MAKALAH TOKSIKOLOGI

TOKSIKOLOGI

AHMAD RIYADI
NPM A 183 001

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

TAHUN 2018
 ABSTRACT

FSH and LH are glycoproteins synthesized and released from a subpopulation of the
basophilic gonadotropic cells of the pituitary gland. Hypothalamic neuroendocrine neurons
secrete specific releasing or release-inhibiting factors into the hypophyseal portal system,
which carries them to the adenohypophysis, where they act to stimulate or inhibit the release
of anterior pituitary hormones.GnRH acts on gonadotropic cells, thereby stimulating the
release of FSH and LH.
Ovarian germ cells with their follicles have a dual origin; the theca or stromal cells
arise from fetal connective tissues of the ovarian medulla, the granulosa cells from the
cortical mesenchyme (Fig. 20-4). In women, about 400,000 follicles are present at birth in
each human ovary. After birth, many undergo atresia, and those that survive are continuously
reduced in number. Any chemical that damages the oocytes will accelerate the depletion of
the pool and can lead to reduced fertility in females.
The drug busulfan is an alkylating agent used to treat several diseases in humans
including chronic myelogenous leukemia, certain myeloproliferative disorders such as severe
thrombocytosis and polycythemia vera and busulfan is also used in combination with other
drugs to treat myelofibrosis. Busulfan has been used in very high doses and in combination
with other drugs to destroy the bone marrow in preparation for a bone marrow transplant.
For the adult male, the overall objective of the reproductive process is the production
of gametes capable of fertilization and the production of viable offspring. In considering
these processes there are numerous potential targets for the action of chemicals upon the
system (see Fig. 20-13). These would range from the action of dopamine analogues on the
hypothalamus interrupting the normal secretion of GnRH, the action of estrogens on the
pituitary (and hypothalamus) to interfere with gonadotropin (LH and FSH—see Fig. 20-7)
production through direct effects on spermatogenesis—where the vast majority of toxicants
have their site of action.

Keyword : Hormon, FSH, LH

UNIT 4 TARGET ORGAN TOXICITY
Bahan-bahan kimia yang dievaluasi oleh Badan Perlindungan Lingkungan AS (EPA)
menggunakan standar betina pubertas uji tikus di dua laboratorium kontrak atau studi kunci
yang dilakukan dalam laboratorium lain yang dilakukan di laboratorium 1 untuk Epa Ethinyl
estradiol:
Tamoxifen: Campuran agonis-antagonis estrogen; berhasil mengidentifikasi aksi campuran
Ketoconazole: Menghambat steroidogenesis; menyebabkan perubahan histologis ovarium
Methoxychlor: pestisida estrogenik; berhasil terdeteksi oleh percepatan pubertas
Phenobarbital: Mengubah fungsi hati, hipotalamus, pituitari, dan ovarium; penundan pubertas
studidilakukan di Laboratorium 2 untukEPA
Methoxychlor: pestisida Estrogenik; berhasil dideteksi oleh percepatan
Ketoconazole: Menghambat steroidogenesis; menyebabkan perubahan histologis ovarium
Bisphenol A: Monomer plastik estrogenik yang lemah; negatif untuk efek endokrin
Propylthiouracil: Agen antitiroid; menurunkan T4, meningkatkan hormon perangsang tiroid,
dan menyebabkan histologis tiroid perubahan pada dosis rendah yang sedikit menunda
pubertas tikus Fenarimol: Fungisida yang lemah menghambat aromatase; sedikit
keterlambatan dalam pubertas, tetapi menurunkan T4 dan memperlambat pertumbuhan
Atrazine: Herbisida yang mengubah fungsi hipotalamus-hipofisis; menunda pubertas dan
pertumbuhan
Penelitian yang dipublikasikan yang dilakukan di laboratorium lain
Methoxychlor: Pestisida estrogenik; mempercepat pubertas (Gray et al., 1989)b
Polybrominated difenil eter: DE71; racun antitiroid; terpengaruh endpoint tiroid dan pubertas
tertunda (Stoker
et al., 2004b)b
Fadrazole: inhibitor aromatase Ampuh; pubertas tertunda (Marty et al., 1999)b
Antarelix: Gonadotropin-releasing hormone antagonist; pubertas tertunda (Ashby et al.,
2002b)b
Octylphenol: surfaktan estrogenik; mempercepat pubertas tikus betina (Gray dan Ostby,
1998)b
DES: Estrogenik farmasi; percepatan pubertas (Kim et al., 2002)b
Tamoxifen: Obat agonis campuran / antagonis; percepatan pubertas (Kim et al., 2002)b
ICI 182,780: Antagonis reseptor estrogen (ER); pubertas tertunda (Ashby et al., 2002a)b
ZM 189,154: ER antagonis; pubertas tertunda (Ashby et al., 2002a)b
Data uji wanita pubertas dari laboratorium kontrak
Jaringan reproduksi dievaluasi dan serum diambil untukhormonal opsional analisis.
Pemeriksaan ini menghasilkan respon yang dapat direproduksi di antara laboratorium yang
berbeda dan peka terhadap androgen, antiandrogen, inhibitor steroidogenesis dan aktivitas
antitiroid. Bahan kimia yang dipelajari sampai saat ini dalam uji ini tercantum dalam Tabel
20-5 Ketika zat kimia antiandrogenik diberikan pada remaja. tikus jantan, bahan kimia ini
tidak menginduksi malformasi padar eproduksi saluran tetapi perkembangan pubertas
tertunda. Selama pubertas dan dewasa, kelenjar aksesori seks dan lainnya jaringan
bergantung androgen(yaitu, otot, sistem saraf) terus bergantung pada testosteron (T ) dan 5α-
dihydrotestosterone (DHT) untuk pematangan dan pemeliharaan fungsi (7). Beberapa
androgen kejadian tergantungterjadi selama masa puber terutama pemisahan preputium dari
penis (PPS), diikuti 10 hari hingga 2 minggu kemudian oleh munculnya sperma matang di
epididimis (Monosson et al., 1999). Selama pubertas maturasi, ada perubahan bertahap dalam
konsentrasi serum testosteron (T) dan metabolitnya 5α-Ruangstanediol. Pada tikus yang
sangat muda, 5α- androstanediol hadir dalam jumlah yang lebih besar daripada konsentrasi T.
T mulai meningkat, namun, karena5α-aktivitasreduktase menurun pada sel Leydig,
menghasilkan konsentrasi T serum yang lebih tinggi daripada androstanediol pada tikus yang
lebih tua. Puncak konsentrasi T umumnya terjadi sekitar 50-60 hari usia. Selain menunda
PPS, beberapa antiandrogen juga mengubah serum LH dan T, sementara yang lain tidak.
Secara khusus,peripubertal paparan untuk flutamide (dari 23 hingga 38 hari usia) atau
vinclozolin (dari 23 hingga 55 hari usia) menyebabkan pengurangan prostat,seminalis
vesikula, dan epididimis pada tikus sedangkan serum LH dan testosteron meningkat
(Monosson et al.., 1999).

KEJADIAN SEKSUAL
FSH dan LH adalah glikoprotein yang disintesis dan dilepas dari subpopulasi sel-sel
gonadotropik basofilik kelenjar pituitari. Neuron neuroendokrin hipotalamus mensekresikan
spesifik faktor pelepasan atau penghambatan riliske dalam sistem portal, hypophysealyang
membawa mereka ke adenohypophysis, di mana mereka bertindak untuk merangsang atau
menghambat pelepasan hormon hipofisis anterior. GnRH bertindak pada sel gonadotropic,
sehingga merangsang pelepasan FSH. dan LH. Bentuk asli dan sintetis GnRH merangsang
pelepasan hormon gonadotropik. Neuron neuroendokrin memiliki terminal saraf yang
mengandung monoamina (norepinefrin, dopamin, serotonin) yang menimpa mereka.
Reserpin, chlorpromazine, dan monoamine oxidase (MAO) inhibitor memodifikasi isi atau
tindakan dari monoamina otak yang mempengaruhi produksi gonadotrophin. Pada wanita
Lhactsthecal pada sel-selovarium untuk menginduksi steroidogenesis, terutama produksi
progesteron dan androgen. yang ditransfer ke sel granulosa yang dapat dirangsang oleh FSH
untuk menghasilkan estradiol. Steroid-steroid ini kemudian umpan balik pada hipotalamus
CHAPTER 20 RESPONS TOXIC DARI SISTEM REPRODUKSI
Bahan-bahan kimia yang dievaluasi oleh Badan Perlindungan Lingkungan AS (EPA)
menggunakan standar tikus pria pubertal standar Uji di dua laboratorium kontrak atau studi
kunci yang dilakukan di laboratorium lain. penelitian yang dilakukan di laboratorium 1 untuk
Epa Flutamide: Obat antiandrogenic yang poten; pubertas tertunda, antara lain efek
Ketoconazole: Menghambat steroidogenesis
Methyltestosterone: Obat androgenik; percepatan pubertas
Phenobarbital: Mengubah fungsi hati, hipotalamus, hipofisis, dan testis; pubertas tertunda,
antara efek lainnya
Dibutyl Phthalate: Plasticizer yang menghambat fungsi testosteron sel Leydig; pubertas
tertunda, di antara efek-efek lainnya
Studi dilakukan di Laboratorium 2 untuk EPA
Vinclozolin: Fungisida antiandrogenik; pubertas pubertas tertunda, di antara efek-efek lain
Linuron: Antiandrogenic herbicide; pubertas tertunda, antara lain efek metabolit pestisida
antiandrogenic; pubertas tertunda, di antara efek-efek lain
Phenobarbital: Mengubah fungsi liver, hypothalamic, pituitary, dan testis; pubertas tertunda,
antara efek lainnya
Methoxychlor: pestisida Estrogenik dan antiandrogenik; mengurangi ketergantungan jaringan
androgen
Ketoconazole: Menghambat steroidogenesis
Atrazine: Herbisida, mengubah fungsi hipofisis hipotalamus; penundaan pubertas dan
pertumbuhan
Penelitian yang dipublikasi utama dilakukan di laboratorium lain
Vinclozolin: Androgen receptor antagonistic fungicide; pubertas tertunda, meningkatkan
serum T dan luteinizing hormone
(Monosson et al., 1999)
Cyproterone acetate: Obat antiandrogenic; pubertas tertunda, antara efek lainnya
difenil eter Polybrominated, DE71; racun antitiroid; mempengaruhi endpoint tiroid dan
pubertas tertunda (Stoker et al.,
2004a, b)
Finasteride: Penghambat potensial enzim 5 alfa reduktase yang diperlukan untuk sintesis
dihidrotesteron; mengurangi kelenjar seks
berat(Marty et al., 2001)
Pubertas perempuan dan pubertas laki-laki uji data dari laboratorium kontrak
pituitari untuk mengatur produksi gonadotropin Demikian pula pada laki-laki untuk endokrin
dasar pengendalian), FSH bekerja terutama pada sel Sertoli, tetapi juga tampak menstimulasi
aktivitas mitosis spermatogonia. LH menstimulasi steroidogenesis dalam sel Leydig
interstisial. Kerusakan fungsi testis (dalam produksi spermatozoa atau testosteron) akan
cenderung tercermin dalam peningkatan kadar FSH dan LH dalam serum karena kurangnya
efek "umpan balik negatif" daritestis hormon. Sistem umpan balik HPG adalah hormonal
yang sangat halus proses. Beberapa situs dalam proses endokrin dapat terganggu oleh bahan
kimia yang berbeda.
Fungsi Ovarium
Oogenesis
Sel-sel kuman ovarium dengan folikelnya memilikiganda asal; sel teka atau stromal timbul
dari jaringan ikat janin medulla ovarium, sel granulosa dari mesenkim kortikalPada wanita,
sekitar 400.000 folikel hadir saat lahir di setiap ovarium manusia. Setelah lahir, banyak yang
mengalami atresia, dan mereka yang bertahan hidup terus berkurang jumlahnya. Setiap bahan
kimia yang merusak oocytes akan mempercepat penipisan kolam dan dapat menyebabkan
berkurangnya kesuburan pada wanita. Sekitar setengah dari jumlah oocytes yang ada saat
lahir masih dalam pubertas; jumlahnya berkurang menjadi sekitar 25.000 hingga 30 tahun.
Sekitar 400 utama folikel akan menghasilkan ovum dewasa selama kehidupan reproduksi
wanita rentang. Selama sekitar tiga dekade fekunditas, folikel dalam berbagai tahap
pertumbuhan selalu dapat ditemukan. Setelah menopause, folikel tidak lagi hadir di ovarium
(Knobil dan Neill, 1994). folikel masih berada di tahap folikel primer setelah lahir hingga
pubertas, ketika sejumlah folikel mulai tumbuh setiapovarium siklus. Namun, sebagian besar
gagal mencapai kedewasaan. Untuk folikel yang terus tumbuh, kejadian pertama adalah
peningkatan ukuran primer oosit. Selama tahap ini, ruang berisi cairan muncul di antara sel-
sel

UNIT 4 TARGET ORGAN TOXICITY

CNS - Sistem Central Nervous; GnRH - gonadotrophin melepaskan hormon; LH -
hormon luteinizing; FSH - hormon perangsang folikel; Prl - Prolaktin; T - testosteron; E2 -
estradiol; P4 - progesteron. folikel, yang bersatu membentuk rongga atau antrum, atau
dikenal sebagai folikel Graafian. Oosit primer menjalani dua divisi nuklir khusus, yang
menghasilkan pembentukan empat sel yang mengandung satu setengah jumlah kromosom
Pembelahan meiosis pertama terjadi di dalam ovarium tepat sebelum ovulasi, dan yang kedua
terjadi tepat setelah sperma menyatu dengan sel telur. Pada tahap pertama meiosis, oosit
primer secara aktif mensintesis DNA dan protein dalam persiapan memasuki profase. Konten
DNA berfungsi ganda karena masing-masing kromosom profase menghasilkan bayangan
cerminnya. Setiap kromosom berlipat tertarik ke pasangan homologinya untuk membentuk
tetrad. Anggota tetrad bersatu atau berdampingan. Sebelum pemisahan, pasangan homolog
dari kromosom menukar materi genetik dengan suatu proses yang dikenal sebagai
persilangan. Dengan demikian, perbedaan kualitatif terjadi antara gamet yang dihasilkan.
Tahap meiosis selanjutnya mendistribusikan anggota tetrad ke sel anak sedemikian rupa
sehingga setiap sel menerimahaploid jumlah kromosom. Pada telofase, satu oosit sekunder
dan tubuh kutub telah terbentuk, yang tidak lagisecara genetik identik. Oosit sekunder
memasuki siklus pembagian berikutnya sangat dengancepat; setiap kromosom terpecah
secara longitudinal; Ovum dan tiga tubuh kutub sekarang mengandung jumlah kromosom
haploid dan setengah jumlah materi genetik. Meskipun inti dari keempat telur adalah setara,
sitoplasma dibagi secara tidak seimbang. Produk akhir adalah satu ovum besar dan tiga telur
rudimenter (kutub badan), yang kemudian merosot. Ovum dilepaskan dari ovarium pada
tahap oosit sekunder; tahap kedua pembelahan meiosis dipicu di saluran telur oleh masuknya
sperma. Meskipun berat ovarium, tidak seperti berat uterus, pada tikus tidak berfluktuasi
selama siklus estrus, berat ovarium dan histologi dapat memberikan informasi yang sangat
berguna tentang efek racun pada sistem reproduksi wanita. Berat ovarium dapat dikurangi.

BAB 20 RESPONS TOKSIK SISTEM REPRODUKSI

Toksik mempengaruhi histologi ovarium menginduksi berbagai lesi, termasuk folikel
poliovular, deplesi oosit, hiperplasia sel interstitial, albanisans corpora, dan tidak adanya
corpora lutea, misalnya. Selain itu, jaringan ovarium dapat dikultur ex vivo setelah perawatan
in vivo atau in vitro pada berbagai tahap siklus estrus atau selama kehamilan untuk menilai
kapasitas steroidogenik mereka (Berman dan Laskey, 1993; Calafat et al., 2006; Gray et al.,
1997a).
Studi Kasus -Busulfan
obat adalah agen alkilasi yang digunakan untuk mengobati beberapa penyakit pada manusia
termasukmyelogenous leukemiakronis, gangguan mieloproliferatif tertentu seperti berat
trombositosis dan polisitemia vera dan busulfan juga digunakan dalam kombinasi dengan
obat lain untuk mengobati myelofibrosis. Busulfan telah digunakan dalam dosis sangat tinggi
dan dalam kombinasi dengan lain obat untuk menghancurkan sumsum tulang dalam
persiapan untuk sumsum transplantasi tulang. Busulfan dapat mengganggumenstruasi normal
sikluspada wanita dan menghalangi produksi sperma pada pria. Selain itu, busulfan
menyebabkan kegagalan ovarium dan mencegah atau menunda timbulnya pubertas pada anak
perempuan (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ druginfo / medmaster / a682248.html).
Dalam tikus, busulfan menghasilkan profilreproduksi serupa efek, yang paling dramatis
terjadi di rahim. Pada hewan pengerat,endokrin fungsiselama masa dewasa dapat diubah oleh
paparan pralahir untuk racun sel kuman janin. Ovarium dari keturunan perempuan yang
diobati, kurang oocytes, mengembangkan folikel (sumber dari kebanyakan serum estradiol)
atau corpora lutea (sumber utama progesteron) gagal menghasilkan hormon seks. Pemberian
busulfan (10 mg / kg ip 5-7 hari sebelum kelahiran) secara khusus menghambat
perkembangan sel kuman (Hemsworth dan Jackson, 1963) pada tikus. Turunan tikus dengan
dosis 2,5 dan 5 mg busulfan / kg pada hari gestasional 14 menunjukkanpermanen reproduksi
dan perubahan CNS (Gray dan Ostby, 1998). Wanita yang paling parah terkena tidak
menampilkan siklus estrus atauspontan perilaku seksualsebagai konsekuensi dari efek ini.
Pubertas nyata tertunda pada wanita yang diobati dengan 10 mg busulfan. Pada progeni
jantan, testis (pada 2,5 mg), epididimis (2,5 mg), dan sperma ejakulasi (5,0 mg), kesuburan
dan fekunditas (10 mg), diukur dalam kondisi pembiakan terus menerus, berkurang. Pada
progeni betina, kesuburan dan fekunditas (2,5 mg) dan berat ovarium (5 mg) berkurang dan
kejadian estrus vagina konstan meningkat (10 mg). Selain efek reproduksi ini, berat otak
berkurang pada kedua jenis kelamin semua kelompok dosis, meskipun tubuh dan bobot organ
nonreproduktif lainnya hanya terpengaruh pada kelompok dosis tinggi (10 mg). Meskipun
gonad dari kedua jenis kelamin dipengaruhi pada tingkat dosis yang sama, kesuburan dan
produksi hormon gonad jauh lebih mudah terganggu pada perempuan daripada keturunan
laki-laki, karena steroid yang memproduksi sel di ovarium gagal untuk membedakan dengan
tidak adanya oosit. Pada- lakilaki, jumlah sel Leydig dan steroidogenesis tidak begitu
bergantung pada gametogenesis normal. Oleh karena itu, kurangnya oocytes di progeni betina
mengakibatkan kurangnya siklis estrous danspontan tampilanperilaku kawin perempuan di
proestrus. Secara teknis, busulphan tidak dianggap sebagai EDC karena sel-sel yang
dihilangkan, oosit, tidak menampilkan aktivitas endokrin. Namun, klasifikasi ini sedikit
impor karena dalam ketiadaan mereka,ovarium fungsithecal dan granulosa endokrin sangat
terganggu. Selain busulfan, beberapa bahan kimia lingkungan telah terbukti mengganggu
perkembangan ovarium dan jumlah oosit pada tikus atau tikus. Pemberian oral dari beberapa
benzidinebased pewarnapada hari ke 8-12 kehamilan pada tikus atau tikus menghasilkan efek
reproduksi pada keturunan perempuan mirip dengan yang terlihat dengan tingkat dosis
busulfan yang lebih rendah, meskipun pada tingkat dosis yang lebih tinggi (1 g / kg / d) (Gray
dan Kelce, 1996). 4-Vinylcyclohexene (VCH) adalah zat antara kimia yang digunakan dalam
produksi flame retardants, rasa dan wewangian, dalam pembuatan poliolefin, dan sebagai
pelarut dan dalam pembuatan diepoksida. Tingkat paparan kerja yang rendah telah diukur
selama produksi dan penggunaan 1,3-butadiena. Pada tikus, 4-VCH menghancurkan folikel
preantral kecil di ovarium (Hoyer dan Sipes, 2007) dan metabolit monoepoxide, 1,2-VCH
epoxide, 7,8-VCH epoxide, dan diepoxide, VCD, menyebabkan folikel preantral kerugian
pada tikus dan juga tikus. Tikus lebih rentan terhadap VCH daripada tikus karena mereka
mampu melakukan bioaktifasi metabolik. Kehancuran folikel oleh VCD selektif untuk
primordial dan folikel primer dan hasil dari peningkatan laju atresia (apoptosis) melalui
aktivasiproapoptotik peristiwa pemberian sinyalsecara selektif di folikel preantral kecil. MXC
adalah pestisida organoklorin dan toksik reproduksi yang juga menghasilkan atresia folikel
antral, sebagian dengan mengubah regulator apoptosis (Bcl-2 dan Bax). MXC langsung
menghambat folikel pertumbuhansebagian oleh jalur Bcl-2 dan Bax, dan meningkatkan
atresia sebagian melalui jalur Bcl-2 (Miller et a,., 2005) dengan menginduksi stres oksidatif
(Gupta et al., 2006a, 2006b). Representasi diagram dari situs aksi toksik reproduksi wanita
disajikan pada Gambar. 20-10.
Siklus Ovarium
Pelepasan siklik gonadotropin hipofisis melibatkan sekresi progesteron ovarium dan estrogen
digambarkan.ini Steroid seks wanita menentukan ovulasi dan menyiapkan wanita organ
seksuntuk menerima sperma pria. Sperma, ejakulasi ke dalam vagina, harus berjalan melalui
serviks ke dalam uterus, di mana mereka dapat dilipatgandakan. Sperma kemudian
bermigrasi ke saluran telur, di mana pembuahan terjadi. Konsep kemudian kembali dari
saluran telur ke rahim dan implan ke endometrium. Sumbu ini dapat terganggu,
mengakibatkan ketidaksuburan pada setiap tingkatendokrin sistem. Sebagai contoh, bahan
kimia yang menghambat lonjakan LH secara sementara dapat mencegah atau menunda
ovulasi yang mengakibatkan infertilitas atau fekunditas yang lebih rendah karena pemupukan
ovarium yang tertunda (Cooper et al., 1994, 2000; Goldman et al., 1997, 1994, 1993; Stoker
et. al., 1996, 1993, 2001, 2003, 2005).
Proses Postovarian Alat
kelamin wanita berfungsi untuk menyatukan ovulasi ovum dan sperma ejakulasi. Komposisi
kimia dan viskositas cairan saluran reproduktif, serta morfologi epitel organ-organ ini,
dikontrol olehovarium (dan trofoblas) hormon(lihat Gambar 20-6).
Oviduk Saluran telur menyediakan taksi dari fimbria, yang berada di bawah kontrol otot.
Keterlibatan sistem saraf otonom dalam proses ini, serta transportasi oviduktal dari gamet
jantan dan betina, meningkatkan kemungkinan bahwa obat yang diketahui dapat mengubah
sistem saraf otonom dapat mengubah fungsi dan karenanya kesuburan. Perkembangan telur
yang dibuahi melalui saluran telur dan rahim berada di bawah regulasi hormon dan bahan
kimia seperti estrogen dapat merangsang transportasi oviduktal dan mengganggu fungsi
endometrium uterus, menghalangi implantasi (Cummings dan Perreault, 1990).
LH - hormon luteinizing; FSH - hormon perangsang folikel; PRL -
Prolaktin; E2 - estradiol; P4 - progesteron; hCG - human chorionic gonadotrophin;
rCG - tikus chorionic gonadotrophin.

Uterus Uterus endometrium mencerminkan cyclicity ovarium seperti siap untuk menerima
konsepsi.utama miometrium Peranadalah kontraktil. Pada primata, pada akhir menstruasi,
semua lapisan dalam endometrium dihancurkan. Di bawah pengaruh estrogen dari folikel
yang berkembang, endometrium meningkat dengan cepat dalam ketebalan. Kelenjar uterus
bertambah panjang tetapi tidak mensekresi sampai tingkat tertentu. Perubahan endometrium
ini disebut proliferatif. Setelah ovulasi, endometrium menjadi sedikit membengkak, dan
kelenjar yang secara aktif mensekresi menjadi digulung dengan rapat dan dilipat di bawah
pengaruh estrogen dan progesteron dari korpus luteum. Ini adalah perubahan sekretorik
(progestasional)
Ketika pembuahan gagal terjadi, endometrium ditumpahkan dan siklus baru dimulai. Hanya
primata yang mengalami menstruasi (Knobil dan Neill, 1994). Mamalia lainnya memiliki
siklus estrus daripada siklus menstruasi, lihat Gambar. 20-12 dan 20-13 untuk perbandingan
diagram siklus menstruasi manusia dan tikus estrus berkaitan dengan pengaturan waktu dan
endokrin. Pada tikus dewasa muda, betina memiliki siklus estrus 4–5 hari yang tidak
memiliki fase luteal fungsional (Knobil dan Neill, 1994; Cooper et al., 1984). Selama siklus
estrus uterus dan vagina menunjukkan perubahan morfologi yang luar biasa selama siklus
singkat. Berat uterus dan kandungan cairan meningkatkan banyak lipatan selama proestrus di
bawah pengaruh estrogen. Sitologi vagina juga berubah setiap hari selama siklus estrus dan
ini dapat dipantau dengan memeriksa sitologi sel-sel yang dilepaskan dari epitel vagina ke
lumen dengan lavages vagina setiap hari. Berat uterus adalah indeks estrogenis yang sangat
berguna pada tikus betina dewasa yang belum di ovariektomi. Karena berat uterus dan
histologi sangat berfluktuasi selama siklus estrus, studi yang necropsy betina pada tahapan
yang berbeda dari siklus akan sering terlalu bervariasi untuk mendeteksi apa pun kecuali efek
yang paling mendalam pada titik akhir ini, tetapi meskipun demikian itu masih bisa
menjadiberguna titik akhir yangdan seharusnya diukur. Sebuah lavage vagina tunggal,
diambil pada nekropsi dapat digunakan sebagai kovariat untuk menganalisis pengobatan efek.
Perlu dicatat bahwa baik berat uterus dan histologi ovarium memberikan informasi yang
berguna dalam sejumlah kasus yang mengejutkan dalam penilaian bahan kimia dalam
Pewaktuan Tikus Perempuan Pubertal yang divalidasi oleh USEPA, OSCP, EDSP (laporan
tersedia di
http: //www.epa .gov / scipoly / oscpendo /).
TESTIKULAR DAN FUNGSI
Untuk pria dewasa, tujuan keseluruhan dari proses reproduksi adalah produksi gamet yang
mampu fertilisasi dan produksi keturunan yang layak. Dalam mempertimbangkan proses-
proses ini ada banyak target potensial untuk aksi bahan kimia pada sistem (lihat Gambar 20-
13). Ini akan berkisar dari aksidopamin analogpada hipotalamus mengganggu sekresi normal
GnRH, aksi estrogen pada hipofisis (dan hipotalamus) untuk mengganggu produksi
gonadotropin melalui efek langsung. pada spermatogenesis — di mana sebagian besar
toksikan memiliki tempat kerja mereka. Namun, ada contoh spesifik dari bahan kimia yang
dapat merusak spermatogenesis melalui mekanisme tidak langsung tidak secara khusus
terkait dengan HPG sumbu. Jadi misalnya, ada sejumlah contoh nutrisi defisit(dan kelebihan
paparan) vitamin dan mineral penting (misalnya, vitamin A dan seng) yang penting untuk
reproduksi normal. Mengganggu homeostasis nutrisi ini dapat menyebabkan efek langsung
pada spermatogenesis dan masalah selanjutnya dengan kesuburan. Demikian pula, bahan
kimia yang memiliki efek langsung pada hati (misalnya, CCl4) dapat mengganggu
metabolisme normal steroid seks yang mengarah pada perubahan pembersihan (terutama dari
glucuronide dan konjugat sulfat hydroxytestosterones pada laki-laki), secara tidak langsung
mempengaruhi sumbu HPG dan mengerahkan efek pada reproduksi laki-laki. Sementara
sebagian besar hewan pengerat eksperimental yang biasanya digunakan dalamreproduksi
studi toksisitastidak menunjukkan musim yang ditandai dalam pemuliaan kinerja, ada
pengecualian yang dramatis (misalnya, hamster, di mana selama musim kawin (atau di bawah
kondisi lab 14 jam cahaya dan 10 jam gelap) ) hingga 10% daribadan pria dewasa berat
mungkin adalah jaringan testis). Pada hamster secara nyata mengubah siklus gelap terang
untuk mengurangi jam-jam siang hari dapat mempengaruhi tingkat melatonin dan melalui
kaskade respons sinyal menyebabkan regresi testis dan penurunan bersamaan testis Steroid
dan perilaku kawin. Ini adalah keadaan normal di alam liar, tetapi perawatan harus dilakukan
dalam situasi laboratorium untuk memastikan layak perumahan yanguntuk melakukan studi
reproduksi denganini spesies. Testis ini juga memiliki sistem peredaran darah yang tersetel
dengan baik pada mamalia, disebut pampininform plexus, desain untuk menyumba tarteri
disuplai darah venadan membantu dalam pendinginan skrotum. Beberapa bahan kimia
sebenarnya dapat menargetkan struktur ini dan sistem sirkulasi testis untuk menginduksi syok
iskemik pada testis yang mengakibatkan cedera dan mengurangi kesuburan, dengan kadmium
menjadi contoh bahan kimia yang dapat menyebabkan kerusakan testis melalui mekanisme
"tidak langsung" ini (Setchell dan Waites, 1970).

Soal-soal
1. Bahan-bahan kimia yang dievaluasi oleh Badan Perlindungan Lingkungan AS (EPA)
menggunakan standar tikus betina antara lain:
a. Ketoconazole
b. Methyltestosterone
c. Atrazine
d. Vinclozolin
e. Tamoxifen
2. Mengubah fungsi liver, hypothalamic, pituitary, dan testis; pubertas tertunda, antara
efek lainnya adalah efek dari obat :
a. Methyltestosterone
b. Atrazine
c. Vinclozolin
d. Tamoxifen
e. Phenobarbital
3. inhibitor yang mempengaruhi produksi gonadotrophin antara lain:
a. norepinefrin
b. dopamin
c. serotonin
d. Reserpin
e. Adrenalin
4. Menghambat steroidogenesis; menyebabkan perubahan histologis ovarium adalah
efek dari toksik obat:
a. ketokonazole
b. Methyltestosterone
c. Atrazine
d. Vinclozolin
e. Tamoxifen
5. kecenderungan yang tercermin dalam peningkatan kadar FSH dan LH dalam serum
karena kurangnya efek "umpan balik negatif" apabila terjadi kerusakan pada :
a.hati
b. testis
c. ovarium
d. pankreas
e. usus