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Definimos los tres componentes rectangulares o cartesianos de un

vector v por

Entonces un vector v puede escribirse como la suma de tres


componentes vectoriales paralelos a los vectores base (Fig. 3.1):

Por lo tanto, dado un conjunto de vectores de base, hay una


correspondencia de uno a uno entre los vectores v y los triples
ordenados de números (v1, v2, v3). En lugar de tener que dibujar
imágenes geométricas, podemos hacer álgebra vectorial con
números. Todas las definiciones y reglas en el capítulo 1 se pueden
escribir en forma de componente. Usted puede mostrar que

y así sucesivamente

Figura 3.1: el vector v se resuelve en componentes cartesianos (v1,


v2, v3)
a lo largo de la tríada ortonormal (e1, e2, e3).

Siempre que sea posible en este libro, acortaremos nuestras fórmulas


mediante el uso de la notación de índice. Aquí es cómo se ven las
ecuaciones anteriores en notación de índice: (3-1 a 3-6)

La aparición repetida del índice i en (3.2), (3.3), (3.5), (3.6) indica que
el lado derecho de cada una de estas ecuaciones es una suma con el
índice i que tiene valores 1,2 y 3 (el valor habitual). el signo de suma
se omite). Cuando un índice aparece dos veces en un término, se
implica que el término debe sumarse a los valores del índice de 1 a 3.
Esta notación abreviada de una suma se denomina la convención de
suma. Se dice que un índice repetido es un índice ficticio, porque
podemos reemplazarlo por otra letra sin cambiar la suma; por
ejemplo, en (3,2) podemos reemplazar el índice ficticio i con el índice
ficticio k. Se dice que un índice no repetido es libre, lo que significa
que puede tener el valor 1,2 o 3; por ejemplo, en (3.1) y (3.4) i es un
índice libre.

Otras fórmulas pueden acortarse introduciendo el delta de Kronecker


y el símbolo de permutación: (3.7) y (3.8).

Una permutación de (i, j, k) es par si el número de interruptores de las


entradas de (1,2,3) requeridos para que sea igual a (i, j, k) es par, y
de manera similar para permutaciones impares. Así, los elementos no
nulos de (3.7) y (3.8) son

El símbolo de permutación se puede usar para definir el determinante


de una matriz (3.9)

El determinante de una matriz 3X3 puede evaluarse repitiendo las


dos primeras columnas del determinante a su derecha, y luego
agregando los productos en los diagonalds hacia abajo y restando los
productos en las diagonales hacia arriba.
La utilidad de estos símbolos se indica mediante las siguientes
fórmulas concisas: (3.10- 3.11- 3.12).

Aplicando (3.12) a los vectores base, obtenemos las siguientes


identidades sucintas relacionadas con el símbolo de permutación y el
delta de Kronecker: (3.13 y 3.14)

Tenga en cuenta que los 6 índices en (3.13) son libres, por lo que
(3.13) es equivalente a 3 ^ 6 = 7739 ecuaciones!
Con la notación de índice, la verificación de las identidades
vectoriales se vuelve fácil:
Desarrollo morfológico y fisiológico de las sinapsis auditivas.

Resumen
La comunicación acústica requiere reunir, transformar e interpretar diversas señales de
sonido. Para lograr esto, todas las características espaciales y temporales de los
estímulos de sonido complejos deben capturarse en los patrones de disparo de las
neuronas sensoriales primarias y luego transmitirse con precisión a lo largo de las vías
auditivas para un procesamiento adicional. El sistema auditivo de los mamíferos se basa
en varias sinapsis con propiedades únicas para cumplir esta tarea: las sinapsis de cinta
auditiva, el bulbo final de Held y el cáliz de Held. Cada una de estas sinapsis desarrolla
características morfológicas y electrofisiológicas que permiten la transmisión de la señal
notablemente precisa necesaria para transmitir las minúsculas diferencias en el tiempo
que subyacen a la localización del sonido. En este articulo.

Organización de los circuitos neuronales en la cóclea y tronco cerebral


auditivo.
La audición comienza con la detección del sonido por las células ciliadas en la cóclea
del oído interno. Hay dos tipos de células capilares en el epitelio sensorial del órgano
mamífero de Corti: una sola fila de células ciliadas internas (IHC) y de tres a cuatro filas
de células ciliadas externas (OHC). Los IHC codifican directamente la información
acústica ( Nienhuys et al., 1978 ), mientras que los OHC son responsables de la
amplificación mecánica de la vibración inducida por el sonido ( Ashmore et al.,
1994). Ambos tipos de HC convierten los estímulos mecánicos que son generados por
las ondas de sonido en señales electroquímicas, que se transmiten a las neuronas del
ganglio espiral (SGN). Como el único enlace neurosensorial de la cóclea al cerebro, las
SGN transmiten toda la información de sonido de las IHC a las neuronas del sistema
nervioso central (SNC). Las SGN son neuronas bipolares, con procesos periféricos que
se proyectan hacia los HC y procesos centrales que se extienden desde el octavo nervio
hasta el tronco encefálico auditivo ( Fig. 1 ). Se agrupan en dos clases según su patrón
de inervación periférica: las neuronas de Tipo I, que inervan las IHC y constituyen el
90–95% de la población SGN total, y las neuronas de Tipo II, que se forman de
forma pasivay los contactos terminales con múltiples OHC y representan el 5 a 10%
restante de los SGN ( Simmons et al., 1988 ). Los HC transmiten información de
frecuencia, intensidad y tiempo a los SGN a través de una conexión especializada
llamada sinapsis de cinta ( Fig. 1 ). La sinapsis de la cinta contiene una cinta
presináptica, que es una estructura multi-proteína densa a los electrones que une
a grandes grupos de vesículas sinápticas ( Khimich et al., 2005 ). Se sugiere que la cinta
presináptica soporta un gran conjunto de vesículas fácilmente liberables, permite la
liberación sincrónica de múltiples vesículas y promueve la reposición de vesículas
después de la exocitosis ( Buran et al., 2010 ; Frank et al., 2010 ;Khimich et al.,
2005 ). Por lo tanto, la sinapsis de cinta es capaz de responder a cambios graduales en el
potencial de membrana de HC, y es capaz de una señalización rápida, sostenida y
precisa ( Buran et al., 2010 ; Khimich et al., 2005 ; Safieddine et al., 2012 ). Estas
características nos permiten detectar el sonido en un rango dinámico de varios órdenes
de magnitud en intensidad con alta agudeza temporal.

Figura 1. Descripción general de las sinapsis especializadas para la transmisión de


señales a lo largo de la vía auditiva
Los procesos periféricos de las neuronas del ganglio espiral (SGN) reciben información de las
células ciliadas internas en la cóclea a través de la sinapsis de la cinta. Las proyecciones
centrales de SGN se bifurcan al entrar en el tronco cerebral. La rama ascendente se extiende
hacia el núcleo coclear ventral anterior (AVCN) y forma un bulbo terminal de contacto sináptico
de Held en células espesas esféricas (SBC) o endbulbos más pequeños, modificados de Held en
células espesas globulares (GBC). Los SBC envían proyecciones bilaterales para terminar en las
neuronas de la oliva superior medial contralateral e ipsilateral (MSO), que constituye un camino
crucial para determinar las diferencias de tiempo interaurales (ITD). Los axones de GBC se
proyectan contralateralmente al núcleo medial del cuerpo trapezoidal (MNTB) y elaboran el
cáliz de la sinapsis de Held en las neuronas principales. Las neuronas principales de la MNTB
proporcionan entradas inhibitorias glicinérgicas a las neuronas en la oliva lateral superior
(LSO), que convergen con las entradas excitadoras de los CBC de AVCN ipsilateral. Las
neuronas LSO utilizan la inhibición contralateral de los GBC por medio de la MNTB y la
excitación ipsilateral de los SBC para calcular las diferencias de nivel interaural (intensidad)
(ILD). El cálculo de ITD e ILD permite la localización de sonido binaural.
Las SGN transmiten información de sonido a las neuronas en el tronco cerebral auditivo
a través de sus procesos centrales. Al entrar en el tronco encefálico, el axón central de
cada SGN se bifurca ( Fekete et al., 1984 ). El proceso descendente se proyecta a través
del núcleo coclear posteroventral (PVCN) hacia el núcleo coclear dorsal (DCN),
extendiendo las ramas que hacen que tanto el bouton en contacto como
el pasante estándar entren en contacto con una variedad de neuronas objetivo. El
proceso ascendente envía una proyección importante hacia el núcleo coclear ventral
anterior (AVCN) y elabora una terminación sináptica extraordinariamente grande,
conocida como el bulbo terminal de Held , que envuelve el cuerpo celular de la
neurona de las células arbustivas ( Fig. 1 ) ( Ryugo et al. ., mil novecientos ochenta y
dos). Ramas adicionales fuera del proceso ascendente generan boutons, terminales más
pequeños y complejos y hasta dos endbulbs adicionales de Held. Hay dos tipos
principales de neuronas de células espesas: esféricas y globulares ( Wu et al., 1984 ),
según lo define su apariencia y ubicación en el AVCN. Las células espesas esféricas
(SBC, por sus siglas en inglés) reciben los focos más grandes de Held, mientras que las
células espesas globulares (GBC) reciben varios elementos más pequeños y modificados
de Held ( Rouiller et al., 1986 ). La gran terminal presináptica del bulbo terminal de
Held alberga cientos de sitios de liberación con un gran número de vesículas sinápticas
( Nicol et al., 2002 ; Ryugo et al., 1996). Estas características estructurales del bulbo
terminal de Held permiten el disparo de alta frecuencia sin agotar el conjunto de
vesículas y facilitan la rápida neurotransmisión con alta precisión. Estas propiedades
permiten el procesamiento de las características de tiempo precisas necesarias para la
localización del sonido interaural ( Brenowitz et al., 2001 ) y la percepción del habla,
como el inicio / desplazamiento de la voz, la brecha temporal y el estrés silábico
( Blackburn et al., 1990 ).
Dentro del tronco cerebral auditivo, los GBC y SBC son responsables de pasar la
información auditiva desde el AVCN al complejo olivar superior para el procesamiento
adicional relacionado en gran medida con la localización del sonido. Los axones de
SBC forman sinapsis excitatorias ipsilateralmente con neuronas en el olivo lateral
superior (LSO) y bilateralmente en neuronas del olivo superior medial (MSO). Las
neuronas MSO ayudan a determinar dónde se origina cada estímulo de sonido al
detectar diferencias de tiempo interaurales (ITD) entre las entradas acústicas de cada
oído ( Fitzpatrick et al., 1997 ; Yin et al., 1990 ) ( Fig. 1 ). En paralelo, los axones de
GBC cruzan la línea media del tronco cerebral y terminan en el núcleo medial
contralateral del cuerpo del trapecio (MNTB), señalizando a través de otra terminación
sináptica gigante,El cáliz de Held (fig. 1 ). Con cientos de zonas activas y un gran grupo
fácilmente liberable en el final presináptico ( Taschenberger et al., 2002), el cáliz de
Held, similar a su análogo más pequeño, el bulbo final de Held, permite transmitir las
señales de la manera confiable y rápida necesaria para la localización del sonido y el
reconocimiento de voz. Las neuronas principales en el MNTB son glicinérgicas y
envían proyecciones inhibitorias al LSO. Por lo tanto, la conexión GBC-MNTB
convierte la excitación originada por la cóclea contralateral en inhibición. La entrada
inhibitoria contralateral converge con la entrada excitatoria ipsilateral de los SBC dentro
de la LSO, donde las neuronas postsinápticas usan estas dos entradas para calcular las
diferencias de nivel interaural (ILD) y proporcionan otra señal para la localización del
sonido ( Glendenning et al., 1992 ; Sanes, 1990 ).
Todas estas sinapsis auditivas, la sinapsis de cinta, el bulbo final de Held y el cáliz de
Held, desarrollan propiedades estructurales y funcionales especializadas que aseguran la
transmisión rápida y de alta fidelidad de la información de sonido y, por lo tanto,
desempeñan un papel fundamental en la transmisión de señales acústicas a lo largo del
auditorio. camino. En las siguientes secciones, revisamos lo que se sabe sobre la
formación y maduración de estas sinapsis especializadas. Nos centramos principalmente
en los hallazgos de ratones, que actualmente proporcionan el mejor sistema de modelo
genético para la sordera humana, pero incluyen los resultados de otros mamíferos
cuando no se dispone de datos correspondientes de ratones. También se encuentran
características similares en los circuitos auditivos de las aves ( Kubke et al., 2000).),
enfatizando la necesidad de sinapsis especializadas para este tipo de procesamiento en
todo el reino animal.
Desarrollo de la sinapsis de la cinta auditiva.

Desarrollo, pathfinding e inervación de IHCs por proyecciones periféricas de


SGN
El primer paso para formar un contacto sináptico es el crecimiento de los procesos
neuronales hacia sus células diana. Aquí solo resumimos brevemente los eventos de
cableado coclear temprano, ya que se han discutido ampliamente en otros lugares
( Appler et al., 2011 ; Coate et al., 2013 ; Defourny et al., 2011 ; Yang et al.,
2011a ). Alrededor del día embrionario (E) 9 en ratones, los neuroblastos comienzan a
deslaminarse del otocisto y forman el ganglio coclear-vestibular ( Carney et al.,
1983 ; Ma et al., 1998 ), que posteriormente se separa en una espiral distinta y una
ganglio vestibular. Los SGN salen del ciclo celular a lo largo de un gradiente de base a
vértice entre E9.5 y 13.5 en ratones ( Koundakjian et al., 2007;Matei et al., 2005 ). Poco
después de sufrir sus mitosis finales, las SGN se vuelven bipolares y extienden sus
procesos periféricos hacia el desarrollo del epitelio sensorial ( Farinas et al.,
2001 ). Para E12.5, la mayoría de los SGN tienen procesos periféricos complejos y
ramificados extendidos hacia el borde de la lámina espiral naciente. En los próximos
días, estas ramas se pierden, lo que resulta en una serie ordenada de procesos periféricos
únicos que terminan al nivel de las células ciliadas inmaduras ( Koundakjian et al.,
2007 ). En el epitelio sensorial en desarrollo, las células pilosas nacen más tarde que las
SGN, y se vuelven postmitóticas alrededor de E11.5 a 14.5, en una progresión de ápice
a base ( Matei et al., 2005).). La guía inicial de las neuritas SGN a sus objetivos
presinápticos no requiere HC diferenciados, ya que las fibras aferentes aún crecen en el
epitelio sensorial en ratones que carecen de Atoh1, un factor de transcripción maestro
para la diferenciación de HC ( Fritzsch et al., 2005 ). Se ha propuesto que los primeros
precursores neuronales deslaminados proyecten sus axones de regreso a su sitio de
deslaminación ( Carney et al., 1983), proporcionando un camino para los axones de
crecimiento posterior ( Webber et al., 2006 ). Sin embargo, poco se sabe acerca de las
señales que regulan estos eventos de cableado temprano, aunque varias neurotrofinas,
moléculas de guía clásica y proteínas de la matriz extracelular están claramente
involucradas ( Appler et al., 2011 ; Coate et al., 2013 ;Defourny et al., 2011 ; Yang et
al., 2011a ). Además, los factores intrínsecos actúan en las SGN para influir en estos
eventos de cableado, con el factor de transcripción Gata3 desempeñando un papel
importante en el inicio y la coordinación de la diferenciación de las SGN ( Appler et al.,
2013 ; Duncan et al., 2013 ; Luo et al. , 2013 ) y Prox1 asegurando que las fibras SGN
tipo II estén orientadas hacia la base de la cóclea ( Fritzsch et al., 2010 ). De hecho, los
aferentes de Tipo II se pueden reconocer tan pronto como E16.5, en función de su
morfología, en consonancia con la idea de que estos eventos iniciales de guía están
controlados intrínsecamente ( Koundakjian et al., 2007 ).
A medida que se establece el patrón de cableado grueso de la cóclea, las fibras aferentes
SGN arborizan y envían ramas colaterales temporales tanto a IHC como a OHC
( Echteler, 1992 ; Huang et al., 2007 ; Huang et al., 2012 ). En esta etapa temprana, se
forman algunas sinapsis de cinta inmadura, pero muchos de estos contactos se eliminan
posteriormente durante las etapas de depuración y refinamiento sináptico ( Huang et al.,
2012 ; Sobkowicz et al., 1982). A lo largo del tiempo, los árboles de las fibras aferentes
de SGN individuales se refinan, lo que da como resultado la inervación de IHC por los
SGN de tipo I y las OHC por los SGN de tipo II. Las señales moleculares que
establecen esta segregación de la inervación aferente siguen siendo esquivas, pero un
estudio reciente sugiere que Ephrin A5 en células capilares y EphA4 receptor en SGN
están involucrados ( Defourny et al., 2013 ). En ratones que carecen de Ephrin A5 o
EphA4, un subconjunto de SGN tipo I inervan aberrantemente la región OHC incluso
después del inicio de la audición, es decir, cuando se abre el canal auditivo, que es
alrededor del día 12 postnatal en la mayoría de las cepas de ratones.

La sinapsis auditiva de la cinta.


Las células ciliadas son los principales detectores de información de sonido, pero
carecen de un axón, lo que subraya la necesidad de una señalización eficiente a los SGN
para capturar características biológicamente importantes del estímulo de sonido
original. Por lo tanto, las sinapsis que conectan las IHC y las SGN son morfológica y
fisiológicamente distintas de las sinapsis convencionales. A nivel morfológico, la
característica definitoria es la presencia de una cinta presináptica prominente en la
IHC. La cinta es una estructura multi-proteica densa por electrones que une ~ 10 a 20
vesículas sinápticas a la zona activa en ratones ( Frank et al., 2010 ) y se cree que
proporciona una gran cantidad de vesículas fácilmente liberables para síncronas y
sostenidas señalización ( Buran et al., 2010 ; Khimich et al., 2005 ;Safieddine et al.,
2012 ). El componente proteico principal de la cinta sináptica es RIBEYE, que se
compone de un dominio A exclusivo de cinta y un dominio B que también está presente
en el co-represor transcripcional CtBP2 ( Schmitz et al., 2000 ). El dominio A es
necesario para ensamblar RIBEYE en un complejo grande, mientras que el dominio B
se une a NAD +con alta afinidad y se propone mediar la fusión y la fisión de la
membrana durante el recambio de las vesículas sinápticas a través de la actividad
enzimática. Debido a que el dominio B se comparte con CtBP2, la inmunotinción anti-
CtBP2 detecta tanto RIBEYE (en sinapsis) como CtBP2 (en el núcleo) y, por lo tanto, se
utiliza con frecuencia para visualizar la maquinaria presináptica en las células
ciliadas. Las cintas están ancladas a la zona activa por Bassoon, que también está
presente en las sinapsis convencionales ( Dick et al., 2003 ; Khimich et al., 2005 ). En
ratones deficientes en Bassoon, las cintas ya no están localizadas correctamente en la
zona activa de la IHC del ratón y tienen un conjunto disminuido de vesículas sinápticas
fácilmente liberables, lo que lleva a una transmisión sináptica asíncrona y deficiencia
auditiva ( Khimich et al., 2005 ).
Además de la presencia inusual de una cinta presináptica, las sinapsis de cinta IHC
también se basan en una combinación poco convencional de proteínas para la
transmisión sináptica. Al igual que otros tipos de sinapsis, las sinapsis de cinta utilizan
varias proteínas complejas SNARE, incluidas la sintaxina 1, la SNAP-25 y la
sinaptobrevina 1, para ensamblar la maquinaria molecular que desencadena la fusión
vesicular y la exocitosis ( Safieddine y otros, 1999 ). Sin embargo, las sinapsis de cinta
maduras carecen de sinaptotagmina 1 y 2, los dos principales sensores de calcio
encontrados en las sinapsis típicas del SNC ( Safieddine et al., 1999 ; Uthaiah et al.,
2010 ). Varias otras moléculas importantes para la neurotransmisión en otras sinapsis,
como las sinaptofisinas, las sinapsinas y las complexinas, también faltan en las sinapsis
de la cinta IHC (Safieddine et al., 1999 ; Strenzke et al., 2009 ; Uthaiah et al.,
2010 ). Curiosamente, los resultados recientes sugieren que la exocitosis en la sinapsis
de la cinta IHC puede funcionar sin SNAREneuronales ( Nouvian et al., 2011 ). En
cambio, la sinapsis de cinta IHC parece emplear un sensor de calcio específico, otoferlin
( Roux et al., 2006 ), para mediar la exocitosis, con Ca V 1.3 L canales Ca 2+ de tipo
que controlan la liberación del transmisor ( Platzer et al., 2000 ) . Otoferlin es una
proteína de dominio C2 múltiple y ha sido identificada como la causa genética de una
forma recesiva, no sindrómica de sordera humana, DFNB9 ( Yasunaga et al.,
1999 ). EnLas IHC nulas de otoferlin, la exocitosis provocada por Ca 2+ se eliminan casi
por completo y los ratones mutantes son sordos ( Roux et al., 2006 ). El transportador de
glutamato vesicular 3 (Vglut3) es el principal transportador de glutamato que actúa en la
sinapsis de la cinta IHC ( Seal et al., 2008 ). Por lo tanto, la liberación de glutamato se
altera en las IHC nulas de Vglut3, que desarrollan cintas anormalmente delgadas y
alargadas y no pueden provocar actividad sináptica en los terminales aferentes de la
SGN.
Para acomodar las capacidades de señalización peculiares del complejo presináptico, los
terminales aferentes SGN elaboran una densidad postsináptica (PSD) inusualmente
grande y cóncava. Esta PSD generalmente se extiende más allá de los límites de la zona
activa presináptica ( Sobkowicz et al., 1982 ). Contiene abundantes agrupaciones de
receptores de tipo AMPA, incluidos GluR2, GluR3 y GluR4, que están altamente
concentrados en la periferia de la PSD ( Matsubara et al., 1996 ). La gran cantidad de
receptores garantiza una respuesta rápida y sostenida al glutamato con una saturación
mínima de receptores ( Glowatzki et al., 2002), permitiendo así la transmisión precisa
de la señal inicial. Para evitar los posibles efectos excitotóxicos de la acumulación de
glutamato en la hendidura sináptica, el glutamato es captado por los transportadores de
glutamato (GLAST) presentes en las células de soporte circundantes ( Furness et al.,
1997 ; Furness et al., 2003 ). La PSD de la sinapsis de cinta IHC también contiene
varias moléculas comunes a otras sinapsis, como PSD95, PSD93 y Shank ( Davies et
al., 2001 ; Huang et al., 2012 ). Varias subunidades del receptor kainate (GluR5,6 y
KA1,2) y NMDA (NR1 y NR2A-D) también están presentes ( Niedzielski et al., 1995 ),
pero no juegan un papel importante aquí ( Glowatzki et al., 2002 ) .
La composición y función de la sinapsis aferente OHC es poco conocida. El glutamato
también es el neurotransmisor primario ( Weisz et al., 2009 ), pero los terminales SGN
de Tipo II contienen muchas menos subunidades del receptor AMPA en la PSD que los
terminales SGN Tipo I ( Huang et al., 2012 ; Matsubara et al., 1996 ). En consecuencia,
se requiere una fuerte estimulación acústica para producir una respuesta en estas
neuronas ( Weisz et al., 2009 ). Además, los SGN de Tipo II pueden ser excitados por
ATP ( Weisz et al., 2009 ). El mecanismo molecular subyacente a la neurotransmisión
auditiva de la sinapsis aferente OHC puede ser fundamentalmente diferente de la
sinapsis aferente IHC y queda por aclarar.

Formación y maduración de sinapsis de cinta.


El inicio preciso de la formación de sinapsis de la cinta en la cóclea del ratón todavía no
está claro. Fisiológicamente, las SGN adquieren capacidad de generación de potencial
de acción en E14 ( Marrs et al., 2012 ) y los cambios de capacitancia de la membrana
inducidos por la exocitosis provocada se pueden registrar en IHCs tan pronto como
E16.5 ( Johnson et al., 2005 ). Morfológicamente, se pueden observar sinapsis aferentes
inmaduras que contienen estructuras de cintas presinápticas situadas frente a una PSD
en la bobina basal de la cóclea del ratón al nacer ( Shnerson et al., 1981 ). De acuerdo
con estas observaciones, en ratas recién nacidas, la actividad de aumento espontáneo en
IHC inmaduros puede desencadenar potenciales de acción en SGN apicales ( Tritsch et
al., 2010a). Aunque estos hallazgos sugieren que el desarrollo de la sinapsis se inicia
durante la embriogénesis tardía, en general se acepta que la sinaptogénesis aferente en la
cóclea de ratón ocurre principalmente después del nacimiento ( Sobkowicz et al.,
1982 ).
Los análisis ultraestructurales del órgano en desarrollo de Corti en el ratón intacto y en
cultivo han demostrado que la formación inicial de una sinapsis de cinta IHC individual
se puede dividir en dos etapas ( Fig. 2A ) ( Sobkowicz et al., 1986 ): ensamblaje de El
complejo presináptico seguido por el desarrollo de la hendidura sináptica y PSD. El
desarrollo presináptico parece iniciarse de forma autónoma en las células ciliadas, con
las cintas y las vesículas sinápticas asociadas que se ensamblan en el citoplasma
independientemente de la presencia de terminales SGN ( Sobkowicz et al., 1986 ). A
medida que las neuritas SGN llegan y comienzan a formar contactos durante las etapas
posinápticas embrionarias tardías a tempranas ( Fig. 2B), las cintas preformadas se
mueven posteriormente hacia la membrana basolateral de la IHC. Aquí, la cinta está
anclada por dos filamentos a un engrosamiento presináptico que se forma en la
membrana IHC, debido en parte a la actividad de las vesículas de núcleo denso que
transportan materiales de construcción esenciales aquí ( Pfenninger et al., 1969). El
engrosamiento presináptico se vuelve recto y denso en los electrones, invaginando
ligeramente para acomodar la cinta. Una vez que se construye todo el complejo
presináptico, la hendidura sináptica comienza a llenarse con una matriz filamentosa
densa. Al mismo tiempo, la membrana postsináptica en la SGN adyacente se vuelve
recta y densa de los electrones, formando gradualmente una PSD que se agranda con el
tiempo. En la sinapsis de la cinta madura, el complejo presináptico se une a la zona
activa mediante una única densidad curva que se ajusta sobre una PSD cóncava que se
extiende más allá de la zona presináptica activa ( Sobkowicz et al., 1982 ). La secuencia
de desarrollo de la sinapsis de la cinta OHC es similar a la de la IHC, pero se retrasa por
varios días ( Sobkowicz et al., 1986 ).

Figura 2. Desarrollo de la sinapsis de cinta de las células pilosas internas del ratón
A. Los complejos de cinta presináptica se forman en las IHC y descienden hacia la membrana
de la célula basal. Las densidades presinápticas están ancladas por dos rodlets al engrosamiento
de la membrana. Las fisuras sinápticas comienzan a llenarse con una matriz filamentosa
densa. Posteriormente, las densidades postsinápticas (PSD) se ensamblan en sitios que tienen
zonas activas presinápticas ( Sobkowicz et al., 1986 ). En la sinapsis de la cinta madura, el
complejo presináptico está unido a la zona activa por una sola densidad curva y la PSD forma
una forma cóncava que excede el territorio de la zona activa presináptica ( Sobkowicz et al.,
1982). Durante el desarrollo temprano, las cintas son redondas y tienden a aparecer en
grupos. Las sinapsis de cinta madura son elípticas, y cada aferente individual está yuxtapuesto a
una sola cinta. Este proceso de maduración depende de la hormona tiroidea. B. Las cintas se
localizan gradualmente en la superficie basolateral de la IHC en respuesta a la inervación de las
neuritas SGN durante las etapas perinatales. Después de la primera semana postnatal, la poda, la
retracción y el refinamiento de las fibras aferentes dan como resultado la reducción del número
de sinapsis de la cinta. Al mismo tiempo, grupos de cintas se consolidan. Después del inicio de
la audición, cada terminal aferente individual se fija a una sola cinta.
La aparición del número adecuado de sinapsis de cinta funcional es dinámica, con
muchos cambios en la estructura y organización de los contactos a medida que el animal
madura. Cuando se forman los contactos por primera vez, las sinapsis son inmaduras,
con múltiples cintas agrupadas en grandes zonas activas ( Sendin et al.,
2007 ; Sobkowicz et al., 1982 ). En el lado post-sináptico, los receptores AMPA GluR2 /
R3 están presentes en los terminales al momento del nacimiento ( Huang et al.,
2012 ). A medida que el desarrollo progresa, tanto la cantidad de cintas como el nivel de
los receptores de AMPA aumentan, alcanzando su punto máximo al final de la primera
semana postnatal y disminuyendo progresivamente a los niveles de adultos al comenzar
la audición. Por lo tanto, hay una reducción de ~ 50% en el número de sinapsis durante
la segunda semana postnatal ( Huang et al., 2012; Nemzou et al., 2006 ; Sendin et al.,
2007; Sobkowicz et al., 1982 ). Esta reducción es probablemente el resultado de la
poda, retracción y refinamiento de proyecciones inmaduras de SGN ramificadas
( Huang et al., 2007 ; Huang et al., 2012 ) junto con la consolidación de múltiples cintas
redondas en una única cinta alargada en la presináptica zona activa ( Fig. 2B ) ( Sendin
et al., 2007 ). De manera similar, mientras que la sinapsis de cinta inmadura exhibe un
patrón difuso de parches de receptores de AMPA cerca del polo basolateral de la IHC
( Sendin et al., 2007 ), en la terminación SGN madura, los receptores de AMPA se
agregan y agrupan para formar puntos puntuales bien definidos (Khimich et al.,
2005 ; Sendin et al., 2007 ). Las sinapsis de OHC se someten a una poda aún más
profunda, formando inicialmente un número similar de cintas como cada IHC durante la
primera semana postnatal, pero perdiendo la mayoría de ellas antes del inicio de la
audición. Este fenómeno probablemente se debe a la retracción de las fibras Tipo I de
las OHC ( Huang et al., 2012 ) y la apoptosis de SGN supernumerarias Tipo II ( Barclay
et al., 2011 ).
Junto con estos cambios morfológicos, vienen una serie de cambios en las propiedades
biofísicas de la sinapsis de la cinta IHC (ver ( Bulankina et al., 2012 ; Safieddine et al.,
2012 ) para más detalles). En ratones, desde la etapa embrionaria tardía hasta el inicio
de la audición, los IHC inmaduros pueden disparar potenciales de acción ( Marcotti et
al., 2003 ), que se generan a partir de la despolarización de los IHC a través de canales
de calcio Cav1.3 dependientes de voltaje y repolarización por canales de potasio
rectificadores retardados por voltaje ( Kros et al., 1998 ; Marcotti et al., 2003). Las
amplitudes de las corrientes de calcio y potasio aumentan durante la primera semana
postnatal. Estos potenciales de acción basados en el calcio pueden generar suficiente
afluencia de calcio para desencadenar la exocitosis en las sinapsis de cinta IHC jóvenes
( Beutner et al., 2001 ; Johnson et al., 2005 ) y evocar potenciales de acción basados en
sodio en las SGN al nacer ( Tritsch et al. , 2010a ). Las grabaciones in vivo han
confirmado que existen patrones de actividad altamente irregulares en la vía de audición
previa ( Jones et al., 2007 ; Sonntag et al., 2009 ; Tritsch et al., 2010b ) que
probablemente se originan en la cóclea, desde el disparo. cesa después de la ablación
coclear ( Tritsch et al., 2010b). Por analogía con otros sistemas sensoriales en
desarrollo, esta actividad temprana puede ser esencial para la maduración de la
inervación de la IHC, así como para el mantenimiento y el perfeccionamiento de las
proyecciones auditivas centrales ( Friauf et al., 1999 ; Kandler et al., 2009 ; Kennedy,
2012 ) .
Aunque está bien establecido que los IHC activan los potenciales de acción basados en
el calcio antes del inicio de la audición, los mecanismos que promueven la
despolarización de la membrana de IHC y el disparo del potencial de acción no se
conocen completamente. Actualmente no está claro si los IHC previos a la audición in
vivo están lo suficientemente despolarizados en reposo como para disparar potenciales
de acción espontáneamente ( Johnson et al., 2013 ; Johnson et al., 2011 ), o si su
aumento requiere un estímulo de despolarización externo, como el ATP liberado de
células de soporte en el órgano de Kolliker ( Tritsch et al., 2010a ; Tritsch et al.,
2007). Los efectos del ATP en los IHC son complejos, ya que se ha informado que las
concentraciones nanomolares hiperpolarizan los IHC mediante la activación de
los canales de K +activados por Ca 2+ de conductancia pequeña (SK2), que pueden ajustar
el potencial de reposo de IHC ( Johnson et al., 2011 ). Además, la descarga de IHC
también puede ser modulada por la acetilcolina ( Johnson et al., 2011 ), que es liberada
por las fibras eferentes olivococleares que forman contactos transitorios con IHCs
durante el desarrollo temprano ( Simmons et al., 1996 ; Sobkowicz et al., 1994 ). La
comprensión de cómo la regulación de la activación de IHC mediante cualquiera de
estas señales influye en el cableado de los circuitos auditivos aún está por determinarse.
Alrededor del inicio de la audición, la expresión de los grandes canales de potasio (BK)
termina este período de aumento espontáneo impidiendo la despolarización regenerativa
( Kros et al., 1998 ) y estableciendo un potencial de membrana graduado en la IHC
madura. El número de canales de Ca V 1.3 Ca 2+ también disminuye, pero al mismo
tiempo, las corrientes de Ca 2+ más pequeñas pueden inducir mayores cantidades de
exocitosis en la IHC madura ( Beutner et al., 2001 ; Brandt et al., 2005 ; Johnson et al.,
2005 ). Esta mayor eficiencia de liberación se debe a una asociación más estrecha entre
los canales de Ca 2+ y la maquinaria sináptica. De hecho, la mayoría de Ca 2+los grupos
de canales se localizan conjuntamente con cintas presinápticas en la IHC madura
( Brandt et al., 2005 ; Frank et al., 2010 ). Además, las IHC de ratón inmaduro cambian
de exocitosis evocada por calcio dependiente de otoferlina a otoferlina en P4 ( Beurg et
al., 2010 ). Concomitantemente, los sinaptotagmins 1 y 2, los dos sensores de calcio
más comunes de las sinapsis rápidas del SNC, tienen un desarrollo disminuido antes de
la segunda semana postnatal y están ausentes en la IHC madura después del inicio de la
audición ( Beurg et al., 2010 ).
Aunque todavía sabemos poco sobre las vías que inician y coordinan el desarrollo de la
sinapsis de cinta, se han identificado algunos actores clave. La maduración general de la
sinapsis de la cinta parece estar bajo el control de la hormona tiroidea ( Rusch et al.,
1998 ; Sendin et al., 2007 ). En los ratones nulos Pax8 , que carecen de células
foliculares tiroideas, la eliminación de la sinapsis falla y, por lo tanto, el número de
sinapsis permanece elevado después del inicio de la audición. Además, los IHC
mantienen sus propiedades inmaduras, con múltiples cintas ancladas a una sola zona
activa y grandes corrientes de calcio con baja eficiencia de liberación evocada por
calcio ( Sendin et al., 2007). Se identificó una función más específica durante los pasos
finales del desarrollo de sinapsis de cinta para la miosina VI, que está presente en la
zona activa e interactúa con otoferlin ( Heidrych et al., 2009 ; Roux et al.,
2009 ). Las IHC mutantes de la miosina VI no logran transportar los canales BK a la
membrana y muestran una eficiencia de calcio exocitótico inmaduro y un número
reducido de cintas. Comprender cómo la hormona tiroidea ejerce sus efectos y si
Myosin VI está involucrada en estos eventos son desafíos importantes para el futuro.
El desarrollo de los terminales SGN post-sinápticos está inherentemente vinculado a la
formación y maduración de las cintas presinápticas en los IHC. Por ejemplo, cuando los
aferentes de SGN se eliminan de los explantes cocleares, las cintas ya no se localizan
correctamente en la superficie basolateral de la célula capilar ( Sobkowicz et al.,
1986 ). Sin embargo, todavía se forman complejos presinápticos, lo que indica que la
capacidad para hacer una cinta está bajo control intrínseco en las células ciliadas. A la
inversa, cuando se interrumpe la formación de cintas en las células ciliadas de pez
cebra, se reduce el número de terminales post-sinápticos ( Sheets et al., 2011). Además,
el tamaño de la PSD se correlaciona inversamente con el tamaño de la cinta, con cintas
grandes pegadas a pequeñas PSD y viceversa. En los gatos, las cintas más grandes se
forman en el lado modiolar, probablemente señalando a las fibras con umbrales más
altos y menores tasas de disparo espontáneo (SR). Las cintas más pequeñas en el lado
del pilar, por otro lado, se correlacionan con la inervación de las fibras con umbrales
más bajos y mayor SR ( Liberman et al., 2011 ). Por lo tanto, la variación en la
morfología de la sinapsis puede contribuir a la heterogeneidad funcional de la
señalización SGN. No se sabe cómo interactúan las IHC y las SGN para establecer este
patrón sistemático.
Aunque durante mucho tiempo se ha apreciado que se pueden formar cintas
presinápticas en las IHC sin inervación de las fibras SGN, solo se ha investigado cómo
el desarrollo post-sináptico se controla intrínsecamente. Un jugador importante es el
factor de transcripción básico de cremallera de leucina Mafb, que actúa en SGN para
dirigir la diferenciación de la PSD inusualmente grande en la sinapsis de cinta IHC ( Yu
et al., 2013 ). En mafbratones mutantes, los aferentes de SGN no logran desarrollar PSD
normales. Aunque Mafb está presente solo en las SGN, los efectos indirectos en la
célula presináptica también son evidentes: las cintas de IHC son más pequeñas y
reducidas en número. Estos resultados sugieren que el desarrollo pre- y post-sináptico se
inicia de forma autónoma, pero que la señalización posterior entre IHC y SGN es
necesaria para la formación de una sinapsis morfológicamente normal. De hecho, el
número total de sinapsis se reduce en animales mutantes, que por lo tanto exhiben
respuestas auditivas deterioradas.
De acuerdo con la idea de que Mafb sirve como un regulador maestro para la
diferenciación de PSD, la sobreexpresión de Mafb es suficiente para acelerar el
desarrollo de la sinapsis aferente ( Yu et al., 2013 ). El inicio de la expresión de Mafb
depende de la actividad de Gata3, que sirve como un regulador maestro ascendente para
la diferenciación de SGN ( Appler et al., 2013 ; Duncan et al., 2013 ; Luo et al.,
2013 ; Sendin et al., 2007 ). Por lo tanto, como en los mutantes de Mafb , el número de
sinapsis de cinta se reduce severamente en ratones mutantes Gata3 . Cabe destacar que
la restauración de Mafb rescata significativamente el defecto de sinapsis de cinta
en Gata3mutantes Por lo tanto, las SGN emplean una red transcripcional Mafb-Gata3
para dirigir la diferenciación post-sináptica en terminales aferentes. La identificación de
genes Mafb downstream en SGN puede arrojar algo de luz sobre cómo se ensambla el
PSD en la sinapsis de cinta IHC.

Desarrollo del endbulb de Held.

Desarrollo de axones y pathfinding de proyecciones centrales SGN


Al mismo tiempo que los procesos periféricos de la SGN están creciendo hacia el
órgano de Corti, los axones centrales de las SGN de Tipo I se proyectan a lo largo del
octavo nervio, alcanzando primero el cerebro posterior alrededor de E11.5 y
bifurcándose un día después ( Lu et al., 2011 ). De manera similar a lo que sucede en las
ramas periféricas, el crecimiento de los procesos centrales también ocurre en una
progresión basal a apical ( Angulo et al., 1990 ). Para E15.5, las proyecciones centrales
de SGN de todas las regiones de la cóclea están presentes en el núcleo coclear y se
organizan en mapas tonotópicos gruesos, con proyecciones apicales y basales
segregadas a lo largo del eje dorsal-ventral del núcleo coclear ( Fekete et al.,
1984 ; Koundakjian et al., 2007). Las ramas descendentes de los procesos centrales se
proyectan a la PVCN y la DCN e inervan varios tipos diferentes de neuronas objetivo
mediante boutons axodendríticos estándar. En contraste, las ramas ascendentes terminan
en el núcleo coclear anteroventral (AVCN) y dan lugar a una gran terminación
axosomática, el bulbo final de Held ( Ryugo et al., 1982 ), en la SBC postsináptica. Las
terminaciones complejas más pequeñas y medianas, que se clasifican como bulbos
modificados de Held, también hacen contactos axosomáticos con GBC cerca de la
región posterior de AVCN del gato ( Rouiller et al., 1986 ). En esta revisión, nos
centraremos principalmente en el bulbo final de Held recibido por SBC.
Se sabe muy poco acerca de las pautas de guía que llevan las fibras nerviosas auditivas
al núcleo coclear. Varios receptores de Eph y ligandos de Ephrin se expresan en el
octavo nervio del embrión de pollo, lo que sugiere que esta vía de señalización puede
desempeñar un papel en la selección de objetivos y en la aparición de mapas
topográficos de las proyecciones auditivas en desarrollo ( Huffman et al., 2007 ; Miko et
al. ., 2007 ; Siddiqui et al., 2005 ). La experiencia auditiva normal y la actividad neural
también son esenciales, ya que la organización tonotópica de los terminales del axón
SGN está significativamente degradada en los núcleos cocleares de los animales sordos
( Leake et al., 2006).). Curiosamente, similar a la proyección periférica, la presencia de
células diana parece ser innecesaria para la orientación inicial de las proyecciones
centrales hacia el AVCN. El mapeo del destino genético ha demostrado que las neuronas
de AVCN se derivan del labio rómbico en el nivel r2-r3 ( Farago et al., 2006 ), con GBC
originados exclusivamente de r3 ( Renier et al., 2010 ). La mayoría de las neuronas del
núcleo coclear ventral (VCN) se generan a partir de una corriente extramural coclear
dependiente de Atoh1 del labio rómbico caudal entre E11.5 y E13.5 ( Wang et al.,
2005 ). Los ratones con alteración condicional de Atoh1 pierden la mayoría de las
neuronas VCN, pero los procesos SGN aún se proyectan a los núcleos cocleares y al
bifurcado (Maricich et al., 2009 ). La identificación de pautas de guía adicionales y el
análisis adicional de las cepas de ratones mutantes disponibles ayudarán a proporcionar
cierta claridad sobre cómo se establece el cableado central de las SGN.
Morfogénesis del endbulb de Held sinapsis.
El desarrollo del endbulb de Held synapse implica cambios dramáticos en el tamaño y la
forma del endbulb y sus contactos con el cuerpo de la célula SBC. El bulbo final se
desarrolla inicialmente como una hinchazón al final de un axón SGN de Tipo I que se
ha puesto en contacto con un SBC ( Fig. 3 ) ( Limb et al., 2000 ). Al igual que el cono
de crecimiento que navegó hacia el objetivo, el final comienza con una estructura
relativamente simple, sin ramas obvias en estas primeras etapas (primera semana
postnatal en ratones). Para P12, el final se ha vuelto 10-15 veces más grande y muestra
una variedad más diversa de morfologías, caracterizadas por la aparición de ramas
ocasionales y delgadas extensiones filipodiales ( Limb et al., 2000).). Las ramas
permanecen relativamente confinadas, por lo que el bulbo final no cubre gran parte del
área de superficie de SBC. Durante las próximas dos semanas, el endbulb adquiere
gradualmente una morfología más compleja, como un árbol, con muchas ramas que se
arborizan para formar una red reticulada que cubre hasta la mitad del soma de células de
SBC, similar a la aparición en adultos ( Fig. 3 ). Los estudios ultraestructurales en el
gato han demostrado que los primeros contactos entre los bulbos terminales y los SBC
son irregulares, con una apariencia similar a la de una oruga ( Ryugo et al., 2006 ). En
estas etapas, los bulbos terminales se adhieren a la superficie de la célula SBC a través
de engrosamientos de membrana simétricos libres de vesículas llamados puncta
adherentia . Las PSD nacientes en esta etapa son variables en longitud, con adherencia
puntuala menudo cerca Con el tiempo, la adherencia puntual desaparece, la densidad de
las vesículas sinápticas aumenta y las PSD se alargan y abultan ( Ryugo et al.,
2006 ). Paralelamente, la aposición entre el endbulb y el SBC se suaviza y comienza a
ser interrumpida por brechas ocasionales llamadas cisternas intermembranosas ( Ryugo
et al., 2006 ), que se han propuesto para desempeñar un papel en la eliminación de
transmisores en animales maduros.

Figura 3. Cambios morfológicos en el bulbo final de Held en ratones adultos con


desarrollo normal o sordos (adaptado de ( Limb et al., 2000 ) con permiso)
The endbulb of Held in mice is initially small and simple but gradually grows to form a highly
branched and intricate structure. Endbulb complexity is severely reduced in adult mice that are
congenitally deaf.
Estos cambios morfológicos son paralelos a los cambios fisiológicos que permiten una
señalización efectiva de SGN a SBC en el animal maduro. Después del inicio de la
audición, la liberación sincrónica de los bulbos de extremo maduros desencadena una
fuerte despolarización postsináptica, que a su vez activa los canales K V 1.xy SK en los
SBC. La activación de estos canales de potasio evita que la liberación presináptica
asíncrona desencadene picos en SBC postsinápticos, lo que aumenta la precisión
temporal ( Yang et al., 2010a ). En ratones, cada terminal presináptico de extremo
terminal contiene más de 1,000 vesículas fácilmente liberables y expresa un promedio
estimado de 6,400 canales de Ca 2+ dependientes de voltaje tipo P / Q ( Lin et al.,
2011). El terminal presináptico de la bombilla también expresa VGLUT1 y VGLUT2
( Gomez-Nieto et al., 2011 ) y emplea complexin-I para regular su probabilidad de
liberación ( Strenzke et al., 2009 ). Posteriormente, los SBC producen las subunidades
del receptor de AMPA GluR2, 3 y 4, así como la subunidad NR1 del receptor de NMDA
( Gomez-Nieto et al., 2011 ; Wang et al., 1998b ). Sin embargo, el principal receptor de
glutamato aquí comprende principalmente las subunidades GluR3 y GluR4, que
permiten una rápida neurotransmisión debido a la permeabilidad al calcio y la rápida
desensibilización de esta composición del receptor ( Wang et al., 1998b). Es importante
destacar que las sinapsis individuales muestran un rango de propiedades, lo que indica
que las diferencias sutiles en la transmisión sináptica pueden contribuir a cómo se
codifican los estímulos de sonido. De hecho, cada SBC puede recibir entradas de varias
bombillas ( Nicol et al., 2002 ). Se estima que los focos maduros tienen 500-2000 sitios
de liberación ( Ryugo et al., 1996 ), y tanto el número de vesículas sinápticas en los
sitios de liberación individuales como el tamaño de la PSD pueden diferir
considerablemente ( Nicol et al., 2002).
Varios estudios han resaltado la importancia de la actividad neuronal para el surgimiento
de las diversas morfologías típicas del foco maduro de Held. El primer indicio fue la
observación de que el tamaño y la forma del bulbo final varían según las propiedades
eléctricas de las fibras nerviosas auditivas centrales en animales adultos. Los bulbos
terminales de las fibras de baja velocidad de disparo espontáneo (SR) tienen terminales
más complejos con inflamaciones más pequeñas y se adhieren con PSD más grandes
que los de las fibras con alto SR ( Ryugo et al., 1991 ; Ryugo et al., 1996 ; Sento et al.,
1989 ). Además, en gatos sordos congénitos ( Baker et al., 2010 ; Ryugo et al., 1997 ) y
ratones ( Lee et al., 2003 ; Youssoufian et al., 2008), las bombillas son más pequeñas y
desarrollan menos ramificaciones terminales. Además, las sinapsis que se forman tienen
menos vesículas sinápticas y cisternas intermembranosas, pero son más grandes, lo que
probablemente compense la capacidad reducida de señalización. Estas sinapsis
hipertróficas pierden su forma redondeada, con PSD más largas y planas. En ratones
sordos, las amplitudes de las corrientes postsinápticas excitadoras mediadas por el
receptor AMPA (EPSC) en el bulbo terminal también se alteran ( McKay et al.,
2007 ). En particular, la estimulación eléctrica con un implante coclear puede restaurar
la morfología sináptica del bulbo final de nuevo a la normalidad en gatos sordos jóvenes
(3 meses) pero no viejos (6 meses) ( O'Neil et al., 2010 ; O'Neil et al., 2011). Esta
restauración incluso se puede ver en las bombillas contralaterales con implante coclear
unilateral ( O'Neil et al., 2010 ). Finalmente, las células espesas en ratones inmaduros
tienen altas resistencias de entrada y sus potenciales postsinápticos excitadores muestran
latencias más largas y más variables ( Wu et al., 1987 ). Entre P5 y P17, la resistencia de
entrada disminuye y la sincronización de las respuestas sinápticas se vuelve más
precisa. Estos hallazgos sugieren que la estimulación acústica es necesaria para la
maduración morfológica y fisiológica normal del endbulb dentro de un período crítico.
Aunque la secuencia de desarrollo del bulbo final se ha documentado en detalle, no
sabemos nada sobre el mecanismo subyacente. Las asociaciones notablemente cercanas
entre el endbulb y las membranas de SBC en todas las etapas sugieren un papel
importante para las interacciones entre células, con el SBC que promueve el crecimiento
y la arborización del endbulb y que el bulbo de extremo influye en la maduración de la
PSD a su vez. Hasta la fecha, ninguna molécula ha demostrado ser responsable de
ninguno de estos eventos. Sin embargo, un estudio reciente identificó proteínas
morfogenéticas óseas (BMP, por sus siglas en inglés) como moléculas de señalización
candidatas para especificar el gran tamaño de la terminal nerviosa de otra sinapsis de
tipo cáliz, el cáliz de Held, en el MNTB ( Xiao et al., 2013). Este hallazgo plantea la
posibilidad interesante de que la señalización de BMP también puede estar involucrada
en el crecimiento del bulbo final. Con la introducción de nuevas herramientas de
genética molecular, será emocionante ver cómo la investigación sobre esta sinapsis
especializada florece en los próximos años.

Desarrollo del cáliz de Held.


El cáliz de Held exhibe una serie de características inusuales que son particularmente
cruciales para la localización del sonido. Primero, estas sinapsis se localizan casi
exclusivamente en el lado contralateral del cerebro, con los axones de GBC formando
una importante comisura auditiva de un oído que converge con la entrada del otro
oído. El cáliz de Held también es enorme, y cubre hasta la mitad de la superficie celular
de las neuronas principales diana en la MNTB. Además, la mayoría de las neuronas
MNTB reciben solo una terminación calicial ( Smith et al., 1991).). Por lo tanto, cuando
se dispara un solo GBC, las vesículas sinápticas se liberan simultáneamente desde
cientos de zonas activas, lo que resulta en una activación inmediata y altamente efectiva
de una sola neurona principal en el lado opuesto del cerebro. Como el bulbo final de
Held, el cáliz de Held se distingue de otras sinapsis debido a su tamaño. El cáliz
inmaduro de Held es uno de los pocos terminales presinápticos centrales al que pueden
acceder los electrofisiólogos; se sabe mucho más sobre cómo se coordina el crecimiento
de la sinapsis con la aparición de sus propiedades de cocción maduras. Desde el
desarrollo del cáliz ha sido revisado en detalle por varios artículos elegantes ( Borst et
al., 2012 ; Nakamura et al., 2011 ; Schneggenburger et al., 2006), solo resumiremos
brevemente nuestra comprensión actual de este proceso con un enfoque en
descubrimientos más recientes.

Axon outgrowth y pathfinding de GBCs


Una característica clave del cáliz de Held es su localización estrictamente
contralateral. Para llegar a sus destinos finales, los axones de GBC deben extenderse
desde el AVCN hacia la línea media y luego cruzarse para terminar en el MNTB
contralateral. Es importante destacar que los axones pasan por el ipsilateral MNTB a
medida que navegan, pero no se detienen aquí para formar una sinapsis ( Tolbert et al.,
1982 ). Los esfuerzos por comprender cómo se establece este importante patrón de
inervación han confirmado las funciones de las moléculas de guía de los axones
canónicos, y han planteado la interesante posibilidad de que estos eventos de cableado
tempranos puedan establecer el escenario para la posterior formación y maduración de
sinapsis ( Michalski et al., 2013 ).
Al igual que otras neuronas comisurales, los GBC se basan en una combinación de
señales atractivas y repulsivas para enviar axones a través de la línea media. Poco
después de nacer los GBC en E13, sus axones se proyectan hacia la línea media, con
muchos cruces por E14.5 ( Howell et al., 2007 ). Casi al mismo tiempo, netrin-1 se
expresa en células de la línea media del tronco cerebral, y los axones VCN son
inmunopositivos para el receptor DCC de netrin. Tanto en netrin-1 como en ratones
mutantes DCC , los axones VCN no logran alcanzar la línea media, lo que sugiere que
la atracción de la línea media está mediada por la señalización Netrin / DCC ( Fig. 4A )
( Howell et al., 2007). Al igual que en la médula espinal, Netrin parece actuar junto con
un sistema Slit / Robo aquí. Robo1, 2 y 3 se expresan en neuronas del núcleo coclear, y
los tres ligandos Slit son secretados por las células de la línea media ( Howell et al.,
2007 ; Renier et al., 2010 ). Mientras que las Netrins proporcionan una señal atractiva,
las Slits son altamente repelentes y funcionan para expulsar los axones de la línea media
para que puedan continuar a lo largo de su trayectoria. Esto plantea un enigma: ¿cómo
puede la línea media ser simultáneamente atractiva y repulsiva para los axones
GBC? La solución se basa en la actividad de Robo3, que evita que los axones detecten
señales Slit hasta después de que hayan alcanzado la línea media ( Sabatier et al.,
2004 ). Por lo tanto, en Robo3ratones mutantes, los axones GBC se repelen
prematuramente desde la línea media, lo que da como resultado una desviación
ipsilateral ( Fig. 4B ) ( Renier et al., 2010 ). Sorprendentemente, a pesar de proyectarse
en el lado equivocado del tronco cerebral, los axones mal dirigidos en ratones
mutantes Robo3 todavía forman cálices de Held en las neuronas ipsilaterales
MNTB. Sin embargo, estas sinapsis no maduran adecuadamente ( Michalski et al.,
2013 ), lo que indica que el acto de cruzar la línea media es de alguna manera necesario
para la capacidad de formar una sinapsis madura. Se sabe que el contacto con la línea
media afecta la producción de proteínas en las neuronas comisurales espinales ( Nawabi
et al., 2010). De manera similar, los axones GBC pueden estar expuestos a señales en la
línea media que alteran la expresión de las proteínas requeridas para la posterior
maduración del cáliz de Held.

Figura 4. Etapas principales en el desarrollo del cáliz de Held synapse en ratones


A. Alrededor de E13 a E14.5, los axones GBC son atraídos a la línea media por la señalización
Netrin-1 / DCC. B. En 14.5, la mayoría de los axones de GBC han cruzado la línea media del
tronco cerebral debido a la expresión de Robo3, que evita la respuesta prematura de la
hendidura en los axones que se cruzan previamente. En paralelo, la señalización EphB2 /
Ephrin-B2 suprime la formación de proyecciones VCN-MNTB ipsilaterales aberrantes y se
requiere para proyecciones VCN-MNTB estrictamente contralaterales. C. Para E17, se
establecen los primeros contactos sinápticos entre los axones de GBC y las neuronas principales
de MNTB. En P0 y P1, solo unos pocos contactos axosomáticos pequeños se forman en las
neuronas MNTB. Durante este tiempo, el potencial de acción presináptico (AP) tiene una
duración larga y una amplitud pequeña. RE.Alrededor de P2-P3, las terminaciones presinápticas
han formado grandes hinchazones en forma de copa llamadas protocalcesos, que contienen
muchas garantías y son estructuralmente dinámicas. Las neuronas MNTB reciben entradas de
varios cálices en esta etapa. E. Durante la primera y la segunda semana postnatal, las colaterales
se retraen y partes del cáliz se vuelven más delgadas y más complejas. La competencia sináptica
entre múltiples entradas calíceas se resuelve en gran medida, de modo que la entrada calicial
más fuerte gana, con la monoinservación de casi todas las neuronas MNTB en esta
etapa. F.Cáliz adulto de sinapsis Held muestra una estructura muy elaborada. La cinética
presináptica AP es más rápida, con una duración más corta y una amplitud más grande. Además,
el tamaño del conjunto de vesículas fácilmente liberable (PRR) aumenta y la probabilidad de
liberación (Pr) disminuye. Tanto la maduración morfológica como la funcional del cáliz de Held
requieren señalización BMP y cruce de la línea media del axón mediado por Robo3. La línea de
tiempo se indica como edades embrionarias y postnatales en ratones.
Al cruzar la línea media, los axones de GBC también deben ignorar objetivos análogos
en el MNTB ipsilateral para formar contactos contralaterales únicos. Esta importante
característica del cableado auditivo depende de la señalización de Eph / Ephrin, con
EphB2 en los axones VCN y el ligando Ephrin-B2 en MNTB ( Hsieh et al., 2010). En
ratones con mutaciones nulas de EphB2 / B3 o Ephrin-B2, los axones VCN cruzan la
línea media como deberían y forman contactos normales en el MNTB contralateral. Sin
embargo, los axones también elaboran contactos calícicos adicionales con las neuronas
en el MNTB ipsilateral. La señalización de Eph-Ephrin puede ser bidireccional, con la
señalización directa caracterizada por una respuesta de la célula que expresa el receptor
de Eph a la unión del ligando de Ephrin, y la señalización inversa se refiere a una
respuesta de la célula que expresa Ephrin a la unión de Ephrin. Curiosamente, los
cálices ipsilaterales aberrantes se producen solo en ratones con señalización inversa
Ephrin-B2 dañada y no en ratones que carecen de señalización directa EphB2 ( Fig. 4B )
( Hsieh et al., 2010). Cómo la activación de EphrinB2 en los objetivos post-sinápticos
estabiliza las proyecciones anormales de los GBC sigue sin estar claro.

Formación y maduración estructural precoz del contacto calicial.


Al alcanzar la MNTB, los axones GBC inician un programa rápido de crecimiento y
poda de sinapsis para formar una sinapsis de cáliz grande y potente en cada neurona
objetivo. En ratones, los contactos más tempranos entre los axones de GBC y las
neuronas principales de MNTB están establecidos por E17 ( Hoffpauir et al., 2010 ) y
son dendríticos ( Hoffpauir et al., 2006 ; Rodriguez-Contreras et al., 2008 ). Los
contactos se desplazan gradualmente a los cuerpos celulares ( Fig. 4C ) y se convierten
rápidamente en grandes terminaciones presinápticas llamadas protocalias, que extienden
múltiples colaterales dinámicas ( Rodríguez-Contreras et al., 2008 ). Durante estas
etapas neonatales tempranas en ratones, muchas neuronas MNTB son contactadas por
múltiples terminaciones grandes ( Fig. 4D ) (Hoffpauir et al., 2006 ), que puede
originarse desde el mismo axón GBC ( Rodriguez-Contreras et al., 2006 ) o desde
diferentes axones progenitores ( Holcomb et al., 2013 ). Por P4, casi todas las neuronas
MNTB son contactadas por cálices jóvenes, que forman terminales en forma de copa
que pueden cubrir más de la mitad de la superficie del cuerpo celular. A medida que
crecen los cálices, parecen competir entre sí, y los contactos más pequeños se eliminan
en favor de una gran contribución ( Holcomb et al., 2013 ). Por lo tanto, para P9, casi
todas las neuronas MNTB están inervadas por un solo cáliz ( Fig. 4E ) ( Bergsman et al.,
2004 ; Holcomb et al., 2013 ; Rodriguez-Contreras et al., 2006 ).
Al igual que el bulbo final de Held, el cáliz de Held se transforma gradualmente de una
simple forma de copa en una estructura elaborada y altamente ramificada. Alrededor del
final de la primera semana postnatal, el número de colaterales disminuye y las aperturas
comienzan a aparecer, un proceso conocido como fenestración ( Fig. 4E ) ( Ford et al.,
2009 ). Con el tiempo, más y más ramas se extienden desde el final primario, formando
una red compleja que envuelve el soma de las neuronas MNTB. Esto ocurre en un
gradiente a través del eje medial-lateral de la MNTB, con los cálices en la mitad medial
adquiriendo sus morfologías maduras ( Fig. 4F) una semana antes de las ubicadas más
lateralmente, que no maduran completamente hasta el final de la tercera semana
postnatal. Este gradiente de desarrollo se interrumpe después de la pérdida de la
actividad aferente por la eliminación coclear ( Ford et al., 2009 ), pero aún pueden
formarse cálices con morfologías normales en ausencia de estimulación con sonido. Una
consecuencia importante de estos cambios estructurales es que los procesos de los
astrocitos pueden rellenar los espacios entre las muchas ramas del cáliz maduro, donde
están perfectamente posicionados para eliminar el glutamato de la hendidura sináptica
en cada zona activa y, por lo tanto, aumentar la precisión temporal de la
neurotransmisión ( Ford et al., 2009 ).
Los pasos finales en la morfogénesis del cáliz están acompañados por un refinamiento
de los contactos sinápticos con las neuronas MNTB. Al nacer, los primeros contactos
axosomáticos consisten en adherencias puntuales y sinapsis inmaduras ( Hoffpauir et
al., 2006 ). Los protocalizadores desarrollan gradualmente terminales presinápticos
llenos de vesículas densamente compactadas y grupos de mitocondrias, yuxtapuestos a
PSD grandes y largos en la superficie de la neurona MNTB ( Hoffpauir et al.,
2006 ; Rowland et al., 2000 ). A medida que crecen las protocalizaciones, el número de
zonas activas, adherencias puntuales y PSD aumenta en consecuencia ( Hoffpauir et al.,
2006), con cada cáliz maduro en última instancia, señalizando a través de ~ 400–1000
zonas activas frente a PSD bien definidas ( Taschenberger et al., 2002 ). Sin embargo,
las zonas activas y las PSD tienden a ser más pequeñas en los animales maduros,
probablemente debido a la división de las zonas activas más grandes y las PSD en varias
más pequeñas a medida que el cáliz se vuelve más y más ramificado. De manera similar,
dentro de cada zona activa, el número promedio de vesículas acopladas disminuye a la
mitad, por lo que el número total de vesículas acopladas por cáliz aumenta solo
ligeramente por el inicio de la audición ( Taschenberger et al., 2002 ). En el cáliz adulto
de Held, las vesículas sinápticas forman anillos alrededor de las redes mitocondriales
( Wimmer et al., 2006 ), que se proponen para ayudar a que los cálices cumplan con sus
altos requisitos de energía (Rowland et al., 2000 ).

Maduración funcional del cáliz de Held synapse.


Las propiedades fisiológicas de las neuronas del cáliz y la MNTB evolucionan
paralelamente a estos cambios morfológicos, lo que garantiza que la transmisión
sináptica sea lo suficientemente rápida y confiable para transmitir fielmente el momento
de activación de los GBC a sus objetivos MNTB ( Borst et al., 2012 ; Nakamura et al .,
2011 ; Schneggenburger et al., 2006 ; von Gersdorff et al., 2002 ). Durante la
maduración, la duración de los potenciales de acción presináptica se vuelve más corta y
más rápida ( Fig. 4F ) ( Taschenberger et al., 2000 ), provocada principalmente por
cambios en el desarrollo que afectan los canales de Na + y K + ( Leao RM, 3724, 2005 ;
Takahashi , 1101, 2007;Ishikawa et al., 2003 ; Elezgarai et al., 2003 ; Nakamura et al.,
2007 ). A medida que los potenciales de acción se vuelven más rápidos, se abren menos
canales de calcio dependientes de voltaje, lo que reduce la cantidad de influjo de calcio
presináptico y disminuye la probabilidad de liberación ( Iwasaki et al.,
2001 ; Taschenberger et al., 2000 ). Para compensar estos cambios, el tamaño del
conjunto fácilmente liberable aumenta ( Fig. 4F ) ( Iwasaki et al., 2001 ; Taschenberger
et al., 2000 ; Taschenberger et al., 2002 ) y las vesículas sinápticas se hacen más
grandes, lo que aumenta el tamaño cuántico dentro del cáliz maduro ( Satzler et al.,
2002; Taschenberger et al., 2002 ). En consecuencia, el nivel de expresión de VGLUT1
se regula en gran medida durante el desarrollo postnatal ( Billups, 2005 ).
Aunque menos calcio ingresa en el terminal, el acoplamiento de la secreción de Ca 2+
se
vuelve más eficiente, debido en parte al mayor uso de canales tipo P / Q ( Fedchyshyn
et al., 2005 ; Iwasaki et al., 1998; Iwasaki et al., 2000 ). Los canales también se asocian
más estrechamente con las vesículas sinápticas en los sitios de liberación, creando
"nanodominios" capaces de una señalización más restringida ( Fedchyshyn et al.,
2005 ; Kochubey et al., 2009 ; Wang et al., 2008 ). La proteína filamentosa Septina 5
participa en la regulación de esta transformación del desarrollo ( Yang et al.,
2010b). Como resultado de estos cambios coordinados, una mayor afluencia de calcio
todavía puede causar la liberación de la misma cantidad de vesículas, lo que garantiza
una transmisión efectiva a altas frecuencias ( Yang et al., 2006 ). El calcio también
decae más rápidamente en el cáliz maduro de Held ( Chuhma et al., 2001 ),
probablemente debido al aumento de los niveles de parvalbúmina, la proteína que se une
a Ca 2+ ( Felmy et al., 2004 ). La consecuencia de este decaimiento acelerado es
disminuir la cantidad de facilitación a corto plazo y reducir la inactivación del canal de
calcio, que a su vez ayuda a minimizar los efectos de la depresión a corto plazo. La
menor probabilidad de liberación, el aumento del tamaño de la agrupación de vesículas
y el mejor Ca 2+El acoplamiento de secreción previene el agotamiento del grupo
fácilmente liberable durante la transmisión de alta frecuencia ( Taschenberger et al.,
2000 ; Taschenberger et al., 2002 ). Estas propiedades, junto con la eliminación más
rápida del glutamato de la hendidura sináptica para aliviar la desensibilización del
receptor AMPA, se proponen para disminuir el impacto de la plasticidad a corto plazo y,
por lo tanto, mejorar la precisión temporal después del inicio de la audición ( Crins et
al., 2011 ; Wong et al ., 2003 ). Curiosamente, muchos de estos eventos parecen ser
independientes de la actividad del nervio coclear, ya que la neurotransmisión en el cáliz
de Held no se ve afectada en gran medida en los ratones sordos congénitos ( Erazo-
Fischer et al., 2007 ; Youssoufian et al., 2005 ).
Estos cambios en el terminal presináptico están acompañados por cambios similares en
las propiedades de la respuesta postsináptica. En primer lugar, después de la aparición
de la audición, los niveles de receptor de NMDA se regulan a la baja y disminuyen las
EPSC mediadas por el receptor de NMDA ( Futai et al., 2001 ; Joshi et al., 2002 ), de
modo que la transmisión sináptica en el cáliz está mediada principalmente por corrientes
rápidas de tipo AMPA en animales maduros Al mismo tiempo, tanto las corrientes de
tipo AMPAR como las de tipo NMDAR se vuelven más rápidas ( Joshi et al.,
2002 ; Taschenberger et al., 2000). Por ejemplo, los receptores AMPA se activan más
rápidamente debido al mayor uso de la variante de empalme de flop de GluR4 ( Joshi et
al., 2004 ; Koike-Tani et al., 2005). Este cambio en la composición de la subunidad del
receptor es crítico para la transmisión rápida típica de la sinapsis del cáliz, ya que la
eliminación de GluR4 reduce significativamente el curso temporal de las EPSC de tipo
AMPAR, reduce la amplitud actual y exacerba la desensibilización del receptor ( Yang
et al., 2011b ) . Además, PSD-95 y Homer-1 pueden ayudar a concentrar los receptores
AMPA dentro de las PSD, contribuyendo aún más a la neurotransmisión rápida y
precisa ( Hermida et al., 2010 ; Soria Van Hoeve et al., 2010 ).
Estos cambios en la transmisión sináptica no solo preparan el cáliz de Held para su
función como neurona transmisora, sino que también pueden influir en los eventos de
competición sináptica que impulsan la monoinervación. En ratones, las neuronas MNTB
pueden generar potenciales de acción evocados tan pronto como E17, con aún más
potencial de acción neuronas competentes presentes por P1 ( Hoffpauir et al.,
2010 ). Durante este tiempo, las neuronas MTNB son bastante excitables debido a su
alta resistencia de entrada ( Hoffpauir et al., 2010 ; Rusu et al., 2011 ), de modo que
cada corriente despolarizante puede evocar varios potenciales de acción. Las neuronas
MNTB en esta etapa, por lo tanto, muestran un patrón de activación tónica al comienzo
del crecimiento del cáliz. Sin embargo, la resistencia de entrada de las neuronas MNTB
disminuye progresivamente durante la primera semana postnatal (Hoffpauir et al.,
2010 ). Durante este tiempo, los potenciales de membrana en reposo se vuelven más
hiperpolarizados y los umbrales para los potenciales de acción evocados aumentan. Las
neuronas MNTB, por lo tanto, se vuelven menos excitables y se convierten en un patrón
de disparo fásico, típicamente disparando solo uno a tres potenciales de acción al inicio
de los pasos actuales de despolarización ( Hoffpauir et al., 2010 ). Además, la expresión
de los canales K V 3 de umbral alto acorta la duración del potencial de acción ( Brew et
al., 1995 ; Wang et al., 1998a ). La disminución de la excitabilidad de las neuronas
MNTB hace que cada vez sea más difícil que los insumos no calicial o calcal pequeño
activen potenciales de acción ( Hoffpauir et al., 2010 ;Rusu et al., 2011 ). Como
consecuencia, las pequeñas entradas de calcio se eliminan gradualmente durante el
desarrollo, dejando a las más fuertes como la única entrada en la neurona MNTB
( Holcomb et al., 2013 ).
Las moléculas que conducen a la maduración morfológica y funcional del cáliz de Held
son en gran parte desconocidas. Un jugador de actuación temprana es la molécula de
reconocimiento neural NB-2, que parece afectar la formación inicial de contactos entre
los axones GBC y un subconjunto de neuronas MNTB. En ratones mutantes NB-2, el
8% de las neuronas MNTB carecen de los cálidos de Held at P6, seguidos de la
apoptosis de las neuronas MNTB y VCN entre P10 y P15 ( Toyoshima et al.,
2009 ). Más recientemente, los esfuerzos para comprender cómo el cáliz de Held se
vuelve tan grande descubren un papel para la señalización BMP ( Xiao et al., 2013). En
ratones mutantes que carecen de receptores clave de BMP, los cálices permanecen
pequeños y la competencia sináptica se ve afectada, con muchas neuronas MNTB aún
inervadas por múltiples terminales nerviosas pequeñas en P10. Estos contactos
sinápticos también exhiben propiedades de liberación del transmisor menos maduras
con una precisión reducida. La interrupción de la señalización de BMP no afecta el
desarrollo de pequeñas sinapsis excitadoras en el LSO, lo que sugiere que la señal de
BMP tiene un papel específico que promueve el crecimiento y, por lo tanto, la
competencia para crear el cáliz singularmente grande de Held ( Fig. 4D-
F ). Curiosamente, se producen defectos similares en ratones knock-out condicionales
de Robo3 , donde los cálices de Held se forman exclusivamente en el lado equivocado
del tronco cerebral ( Renier et al., 2010 ). Como en mutantes de señalización
BMP, Robo3los ratones mutantes desarrollan pequeños cálices que no se podan y
retienen propiedades inmaduras de liberación del transmisor ( Michalski et al.,
2013 ; Xiao et al., 2013 ). El rol principal de Robo3 es dirigir los axones de GBC al lado
contralateral del tronco cerebral ( Renier et al., 2010 ), lo que sugiere que el acto de
cruzar la línea media prepara las terminaciones sinápticas nacientes para responder a las
señales de maduración en el ambiente ( Michalski et al. ., 2013 ), como BMP ( Fig. 4E y
F ) o factores tróficos regulados por BMP ( Ji et al., 2012). Estos hallazgos enfatizan el
impacto que el pathfinding puede tener en la sinaptogénesis, así como la estrecha
relación entre la maduración morfológica y fisiológica de cada sinapsis.

Conclusión
Durante la última década, hemos logrado un gran progreso en la comprensión de cómo
se desarrollan las sinapsis auditivas, especialmente desde una perspectiva funcional. En
cuanto a otras sinapsis, está claro que las interacciones entre las neuronas pre- y post-
sinápticas juegan un papel crítico en cada una de estas sinapsis. Además, en cada caso,
los cambios en la estructura parecen estar estrechamente emparejados con los cambios
en la fisiología. Con estos descubrimientos han surgido muchas preguntas nuevas con
respecto a los mecanismos moleculares que controlan estos eventos de desarrollo. Por
ejemplo, todavía no tenemos idea de qué tipo de señales son producidas por los SGN y
los IHC para coordinar el anclaje de la cinta con el ensamblaje de la PSD, y mucho
menos cómo se coordinan entre sí el tamaño de la cinta presináptica y la PSD. El
gradiente de modiolo a pilar de la cóclea. Adicionalmente, Se producen cambios
sorprendentes en la cóclea en desarrollo, con un número de sinapsis que aumenta
durante la primera semana y luego disminuye a niveles adultos al comienzo de la
audición. ¿Cómo se controlan estos eventos de poda a lo largo del eje tonotópico de la
cóclea, de modo que se retienen más sinapsis en las regiones más sensibles de la
frecuencia media de la cóclea? Además, no está claro si las sinapsis presentes
transitoriamente tienen algún significado fisiológico. Esto es de particular interés para
las OHC, que inicialmente están bien inervadas, pero en última instancia conservan muy
pocas sinapsis débiles. ¿Podrían las sinapsis tempranas influir de alguna manera en la
maduración de las neuritas SGN o de las propias células pilosas? De hecho, el
desarrollo y la maduración funcional de las sinapsis de cinta OHC permanece en gran
parte inexplorado. Otra área para futuros estudios será investigar por qué estas sinapsis
altamente especializadas se forman solo entre socios pre y sinápticos específicos. Por
ejemplo, los axones centrales de SGN interactúan con muchos socios post-sinápticos,
pero solo los contactos con SBC forman los bulbos finales de Held. ¿Qué tiene de
especial esta interacción? La identificación de los reguladores intrínsecos que
especifican cada uno de estos tipos de células durante el desarrollo puede proporcionar
puntos de partida útiles para desentrañar estos mecanismos. Con la identificación de
BMP como una señal importante para el cáliz del desarrollo de Held, será interesante
ver si el mismo tipo de vía está funcionando en el bulbo final de Held y si pueden estar
involucradas moléculas adicionales. Dados los paralelos entre los fenotipos BMP y
Robo3, También será importante determinar cómo el cruce de la línea media influye en
la capacidad de respuesta de BMP y cómo contribuyen otras señales, incluidas aquellas
que pueden promover cambios paralelos en la fisiología. Con la introducción de la
imagen óptica de alta resolución y alto rendimiento, los nuevos enfoques de registro
electrofisiológico, la gran pantalla de genoma y las nuevas herramientas genéticas de
ratones, ahora estamos en una mejor posición para abordar estas cuestiones.

 Muchas sinapsis auditivas son capaces de una neurotransmisión inusualmente


rápida y confiable
 Las sinapsis de la cinta, los bulbos de Held y los cálices de Held son
morfológicamente únicos.
 Los mecanismos de transmisión sináptica también están especializados en cada
una de estas sinapsis.
 Las vías moleculares que crean estas especializaciones se están definiendo
gradualmente.