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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 2):20-29

Hipertens riesgo vasc. 2013; 30(Supl 2) :20-29 www.elsevier.es/hipertension ISSN: 1889-1837 Órgano oficial de la
Hipertens riesgo vasc. 2013; 30(Supl 2) :20-29 www.elsevier.es/hipertension ISSN: 1889-1837 Órgano oficial de la
www.elsevier.es/hipertension

www.elsevier.es/hipertension

ISSN: 1889-1837

Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Hipertensión

y riesgo vascular Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013 Evolución en el manejo de los
y riesgo vascular
Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013
Evolución en el manejo de los fármacos
antihipertensivos: del diamante
al triángulo
Coordinadora: Nieves Martell Claros
Introducción
1
N. Martell Claros
Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial
2
M. de la Figuera von Wichmann
Diferencias y similitudes entre diuréticos
13
F.J. Morales-Olivas
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio
20
(antagonistas del calcio)
D. Real de Asúa y C. Suárez  

D.

Real de Asúa y C. Suárez

 

Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II

30

 

J.A. García Donaire

Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia

39

 

N.

Martell Claros

el tratamiento antihipertensivo con doble terapia 39   N. Martell Claros www.elsevier.es/hipertension  

www.elsevier.es/hipertension

 

EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

D. Real de Asúa y C. Suárez*

Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España

PALABRAS CLAVE

Antagonistas del calcio; Hipertensión arterial; Hipertro a ventricular izquierda; Morbimortalidad; Edema

Resumen Los antagonistas del calcio (AC) son fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial. Múltiples estudios de morbimortalidad demuestran que son fárma- cos con una excelente capacidad hipotensora, capaces de revertir lesiones subclínicas de órganos diana como la hipertro a ventricular izquierda o la microalbuminuria. Si bien la mayoría de los ensayos se han realizado con dihidropiridínicos, particularmente con amlodipino, existen también estudios de morbimortalidad que posicionan a los AC no dihidropiridínicos, en concreto a verapamilo, como fármacos de primera línea. Los AC no dihidropiridínicos aportan una serie de ventajas adicionales como su efecto antianginoso por vasodilatación coronaria, su efecto antiarrítmico cronotropo negativo, con reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y su menor incidencia de edemas periféri- cos. Finalmente, su amplia potencialidad de combinación con otros grupos farmacológi- cos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial convierte a los AC en fármacos particularmente atractivos. © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS

Calcium-channel

blockers;

Hypertension;

Left ventricular

hypertrophy;

Morbidity and

mortality;

Edema

Differences and similarities among calcium-channel blockers

Abstract Calcium-channel blockers (CCB) are rst-line treatment options for hypertension. Multiple studies have demonstrated their excellent blood-pressure-lowering activity, and a wide number of morbidity and mortality studies have shown these drugs to be able to revert subclinical organ damage such as left ventricular hypertrophy or microalbuminuria. Although most studies have been carried out with the dihydropyridine (DHP), amlodipine, several studies of morbidity and mortality support the use the non-DHP, verapamil, as a rst-line agent. Non-DHPs provide a series of advantages such as their potent coronary

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: csuarez.hlpr@salud.madrid.org (C. Suárez).

1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

21

de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 21 vasodilator effect, an antiarrhythmic effect based on

vasodilator effect, an antiarrhythmic effect based on their negative chronotropic and inotropic properties, and a lower incidence of peripheral edema. Finally, their wide possibilities for combination with other rst-line agents, such as renin-angiotensin system blockers, make calcium-channel blockers especially attractive. © 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

Han pasado más de 50 años desde el descubrimiento del verapamilo, el primero de una nueva clase de fármacos pos- teriormente llamados bloqueadores de los canales de cal- cio, o antagonistas del calcio (AC). Desde su aparición sobre el escenario cardiovascular, los AC han sido objeto de inten- so debate. Sin haber sido explorados en ningún gran ensayo cardiovascular que avalara su uso, estos fármacos se convir- tieron en los hipotensores más vendidos durante la década entre nales de los ochenta y principios de los noventa. No obstante, en los últimos 20 años la evidencia a favor de su uso ha crecido de manera exponencial de la mano de nume- rosos ensayos clínicos y metaanálisis, situando a este grupo farmacológico por derecho propio en primera línea de la terapia cardiovascular 1 .

Tipo de fármaco y familia

Características farmacocinéticas

Los AC son una familia heterogénea de fármacos distribui- dos en dos grandes grupos: los dihidropiridínicos (DHP),

cuyo prototipo fue el nifedipino y que incluyen un número cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino, ni- modipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino y manidipino, entre otros), y los AC no dihidropiridínicos (no-DHP), que incluyen una fenilalquilamina (verapamilo) y una benzotiazepina (diltiazem). En la tabla 1 se resumen las propiedades farmacocinéticas de los principales AC.

Mecanismo de acción

Los AC actúan sobre los canales de calcio dependientes del voltaje de larga duración (tipo L), responsables de las fa- ses tardías del potencial de acción 2 . Estos canales de las células musculares lisas miocárdicas y vasculares son es- tructuras moleculares complejas, compuestas por 4 subu- nidades (denominadas α1, α2, β y δ). El poro que permite el ujo intracelular de calcio se localiza en la subunidad α1 y su apertura se puede ver estimulada por agonistas betaadrenérgicos. Hay diferentes sitios de unión para los DHP (sitio N), dil- tiazem (sitio D) y verapamilo (sitio V). La unión de los AC altera el patrón de apertura del canal de calcio, que pasa a abrirse en pequeños intervalos (en vez de hacerlo de mane- ra prolongada), disminuyendo la cantidad neta total de cal-

Tabla 1

Características farmacocinéticas de distintos antagonistas del calcio

 
 

Nifedipino

Amlodipino

Diltiazem

Verapamilo

Vía de administración

Oral

Oral

Oral, i.v.

Oral, i.v.

Posología habitual en HTA

30-120 mg/24 h a

5-10 mg/24 h

120-480 mg/24 h

240-480 mg/24 h

Biodisponibilidad

45-55%

65-90%

40%

35%

Metabolismo

Gastrointestinal y hepático

Hepático

Hepático b

Hepático b

Vida media

2-5 h

30-50 h

3-4,5 h

2,8-7,4 h

Excreción

Renal (> 50%), biliar (5-15%)

Renal

Renal, biliar

Renal

Molécula

Molécula
Molécula
Molécula
Molécula

HTA: hipertensión arterial; i.v.: intravenoso. a Con la formulación OROS ® de liberación prolongada, actualmente la más recomendada en el tratamiento de la hipertensión arterial. b Diltiazem y verapamilo son inhibidores de los citocromos CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6. Adaptada de Flórez J, editor. Farmacología humana. Madrid: Ed. Masson; 2005.

22

D. Real de Asúa, C. Suárez

Tabla 2

Selectividad de unión y correlato clínico del

efecto de distintos antagonistas del calcio 2

 

Sitio de unión

Selectividad de tejido

Fármacos

DHP (sitio N)

Vascular periférica

10×

Nifedipino,

 

amlodipino

 

100×

Nicardipino,

 

felodipino

 

1.000×

Nisoldipino

No-DHP (sitios D y V)

Miocardio y tejido nodal

Verapamilo,

diltiazem

DHP: dihidropiridínicos.

 

cio que entra en el citosol. Es decir, los AC no «bloquean», sino que reducen el ujo de calcio a la célula muscular. Los diferentes sitios de unión con eren propiedades clínicas distintas a los DHP y los no-DHP. Según el análisis de Godfraind et al 3 sobre cultivos celulares in vitro, dil- tiazem y verapamilo serían equipotentes en su efecto inotrópico negativo y en su efecto vasodilatador sobre las arterias coronarias. Sin embargo, en la práctica clínica habitual está extendida la opinión de que verapamilo tie- ne mayor efecto inotrópico negativo y que diltiazem tie- ne una selectividad vascular periférica algo mayor, que lo situaría en una posición intermedia entre los DHP y el verapamilo. Por otro lado, los DHP muestran una mayor a nidad vascular periférica (ejercida fundamentalmente a nivel arteriolar) y carecen de efecto clínico sobre la conducción cardíaca. Nifedipino y amlodipino son aproxi- madamente 10 veces más selectivos para tejido vascular periférico que para tejido cardíaco y, en el extremo de la escala, nisoldipino tiene aproximadamente 1.000 veces más a nidad por los receptores vasculares periféricos 2 . En la tabla 2 se muestran las diferencias en cuanto a se- lectividad vascular-cardíaca de distintos AC en función de su sitio de unión. La concepción de que todos los DHP a partir de la segun- da generación son altamente selectivos a nivel vascular es incorrecta. No debemos olvidar que el efecto neto ideal que se busca con los fármacos de efecto vasodilatador, es- pecialmente a nivel cardíaco, es un equilibrio entre un au- mento de la oferta de oxígeno miocárdico y una disminu- ción de su demanda. Existe evidencia su ciente sobre la capacidad de los AC para aumentar el ujo diastólico coro- nario (tanto DHP como no-DHP), mejorando el aporte de oxígeno al miocardio de manera análoga a los nitratos. Por otro lado, los AC consiguen disminuir la demanda miocárdi- ca mediante 2 mecanismos: en primer lugar, la disminución de las resistencias vasculares periféricas produce una dis- minución de la poscarga; en segundo lugar, determinados AC (no-DHP) también tienen propiedades inotropas y crono- tropas negativas, similares al efecto de los bloqueadores beta (BB). La disminución de la variabilidad de la frecuen- cia cardíaca con el uso de verapamilo frente a DHP quedó

demostrada en el estudio VAMPHYRE 4 . El estudio INVEST (In- ternational Verapamil-Trandolapril Study), que comparó una estrategia de tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) basada en verapamilo frente a otra basada en ateno- lol en una población de pacientes con antecedentes de car- diopatía isquémica, mostró la equivalencia de ambos trata- mientos en cuanto a la prevención de muerte, infarto de miocardio o ictus 5 .

Seguridad y efectos secundarios

El efecto hipotensor agudo producido por los DHP estimu- la los barorreceptores vasculares y activa el sistema ner- vioso simpático, condicionando la aparición de efectos secundarios. La liberación de noradrenalina produce ta- quicardia y algunos de los efectos secundarios precoces de este grupo de fármacos (mareo y ushing). La cefalea también es resultado de dicha vasodilatación periférica. Finalmente, el estímulo betaadrenérgico conlleva un au- mento de la actividad de renina plasmática, con la con- secuente activación del sistema renina-angiotensina-al- dosterona (SRAA). Estos efectos secundarios, así como el edema periféri- co, del que hablaremos más adelante, son menos frecuen- tes con el uso de AC no-DHP. Uno de los efectos secunda- rios más relevantes con verapamilo es el estreñimiento, presente hasta en un 30% de los casos y atribuido a una interacción de la molécula con los canales de calcio de la muscular intestinal. Este efecto no se observa con diltia- zem. En segundo lugar —y especialmente en presencia de enfermedad nodal o de la administración conjunta con otros fármacos frenadores, como la digoxina, la amiodaro- na o los BB— los AC no-DHP deprimen de manera signi ca- tiva la función del nodo sinoatrial y auriculoventricular, que puede ocasionar bloqueos de alto grado. En tercer lu- gar, la mayoría de AC —y especialmente los no-DHP— están contraindicados en pacientes con insu ciencia cardíaca con fracción de eyección deprimida por su efecto inotrópi- co negativo. El tratamiento con diltiazem en este grupo de pacientes se asoció a un aumento de eventos cardíacos. La excepción a esta regla la conforman amlodipino y felodipi- no, que podrían utilizarse si fuese necesario optimizar el control de la presión arterial (PA). El edema es el efecto secundario tardío más frecuente de los DHP. Se debe a la dilatación precapilar arteriolar que, en ausencia de una correspondiente dilatación poscapilar o ve- nular, produce un aumento de la presión hidrostática a nivel capilar, con la consecuente extravasación de líquido al espa- cio extravascular. Por tanto, no está mediado por retención hidrosalina, y no es de esperar que mejore con tratamiento diurético. Un reciente trabajo de Makani et al 6 demostró que la incidencia de edema periférico (gs. 1A y 1B):

— Es el efecto adverso tardío más frecuente con el uso de DHP (el 6% de los pacientes tratados a los 3 meses frente al 24% a los 6 meses) y conduce al abandono del trata- miento en un porcentaje signi cativo de pacientes.

— Se produce con más frecuencia con los DHP de primera y segunda generación que con los DHP lipofílicos (lacidipi- no, lercanidipino o manidipino), o con los AC no-DHP.

— Es dependiente de la dosis.

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

23

A

30 Incidencia de edema Retirada debida a edema 23,8 25 20 15 10,8 10 6
30
Incidencia de edema
Retirada debida a edema
23,8
25
20
15
10,8
10
6
5,5
5
2,7
2,3
1,5
1
0
Hasta 4 semanas
5-12 semanas
13-26 semanas
> 6 meses
B
30
50% dosis máxima AC
Dosis máxima AC
24,9
25
22,7
20
15
13,4
10
10
6,6
6,4
3,6
5
1,5
0
Hasta 4 semanas
5-12 semanas
13-26 semanas
> 6 meses
Tasas de edema (%)
Incidencia de edema (%)

Figura 1

A. Incidencia de edema en función de la duración del tratamiento. B. Incidencia de edema según la dosis de tratamiento.

Incidencia de edema con el uso de antagonistas del calcio (AC) en función de la dosis y de la duración del tratamiento 6 .

Una estrategia cada vez más utilizada para disminuir la incidencia de edemas con el uso de AC consiste en combi- narlos con inhibidores del SRAA. La acción dilatadora a nivel venular de estos últimos es capaz de contrarrestar la vaso- dilatación precapilar de los primeros, que condiciona la aparición del edema ( g. 2). Además, la adición de un inhi- bidor del SRAA bloquearía el efecto del aumento de activi- dad de renina plasmática secundaria a la vasodilatación arterial de los AC, con lo que también se consigue una siner- gia en el control de la PA 7 .

E cacia del tratamiento con antagonistas del calcio

Efecto hipotensor

Según re ejan las guías más recientes de la Sociedad Euro- pea de Hipertensión «la demostración de los efectos bene-

ciosos de la reducción de la PA ha hecho que sea éticamen- te inaceptable realizar ensayos controlados con placebo según el diseño previo, es decir, con grupos de placebo no

24

D. Real de Asúa, C. Suárez

Efectos complementarios Reducció del edema asociado al AC Hipertensión arterial Vasoconstricción, alta resistencia
Efectos complementarios
Reducció del edema asociado al AC
Hipertensión arterial
Vasoconstricción, alta resistencia
AC
Reducción de la PA mediante vasodilatación arterial
Tendencia al edema por falta de venodilatación
La reducción de la PA estimula el SRAA y aumenta las
concentraciones de angiotensina II
AC + ISRAA
Los ISRAA producen un descenso adicional de PA
La ventilación adicional por efecto de los ISRAA
reduce el edema

Figura 2 Efecto sinérgico de antagonistas del calcio (AC) e inhibidores del sistema renina- angiotensina-aldosterona (ISRAA) sobre la incidencia de edema pe- riférico 7 . PA: presión arterial.

tratados» 1 . Por este motivo, los ensayos clínicos más recien- tes son de tipo comparativo. La e cacia hipotensora de los DHP y de los no-DHP (especialmente verapamilo) ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos «cara a cara», cuyos resultados se resumen en la gura 3 5,8-11 . El mecanismo hipotensor fundamental de los AC se atri- buye a su efecto vasodilatador, disminuyendo las resisten- cias vasculares periféricas. Los AC no-DHP añaden su efecto sobre el gasto cardíaco al reducir la frecuencia cardíaca ( g. 4).

Efecto sobre la lesión de órgano diana

Los AC han demostrado ser e caces en la regresión de la hipertro a ventricular izquierda, la microalbuminuria y el grosor de la placa de ateroma carotídea medida por valora- ción combinada del grosor íntima-media. Al menos 3 gran- des estudios (ELVERA, Terpstra et al 12 , 2001; PRESERVE, De- vereux et al 13 , 2001 y FOAM, Zanchetti et al 14 , 2001) han mostrado una regresión de hipertro a ventricular izquierda similar con los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril, enalapril y fosinopril, res- pectivamente) que con los AC (amlodipino y nifedipino). La mejoría oscila entre 15 y 20 g/m 2 de masa ventricular iz- quierda tras un período de tratamiento variable entre 1 y 2 años. La progresión de la aterosclerosis carotídea, medida mediante el grosor íntima-media, también puede retrasarse con un tratamiento antihipertensivo e caz. Diversos estu- dios han puesto de mani esto unos efectos uniformemente superiores de los AC en comparación, respectivamente, con diuréticos (hidroclorotiazida [HCTZ] y clortalidona) y ate- nolol 15 . En relación con la regresión de la microalbuminuria, al menos 3 estudios muestran que los AC tienen una e cacia similar a los IECA para disminuir la tasa de excreción urina- ria de albúmina, incluso en pacientes hipertensos diabéti- cos: estudios ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) de Estacio et al 16 (2000) y Schrier et al 17 (2002),

en los que se compara enalapril frente a nisoldipino, y estu- dio DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipi- na) de Dalla Vestra et al 18 (2004), en el que se compara enalapril frente a lercanidipino. En los 3 estudios se obtu- vieron reducciones signi cativas y similares de proteinuria con ambas terapias durante un período relativamente corto de tratamiento, entre 6 y 12 meses.

Efecto sobre la morbimortalidad

Diversos metaanálisis han permitido llegar a la conclusión general de que la mayoría de los objetivos demostrados en los ensayos clínicos (fundamentalmente en cuanto a reduc- ción de mortalidad y eventos cardiovasculares como la car- diopatía isquémica, la insu ciencia cardíaca o el ictus) se deben a la reducción per se de la PA. Se puede concluir, por tanto, que la reducción de eventos vasculares es «relativa- mente independiente» de la clase farmacológica utilizada, siempre y cuando se alcancen cifras objetivo de PA 19 . En este contexto, los AC se consideran un grupo terapéutico de primera línea, especialmente e caces en la prevención del ictus ( g. 5). Tanto es así que, en las guías recientemente publicadas del National Institute for Health and Clinical Ex- cellence, los AC son el tratamiento de elección en monote- rapia de inicio en pacientes mayores de 55 años o de origen afroamericano 20 . Otras situaciones clínicas particulares en que los AC son fármacos de elección sería en hipertensión sistólica aislada, en HTA con taquicardias supraventricula- res o con angina (esta última especialmente en caso de mala tolerancia o contraindicación de uso de BB) y en pre- sencia de isquemia crónica de miembros inferiores. El efecto bene cioso sobre la morbimortalidad del trata- miento de la HTA con verapamilo ha sido demostrado en distintos escenarios clínicos en los siguientes ensayos:

— El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) —en pacientes con intolerancia hidrocarbonada (Bakris et al,

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

25

Benazepril/amlodipino Benazepril/HCTZ Verapamilo Atenolol Valsartán Amlodipino Clortalidona Lisinopril 80
Benazepril/amlodipino
Benazepril/HCTZ
Verapamilo
Atenolol
Valsartán
Amlodipino
Clortalidona
Lisinopril
80
75
72
72
71
70
66 66
62
61
60
56
57
54
50
40
30
20
10
0
ACCOMPLISH
INVEST
CONVINCE
VALUE
ALLHAT

Figura 3 Porcentaje de pacientes en diversos ensayos clínicos sobre terapia antihipertensiva que alcanzaron cifras de presión arterial objetivo < 140/90 mmHg 5,8-11 . HCTZ: hidroclorotiazida.

PA Resistencia Gasto X periférica cardíaco total Frecuencia Volumen Presión Presión X cardíaca
PA
Resistencia
Gasto
X
periférica
cardíaco
total
Frecuencia
Volumen
Presión
Presión
X
cardíaca
sistólico
precapilar
postcapilar
Bloqueadores beta
Diuréticos
AC
ARA-II
IECA
AC
no-DHP

Mecanismos de acción diferentes pero complementarios

Mecanismo de acción de las principales familias farmacológicas en el tratamiento de la hipertensión arterial. AC: antagonistas del

calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PA: presión arterial. Adaptada de: Beevers et al. BMJ. 2001;322:912-6; McGhee and Bridges. Crit Care Nurse. 2002;22:60-4, y Brunton et al, editors. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996.

Figura 4

26

D. Real de Asúa, C. Suárez

Diferencia de PA (mmHg)

Eventos coronarios

Ictus

Sistólica

Diastólica

Ensayos Eventos

Riesgo relativo

Ensayos Eventos

Riesgo relativo

 

(n)

(IC del 95%)

Riesgo relativo (IC del 95%)

(n)

(n)

(IC del 95%)

 

(n)

Tiazidas frente a otros fármacos

-1,4

0,2

15

BB frente a otros fármacos

1,4

0,6

10

IECA frente a otros fármacos

0,9

0,4

21

ARA-II frente a otros fármacos

-0,4

0,1

10

AC frente a otros fármacos

-0,4

-0,9

21

0,99 (0,91 a 1,08) 15 2.255 1,04 (0,92 a 1,17) 13 2.004 0,97 (0,90 a
0,99 (0,91 a 1,08)
15
2.255
1,04 (0,92 a 1,17)
13
2.004
0,97 (0,90 a 1,03)
17
2.951
1,04 (0,94 a 1,16)
7
1.643
1,00 (0,91 a 1,10)
25
4.981

4.229

2.182

6.026

2.744

6.288

0,7

1

1,4

0,7

1

1,4

Mejor

Peor

Mejor

Peor

tratamiento

tratamiento

tratamiento

tratamiento

Riesgo relativo (IC del 95%)

0,94 (0,92 a 1,09)

1,18 (1,03 a 1,36)

1,06 (0,94 a 1,20)

0,90 (0,71 a 1,13)

0,91 (0,84 a 0,98)

Figura 5 Riesgo relativo de presentar un evento coronario o vascular cerebral en función de los distintos grupos farmacológicos 19 . AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB: bloqueadores beta; IC: intervalo de conanza; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

2006 21 )— en el que, tras 1 año de tratamiento, la combi- nación verapamilo-trandolapril demostró frente a losar- tán-HCTZ una menor incidencia de alteraciones del me- tabolismo hidrocarbonado, menor incidencia de diabetes mellitus (11 frente a 26%) y una menor tasa de resistencia a la insulina. — El estudio INVEST, previamente comentado en pacientes con cardiopatía isquémica (Pepine et al, 2003 5 ). — El ensayo BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Com- plications Trial) en pacientes diabéticos (Ruggenenti et al, 2004 22 ), en el que se comparó la e cacia de una estra- tegia combinada de trandolapril-verapamilo frente a los fármacos en monoterapia o placebo para prevenir la apa- rición de microalbuminuria en sujetos diabéticos. El tra- tamiento de trandolapril-verapamilo redujo de manera signi cativa la incidencia y progresión de microalbuminu- ria frente a placebo en este grupo de pacientes ( g. 6).

Papel de las combinaciones

La necesidad de utilizar una combinación de fármacos anti- hipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir el control de la HTA es un tema su cientemente demostra- do, tanto en ensayos clínicos como en condiciones de prác- tica clínica habitual. Se dispone de diferentes grupos de fármacos antihipertensivos capaces de combinarse entre sí, pero no todas las combinaciones consiguen los mismos re- sultados en cuanto a e cacia y tolerabilidad y no tienen el mismo grado de recomendación. Los requisitos que deberían cumplir las combinaciones para conseguir el mayor bene cio posible pueden resumirse en 2: a) presentar mecanismos de acción diferentes y com- plementarios —bien por actuar sobre diferentes sistemas reguladores de la PA o por actuar de forma diferente sobre un mismo mecanismo— que les permitan conseguir un ma-

15 Placebo 10 Verapamilo 5 + trandolapril 0 0 6 12 18 24 30 36
15
Placebo
10
Verapamilo
5
+
trandolapril
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Seguimiento (meses)
Pacientes con microalbuminuria (%)

Figura 6 Porcentaje de sujetos que desarrollaron microalbumi- nuria según estrategia de trata- miento en el ensayo BENEDICT 22 .

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

27

Figura 7 Reducción de even- tos cardiovasculares en función de la estrategia de tratamiento en el estudio ACCOMPLISH 8 .

16 14 Benazepril + hidroclorotiazida 12 10 8 Benazepril + amlodipino 6 4 2 0
16
14
Benazepril + hidroclorotiazida
12
10
8
Benazepril + amlodipino
6
4
2
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Meses
Pacientes con eventos primarios (%)

yor efecto antihipertensivo que el de sus componentes en monoterapia, y b) aportar un per l de seguridad y toleran- cia favorable, de modo que estos mecanismos de acción complementarios puedan incluso reducir los efectos secun- darios individuales, o bloquear mecanismos contrarregula- dores no deseables. Adicionalmente, es deseable que incidan de forma favo- rable sobre el cumplimiento terapéutico puesto que en el 40% de los hipertensos se detecta incumplimiento. Este as- pecto se facilita fundamentalmente mediante el uso de combinaciones a dosis jas en un único comprimido.

Combinación de un bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona con un antagonista del calcio

Hay diferentes combinaciones posibles de un bloqueador del SRAA con un AC. El primero puede ser un IECA, un anta- gonista de los receptores de la angiotensina II o un inhibidor directo de la renina; el segundo puede ser DHP o no-DHP. Todas ellas comparten una serie de ventajas comunes:

— Un mecanismo de acción complementario: los AC inhiben la entrada de calcio al interior de la célula del músculo liso vascular produciendo vasodilatación arteriolar. Esto activa secundariamente el sistema nervioso simpático y, como consecuencia, el SRAA. El aumento de la actividad de renina plasmática y de la producción de angiotensina II termina por limitar el efecto hipotensor de los AC. Al bloquear simultáneamente el SRAA se contrarresta este estímulo. Además, la e cacia antihipertensiva de los fár- macos que bloquean el SRAA se refuerza por el equilibrio negativo de sodio provocado por los AC.

— Un efecto de protección vascular mediante la acción so- bre la disfunción endotelial.

— Un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico e hidro- carbonado. La combinación verapamilo-trandolapril de- mostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de

alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y una me- nor tasa de resistencia a la insulina tras 1 año de trata- miento (estudio STAR, Bakris et al 21 ).

— Su efecto nefroprotector: la combinación ofrece la capa- cidad de dilatar ambas arteriolas renales. Se opone así a los efectos de la angiotensina II sobre el riñón, disminu- yendo nalmente la incidencia de nefropatía.

— Su capacidad de reducir la incidencia de edemas secun- darios al uso de AC.

— Su mayor capacidad de reducir la morbimortalidad de los hipertensos de alto riesgo cuando se compara con la asociación compuesta por un inhibidor del SRAA y un diurético tiazídico. La combinación IECA-AC ha demos- trado su e cacia en los últimos años en ensayos clínicos como INVEST5, ASCOT-BPLA 23 y ACCOMPLISH 8 . El estudio ACCOMPLISH fue el primer ensayo clínico que comparó 2 estrategias basadas en una combinación de antihiper- tensivos de inicio (benazepril-amlodipino frente a bena- zepril-HCTZ). Sus resultados demuestran que el uso de una combinación desde el inicio consigue reducciones muy importantes de la PA. Además, la combinación de IECA-AC fue superior a la combinación IECA-diurético en cuanto a la reducción de eventos vasculares, con una llamativa reducción relativa de la mortalidad del 21% ( g. 7). La combinación de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AC aporta a la combinación previa un mejor per l de tolerancia 24 . En el estudio COACH (Chrysant et al, 2008 25 ) se valoraba la e cacia y tolerabi- lidad de la combinación de olmesartán-amlodipino frente a los componentes en monoterapia. Los resultados mos- traron que los pacientes tratados con la combinación presentaban una reducción de la PA dependiente de la dosis y signi cativamente superior al correspondiente componente administrado en monoterapia. Asimismo, el número de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéu- tico fue signi cativamente superior en los pacientes que recibían la terapia combinada.

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D. Real de Asúa, C. Suárez

Otras combinaciones aceptadas

La combinación de AC y diurético tiene un efecto adicional sobre el control de la PA. Este incremento es re ejo de la adición de la capacidad natriurética de los AC a la de los diuréticos. La combinación ha demostrado su e cacia anti- hipertensiva y sus bene cios a nivel de morbimortalidad en el estudio VALUE 9 , en que sobre un tratamiento con valsar- tán o amlodipino se añadía HCTZ como segundo escalón te- rapéutico. Sin embargo, a diferencia de las combinaciones con inhibidores del SRAA, esta combinación no mejora el per l de efectos adversos de cada fármaco, por lo que se acepta como segunda línea de tratamiento. La combinación de AC y BB también tiene un efecto adi- cional sobre el control de la PA. En el estudio M-FACT (Meto- prolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial) la combinación de felodipino y metoprolol demostró ser más e caz que el uso de cada agente por separado, disminuyendo la incidencia de edema periférico 26 . No obs- tante, solo se acepta el uso de DHP en esta combinación, ya que el uso concomitante de no-DHP y BB puede conducir a bloqueos de la conducción auriculoventricular o bradicar- dias graves.

Con icto de intereses

Los autores declaran no tener ningún con icto de intereses.

Bibliografía

1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertensión: The Task force for the Management of Arterial Hypertensión of the European Society of Hypertensión (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens.

2007;25:1105-87.

2. Opie LH. Pharmacological differences between calcium antagonists. Eur Heart J. 1997;18 Suppl A:A71-9.

3. Godfraind T, Salomone S, Dessy C, Verhelst B, Dion R, Schoevaerts JC. Selectivity scale of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 5:S34-41.

4. Lefrandt JD, Heitmann J, Sevre K, Castellano M, Hausberg M, Fallon M, et al. The effects of dihydropyridien and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens.

2001;14:1083-9.

5. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-16.

6. Makani H, Bangalore S, Romero J, Htyte N, Berrios RS, Makwana H, et al. Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate - a meta-analysis of randomized trials. J Hypertens. 2011;29:1270-80.

7. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001;14:978-9.

8.

Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydroclorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-28.

9.

Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet.

2004;363:2022-31.

10.

Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289:2073-82.

11.

ALLHAT Of cers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-97.

12. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, De Graeff PA, Havinga TK, Van

den Veur E, et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens. 2001;19:303-9.

13. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quattro V, Bella JN, De Simone G, et al. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic lling in hypertension. The Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation.

2001;104:1248-54.

14. Zanchetti A, Ruilope LM, Cuspidi C, Macca G, Verschueren J, Kerselaers W,et al. Comparative effects of the ACE inhibitor fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on LV hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive patients. Results of FOAM, a multicenter European study. J Hypertens. 2001;19 Suppl 2:S92.

15. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000;102:1503-10.

16. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23 Suppl 2:B54-64.

17. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int.

2002;61:1086-97.

18. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, Grazioli V, Lapolla A, Fioretto P, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina). Diabetes Nutr Metab.

2004;17:259-66.

19. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta- analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiologial studies. BMJ. 2009;338:b1665.

20. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: Clinical management of primary hypertension in adults. Clinical guideline 127: Methods, evidence, and recommendations. 2011. Disponible en http://guidance.nice.

org.uk/CG127.

21. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Saradis P, Fakouhi K, et al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)

29

xed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care. 2006;29:2592-7.

22. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, et al; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351:1941-51.

23. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Cauleld M, et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroumethiazide as required, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906.

24. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-

controlled, parallel-group studies evaluating the ef cacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007;29:563-80. 25. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial ef cacy and safety study. Clin Ther. 2008;30:587-604. 26. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release: results of the Metoprolol Succinate- Felodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT). Am J Hypertens. 2006;19:388-95.