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vector v por
y así sucesivamente
La aparición repetida del índice i en (3.2), (3.3), (3.5), (3.6) indica que
el lado derecho de cada una de estas ecuaciones es una suma con el
índice i que tiene valores 1,2 y 3 (el valor habitual). el signo de suma
se omite). Cuando un índice aparece dos veces en un término, se
implica que el término debe sumarse a los valores del índice de 1 a 3.
Esta notación abreviada de una suma se denomina la convención de
suma. Se dice que un índice repetido es un índice ficticio, porque
podemos reemplazarlo por otra letra sin cambiar la suma; por
ejemplo, en (3,2) podemos reemplazar el índice ficticio i con el índice
ficticio k. Se dice que un índice no repetido es libre, lo que significa
que puede tener el valor 1,2 o 3; por ejemplo, en (3.1) y (3.4) i es un
índice libre.
Tenga en cuenta que los 6 índices en (3.13) son libres, por lo que
(3.13) es equivalente a 3 ^ 6 = 7739 ecuaciones!
Con la notación de índice, la verificación de las identidades
vectoriales se vuelve fácil:
Desarrollo morfológico y fisiológico de las sinapsis auditivas.
Resumen
La comunicación acústica requiere reunir, transformar e interpretar diversas señales de
sonido. Para lograr esto, todas las características espaciales y temporales de los
estímulos de sonido complejos deben capturarse en los patrones de disparo de las
neuronas sensoriales primarias y luego transmitirse con precisión a lo largo de las vías
auditivas para un procesamiento adicional. El sistema auditivo de los mamíferos se basa
en varias sinapsis con propiedades únicas para cumplir esta tarea: las sinapsis de cinta
auditiva, el bulbo final de Held y el cáliz de Held. Cada una de estas sinapsis desarrolla
características morfológicas y electrofisiológicas que permiten la transmisión de la señal
notablemente precisa necesaria para transmitir las minúsculas diferencias en el tiempo
que subyacen a la localización del sonido. En este articulo.
Figura 2. Desarrollo de la sinapsis de cinta de las células pilosas internas del ratón
A. Los complejos de cinta presináptica se forman en las IHC y descienden hacia la membrana
de la célula basal. Las densidades presinápticas están ancladas por dos rodlets al engrosamiento
de la membrana. Las fisuras sinápticas comienzan a llenarse con una matriz filamentosa
densa. Posteriormente, las densidades postsinápticas (PSD) se ensamblan en sitios que tienen
zonas activas presinápticas ( Sobkowicz et al., 1986 ). En la sinapsis de la cinta madura, el
complejo presináptico está unido a la zona activa por una sola densidad curva y la PSD forma
una forma cóncava que excede el territorio de la zona activa presináptica ( Sobkowicz et al.,
1982). Durante el desarrollo temprano, las cintas son redondas y tienden a aparecer en
grupos. Las sinapsis de cinta madura son elípticas, y cada aferente individual está yuxtapuesto a
una sola cinta. Este proceso de maduración depende de la hormona tiroidea. B. Las cintas se
localizan gradualmente en la superficie basolateral de la IHC en respuesta a la inervación de las
neuritas SGN durante las etapas perinatales. Después de la primera semana postnatal, la poda, la
retracción y el refinamiento de las fibras aferentes dan como resultado la reducción del número
de sinapsis de la cinta. Al mismo tiempo, grupos de cintas se consolidan. Después del inicio de
la audición, cada terminal aferente individual se fija a una sola cinta.
La aparición del número adecuado de sinapsis de cinta funcional es dinámica, con
muchos cambios en la estructura y organización de los contactos a medida que el animal
madura. Cuando se forman los contactos por primera vez, las sinapsis son inmaduras,
con múltiples cintas agrupadas en grandes zonas activas ( Sendin et al.,
2007 ; Sobkowicz et al., 1982 ). En el lado post-sináptico, los receptores AMPA GluR2 /
R3 están presentes en los terminales al momento del nacimiento ( Huang et al.,
2012 ). A medida que el desarrollo progresa, tanto la cantidad de cintas como el nivel de
los receptores de AMPA aumentan, alcanzando su punto máximo al final de la primera
semana postnatal y disminuyendo progresivamente a los niveles de adultos al comenzar
la audición. Por lo tanto, hay una reducción de ~ 50% en el número de sinapsis durante
la segunda semana postnatal ( Huang et al., 2012; Nemzou et al., 2006 ; Sendin et al.,
2007; Sobkowicz et al., 1982 ). Esta reducción es probablemente el resultado de la
poda, retracción y refinamiento de proyecciones inmaduras de SGN ramificadas
( Huang et al., 2007 ; Huang et al., 2012 ) junto con la consolidación de múltiples cintas
redondas en una única cinta alargada en la presináptica zona activa ( Fig. 2B ) ( Sendin
et al., 2007 ). De manera similar, mientras que la sinapsis de cinta inmadura exhibe un
patrón difuso de parches de receptores de AMPA cerca del polo basolateral de la IHC
( Sendin et al., 2007 ), en la terminación SGN madura, los receptores de AMPA se
agregan y agrupan para formar puntos puntuales bien definidos (Khimich et al.,
2005 ; Sendin et al., 2007 ). Las sinapsis de OHC se someten a una poda aún más
profunda, formando inicialmente un número similar de cintas como cada IHC durante la
primera semana postnatal, pero perdiendo la mayoría de ellas antes del inicio de la
audición. Este fenómeno probablemente se debe a la retracción de las fibras Tipo I de
las OHC ( Huang et al., 2012 ) y la apoptosis de SGN supernumerarias Tipo II ( Barclay
et al., 2011 ).
Junto con estos cambios morfológicos, vienen una serie de cambios en las propiedades
biofísicas de la sinapsis de la cinta IHC (ver ( Bulankina et al., 2012 ; Safieddine et al.,
2012 ) para más detalles). En ratones, desde la etapa embrionaria tardía hasta el inicio
de la audición, los IHC inmaduros pueden disparar potenciales de acción ( Marcotti et
al., 2003 ), que se generan a partir de la despolarización de los IHC a través de canales
de calcio Cav1.3 dependientes de voltaje y repolarización por canales de potasio
rectificadores retardados por voltaje ( Kros et al., 1998 ; Marcotti et al., 2003). Las
amplitudes de las corrientes de calcio y potasio aumentan durante la primera semana
postnatal. Estos potenciales de acción basados en el calcio pueden generar suficiente
afluencia de calcio para desencadenar la exocitosis en las sinapsis de cinta IHC jóvenes
( Beutner et al., 2001 ; Johnson et al., 2005 ) y evocar potenciales de acción basados en
sodio en las SGN al nacer ( Tritsch et al. , 2010a ). Las grabaciones in vivo han
confirmado que existen patrones de actividad altamente irregulares en la vía de audición
previa ( Jones et al., 2007 ; Sonntag et al., 2009 ; Tritsch et al., 2010b ) que
probablemente se originan en la cóclea, desde el disparo. cesa después de la ablación
coclear ( Tritsch et al., 2010b). Por analogía con otros sistemas sensoriales en
desarrollo, esta actividad temprana puede ser esencial para la maduración de la
inervación de la IHC, así como para el mantenimiento y el perfeccionamiento de las
proyecciones auditivas centrales ( Friauf et al., 1999 ; Kandler et al., 2009 ; Kennedy,
2012 ) .
Aunque está bien establecido que los IHC activan los potenciales de acción basados en
el calcio antes del inicio de la audición, los mecanismos que promueven la
despolarización de la membrana de IHC y el disparo del potencial de acción no se
conocen completamente. Actualmente no está claro si los IHC previos a la audición in
vivo están lo suficientemente despolarizados en reposo como para disparar potenciales
de acción espontáneamente ( Johnson et al., 2013 ; Johnson et al., 2011 ), o si su
aumento requiere un estímulo de despolarización externo, como el ATP liberado de
células de soporte en el órgano de Kolliker ( Tritsch et al., 2010a ; Tritsch et al.,
2007). Los efectos del ATP en los IHC son complejos, ya que se ha informado que las
concentraciones nanomolares hiperpolarizan los IHC mediante la activación de
los canales de K +activados por Ca 2+ de conductancia pequeña (SK2), que pueden ajustar
el potencial de reposo de IHC ( Johnson et al., 2011 ). Además, la descarga de IHC
también puede ser modulada por la acetilcolina ( Johnson et al., 2011 ), que es liberada
por las fibras eferentes olivococleares que forman contactos transitorios con IHCs
durante el desarrollo temprano ( Simmons et al., 1996 ; Sobkowicz et al., 1994 ). La
comprensión de cómo la regulación de la activación de IHC mediante cualquiera de
estas señales influye en el cableado de los circuitos auditivos aún está por determinarse.
Alrededor del inicio de la audición, la expresión de los grandes canales de potasio (BK)
termina este período de aumento espontáneo impidiendo la despolarización regenerativa
( Kros et al., 1998 ) y estableciendo un potencial de membrana graduado en la IHC
madura. El número de canales de Ca V 1.3 Ca 2+ también disminuye, pero al mismo
tiempo, las corrientes de Ca 2+ más pequeñas pueden inducir mayores cantidades de
exocitosis en la IHC madura ( Beutner et al., 2001 ; Brandt et al., 2005 ; Johnson et al.,
2005 ). Esta mayor eficiencia de liberación se debe a una asociación más estrecha entre
los canales de Ca 2+ y la maquinaria sináptica. De hecho, la mayoría de Ca 2+los grupos
de canales se localizan conjuntamente con cintas presinápticas en la IHC madura
( Brandt et al., 2005 ; Frank et al., 2010 ). Además, las IHC de ratón inmaduro cambian
de exocitosis evocada por calcio dependiente de otoferlina a otoferlina en P4 ( Beurg et
al., 2010 ). Concomitantemente, los sinaptotagmins 1 y 2, los dos sensores de calcio
más comunes de las sinapsis rápidas del SNC, tienen un desarrollo disminuido antes de
la segunda semana postnatal y están ausentes en la IHC madura después del inicio de la
audición ( Beurg et al., 2010 ).
Aunque todavía sabemos poco sobre las vías que inician y coordinan el desarrollo de la
sinapsis de cinta, se han identificado algunos actores clave. La maduración general de la
sinapsis de la cinta parece estar bajo el control de la hormona tiroidea ( Rusch et al.,
1998 ; Sendin et al., 2007 ). En los ratones nulos Pax8 , que carecen de células
foliculares tiroideas, la eliminación de la sinapsis falla y, por lo tanto, el número de
sinapsis permanece elevado después del inicio de la audición. Además, los IHC
mantienen sus propiedades inmaduras, con múltiples cintas ancladas a una sola zona
activa y grandes corrientes de calcio con baja eficiencia de liberación evocada por
calcio ( Sendin et al., 2007). Se identificó una función más específica durante los pasos
finales del desarrollo de sinapsis de cinta para la miosina VI, que está presente en la
zona activa e interactúa con otoferlin ( Heidrych et al., 2009 ; Roux et al.,
2009 ). Las IHC mutantes de la miosina VI no logran transportar los canales BK a la
membrana y muestran una eficiencia de calcio exocitótico inmaduro y un número
reducido de cintas. Comprender cómo la hormona tiroidea ejerce sus efectos y si
Myosin VI está involucrada en estos eventos son desafíos importantes para el futuro.
El desarrollo de los terminales SGN post-sinápticos está inherentemente vinculado a la
formación y maduración de las cintas presinápticas en los IHC. Por ejemplo, cuando los
aferentes de SGN se eliminan de los explantes cocleares, las cintas ya no se localizan
correctamente en la superficie basolateral de la célula capilar ( Sobkowicz et al.,
1986 ). Sin embargo, todavía se forman complejos presinápticos, lo que indica que la
capacidad para hacer una cinta está bajo control intrínseco en las células ciliadas. A la
inversa, cuando se interrumpe la formación de cintas en las células ciliadas de pez
cebra, se reduce el número de terminales post-sinápticos ( Sheets et al., 2011). Además,
el tamaño de la PSD se correlaciona inversamente con el tamaño de la cinta, con cintas
grandes pegadas a pequeñas PSD y viceversa. En los gatos, las cintas más grandes se
forman en el lado modiolar, probablemente señalando a las fibras con umbrales más
altos y menores tasas de disparo espontáneo (SR). Las cintas más pequeñas en el lado
del pilar, por otro lado, se correlacionan con la inervación de las fibras con umbrales
más bajos y mayor SR ( Liberman et al., 2011 ). Por lo tanto, la variación en la
morfología de la sinapsis puede contribuir a la heterogeneidad funcional de la
señalización SGN. No se sabe cómo interactúan las IHC y las SGN para establecer este
patrón sistemático.
Aunque durante mucho tiempo se ha apreciado que se pueden formar cintas
presinápticas en las IHC sin inervación de las fibras SGN, solo se ha investigado cómo
el desarrollo post-sináptico se controla intrínsecamente. Un jugador importante es el
factor de transcripción básico de cremallera de leucina Mafb, que actúa en SGN para
dirigir la diferenciación de la PSD inusualmente grande en la sinapsis de cinta IHC ( Yu
et al., 2013 ). En mafbratones mutantes, los aferentes de SGN no logran desarrollar PSD
normales. Aunque Mafb está presente solo en las SGN, los efectos indirectos en la
célula presináptica también son evidentes: las cintas de IHC son más pequeñas y
reducidas en número. Estos resultados sugieren que el desarrollo pre- y post-sináptico se
inicia de forma autónoma, pero que la señalización posterior entre IHC y SGN es
necesaria para la formación de una sinapsis morfológicamente normal. De hecho, el
número total de sinapsis se reduce en animales mutantes, que por lo tanto exhiben
respuestas auditivas deterioradas.
De acuerdo con la idea de que Mafb sirve como un regulador maestro para la
diferenciación de PSD, la sobreexpresión de Mafb es suficiente para acelerar el
desarrollo de la sinapsis aferente ( Yu et al., 2013 ). El inicio de la expresión de Mafb
depende de la actividad de Gata3, que sirve como un regulador maestro ascendente para
la diferenciación de SGN ( Appler et al., 2013 ; Duncan et al., 2013 ; Luo et al.,
2013 ; Sendin et al., 2007 ). Por lo tanto, como en los mutantes de Mafb , el número de
sinapsis de cinta se reduce severamente en ratones mutantes Gata3 . Cabe destacar que
la restauración de Mafb rescata significativamente el defecto de sinapsis de cinta
en Gata3mutantes Por lo tanto, las SGN emplean una red transcripcional Mafb-Gata3
para dirigir la diferenciación post-sináptica en terminales aferentes. La identificación de
genes Mafb downstream en SGN puede arrojar algo de luz sobre cómo se ensambla el
PSD en la sinapsis de cinta IHC.
Conclusión
Durante la última década, hemos logrado un gran progreso en la comprensión de cómo
se desarrollan las sinapsis auditivas, especialmente desde una perspectiva funcional. En
cuanto a otras sinapsis, está claro que las interacciones entre las neuronas pre- y post-
sinápticas juegan un papel crítico en cada una de estas sinapsis. Además, en cada caso,
los cambios en la estructura parecen estar estrechamente emparejados con los cambios
en la fisiología. Con estos descubrimientos han surgido muchas preguntas nuevas con
respecto a los mecanismos moleculares que controlan estos eventos de desarrollo. Por
ejemplo, todavía no tenemos idea de qué tipo de señales son producidas por los SGN y
los IHC para coordinar el anclaje de la cinta con el ensamblaje de la PSD, y mucho
menos cómo se coordinan entre sí el tamaño de la cinta presináptica y la PSD. El
gradiente de modiolo a pilar de la cóclea. Adicionalmente, Se producen cambios
sorprendentes en la cóclea en desarrollo, con un número de sinapsis que aumenta
durante la primera semana y luego disminuye a niveles adultos al comienzo de la
audición. ¿Cómo se controlan estos eventos de poda a lo largo del eje tonotópico de la
cóclea, de modo que se retienen más sinapsis en las regiones más sensibles de la
frecuencia media de la cóclea? Además, no está claro si las sinapsis presentes
transitoriamente tienen algún significado fisiológico. Esto es de particular interés para
las OHC, que inicialmente están bien inervadas, pero en última instancia conservan muy
pocas sinapsis débiles. ¿Podrían las sinapsis tempranas influir de alguna manera en la
maduración de las neuritas SGN o de las propias células pilosas? De hecho, el
desarrollo y la maduración funcional de las sinapsis de cinta OHC permanece en gran
parte inexplorado. Otra área para futuros estudios será investigar por qué estas sinapsis
altamente especializadas se forman solo entre socios pre y sinápticos específicos. Por
ejemplo, los axones centrales de SGN interactúan con muchos socios post-sinápticos,
pero solo los contactos con SBC forman los bulbos finales de Held. ¿Qué tiene de
especial esta interacción? La identificación de los reguladores intrínsecos que
especifican cada uno de estos tipos de células durante el desarrollo puede proporcionar
puntos de partida útiles para desentrañar estos mecanismos. Con la identificación de
BMP como una señal importante para el cáliz del desarrollo de Held, será interesante
ver si el mismo tipo de vía está funcionando en el bulbo final de Held y si pueden estar
involucradas moléculas adicionales. Dados los paralelos entre los fenotipos BMP y
Robo3, También será importante determinar cómo el cruce de la línea media influye en
la capacidad de respuesta de BMP y cómo contribuyen otras señales, incluidas aquellas
que pueden promover cambios paralelos en la fisiología. Con la introducción de la
imagen óptica de alta resolución y alto rendimiento, los nuevos enfoques de registro
electrofisiológico, la gran pantalla de genoma y las nuevas herramientas genéticas de
ratones, ahora estamos en una mejor posición para abordar estas cuestiones.