lo etil - 3 - oxopropanoato
éster con un éster diferente, plantea
el mismo problema que surge en la Una condensación de Claisen cruzada se verifica con limpieza sólo si uno de los ésteres carece de átomos
condensación aldólica cruzada. de hidrógeno alfa (y por tanto es incapaz de formar un anión enolato). Este tipo de éster debe ser además
un electrófilo mas reactivo que el otro.
NaOH
13. Condensación de Claisen – Schmidt PhCHO + CH3CHO PhCH=CHCHO
EtOH
Los aldehídos aromáticos se condensan por acción al dehido ci nami co
de los álcalis con aldehídos alifáticos, cetonas o
nitroderivados, originando aldehídos, cetonas o NaOH
1.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriormente estudiado en este mismo capítulo
2.- Bromación-deshidrobromación de aldehídos y cetonas.
H H
H3C H3C
+ (Ph)3P=CHCHO
O O
191
W. Rivera M.
saturados. H3 C H3C
Estos productos pueden ser tratados H2
CH 2 CH 2 COONa
con HBr, para formar lactosas que son
CHCH 2 COOH
192
W. Rivera M.
1.- Hidrogenación. (Reducciones)
193
W. Rivera M.
193
W. Rivera M.
8.-Anelación de Robinsón.
La mayoría de alquilaciones tienen lugar sobre el carbono α, al grupo carbonílico, la reacción constituye un procedimiento general
de introducción de un sustituyente alquilo en la posición contigua a un carbonilo. Uno de los problemas de este tipo de reacción es
controlar la dialquilación. En las condiciones de reacción, la cetona monoalquilada puede ser desprotonada por el enolato de
partida y ser objeto de alquilaciones sucesivas. Otra complicación es la que surge al alquilar cetonas asimétricas, ambas
posiciones α pueden sufrir el ataque del electrófilo.
Ejemplos:
53% 47%
27% 38%
Ejemplos:
2,2-Dimetilbutanal (70%)
Enamina de ciclohexanona 2-Butilcicloxexanona (44%)
194
W. Rivera M.
2-Metilpentanona
10.4.3. HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO O ENOL
Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono α al grupo carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la
halogenación suele detenerse tras la incorporación del primer halógeno. La velocidad de halogenación catalizada por ácidos es
independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer paso determinante de la velocidad que i nvolucra al
sustrato carbonílico. Dicho paso es la enolización. El halógeno ataca a continuación al doble enlace para dar un halocarbocatión
intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación subsiguiente de dicha especie proporciona el producto. Ejemplos:
La entrada de un segundo halógeno es prácticamente nula. Para poder repetir la enolización, el compuesto halocarbonílico debe
enolizarse de nuevo por el mecanismo habitual catalizado por ácidos.
Sin embargo, la capacidad atrayente de electrones del halógeno hace que la protonación, el primer paso de la enolización, sea más
difícil que en el compuesto carbonílico original. Los rendimientos de la monohalogenación suelen ser altos.
195
W. Rivera M.
La halogenación catalizada por bases es totalmente diferente. En este caso lo difícil es detener la reacción, por lo que no suele
tener utilidad. Con metilcetonas, sin embargo, el sustituyente trihalometil resultante actúa como grupo saliente en condicion es
básicas y el producto final es en muchos casos un ácido carboxílico y el trihalometano (Reacción del haloformo).
ETAPA 1.- Formación del enolato ETAPA 2.- Ataque nucleófilo sobre el bromo
Los ácidos carboxílicos, al igual que otros compuestos carbonílicos, pueden dar iones enolatos, que participen en reacciones de
sustitución nucleófila (vía ión carboxilato).
Los ácidos carboxílicos en presencia de una base fuerte, como lo es el diisopropilamiduro de litio, (LDA) y un codisolvente muy
polar y aprótico, como la hexametilfosfotriamida, (HMPA) pueden perder un segundo protón para dar el dianión del ácido
carboxílico, que es un potente nucleófilo y que puede dar lugar a alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y adiciones aldólicas,
entre otras reacciones.
Reacciones en el carbono α del ácido 4-metilpentanoico, en presencia de una base y posteriormente un epóxido (óxido de
ciclohexeno), un haluro de alquilo (Bromuro de etilo), y un cetona (3-pentanona).
196
W. Rivera M.
Ejemplos:
La importancia de la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky radica en que el bromo-derivado obtenido puede dar lugar a otros derivados
funcionalizados, por medio de una sustitución nucleófila.
a) Sustitución por -OH b) Sustitución por -NH2
197
W. Rivera M.
Mecanismo:
1) Formación del enolato del éster
La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. De estar presente
ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en
el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con
el nombre de condensación de Dieckmann.
Ejemplos:
a) Condensación de Claisen cruzadas. Las condensaciones de Claisen cruzadas de interés en la síntesis, pueden presentarse en
las siguientes situaciones:
198
W. Rivera M.
COOEt
H
1) EtONa
nucleófilo de la reacción H + CH 3 COOEt OEt
+
2) H 3 O
OEt
O
una cetona, que proporciona el nucleófilo. Se aprovecha de que las cetonas son + OEt 3 +
2) H O OEt
mucho mas acidas que los esteres, por lo que incluso se pueden utilizar esteres EtO
con hidrógenos alfa, ya que las cetonas formaran con mayor rapidez el carbanión
respectivo.
b) Condensación de Claisen
intramolecular (Dieckmann)
Los esteres succínicos reaccionan con aldehídos o cetona en presencia de alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados. Los
agentes de condensación mas utilizados, son el ter-butoxido potásico y el hidruro de sodio.
(H 5C6) 2C COOEt H C COOEt
(H 5C6)2C COOEt 5 6
CH 2COOEt NaH
O
(C 6H5)2CO + O
CH 2COOEt H5 C6 CH 2COOH
EtOOC
O
199
W. Rivera M.
10.4.9. CONDENSACION DE PERKIN
O O
O CH3
CHO
O O
ac. Ci nami co
La condensación aldólica es general para aldehídos, aunque también puede realizarse con éxito sobre cetonas. El mecanismo de
esta reacción es un ejemplo característico de la química de enolatos. En condiciones básicas empleadas, e xiste un equilibrio entre
aldehídos y su enolato correspondiente. Éste, que se halla rodeado de aldehído en exceso, utiliza su carbono nucleófilo para atacar
al carbonilo de una molécula de aldehído. La protonación del alcóxido resultante proporciona el ad ucto aldólico inicial, el 3-
hidroxibutanal, al cual se le ha dado el nombre corriente de aldol.
Mecanismo de formación del aldol:
A temperaturas elevadas el aldol se convierte en su enolato, que sufre una eliminación de ión hidróxido para dar lugar al producto
final. El resultado neto es la deshidratación del aldol catalizada por hidróxido. Las condensaciones aldólicas suelen ser de
diferentes tipos, entre las que están las intramoleculares que conducen a la formación de anillos.
Mecanismo de la deshidratación:
200
W. Rivera M.
2-Metilpropanal 3-Hidroxi-2,2,4-trimetilpentanal
CHO H CN
CN - H 2O
+ NC
EtONa CH3 Ph Ph
benzaldehi do
i nestabl e
Otro método eficaz de formar compuestos α-β –insaturado carbonílicos de aldehídos y cetonas, es por la reacción de Wittig. Por
ejemplo, el 2-cloroetanal puede convertirse en la sal de fosfonio y posteriormente ser desprotonado al iluro correspondiente; que
reacciona con un aldehído para dar la formación de un aldehído α-β -insaturado. Ejemplo:
NaOH
Los iluros formados de esta
(C H ) P=CHCHO (C 6H5)3P-CHCHO
P(C6H5)3
Cl (C H ) P CH CHO 6 5 3 manera no reaccionan con
Cl CH2CHO 6 5 3 2
cetonas. Son posibles otras
iluro estabilizado
reacciones análogas con otros
H (C 2H5)2O, cal or
(C 6H5)3P=CHCHO + H3C H3C
CHO
iluros de alcanoílo.
O El catalizador, tiene que ser una
Pentanal 2-Heptanal (81%) base débil.
Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los aldehídos y cetonas α-β-insaturados es la isomerización
en medio ácido o básico de sistemas α-β-insaturados carbonilo. Así por ejemplo, los compuestos carbonílicos α-β-insaturados
se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace carbono-carbono “entra en conjugación” con el
grupo carbonilo.
201
W. Rivera M.
Ejemplos:
3-Butenal 2-Butenal
3-Ciclohexanona 2-Ciclohexanona
La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado. La protonación en el extremo más alejado del grupo
hidroxilo genera un carbocatión estabilizado por resonancia que se desprotona en el oxígeno para dar el producto.
En la reacción catalizada por bases, el intermedio es el ión dienolato conjugado, que sufre reprotonación en el carbono extremo.
Ambos mecanismos se ilustran a continuación:
Mecanismo de la isomerización
catalizada por ácidos de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:
Mecanismo de la isomerización
catalizada por bases de
compuestos carbonílicos α-β-
insaturados:
202
W. Rivera M.
Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido, como medio básico. Ejemplos:
(a) Adición de cianuro de hidrógeno.
Mecanismo de adición:
Adición de Alcoholes:
Mecanismo de adición:
203
W. Rivera M.
+ CH 2=CHCHO
CHCH CH CHO + CH2=CHCOPh
EtOH
2 2
H3C CH3 2 2
H3C
H2C O O
H2C
H2C
OR
CN NO 2
La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una condensación aldólica intramolecular, se llama
también anelación de Robinsón La anelación de Robinsón ha sido empleada extensamente en la síntesis de anillos.
Ejemplos de Anelación de Robinsón:
Cianoetilacion
Cuando en la reacción de Michael el sustrato es el NaOH
acrilonitrilo, se tiene un proceso muy útil que se conoce (C 2H5) 2NH
+ H2C CHCN (C 2H5) 2NCH 2 CH 2 CN
1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:
205
W. Rivera M.
MOb 107 O
(CH 3) 3 C O
(CH 3) 3 C (MOb 107)
(CH 3)3C O CH 2
CH2
Br2/HAc
O OH EtONa, cal or
(CH 3) 3C (CH 3) 3C
CH 2Br CH 2Br
NaBH4
CHO
(MOb 108)
CHO
Br2/HAc Br
MOb 109 O
CHO (MOb 109)
CHO NaBH4
EtONa/ etanol
OH CHO
CHO
1) O3
H2SO4 conc.
2) Zn, CH3COOH
MOb 110 O
COCH 3
(MOb 110)
COCH 3
1) O3
2) Zn, HAc
HF, seco
MOb 111 O
O O (MOb 111)
O
benceno
O O
P(Ph)3 O
O EtONa
OH
1) BH3 +
NaCr 2O 7/H
2) H2O 2, H2O
206
W. Rivera M.
MOb 112 CH
CH CH2OH CH2OH
OH
CH
CH 2OH
PCC (MOb 112)
OH
CH 1) EtONa
CHO NaBH4
CH CHO
2)
OH
CHO
CH 2 OH (MOb 113)
PCC
CHO EtONa
COOEt
1) Li ALH4
COOEt 2) H2O
MOb 114
CH 2 OH
(MOb 114)
Ph
O
Ph PCC Ph
Hv
CHO
O O
Ph
EtONa
O
MOb 115 O O
O (M Ob 115)
H
N Br
N +
+
N Br 1) H3O
Br 2) i -PrOK, benceno
MOb 116 O
O (MOb 116)
OH
POCl3
O
1) O3
NaOH, CH3OH, H2O
2) Zn, HAc CHO
207
W. Rivera M.
2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos
Ph
Ph 2 PhCHO
MOb 117
Ph HO O
Ph NaCN
Ph Ph Ph Ph
O O O
Ph Ph Ph Ph CrO 3/ H2 SO4
Ph Ph
SH SH
O +
O Ph Ph Ph Ph HgCl /H O
2 3
O KOH, etanol O S S
(MOb 117) HCHO
S S
1) BuLi
PhCH2 CH 2 Ph
2) 2 m ol PhCH2 Br
EtONa
EtOH O
(MOb 118) CH 3COCl/AlCl3
MOB 119
O
EtONa
O O O O
EtOH CH 3 CHO 1) Zn(Hg)/HCl
O
2) H3 O
+ O 2) HF se co
O
O HOOC
+ Al Cl3
N H O
H
N
O
(MOb 119)
MOb 120 OH
1) DDQ
2) a) Br3 B, b) H2O
OM e NH2NH 2/KOH
OM e
HO HO
(MOb 120) M eO
M eO
O
OH O
+
1) H3O
-
2) H2, Ni Raney
OM e
HF, seco
OM e
COOH
M eO
COOMe HOOC
M eO
M eOOC OM e
EtONa Di gli ma OM e
Al Cl3
COOMe
O COCl
COOMe
M eO
M eO
208
W. Rivera M.
O (MOb 121) O +
Ph M eOH HgCl 2 /H3 O
Ph
O
O
S S
Et CH 2 Ph
Al Cl3
O O +
1) HO- /H 3 O
MeO
Cl 2) SOCl2
O M eO
M eO CH 3 Cl /Al Cl3
CN
OM e
1) NBS, hv
(MOb 126) M eO
2) NaCN, H2 O
O O MeOOC
O O
O
O
O O 1) Mannich O
EtONa
EtONa 2) Hofmann
HCHO
MeOOC
(MOb 123)
O EtONa
CH 3 COOMe
MOb 125 O
1) 2 mol SOCl2 1) Br2, hv
OCH2CH 3 2) 2 mol EtONa 2) KOH, calor
La reacción de Dieckmann COOCH 2 CH 3
O O
OH
O 1 O
COOCH 2 CH 3
COOCH2CH3 OH
6
1) O3
EtONa/EtOH +
(MOb 124) 2) H2O2 , H3 O
209
W. Rivera M.
MOb 126
1) O3
+
2) H2O2 /H3 O O
+ ác. pol i fosfóri co
O 1) Zn(Hg)/HCl NH 2 NH 2 /KOH O
(MOb 125) Al Cl3
2) HF, seco O
a) Cl 2 f) O
COCH 2 CH3
? PhCH2SH
Cl
CH 2Cl 2
H3C C(CH 3)2
di eti l éter ?
b) g)
O O
Ph Ph
Br2 KOH
c) h)
O O
NaOH CH3
CHO
+
H3C
agua ? 1) d i e t i l é t e r
O CH3 + LiCu(CH3)2
2) H3 O
+
?
H3C CH3
d) i)
O O
CHO KOH
+
+ CH 2=CHCH 2Br
?
NaOH
?
etanol-agua
O
2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:
O O O O
Br CHO
OH
Br
CHO
CHO
O Cl O
210
W. Rivera M.
O O O Br
O O Br
COOH
OCH 2 CH 3 COCH 3
OCH2CH 3
CN
O O
Ph H
O O
H O
OH
O
3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:
CHO
O CHO
Br
Br
COCH 3 O O CHO
OH
Ph
HO HO O
O
HO
O
211
W. Rivera M.
CAPÍTULO 11
INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES
En este capítulo se aborda la preparación y el estudio de las interacciones de los compuestos difuncionales, a lo largo de es te libro,
se han estudiando las moléculas orgánicas en función de la química de un grupo funcional en particular. Pero, ¿qué ocurre
cuando existen diferentes funciones en la misma molécula?. La interacción de los grupos funcionales resulta ser una parte
importante del estudio de la SINFORIA química. En muchos de estos compuestos, los dos grupos funcionales interactúan de tal manera
que confieren a los compuestos propiedades químicas que no se observan en los compuestos monofuncionales simples. En otros
casos, las propiedades químicas de un compuesto difuncional son semejantes a las del correspondiente compuesto monofuncional
desde un punto de vista cualitativo, pero no cuantitativo.
Los compuestos difuncionales presentan una gran diversidad química, varios de ellos ya han sido estudiados en los capítulos
precedentes, no obstante en el presente capítulo se hará mención a un grupo significativos de moléculas difuncionales, debido a su
importancia en la síntesis orgánica y su comportamiento mismo. Estos son los Dioles, Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas,
Hidroxiácidos, Ácidos dicarboxílicos, Dicetonas, Cetoaldehídos, Cetoácidos, Cetoésteres, etc.
11.1. REACCIONES DE LOS DIOLES
Una reacción importante de los dioles 1,2- y 1,3- dioles, es la que dan con aldehídos y cetonas para formar acetales y cetales cíclicos,
utilizado para proteger al grupo carbonilo. Los dioles con las funciones hidroxi separadas por más de tres carbonos no presentan,
en general esta reacción, debido a que el anillo resultante sería de siete o más eslabones los cuales son demasiad o lábiles.
Ejemplos:
La deshidratación de los 1,2-dioles por catálisis ácida, va acompañada con frecuencia de una modificación del esqueleto carbonado,
debido a la transposición de uno de sus grupos. Por ejemplo, el pinacol (2,3-dimetilbutano-2,3-diol), reacciona con ácido sulfúrico
produciendo la t-butilmetilcetona, denominada vulgarmente como “pinacolona” ( Transposición pinacolínica). Ejemplos:
Pinacol Pinacolona
La deshidratación de 1,4- y 1,5-dioles producen con frecuencia éteres cíclicos, sobre todo cuando uno de los grupos hidroxi está
ubicado en un carbono terciario.
212
W. Rivera M.
Ejemplos:
Mecanismo de ciclación:
La reacción se produce por desplazamiento nucleófilo Transcurre probablemente a través de un carbocatión terciario que es atrapado
intramolecular. por el segundo hidroxi secundario.
Los 1,2-dioles se rompen con facilidad por el enlace carbono-carbono entre los dos carbonos con los grupos hidroxi, cuando se tratan
con ácido peryódico HIO4 o tetraacetato de plomo. Combinada con el proceso de hidroxilación, esta oxidación constituye uno de los
diferentes métodos de ruptura de alquenos, razón por la cual se puede decir que es complementario a la ozonólisis.
213
W. Rivera M.
Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un donador de protón, como el alcohol, tiene lugar la reducción simpl e del éster al
alcohol correspondiente (Reducción de Bouveault-Blanc).
La condensación aciloínica es un método útil para la síntesis de compuestos cíclicos, sobre todo los de tamaño medio (8-13
eslabones). En estos casos, la reacción debe efectuarse bajo condiciones de alta dilución para evitar reacciones intermoleculares.
Ejemplos de condensación aciloínica intramolecular:
O
COOEt 1) Na, NH3, éter
+
+ 2 EtOH
COOEt 2) H , H2 O
OH
El mecanismo de esta reacción es similar al del acoplamiento pinacolínico. En primer lugar, el éster se convierte en anión
radicalario por transferencia de un electrón del metal, quizás directamente al carbono carbonílico polarizado positivamente. A
continuación las especies resultantes se dimerizan dando el dianión del diol correspondiente.
Mecanismo de la condensación aciloínica:
Los alquenos, alquinos y éteres. no resultan afectados por estas condiciones de reacción. La fructosa es un -hidroxicetona.
Una segunda aproximación a la preparación de α-hidroxicetonas es la dimerización de aldehídos en presencia del correspondiente
catalizador. Por ejemplo, al tratar el bencenocarboxialdehído (benzaldehído) con una cantidad catalítica de cianuro sódico en etanol
acuoso se obtienen con buen rendimiento la 2-hidroxi-1,2-difeniletanona. Ejemplo:
214
W. Rivera M.
Benzaldehído 2-hidroxi-1,2-difeniletanona
(Benzoína)
El ión cianuro cataliza la reacción
únicamente para el caso de aldehídos
aromáticos. Sin embargo, los aldehídos
alifáticos sufren el mismo acoplamiento en
presencia de sales de tiazolio. Ejemplo: Pentanal 6-Hidroxi-5-decanona
Mecanismo de la condensación benzoínica:
HIDROXIÁCIDOS
En la naturaleza existen numerosos hidroxiácidos importantes y poseen nombres vulgares de uso corriente. El ácido láctico es
responsable del olor y sabor característicos de la leche agria. El ácido maleíco se encuentra en los jugos de frutas. El ácid o
tartárico se conoce desde tiempos inmemoriales como sal monopotásica (crema tartárica) que se deposita en el fondo del recipiente
que contiene al vino. El ácido cítrico es un ácido hidroxitricarboxílico que abunda mucho en la naturaleza.
d) α-hidroxiácidos
El método más corriente para obtener α-hidroxiácidos consiste en la hidrólisis de α-haloácidos, (se obtienen por la reacción de
Hell-Volhard-Zelinsky). Ejemplo:
2-Hexanona Ácido-2-hidroxi-2-metil-hexanoico
215
W. Rivera M.
e) Transposición del ácido bencílico
Es posible obtener α-hidroxiácidos empleando
compuestos -dicarbonílicos, como - cetoaldehídos
y las -cetocetonas, por hidratación en medio
básico. Bajo estas condiciones, la difeniletanodiona
(bencilo) se convierte en el ácido Difeniletanodiona (Bencilo) Sal potásica del ácido bencílico
difenilhidroxietanoico (bencílico).
Otros hidroxiácidos se obtienen por hidrólisis de lactonas, que se obtienen mediante la oxidación de Baeyer -Villiger de las cetonas.
Ejemplo:
2-Metil-ciclohexanona Ácido-6-hidroxi-heptanoico
(ε-hidroxiácido)
Si se emplea la cetona cíclica adecuada, se puede obtener el hidroxiácido deseado, el problema radica que los hidroxiácidos
mayores están en equilibrio con su forma cíclica (lactona). La lactonización, al igual que la esterificación normal, es un pr oceso en
equilibrio; sólo cuando la lactona tiene un anillo de cinco o seis eslabones existe una cantidad importante de lactona en el equilibrio.
Ejemplos:
se puede trabajar por la reacción del grupo ciano sobre un haluro de acilo, a
pesar de que las mismas producen rendimientos no muy altos. Alternativamente Cl RCOCOOH
R COOH
216
W. Rivera M.
Las reacciones especiales, que utilizan los cetoácidos como intermediarios o materiales de partida, pueden ser de los siguien tes
tipos:
Ruptura oxidante con peróxido de hidrógeno, catalizada por sales solubles ferrosas, o disolución amoniacal de óxido de
plata, se elimina el grupo ceto del compuesto, para originar un ácido carboxílico alifático.
El desprendimiento de CO2 por acción del ácido sulfúrico concentrado, origina un ácido carboxílico alifático.
La descarboxilación que puede producirse por calentamiento con compuestos amínicos para producir aldehídos.
H2SO4
RCOOH + CO
RCOOH H2O2
+ ++
RCOCOOH
CO 2 Fe
NH3
RCHO + CO 2
calor
El ácido pirúvico CH3COCOOH es el más sencillo de los cetoácidos y se lo puede preparar a partir de compuestos que existen en
abundancia en la naturaleza, como son los carbohidratos.
COOH COOH COOH
CH3
H C OH -H 2O
H C H
O
H C OH H C OH O
COOH
También existen cetoácidos dicarboxílicos, denominados mesoxálicos: HOOC-CO-COOH, estos diácidos se obtienen por hidrólisis ácida
de los ésteres mesooxálicos, que a su vez son preparados a partir de la oxidación con dióxido de selenio (oxidación de Reilly) de un
diéster como el éster malónico o la hidrólisis de los alfa-dibromados diéster.
+
H3O
SeO2 ROOC-CBr 2 -COOR
ROO-CH 2-COOR ROOC-CO-COOR
éster mesooxál ico
b) compuestos -aldehidoácidos.
El ácido glioxílico OCH-COOH, es el más sencillo de los aldehídos y es considerado como uno de los antecedentes bioquímicos de la
glicina.
Br2CH-COOH Cel ulosa
O CH COOH
Reducción parci al
del ác. oxáli co
217
W. Rivera M.
(85%)
Los β-cetoésteres pueden hidrolizarse para dar lugar a los β-cetoácidos los cuales sufren una descarboxilación térmicamente
de la misma manera que los 1,3-diácidos.
Los ácidos dicarboxílicos experimentan diversas reacciones térmicas, una de ellas es la descarboxilación cuando se calientan, por
ejemplo el ácido malónico se descarboxila suavemente cuando se calienta a 150 ºC y produc e ácido acético.
El mecanismo de descarboxilación de β-cetoácidos es idéntico al descrito para diácidos, transcurre a través de un estado de
transición de seis centros, concertado.
El producto inicial en el caso de un β-cetoácido es la forma enólica de la cetona la cual por equilibrio cetoenólico da el compuesto
carbonílico sencillo.
218
W. Rivera M.
2,4-Pentanodiona. (Acetilacetona) 9
Propanodinitrilo. (Malonodinitrilo) 13
219
W. Rivera M.
Ejemplos:
220
W. Rivera M.
La principal limitación de estas síntesis es la eliminación bimolecular que puede experimentar el derivado halogenado durante el
proceso de alquilación, que se produce por un mecanismo SN2 . La importancia de dicha reacción secundaria de eliminación
depende de la estructura del R-X. Los haloalcanos terciarios que reaccionan con aniones β-dicarbonílicos dan preferentemente
productos de eliminación. Sin embargo, los aniones pueden ser atacados por haluros de alcanoilo, α-bromoésteres, α -
bromocetonas y oxaciclopropanos.
11.7 CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL
En la condensación de Knoevenagel, el
compuesto β-dicarbonílico se trata con una
cantidad catalítica de una base débil, tal como
la N-etiletanamina (dietilamina), en presencia
de un aldehído o cetona para dar el producto
de condensación aldólica
221
W. Rivera M.
MOb. 128 O O O
CH 3 (CH 2)2CH3 CH 3(CH 2)2 (CH 2)2CH 3
O O
Na CH 2 (CH 2)2CH 3
EtO (CH 2)2CH 3
MOb. 129 O
CH 2 COOH
CH 2 COOH
CH2COOH DIBAL (MOb. 129)
CH2COOH CH 3 COOEt
CH 2 COOH
CHCOOEt
CH(COOH) 2
CH 2 COOEt Cal or (-CO 2 )
CH 2 (COOEt) 2
EtONa, EtOH CH(COOEt) 2
+
H3 O
MOb. 130
OH
O
NH
O
NH (MOb 130)
OH
O N
+ +
CH 2 COOH CH 2COCH 3
CH 2 COCH 3
EtONa
CH 3COOEt CH 2COOH Cal or (-CO2)
CH 2COOEt
EtOOCHC=HC COOH
COOEt
EtONa COCH 3
COCH 3
+
CH 2(COOEt) 2 H3O
222
W. Rivera M.
MOb. 132 NH O O
OEt
O O O
MOb. 133 HO
O
O O
1) EtONa
CrO 3 /H2SO4 (CH 2)4COOEt +
2) H
MOb. 134 Br
O
Br (MOb. 134)
+
1) NaBH4, 2) H3O +
OH HBr, refluj o
MOb. 135 HO O O
O O
(M Ob 135)
O
O
POCl3
EtOH/NaOH, H2 O
O
MOb. 136 COOM e
CH 3COOCH 3
O
(MOb. 136)
COOMe N
EtONa
EtONa
HCHO
N CH 2=CHCOOCH 3
CH 3N(CH 2 CH 2 COOEt)2
CH 3NH 2
MOb. 137
HO CH=CHCOOH
HO CH 2OH
MeO (MOb. 137)
HO CH=CHCOOH MeO
COOEt
PCC
MeO COOEt
COOEt
ác. mal ónico OMe
OH
223
W. Rivera M.
2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación:
MOb. 138 +
O
O NH
H /H2O
O O N
O
O
+
COOEt +
H O
COOH N
COOH
+ EtONa HCHO
(MOb. 138) H 3O
COOEt COOEt
CH 3COOEt
MOb. 139 HO
1) CLi
+
2) H3O +
1) H3O
2) Cal or (-CO2) HBr
O CH 2Br
OH HO
O EtONa
O
H2/Cat. Li ndl ar COOEt
COOEt
Li nalool
(MOb. 139)
MOb. 140
COOEt
CH 2 2 CH3COOEt
O O
O EtONa
EtONa
O COOEt
O Br2/HAc
O
O CH 2Br O
+
O 1) H3O
COOEt Br COOEt
CH 2 COOEt Br2/P4
+
O
O N
CH 2 COOEt +
H
O N
H
N
+
(Mob. 141) H3 O
MOb. 142 O
O
O NaH
O
EtONa
O Ph PhCHO
O Ph EtONa
Ph Ph Ph Ph COOEt
EtONa COOEt
COOH COOEt
CH 3COOEt
Ph Ph Ph
Ph
+ COOEt Ph CHO
COOH H3O
(MOb. 142)
224
W. Rivera M.
MOb. 143 NO 2
1) CH3MgBr
+
H2 Pd/C 2) H3O
O NO 2
O 3) POCl3
O EtONa
O O
O EtONa/EtOH 2) H3O
O
O 3) PCC
CHO
COOEt O EtO OEt
COOEt O
EtONa O
O
H2, Pd/C
(MOb. 144) r. Manni ch CH COCH
r. Hofm ann 3 3
COOMe OT MS
COOMe LDA, T MSCl
(M Ob. 146) H 2O O
MOb. 147 S
1) Br2, ACOH
S KS OEt 2) NH2OH, HCl
Cl
S
Cl N etanol, H2O
S S OEt
N S Cl HO Br
Cl
HO N S N Cl
HO HO
ZnCl /THF O
(MOb. 147) 2
225
W. Rivera M.
a) b)
O
O O
OCOCH 3
O
+
O
c) d)
OH O
NH2
CH 2=CHCOOCH 2CH 3
e) f)
O
CH2=CHCHO
Br COOCH 3
O CHO
g) h)
O
COCH 3 O O
OEt
OEt
O
N
i) j)
O O O O
Ph OEt
OEt
Ph CHO O
EtO O O
e) f) g) h)
O O O O
COCH 3 CO(CH 2) 4CH3 CH2COCH3 CH 2CH=CHCH 3
i) j) k) l)
O O COOEt
OEt
O
O O
O O Ph O COOEt
OH
226
W. Rivera M.
CAPÍTULO 12
SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN
Un dieno conjugado es aquel que contiene enlaces dobles y sencillos alternados. Así, el 1,3 -butadieno es conjugado, mientras que el
1,4-pentadieno es no conjugado. Una diferencia importante entre los dienos conjugados y los no conjugados es que los primeros son
un tanto más estables de lo podría esperarse. Desde el punto de vista químico dienos conjugados experimentan dos reacciones q ue
no se observan en los dienos no conjugados, una de ella es la adición 1,4 y la segunda es la cicloadición de Diels-Alder.
La espectroscopía ultravioleta (UV) es un método de determinación de estructuras aplicable solamente a sistemas conjugados.
Cuando una molécula conjugada recibe radiación ultravioleta, ocurre una absorción de energía y un electrón π es promovido del
orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO) al orbital molecular no ocupado de menor energía (LUMO). Para el 1,3- butadieno
se requiere una radiación de λmáx = 217 nm. Como regla general, cuanto mayor sea la magnitud de la conjugación tanto mayor será
la energía necesaria.
12.1. SISTEMAS CONJUGADOS
12.1.1. SISTEMAS ALÍLICOS
Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno.
Una mezcla semejante se obtiene al tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:
Este hecho experimental se explica mediante la formación de un intermedio carbocatiónico en el que la carga positiva se
deslocaliza entre dos carbonos.
Los intermedios carbocatiónicos de las reacciones precedentes se describen como híbridos de resonancia de dos estructuras
importantes. El más sencillo de tales cationes es el 2-propen-1-ilo o catión alilo.
227
W. Rivera M.
hibridación sp2 y con un orbital p perpendicular al plano molecular, Figura 10.1. Puede considerarse como un enlace doble al que se
le ha añadido un carbono sp2 adicional. La molécula sin embargo es simétrica, con las mismas longitudes de enlace C-C.
FIGURA 12.2.-Orbitales moleculares del 2-propenilo FIGURA 12.3.- Llenado de los orbitales moleculares
(obsérvese que el tamaño de los distintos lóbulos no el π del catión, radical y anión 2-propenilo (alilo).
mismo).
El nodo que pasa por el carbono central en π2 tiene una consecuencia importante: cualquier exceso (o defecto) de densidad
electrónica se manifestará primordialmente en los dos carbonos terminales, tal como esperaríamos a partir de las estructuras de
resonancia. Por tanto, en promedio, hay aproximadamente la mitad de una carga positiva localizada sobre estos carbonos en el catión
2-propenilo (alilo) y la mitad de una carga negativa en el anión. La posición central permanece neutra, con su octeto completo.
En el radical neutro cada carbono tiene un electrón y las posiciones terminales muestran un 50% de carácter radicalario.
228
W. Rivera M.
Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrólisis sea el 3-buten-2-ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y
por ende menos favorecido termodinámicamente. Debe existir un efecto cinético, es decir, el isómero menos estable debe
formarse más rápidamente, la pregunta es ¿Por qué?. La diferencia reside en la distribución electrónica en el catión alílico
intermedio. Esta molécula es asimétrica, por lo que deberíamos esperar una distribución desigual de carga entre los carbonos C1 y
C3. Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatión secundario alílico mucho más estable.
Que el producto de la hidrólisis está controlado
cinéticamente puede demostrarse por equilibración de
los productos. Calentando la mezcla de butenoles se
obtiene la proporción termodinámica, con predominio
del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja temperatura y
tiempos cortos de reacción se dice que son de control
cinético y las altas temperaturas y tiempos largos de
reacción se dice que son condiciones de control
termodinámico.
La situación puede ilustrarse en un diagrama de energía
potencial Fig. 12.4
El alcohol cinético se forma primero pero su formación
es reversible lo que permite que al final se forme
lentamente el producto termodinámico.
229
W. Rivera M.
FIGURA 12.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión alílico
RADICAL ALÍLICO
Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma similar a como lo están los cationes alílicos , por lo
que en moléculas asimétricas se verá favorecida la formación de la forma resonante más estable de acuerdo a la estabilidad de los
radicales libres, es decir 3ario> 2ario>1ario.
Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es justamente la bromación alílica, mediante el uso del reactivo N-
bromosuccinimida. La reacción se lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono como solvente en el que tanto el
reactivo (NBS) N-bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son insolubles.
El bromo participa luego en la bromación radicalaria en cadena del hidrógeno alílico. Bajo estas condiciones de alta dilución no
tiene lugar la adición del bromo al doble enlace.
Otra alternativa de halogenación alílica es emplear halógeno en bajas
concentraciones y temperaturas elevadas.
Ejemplo:
230
W. Rivera M.
La estructura electrónica π del 1,3-butadieno puede describirse mediante cuatro orbitales moleculares construidos a partir de los
cuatro orbitales atómicos p. Los orbitales moleculares de energía más baja, π1, no tiene ningún nodo y presenta interacciones
enlazantes entre los distintos lóbulos. El orbital π2 tiene sólo un nodo y por tanto una interacción antienlazante. Este orbital todavía
es enlazante ya que la interacción antienlazante de los lóbulos centrales se compensa con las interacciones enlazantes de los
extremos. Tanto π1 como π2 tienen una energía menor que los orbitales p aislados. El orbital π 3 tiene dos nodos y, en conjunto es
antienlazante, mientras que π4 es completamente antienlazante, con tres nodos, Figura 12.6. Los cuatro electrones π ocupan los dos
orbitales moleculares enlazantes y así se explica la estabilidad neta del sistema respecto a los cuatros orbitales p independientes.
231
W. Rivera M.
En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-butadieno bajo control cinético, para formar una mezcla
71:29 de productos con predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los productos alcance n
el equilibrio, predomina el producto que se forma primero (proveniente del carbocatión alílico secundario, formado en prime r
lugar).
Sin embargo, en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC), la reacción ocurre reversiblemente bajo control
termodinámico para formar una mezcla 15:85 de productos, en la que predomina el aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido ).
La mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de producto asciendan la barrera de alta energía que conduce
al carbocatión alílico primario, menos estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio.
12.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER
Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que experimentan una reacción de adición con alquenos aislados
para formar ciclohexenos como productos, con funcionalidad diversa y estereoquímica controlada. Este proceso, llamado reacción
de cicloadición de Diels-Alder en honor a sus descubridores, también se le conoce como cicloadición [4+2] porque en ella se forma
un anillo de seis eslabones por interacción de cuatro electrones pi (π), que se encuentran en el dieno, con dos electrones pi(π),
situados en el dienófilo, usualmente un alqueno o un alquino. Es una reacción muy útil en química orgánica debido a que forma dos
enlaces carbono-carbono en un solo paso y es uno de los pocos métodos de que se dispone para la formación de moléculas
cíclicas.
La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de transición deslocalizado en el que los seis electr ones
π se indican por un circulo punteado o utilizando flechas para indicar el movimiento de tres pares de electrones.
232
W. Rivera M.
Ejemplos:
El mecanismo de la cicloadición de Diels-Alder difiere del de las otras reacciones que se han comentado en este capítulo. No es una
reacción polar ni por radicales, sino un proceso pericíclico. Las reacciones pericíclicas no serán estudiadas en este libro por lo
que si el estudiante tiene interés en saber más sobre ellas puede remitirse a la bibliografía citada en este libro. La reacci ón en sí
ocurre en un solo paso, sin intermedios, e implica una redistribución cíclica de los electrones de enlace. Los dos reactivos
simplemente se unen a través de un estado de transición cíclico en el cual los dos nuevos enlaces carbono -carbono se forman al
mismo tiempo.
La reacción de Diels-Alder es análoga a una reacción nucleófilo-electrófilo.
El dieno es rico en electrones (como un nucleófilo), mientras que el
dienófilo es pobre en electrones. Los dienos simples, como el 1,3-
butadieno, son efectivos en la reacción de Diels-Alder. La presencia de
grupos electrón-dadores en el dieno (como los grupos alquilo R o los
grupos alcoxi RO) pueden aumentar aún más la reactividad del dieno al
aumentar su nucleofilia.
Sin embargo, los alquenos o los alquinos simples como el etileno y el
acetileno no son buenos dienófilos y no suelen participan en reacciones de
cicloadición de Diels-Alder, por sus bajos rendimientos. Un buen dienófilo
tiene que tener, generalmente, uno o más grupos electrónatrayentes
conjugados con el doble o el triple enlace, lo que provoca una disminución de
la densidad electrónica del enlace p(π).
Los grupos que atraen electrones (grupos Z en la figura anterior), que están conjugados con el doble enlace del dienófilo, son
generalmente grupos ciano (CN), grupos nitro (NO2) o grupos carbonilo (C=O). A continuación, se muestran más ejemplos de la
reacción de Diels-Alder.
Estereoquímica de la reacción.
233
W. Rivera M.
En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del En la reacción de Diels-Alder se mantiene la estereoquímica del
dienófilo: dieno:
Se obtiene el cis-2-Butendiato de dimetilo, dado que el reactivo cis – cis-2,4-Hexadieno Se obtiene producto cis
es cis
Selectividad endo.
Cuando un dieno reacciona con un dienófilo se pueden
formar dos productos Diels-Alder isoméricos denominados
aducto endo y aducto exo.
Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra próximo al nuevo enlace doble formado el compuesto se denomina
producto endo. Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra lejos del nuevo enlace doble formado el compuesto
se denomina producto exo.
¿Cómo se explica la formación de estos dos isómeros en la reacción Diels-Alder? Cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en
planos paralelos se pueden orientar de dos formas alternativas. En una de ellas, el dienófilo que tiene un enlace pi en el gr upo
electrón-atrayente (grupo CN, NO2, CO, etc.), se sitúa de forma que los orbitales p de este grupo se acercan a los átomos centrales
del dieno (C2 y C3).
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W. Rivera M.
235
W. Rivera M.
En la tabla 12.1. Se presentan algunos de los dienos y dienófilos en la reacción de Diels -Alder, si uno tiene en cuenta las posibles
combinaciones, los productos pueden resultar bastante interesantes.
TABLA 12.7.- Algunos dienos y dienófilos que participan en reacciones Diels-Alder
DIENOS NOMBRE DIENÓFILOS NOMBRE
1,3-butadieno Tetracianoeteno
2,3-Dimetil-1,3-Butadieno cis-1,2-Dicianoeteno
5-metilen-1,3-ciclopentadieno
Butindiato de dimetilo
1,2-Dimetilenciclohexano Propenal
MOb. 148 OH O
OH O
O
calor
CrO 3..(C 6H5N) 2
CH 2CL 2
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W. Rivera M.
MOb. 149
O
HN
O
Br2/CCl 4
HN Br
Br HN O
O
Br O
MCPBA Br
Zn/NaOH
MOb. 150 O
O
O O
O
O
DDQ
O
MOb. 151
CH2 OH
calor
CH 2OH
MOb. 152
S
calor
Br
S S
Br
Br2/CCl 4 Zn/NaOH
MOb. 153 H
N
H COOMe
NH
N
MeOOC
COOMe
NH Br2/CCl 4 Br
COOMe
NH NH
MeOOC Br
COOMe
Zn/NaOH
2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?
MOb. 154 Cl Cl Cl
? ? Cl
+ Cl
Cl
Cl
dieno
+ dienofil o
Cl Cl Cl Cl
dienofil o
Cl di eno
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W. Rivera M.
di eno dienofil o
O O O
dieno dienofil o
3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican?
MOb. 158 O
O CH2 O
+
CH2
+ O ? O
O
O O
O OCH3
O OCH3
MOb. 160 O
O
O H
H
H +
+ ? H2C
H2C
MOb. 161 O O
O CH2
CH2
+ ? +
CH2 CH2
O O O
CN
H3C CH2 NC CN
238
W. Rivera M.
MOB. 163 O
O
O
O
+ O ? O
+ O
O O
O O
O
MOb. 164
COOEt
N COOEt
+ ? N
N + N
COOEt N O
COOEt
N
OEt
O
EtO
OHCCOOEt
COOEt CH 3 COOEt
COOEt COOEt COOEt
Zn/NaOH
O
Zn/NaOH
COOEt
EtONa
Br Ph3 P=CHCH 3
Br Br2 /CCl 4
MOb. 166 Cl
Cl
KOH, calor
H
CHO
H EtONa HCHO Li /NH3
CHO
CHO
CH 3CHO
O H HO EtO OEt
O H3O
+
O 2N Br
O 2N
NaOH, calor
Ph3P
O
O 2N EtONa CH 3NO 2
HCHO
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W. Rivera M.
Br CH 3 CH 2CHO
O
H H Br Ph3P=CHCH 3
O
H NaOH, calor
CH 3 CHClCH 3/AlCl3 OH
H OH
O O
H OH
O
OH OH
O
+
CrO 3/H CH 3Cl /Al Cl3
OH
MOb. 170
+
1) H3O
H CONH 2 2) NH3(li q)
CN H COOEt COOEt
H CONH 2
CN H CN
O
H COOEt
H CN
CN Li /NH3 H COOEt
CN
Al Cl3/cal or
1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporciona cada uno de los siguientes aductos?
a) b)
N O
?
+
? ? ?
+ O
di eno di enofi lo
N di eno di enofi lo
O
c) d)
O COOEt
? + ? N
O
? ?
di eno di enofi lo
+
O
CH3 dieno dienofil o
e)
COOEt
? + ? O
N
di eno di enofi lo
CH2 CH2
COOM e
COOM e O
240
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c) d)
HN O O
NH NH
O NH
NH
COOPh
O
241
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e)
CH2 COOPh
CH2 COOPh
3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?
a) OCH 3
(CH 3)2Si O
+ MeOOC C C COOMe
?
b) OCOCH 3
CH 2=CHCOOCH 3
+
(CH 3)2Si O
?
OCOCH 3
c)
CH 2 =CHCOOCH 3
+
O ?
2,3-dimetil-1,3-butadieno +
d)
O
+ CH2=CHNO2
?
e)
CH2=CHCOOCH 3
+
?
CH 2OCH3
O
O O
O O COOMe O
O
O
O
H O O
H
Ph Ph
O O COOEt
O COOEt
O
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W. Rivera M.
BIBLIOGRAFÍA
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