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i-
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as TEMA MONOGRÁFICO
co DEMENCIA: UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI
a;
Enfermedad de Alzheimer
A. Villara, J.L. Molinuevo Guixa y T. Gómez-Islab
d a
Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas, sección Memoria-Alzheimer. Institut Clínic Malalties Sistema Nerviós. Hospital Clínic. Barcelona..
b
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
L a enfermedad de Alzheimer (EA) es una entidad clinicopato-
lógica, definida por un cuadro de demencia lentamente pro-
gresivo que comienza con frecuencia en la séptima década de la vi-
da, y por la presencia de un sustrato anatomopatólogico cerebral
característico: pérdida neuronal, placas amiloideas y ovillos neuro-
fibrilares.
Una de las características de la EA es su heterogeneidad, tanto
de etiológica como clínica. Asimismo, al no existir pruebas biológicas
específicas para efectuar el diagnóstico, éste se basa en la aplica-
ción de criterios clínicos. Los más utilizados son los elaborados por
el grupo de trabajo del National Institute of Neurological and
Communicative Disorders ans Stroke -Alzheimer’s Disease and
Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), que se resu-
men en la tabla I1. En estos criterios, el diagnóstico definido re-
quiere la confirmación histopatológica, mientras que el diagnóstico
de EA probable puede realizarse si existe una demencia de inicio
insidioso, con progresión en ausencia de otras enfermedades sisté-
micas o cerebrales que puedan explicar el trastorno cognitivo. Si
existen otras enfermedades que pueden explicar el deterioro (co-
mo, por ejemplo, sífilis, infartos cerebrales, etc.), pero la EA se
considera la principal responsable, entonces el diagnóstico será de
EA posible.
Existen otros criterios diagnósticos clínicos definidos por otros
grupos SEN, CIE-10 y DSM-IV.
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Se han publicado diferentes estudios epidemiológicos sobre las de-
mencias en Europa y coinciden en que la prevalencia de la EA in-
crementa con la edad, y varía entre el 0,6 y el 1% en la franja de
65-69 años y del 22,2-32,2% en edades iguales o superiores a
90 años según los estudios2. La incidencia también aumenta con la
edad hasta los 85 años, a partir de esta edad sólo aumenta en mu-
jeres. Estos datos se traducen en unos 40.000 afectados en España.
El estudio EUROMODEM3 señala diferencias geográficas regio-
nales en Europa, con índices más altos en los países del noroeste.
La EA se considera una enfermedad de causa multifactorial y,
en este sentido, se han identificado diferentes factores de riesgo.
Sin duda, el factor de riesgo más importante es la edad. Los estu-
dios de incidencia han demostrado que ésta es mayor en mujeres,
lo que podría explicarse por el déficit estrogénico que padecen en
el último tercio de su vida, diferencias en el metabolismo lipídico
entre sexos o diferencias entre el estatus Apo E-e4.
Se discute si la historia familiar de síndrome de Down o las ma-
dres de estos sujetos tienen más riesgo de EA. Se han obtenido re-
sultados contradictorios para establecer el antecedente de trauma-
tismo craneoencefálico como factor de riesgo. Hay diferentes estu-
dios que demuestran que el coeficiente intelectual, la capacidad
lingüística y la escolarización podrían actuar como factores protec-
tores de esta enfermedad, lo que puede estar relacionado con un
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TABLA I Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la enfermedad
de Alzheimer
Criterios para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer probable
Demencia, diagnosticada mediante examen clínico y documentada con el
Miniexamen Mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed u
otras similares, y confirmada con tests neuropsicológicos
Deficiencias en 2 o más áreas cognitivas
Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas
No alteración del nivel de conciencia
Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los
65 años
Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que
pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de
las otras funciones cognitivas
Apoyan el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”
Deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica (afasia, apraxia,
agnosia)
Alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias
habituales
Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo
confirmación anatomopatológica
Pruebas complementarias
Líquido cefalorraquídeo normal, en las determinaciones estándar
EEG normal, o con alteraciones inespecíficas, como incremento de la
actividad de ondas lentas
Atrofia cerebral en TAC, se objetiva su progresión en observación
seriada
Aspectos clínicos compatibles con el diagnóstico de “enfermedad de
Alzheimer probable”, tras excluir otras causas de demencia
Mesetas en la progresión de la enfermedad
Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, físicos o verbales,
alteraciones de la conducta sexual, pérdida de peso
Otras alteraciones neurológicas en algunos pacientes, especialmente en los
que se hallan en fase avanzada, como hipertonía, mioclonías o alteración
de la marcha
Convulsiones, en fase avanzada de la enfermedad
TAC cerebral normal para la edad del paciente
Aspectos que convierten el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer
probable” en incierto o improbable
Instauración brusca o muy rápida
Manifestaciones neurológicas focales como hemiparesia, alteración de la
sensibilidad o de los campos visuales, o incoordinación en fases
tempranas de la evolución
Convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales
de la enfermedad
Diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer posible
Demencia, con ausencia de otras alteraciones sistémicas, psiquiátricas y
neurológicas que puedan causar esa demencia, pero con una
instauración, manifestaciones o patrón evolutivo que difieren de lo
expuesto para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”
Presencia de una segunda alteración, cerebral o sistémica, que podría
producir demencia pero que no es considerada por el clínico como la
causa de esta demencia
En investigación, cuando se produce deterioro gradual e intenso de una
única función cognitiva, en ausencia de otra causa identificable
Criterios para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer definitiva
Criterios clínicos de “enfermedad de Alzheimer probable”
Comprobación histopatológica, obtenida a través de biopsia o autopsia
EEG: electroencefalograma; TAC: tomografía axial computarizada.
estilo de vida más saludable y unos mejores cuidados sociosanita-
rios, que hacen que sus cerebros sean más sanos, especialmente en
lo que respecta a lesiones de pequeño vaso4. Por lo que respecta a
(1318)
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TEMA MONOGRÁFICO Enfermedad de Alzheimer
DEMENCIAS; UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI A. Villar, J.L. Molinuevo Guix y T. Gómez-Isla
los factores de riesgo cardiovascular, dado que cada vez parece
más demostrada la influencia de la enfermedad cerebrovascular en
la EA, su control es beneficioso. En concreto, cada vez hay más
trabajos en los que se muestra como el tratamiento de la presión
arterial reduce la aparición de deterioro cognitivo y el riesgo de de-
mencia5. La hipercolesterolemia parece ser también un factor de
riesgo independiente para deterioro cognitivo ligero.
Los valores bajos de folatos y vitamina B12, así como los de hi-
perhomocisteinemia, forman un factor de riesgo para padecer de-
mencia en general y EA, en particular, por lo que es conveniente
vigilarlos en las personas mayores y tratarlos en caso necesario para
prevenir esta afección6. El uso crónico de antiinflamatorios no es-
teroideos y estatinas parece que podrían tener efectos beneficios
en el sentido de retrasar el inicio y/o la progresión de la enferme-
dad, pero no está admitido su uso a tal efecto7,8.
GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La mayoría de casos de EA son esporádicos, pero un 30% de pa-
cientes tiene una historia familiar positiva (al menos, un familiar de
primer grado afectado) y en menos de un 5% de los pacientes se
presenta precozmente, con un patrón de herencia autosómico do-
minante9; lo que indica que la genética desempeña su papel.
En este sentido, podemos decir que los factores genéticos que
intervienen en la EA se pueden dividir en genes de susceptibili-
dad, que actuarían como factores de riesgo, y genes determinan-
tes, que cuando están presentes determinan, casi al 100%, la pre-
sencia de enfermedad. De entre los primeros se han implicado va-
rios, pero el más consistente es el gen de la apoproteína E (Apo E)
en el cromosoma 19. La Apo E es una proteína asociada a lipopro-
teínas plasmáticas implicada en varios procesos neuronales; su gen
posee 3 alelos e2, e3 y e4, de los que el e4 se ha sugerido como
factor de riesgo y el e2 como factor protector para EA en diferen-
tes estudios.
Hasta ahora, se han descubierto 3 genes implicados en la EA
autosómica dominante de inicio temprano (antes de los 60 años),
que explicarían el 50% de estos casos: el gen de la proteína precur-
sora de amiloide (APP) en el cromosoma 21, el de la presenilina 1
en el cromosoma 14 y el de la presenilina 2 en el cromosoma 1
(proteínas directamente relacionadas con la fisiopatología de las
placas amiloideas). Se ha descrito un gran número de mutaciones
en estos genes, y cada uno de ellos posee ciertas peculiaridades clí-
nicas en cuanto a la frecuencia y la edad de inicio de la demencia.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Macroscópicamente, el cerebro presenta una disminución de su
tamaño a consecuencia de la pérdida progresiva de terminaciones
sinápticas y neuronas que componen la sustancia gris. Esto produ-
ce atrofia cortical que es más pronunciada y temprana en el córtex
temporal medial (hipocampo) y posteriormente en el resto del ce-
rebro.
Microscópicamente, se observa una extensa pérdida neuronal, y
2 lesiones características las placas amiloideas y los ovillos neurofi-
brilares. Las primeras son placas extracelulares, presentes también
en ancianos sin EA, formadas por depósitos del fragmento protei-
co amiloide beta 1-42, asociados a dendritas y axones dismórficos,
astrocitos reactivos y microglía activada. Este péptido es insoluble
y procede de la proteólisis de la APP, una glucoproteína de mem-
brana, cuya función fundamental in vivo se desconoce. Su dominio
extracitoplasmático está sujeto a proteólisis por acción de las secre-
(1321)
tasas, lo más frecuente es que actúen la alfa y, posteriormente, la
gamma secretasa, y den unos fragmentos solubles. Pero si actúan
la beta y la gamma secretasa, dan lugar al fragmento alfa-beta, que
es insoluble, y por tanto se agrega formando placas. La gammase-
cretasa está muy relacionada con las proteínas presenilina 1 y pre-
senilina 2 (de las que diversas mutaciones de sus genes determinan
la EA, como hemos visto).
Los ovillos neurofibrilares (ONF) son algunos de los marcado-
res más importantes de la EA. Las células que los contienen pier-
den sus funciones fisiológicas y, con el paso del tiempo, se produce
la muerte neuronal10. Su distribución en el cerebro se relaciona
con la evolución de la enfermedad: en las fases iniciales de la EA
se encuentran en la corteza entorrinal y el hipocampo (áreas impli-
cadas en la memoria y el aprendizaje), y a medida que la enferme-
dad avanza y el déficit cognitivo empeora, se encuentran ONF en
cortezas asociativas y áreas subcorticales. El número de ONF está
estrechamente relacionado con el grado de demencia, lo que indi-
ca una relación directa entre su formación y el grado de disfunción
neuronal. Estructuralmente, los ONF en el cerebro de pacientes
con EA consisten en filamentos helicoidales pareados, formados
por formas hiperfosforiladas de la proteína Tau.
CLÍNICA
Los síntomas de la EA son variables y se pueden agrupar en 3 es-
feras: cognitiva, conductual y funcional. Los déficit cognitivos y las
alteraciones conductuales deben conllevar una alteración en las ac-
tividades de la vida diaria del paciente para que pueda establecerse
el diagnóstico de demencia.
La mayoría de pacientes con EA (60-70%) siguen un patrón
evolutivo típico. Se inicia con una pérdida insidiosa de la memoria
episódica, de manera que el paciente es incapaz de recordar he-
chos recientes, mientras que la memoria a largo plazo (remota) se
mantiene hasta estadios avanzados. Posteriormente, aparecen défi-
cit cada vez más marcados en otros dominios cognitivos, como la
orientación, el lenguaje, las praxias, las gnosias, la función ejecutiva
(de hecho, para el diagnóstico de demencia son necesarios déficit
en 2 dominios), que se traducen en dificultad para orientarse en
lugares familiares, problemas con el manejo del dinero o instru-
mentos cotidianos, como el teléfono o la lavadora, dificultades para
leer y escribir, o para reconocer caras familiares.
El síntoma conductual más frecuente es la apatía, sin una clara
afección del estado de ánimo, lo que permite diferenciarla del sín-
drome depresivo. A pesar de que estos síntomas son los más cono-
cidos, la EA cursa, con frecuencia, con otros síntomas conductua-
les y afectivos, como alucinaciones visuales o auditivas e ideas deli-
rantes (en el 40-70%), generalmente de robo o infidelidad. Otros
son agitación psicomotriz, irritabilidad y desinhibición.
Como se ha mencionado, el concepto de demencia requiere
una merma en la actividad funcional u ocupacional del individuo.
En la EA, las actividades de la vida diaria se van afectando progre-
sivamente. Primero, se afectan las actividades avanzadas, como las
relaciones sociales o la actividad laboral, y posteriormente, las acti-
vidades instrumentales, como el manejo de objetos domésticos o
de dinero, la cocina o el cuidado del hogar. Finalmente, se alteran
las actividades básicas de la vida diaria, como la higiene, el vestir, la
alimentación o el control de los esfínteres. El paciente acaba evo-
lucionando a un estado vegetativo y fallece por una enfermedad
intercurrente.
Hasta aquí, hemos descrito la forma más frecuente de EA, pero
esta enfermedad es clínicamente muy heterogénea, y su expresión
clínica puede variar ampliamente, ya sea por la edad de inicio (an-
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DEMENCIAS; UNA EPIDEMIA EN EL SIGLO XXI A. Villar, J.L. Molinuevo Guix y T. Gómez-Isla
tes de los 65 años), por los síntomas iniciales o por la localización
focal, que da como resultado una demencia semántica, una apraxia
progresiva o un síndrome parietal derecho.
DIAGNÓSTICO
Como hemos comentado, el diagnóstico de EA es clínico, pero an-
te la sospecha de este cuadro se realizan distintas pruebas comple-
mentarias para ayudar a objetivar el deterioro cognitivo y descartar
causas potencialmente tratables.
La evaluación neuropsicológica es un elemento esencial en la
evaluación del paciente con demencia, y suele mostrar en el caso
de la EA alteración de la memoria, trastornos del lenguaje con difi-
cultad para denominar objetos, reducción de la fluencia verbal,
apraxias de tipo ideomotriz y constructiva, trastorno de la atención
y problemas visuoespaciales. En la exploración neuropsicológica,
son un primer paso los test de cribado. Los más utilizados son el
Mini-Mental State Examination (MMSE) y el Test de los 7 minu-
tos11, que nunca deben sustituir a la exploración neuropsicológica
amplia y detallada que determine correctamente el patrón y el gra-
do de las funciones alteradas y preservadas en cada paciente.
Para la evaluación de las demencias son necesarias pruebas cog-
noscitivas, funcionales, y de la conducta. Las más utilizadas son la
Global Deterioration Scale (GDS), que define el grado de deterio-
ro, la Clinical Dementia Rating (CDR), una medida global del gra-
do de deterioro, la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS),
que es una escala cognitiva, la Blessed Dementia Rating Scale
(BDRS), que refleja tanto transtornos funcionales como emocio-
nales y del comportamiento, la Hamilton Depression Rating Scale,
que valora la depresión, o el Neuropsychiatic Inventory (NPI),
que evalúa los síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes en la
demencia y determina su frecuencia y gravedad.
En cuanto a la exploración física, el examen neurológico puede
mostrar signos, como el reflejo de succión, el reflejo mentoniano
vivo, el grasping, la paratonía, la rigidez o las mioclonías.
Las pruebas complementarias que deben realizarse para descar-
tar otras causas de demencia se abordan en otro artículo, y se resu-
men en pruebas de laboratorio y de imagen. En las unidades espe-
cializadas y, según la sospecha clínica, pueden realizarse otras
pruebas, que incluyen un electroencefalograma (EEG), potencia-
les evocados, una resonancia magnética nuclear (RMN) craneal y
la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).
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La RMN permite estudiar con mayor precisión el lóbulo temporal
y en especial el hipocampo, lo que ha impulsado la realización de
estudios en la EA. Diversos estudios realizados mediante análisis
volumétrico han demostrado que el tamaño del hipocampo y las
estructuras temporales mediales es menor en sujetos con EA que
en controles12. No obstante, el solapamiento entre pacientes y con-
troles sanos hace que su utilidad en la práctica diaria sea todavía
incierta. Los estudios mediante espectroscopia por RMN han de-
mostrado que en la EA se produce una reducción del N-acetilas-
partato, el principal marcador neuronal, y un aumento del mioino-
sitol respecto a sujetos controles.
El tratamiento es objeto de otro artículo.

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