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LIGANDOS, RECEPTORES Y ACCIONES

NMK

ACETILCOLINA.

1. Síntesis de acetilcolina:

A partir de acetil-CoA + colina es convertida a acetilcolina + CoA por la enzima CAT (colina-acetiltransferasa).

El acetil-CoA proviene de las mitocondrias, que se genera a partir de glucosa y del piruvato por la piruvato
deshidrogenasa. La colina puede provenir del plasma, del metabolismo de fosfolípidos (como fosfatidilcolina) o
de la recaptación presináptica de la colina formada por hidrólisis enzimática de la acetilcolina liberada
previamente (AChE). En este caso, la colina es recaptada por un transportador, proceso saturable y
dependiente de sodio y cloro.

 EL HEMICOLINIO INHIBE LA RECAPTACION DE COLINA. Es un bloqueante neuromuscular, no tiene uso


clínico.

2. Almacenamiento del neurotransmisor:

Dentro de las vesículas, la ACh se encuentra junto con ATP, Mg, Ca y H (ácida). Las vesículas se encuentran
ancladas al citoesqueleto por una proteína, la sinapsina.

3. Liberación del neurotransmisor:

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Al arribar el potencial de acción a la terminación neuronal la membrana se despolariza y se produce la
apertura de canales de calcio (tipo N). El calcio que ingresa activa una proteína quinasa que fosforila a la
sinapsina y la liberación consecuente de las vesículas produce su fusión con la membrana presináptica
liberando el neurotransmisor.

 LOS ATB COMO AMG, VANCOMICINA, CLINDAMICINA Y TETRACICLINAS BLOQUEAN EL INGRESO DE


CALCIO A LA CELULAR. TAMBIEN EL VENENO DE ARAÑAS.

 LA NEUROTOXINA BOTULINICA (costridium botulinum) SE UNE A UN RECEPTOR PRESINAPTICO TANTO EN


NEURONAS PREGANGLIONARES COMO POSGANGLIONARES, Y AL PRODUCIRSE LA LIBERACION DEL NT POR
DESPOLARIZACION LAS NEURONAS QUEDAN INSERVIBLES PARA UNA NUEVA DESPOLARIZACION. SE
PRODUCE PARALISIS MUSCULAR FLACCIDA.

4. Modulación de la liberación de ACh:

-Autorregulación: en la membrana presináptica. La ACH se une a receptores M2 (Gi) que inhiben la liberación o
a los Nn que la estimulan.

-Heterorregulación (axoaxonica): por diferentes ligandos, los receptores también están en la membrana
presináptica. Ej NA se une a su receptor 2 (Gi) e inhibe la liberación de ACh.

5. Unión a sus receptores en sus órganos efectores:

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METABOTRÓPICOS: MUSCARÍNICOS.

M1.Está acoplado a proteína Gq. Se encuentra en el endotelio donde estimula la síntesis y liberación del factor
hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF), el cual actúa sobre las células musculares lisas
relajándolas(vasodilatación). A diferencia del NO, el EDHF actúa más en arterias de menor diámetro.

También se ubican en los ganglios autonómicos pertenecientes al sistema parasimpático localizado en los
órganos efectores. Producen la contracción del esfínter del iris (miosis) y del músculo ciliar (acomodación). De
baja importancia fisiológica: contraen el musculo liso bronquial y estimulan la secreción de catecolamina. En
las células parietales responden estimulando la secreción de HCl.

 LA PIRENZEPINA LOS BLOQUEA SELECTIVAMENTE.

M2.Acoplados a proteína Gi. Predomina en corazón (relajación por el parasimpático), actúa disminuyendo el
cronotropismo (bradicardia) y la contractilidad en el tejido auricular, también disminuye la velocidad de
conducción del nodo AV; células endoteliales (relajación), erección de genitales masculinos, vasodilatación en
el músculo esquelético.

Los receptores M2 son importantes en los nodos SA, AV y en las aurículas. La estimulación vagal en el corazón
afecta todas aquellas corrientes que son estimuladas por AMPc (como ICa e If). Cuando la Ach se une, la
subunidad  se separa y deja libre al dímero . Este interactúa directamente con un grupo particular de
canales de potasio regulables por Ach (KACH) y aumenta la probabilidad de apertura. Estos canales son
abundantes en el nodo SA y determinan la corriente IK(Ach). El parasimpático aumenta la permeabilidad de la
membrana al ion potasio y aumenta la corriente de éste hacia el exterior de la célula. Esto explica la
hiperpolarizacion y la mayor velocidad de repolarización con el consecuente acortamiento de la duración del
potencial de acción. La inhibición de la corriente Ica explica el efecto inotrópico negativo del parasimpático.

 ANTAGONISTA COMPETITIVO NO DESPOLARIZANTE: GALAMINA.

M3.Acoplado a proteína Gq.En las células endoteliales, el aumento de calcio intracelular activa a la NOSe que
sintetiza NO el cual difunde por las membranas y actúa en el músculo liso subyacente relajándolo (receptor
citosólico guanilil ciclasa del NO con consecuente activación de la PKG). A diferencia de lo que sucede en el
endotelio, al actuar directamente en el musculo liso vascular por su receptor M3, aumenta el nivel de calcio
intracelular. El calcio se une a la calmodulina; la MLCK tiene alta afinidad por este complejo en bajas
concentraciones, y al unírsele esta quinasa se activa fosforilando a la cadena liviana de la miosina (MLC20)
activando la contracción del músculo.

Estos receptores no se encuentran sólo en el musculo liso vascular, también están presentes en el estómago e
intestino, incrementando la motilidad y el tono y estimulando la secreción. En la vejiga estimula la contracción
del musculo detrusor y, en con menos importancia fisiológica, relaja el trígono y el esfínter interno de la vejiga.

El parasimpático promueve la secreción de saliva por medio de estos receptores en las glándulas salivales. La
glándula sublingual solo es estimulada por ach, mientras que el resto tiene varios receptores. También
estimula la secreción de las glándulas sudoríparas.

ES INHIBIDO SELECTIVAMENTE POR EL BROMURO DE IPRATROPIO.

M4.Acoplado a proteína Gi. Asociados a la musculatura lisa y a las glándulas salivales y lagrimales.

M5.Acoplado a proteína Gq.

 AGONISTAS MUSCARINICOS (colinomiméticos): CARBACOL Y PILOCARPINA (utilizados para disminuir


presión intraocular en el glaucoma), Y BETANECOL.

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ANTAGONISTAS MUSCARINICOS: ATROPINA, HIOSCINA (escopolamina), TROPICAMIDA (midriasis). USOS:
anestesia (bloquea bradicardia vagal), reducir espasmo intestinal (ej colon irritable), parkinson, prevención de
cinetosis (ej mareos), dilatación de la pupila en examen oftalmológico, broncodilatador en asma (ipratropio).

Páncreas. En el acino pancreático se encuentra receptores muscarínicos de tipo M4. Provoca la exocitosis de
gránulos de secreción que contienen enzimas digestivas, como la amilasa y el triptófano. La estimulación de
neurotransmisores colinérgicos activa los receptores CCKB que une CCK y gastrina.

Músculo liso vascular. Posee receptores muscarínicos de tipo M3. Si se agrega Ach directamente a células
musculares lisas que rodean a los vasos sanguíneos se produce la contracción del músculo. Sin embargo, si la
Ach se añade en la luz de los vasos sanguíneos, interactuando con el endotelio, se produce la relajación
muscular.

Aplicaciones clínicas de drogas agonistas: miastenia gravis, glaucoma, ileo paralitico, retención urinaria y
tratamiento por intoxicación atropínica.

IONOTRÓPICOS: NICOTÍNICOS.

Se encuentran en ganglios autonómicos (sinapsis preganglionares), médula adrenal, cerebro y la membrana


postsináptica de la sinapsis neuromuscular. La proteína del receptor está constituida por cinco subunidades
(dos , ,  y ) que se agrupan formando el canal en su centro. La unión de dos moléculas de acetilcolina (una
a cada unidad alfa) produce un cambio conformacional que se traduce en la apertura del canal. En condiciones
fisiológicas, la conductancia del canal abierto es alta para el sodio y el potasio y considerablemente menor
(despreciable) para el calcio. Se produce la despolarización de la membrana. Existen dos tipos:

Nn (neurales). Se encuentran en ganglios del SNA y están relacionados con eventos de despolarización.

BLOQUEADOS POR TRIMETAFÁN Y HEXAMETONIO (también los de la médula adrenal).

 AGONISTA NICOTINICO (colinomimético): NICOTINA. Actúa tanto en las neuronas ganglionares simpáticas
como parasimpáticas. Sin uso clínico.

Nm (musculares). Se ubican en la placa neuromuscular. Despolarizan la célula produciendo la contracción del


músculo.

 EL CURARE LOS BLOQUEA.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES (antagonistas competitivos):


TUBOCURARINA, PANCURONIO, VECURONIO, ATRACURIO, ROCURONIO, etc. Las células aún pueden
despolarizarse por los canales de K.

 LA SUCCINILCOLINA (suxametonio) ES EL UNICO BLOQUEANTE NEUROMUSCULAR DESPOLARIZANTE.


Produce fasciculaciones, luego sobreviene la inactivación de los canales de Na Vdep con el consecuente
boqueo neuromuscular y la parálisis fláccida.

*La seudocolinesterasa plasmática degrada estas drogas circulantes.

6. Inactivación:

La enzima AChE (acetilcolinesterasa), ubicada en la membrana postsináptica (efectora), inactiva a la Ach al


hidrolizarlo en colina y acetato. El terminal recapta la colina reciclándola.

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ANTICOLINESTERASICOS: colinomiméticos de acción indirecta. LA NEOSTIGMINA ES UN INHIBIDOR
REVERSIBLE DE LA AChE, SE UTILIZA EN LA MIASTENIA GRAVIS.

LOS ORGANOFOSFORADOS SON INHIBIDORES IRREVERSIBLES. Se encuentran en insecticidas (liposolubles).

ADENOSINA.

A1.Acoplado a proteína Gi. Inhibe la liberación presináptica.

A2.Acoplado a proteína Gs.

ANGIOTENSINA II.

Sistema renina-angiotensina. La renina es liberada por las células yuxtaglomerulares localizadas en la pared de
la arteriola aferente del glomérulo renal (son células musculares lisas modificadas). Junto con las células de la
macula densa constituyen el aparato yuxtaglomerular. Ante, por ej, la caída de la presión arterial la renina es
liberada a la sangre, esta enzima hidroliza el angiotensinógeno a angiotensina I, que luego es hidrolizado
también por una enzima de la membrana de las células endoteliales, la ECA (enzima convertidora de
angiotensina), en angiotensina II, que se encuentra mayormente en el endotelio pulmonar. Esta enzima
también metaboliza a las bradicininas.

 LOS IECA (ENALAPRIL, CAPTOPRIL, LISINOPRIL) INHIBEN LA ECA. Se utilizan en la HTA e IC.

La ANG II desencadena sus efectos ligándose a sus receptores de membrana en los diferentes órganos blancos:

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AT 1. Acoplado a proteína Gq. Efectos: 1. Vasoconstrictor. Estimula el área postrema, que provoca aumento de
la vasopresina y de las catecolaminas suprarrenales. La barrera hematoencefálica no permite su paso, pero no
existe en la zona de los órganos circunventriculares: eminencia media del hipotálamo, la glándula pineal, el
órgano vasculoso de la lámina terminal, el área postrema, el órgano subcomisural, el órgano subfornical y la
neurohipófisis. 2. Efecto inotrópico positivo sobre el músculo cardíaco. 3. Favorece la liberación de
catecolaminas por su acción en el SNC, los ganglios simpáticos (neuronas posganglionares), y los terminales
nerviosos. 4. Estimula la síntesis y liberación de aldosterona, la cual estimula la reabsorción de agua desde el
túbulo distal de la nefrona. 5. Favorece la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. 6. Favorece la síntesis de
PG. 7. Activa la proliferación celular.

Este sistema se puede intervenir e interrumpir a diferentes niveles: 1. Proteasas antirrenina. 2. Inhibidores de
la ECA, ejemplo enalapril. 3. Análogos competitivos, con mayor afinidad, de efecto presor pobre de la AGN II.
4. Bloqueadores de los receptores AT 1.

 LOS ARA II (ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA) LOS INHIBEN. EJ LOSARTAN. Se


utilizan en pacientes con HTA o IC que no toleran los IECA.

AT 2. Vinculado a los efectos sobre la diferenciación y crecimiento celulares.

ATP.

Se almacena en vesículas sinápticas y es liberado en forma cuántica. Es cotransmisor de la NA en fibras


simpáticas posganglionares.

P2X.Receptor postsináptico ionotrópico. Producen la entrada de calcio, despolarización y contracción de la


musculatura lisa (vasos, conducto deferente).

P2Y.Receptor presináptico metabotrópico. Iniben la liberación de transmisores.

El ATP liberado es degradado por una eco-ATPasa en productos como la adenosina.

CALCITONINA.

Hormona hipocalcemiante.

Es producida por las células C/parafoliculares/células claras de la glándula tiroides. La concentración


plasmática oscila entre 50-150 pg/ml.

Se libera en situaciones de hipercalcemia (mayor estimulo) y por acción –adrenérgica. Su secreción es


inhibida por la dopamina, la somatostatina, la acción –adrenérgica. Disminuye ante la hipocalcemia.

Se une a sus receptores acoplados a proteína Gs (aumento del AMPc).

Inhibe la resorción ósea al unirse a osteoclastos. En el riñón actúa en el túbulo contorneado proximal
aumentando la excreción urinaria de calcio, fosfato, magnesio, sodio y potasio.

CININAS (bradicinina, calicreína).

Son sustratos, proteasas, péptidos activos, peptidasas e inhibidores. Los receptores se encuentran presentes
en todas las células. El cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y el cininógeno de bajo peso molecular
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(LMWK), son sintetizados en el hígado. Ambos se encuentran en el plasma y en las membranas de las
plaquetas y neutrófilos. La calicreína glandular escinde el sustrato (cininógeno) convirtiéndolo en calidina
(lisilbradicinina). La calicreina plasmática, una vez activada, escinde el LMWK liberando bradicinina; en cambio,
la calicreína tisular (como la renal) lo escinde liberando calidina.

La vida media de las cininas es muy breve, son hidrolizadas por peptidasas.

Las cininas son potentes vasodilatadores y broncodilatadores. Tiene efectos natriuréticos y diuréticos
aumentando el flujo sanguíneo renal, por reducción de la resistencia vascular en la zona papilar.

B1.Acoplado a proteína Gq. Su función estaría vinculada con el proceso inflamatorio crónico y el dolor que se
origina por acción de las cininas (generan dolor en la inflamación).

B2.Acoplado a proteína Gq. Media la mayoría de las acciones de las cininas.

 Las bradicininas son metabolizadas por la ECA. Los IECA hacen que se acumulen y provoquen tos.

DOPAMINA.

Catecolamina derivada del aminoácido L-tirosina. Es: una hormona hipotalámica cuando es secretada a la
circulación portal hipotalamohipofisaria; un neurotransmisor cuando es liberada al espacio sináptico; y, una
comunicadora intercelular local paracrina cuando actúa en el espacio intercelular. Es secretada por el
hipotálamo de manera pulsátil manteniendo un tono dopaminérgico; inhibe la secreción de prolactina por
acción directa en el lactotropo. Este tono inhibitorio disminuye por la succión, por los estrógenos y por algunas
drogas neurotrópicas. Produce vasodilatación en vasos esplácnicos y renales.

1. Síntesis de dopamina: Ver NA

Idem NA. Mismas interacciones (alfametildopa, carbidopa, benserazida).

2. Receptores dopaminérgicos:

D1.Acoplado a proteína Gs. Se encuentran en el hipotálamo, retina, cuerpo estriado, vasos sanguíneos. Es
postsináptico.

D2.Cuerpo estriado, hipotálamo, hipófisis, etcétera. Regulan el centro del vómito (lo estimulan), estimulan el
área postrema. Es presináptico.

 LA BROMOCRIPTINA ES UN AGONISTA D2 USADO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.

LA METOCLOPRAMIDA (RELIVERAN) LO BLOQUEA A NIVEL SISTEMICO Y EN LA ZONA QUIMIORRECEPTORA


GATILLO. Es un prokinetico y antiemético, se utiliza en el ERGE, N y V. LA DOMPERIDON TAMBIEN ES
ANTAGONISTA D2 PERO NO ATRAVIESA BHE (puede usarse para disminuir efectos periféricos por los
agonistas dopaminérgicos usados en la enfermedad de Parkinson).

EL HALOPERIDOL ES UN BLOQUEANTE DOPAMINERGICO, ES ANTIPSICÓTICO, TIENE EFECTO SEDANTE.

• Administrada de manera exógena, produce diferentes efectos a diferentes dosis:

-Dosis bajas: estimula predominantemente los receptores dopaminérgicos en vasos renales, mesentéricos y
coronarios. Produce vasodilatación y aumenta el FSR, la FG y la natriuresis.

-Dosis moderadas: estimula los receptores –adrenérgicos en corazón, aumentando el VMC por mayor
contractilidad y en menor grado por aumento de FC.
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-Dosis altas: predomina la estimulación de los receptores –adrenérgicos, produciendo vasoconstricción
arteriolar sistémica, HTA, retención urinaria (contracción del esfínter), midriasis, contracción uterina.

• Enfermedad de Parkinson

 LA LEVODOPA (L-DOPA) ATRAVIESA BHE Y EN LAS NEURONAS ES CONVERTIDA A DA.

 LA CARBIDOPA Y LA BENSERAZIDA INHIBEN A LA DAA (dopa descarbolxilasa) EXTRACEREBRAL. SE


ADMINISTRA JUNTO CON LA L-DOPA (VO) PARA INHIBIR SU DESCARBOXILACION PERIFERICA.

 LA ENTACAPONA INHIBE LA COMT, IMPIDIENDO LA CONVERSION PERIFERICA DE LA LEVODOPA A SU


FORMA INACTIVA.

 LA AMANTADINA INDUCE LA LIBERACION DE DOPA DESDE LAS TERMINALES.

EICOSANOIDES.

Son hormonas solubles en lípidos que actúan


localmente (autacoides).

1. Síntesis:

Sintetizadas a partir del acido araquidónico


(20:4) que es liberado por la PLA2 desde los
lípidos de la membrana celular (hidrólisis en el
segundo enlace estér). El AA puede ser sustrato
de diferentes enzimas: COX, LOX y CYP. La PLA2
es activada por aumento del calcio citosólico
inducido por diferentes estímulos como
trombina, adrenalina, colágeno.

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 LOS GC ACTÚAN EN LA EXPRESION GENICA: INDUCEN A LA LIPOCORTINA, Y ESTA INHIBE A LA PLA2.
ADEMÁS INHIBEN LA EXPRESIÓN DE LA ENZIMA COX2.

• PROSTAGLANDINAS (PG, prostanoides).

Enzimas ciclooxigenasas:

COX-1: Constitutiva. Se encuentra en la mayoría de los tejidos. Su inhibición produce gastritis, antiagregación,
antiinflamación.

COX-2: Inducible (constitutiva en SNC, riñón). Su expresión aumenta en tejidos inflamados, inducida por
citocinas (IL-1, TNFalfa, TGF). Su inhibición produce antiinflamación.

 INHIBICION NO SELECTIVA: PARACETAMOL (EN SNC). AINEs: IBUPROFENO, AAS (irreversible),


NAPROXENO, KETOROLAC. INDOMETACINA TIENE MAYOR SELECTIVIDAD POR COX1 Y DICLOFENAC Y
PIROXICAM POR COX2.  INHIBICION SELECTIVA COX2: COXIBS (celecoxib, rofecoxib).

Unión a receptores en órganos efectores:

Las PG se dividen en diferentes clases, de la A-I. Los receptores se ubican en la superficie de las células.

PGD2: Broncoconstricción. Pirógeno endógeno.

PGE1: Receptor acoplado inhibe la lipólisis en tejido adiposo.

PGE2: Se forma a partir de la PGG2 por acción de la hidroxiperoxidasa adicionando 2 electrones. Inhibe la
agregación plaquetaria. Pirógeno endógeno. Conserva la permeabilidad del conducto arterioso hasta el
momento del parto.
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PGI2 (prostaciclina): Receptor acoplado a Gs, aumenta AMPc. Sintetizada por el endotelio, produce
vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria. Estimula la liberación de renina y la natriuresis mediante los
efectos sobre la reabsorción tubular de sodio.

Tanto PGE2 como PGI2 se unen a receptores:

EP1: Acoplado a proteína Gq. Produce broncoconstricción y contracción de músculo liso GI.

EP2: broncodilatación, vasodilatación, estimulación de secreción líquida intestinal, relaja músculo liso GI.

EP3: Acoplado a proteína Gi. Produce contracción del músculo liso intestinal, inhibe la secreción acida gástrica
(inhibe la bomba de protones), aumenta la secreción de moco gástrico, inhibe la lipólisis, inhibe la liberación
de NT autónomos, aumenta la contracción del útero grávido en la mujer.

 EL MISOPROSTOL ES UN ANALOGO DE LAS PG. Se utiliza en el tratamiento de la ulcera péptica.

 LA INHIBICION DE LA SINTESIS DE PGE2/I2 EN UNA EMBARAZADA PRODUCE CIERRE DEL CONDUCTO


ARTERIOVENOSO.

PGF2: Actúa sobre receptores FP. Junto con la oxitocina es responsable del inicio del trabajo de parto. Es
utilizada para el aborto. También produce broncoconstricción.

PGG: Se forma a partir del ácido araquidónico (araquidonato) por acción de la ciclooxigenasa (COX)
adicionando 2 O2.

• LEUCOTRIENOS.

Son Cis-LT. Todos contraen el músculo liso bronquial.

 LA LOX ES INHIBIDA POR EL ZILEUTÓN.

 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR Cis-LT: ZAFIRLUKAST, MONTELUKAST. Se los utiliza como drogas
modificadoras de la enfermedad (de control) en el asma.

TXA2 PGF2 PGE2 PGI2 PGD2 LTB4 LTC4-D4


MUSCULO LISO
Bronquial Contrae Contrae Relaja Relaja Contrae Contrae Contrae

Vascular Contrae Contrae Relaja Relaja Dilata Contrae Contrae

GI Contrae Contrae Contrae el Contrae - Contrae Contrae


longitudinal y
contrae el circular.

Uterino - Contrae Bajas []: relaja Relaja - Contrae Contrae


(útero no grávido).
Altas []: contrae
(útero grávido).
SISTEMAS

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CV Vasocons Vasoconstrictor. Disminuye PA, da Vasodilatado Inhibe - Aumenta
trictor. Bradicardia. taquicardia y r. Disminuye la
Aumento del aumenta el gasto PA. permeabili
GC. cardiaco. Taquicardia. dad
vascular.
Sangre Aumenta - Bajas []: agrega. Disminuye - Aumento -
agregaci Altas []: inhibe. agregación de función
ón Disminuye función plaquetaria. leucocitari
plaqueta leucocitaria (inhibe a
ria. hemopoyesis). (quimiotác
tico)
Renal Disminuy Disminuye FSR y Aumenta: FSR, Aumenta: - - -
e FSR. diuresis. Inhibe diuresis, natriuresis FSR,
secreción de y secreción de diuresis,
renina. renina. natriuresis,
secreción de
renina.
Digestivo Aumenta Acelera el Disminuye Acelera el - Aumenta Aumenta
lesión de tránsito y producción ácida, tránsito y la lesión de la lesión de
la disminuye es citoprotector, disminuye la mucosa. la mucosa.
mucosa. secreción de acelera el tránsito, secreción de
líquidos. aumenta la líquidos.
secreción de
líquidos.
Nervioso - Disminuye el FIEBRE. Disminuye el FIEBRE. Disminuye -
umbral del Disminuye el umbral del el umbral
dolor. umbral del dolor. dolor. del dolor.
*Lesión oxidativa, apoptosis y fibrosis.

De forma general aumentan la sensibilidad de nociceptores y potencian la percepción del dolor; aumentan las
concentraciones circulantes de ACTH, PRL y gonadotrofinas.

La ANG II estimula la síntesis de PG renales. El bloqueo de su síntesis por AINEs produce un exceso de
estimulos vasoconstrictores.

ENDOTELINA.

Peptídica. Cuatro isoformas: ET-1 (la más importante), sintetizada en el endotelio y las células musculares lisas
de los vasos sanguíneos, actúa en forma paracrina y endocrina; ET-2; ET-3, en SN; endotelina , un factor
contráctil intestinal. Estímulos: calcio, el esfuerzo o un bajo estrés (un alto estrés la inhibe) por efecto del
cizallamiento del flujo, la hipoxia, la trombina, la ANG II, la ADH, la NA y la bradicinina. En el SNC, la endotelina
actúa como neurotransmisor.

Incrementan los niveles circulantes de factor natriurético auricular, renina, aldosterona y catecolaminas. En el
riñón: vasoconstricción de arteriolas aferente y eferente, con lo que reduce el flujo sanguíneo y la filtración
glomerular.

ETA. Acoplado a proteína Gq. Están presentes en las células musculares lisas, median la vasoconstricción.

ETB. Acoplado a proteína Gq. Están presentes en el endotelio. Inducen vasodilatación por la liberación de NO y
prostaciclina (PGI2).

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ESTRÓGENOS.

Actúa por unión a receptores nucleares, activando o inhibiendo la expresión génica.

Tejido/función Efecto
Útero - Aumenta el flujo sanguíneo.
- Músculo liso: promueve el trofismo, la excitabilidad y aumenta la sensibilidad a
oxitocina.
- Endometrio: proliferación del estroma y desarrollo glandular.
- Moco cervical: fluido y alcalino.
Trompas de Falopio - Proliferación del estroma.
- Aumento de la altura de las células ciliadas.
Ovario - Crecimiento de los folículos.
Epitelio vaginal - Estratificación y cornificación.
Caracteres sexuales - Desarrollo durante la pubertad.
Mama - Desarrollo del estroma.
- Crecimiento de los conductos.
- Desarrollo de lóbulos y alveolos por estimulo de progesterona, estimulada por los
estrógenos.
- Depósito de grasa.
Endotelio - Disminuye la secreción de renina.
- Disminuye receptores AT1.
- Aumenta producción de ON.
Hipófisis - Retroalimentación negativa o positiva sobre la FSH y LH (depende la fase del ciclo).
- Aumento de la prolactina plasmática por inhibición del tono pulsátil de dopamina.
Hígado - Incremento de la secreción de globulina fijadora de tiroxina --> Reduce T4 libre -->
Estímulo para mayor secreción de tirotrofina por la tiroides.
- Incremento de la secreción de angiotensinógeno.
- Aumenta secreción de factores de coagulación.
- Inhiben la bomba de Na/K del hepatocito que permite el flujo biliar.
- Aumentan la eliminación de colesterol a la bilis.
Tiroides - Estimula la secreción de calcitonina.
Esqueleto - Aumento de la actividad osteoblástica.
- Inhibición de la resorción ósea.
- Fusión de las epífisis con las diáfisis.
Metabolismo - Balance nitrogenado positivo (crecimiento de órganos).
- Aumento del depósito de grasa en el tejido subcutáneo, muslos y nalgas.
- Reducción del colesterol plasmático y de la aterogénesis.
Equilibrio - Retención de sodio y agua por los túbulos renales.
hidroeléctrico
Conducta - Aumento de la libido.

Embarazada: La placenta a partir del tercer mes comienza a secretar estrógenos y progesterona en cantidades
crecientes hasta el momento del parto.

 LOS MODULADORES DE LOS ESTROGENOS: THR, RALOXIFENO (se une a los osteoblastos y los activa),
TIBOLONA, SE UTILIZAN COMO DROGAS ANTIRESORTIVAS EN LA OSTEOPOROSIS.

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GABA (ácido gamma amino-butírico).

Es el principal neurotransmisor inhibitorio. Es un aa derivado del ácido glutámico. Se encuentra


principalemente en las interneuronas inhibitorias locales. Se lo encuentra en la corteza cerebral, el hipocampo,
la médula espinal, en las células de Purkinje y en cesto del cerebelo, en las células grano del bulbo olfatorio y
en las células amacrinas y horizontales de la retina; en las células insulares del páncreas y en la glándula
suprarrenal.

Receptores ionotrópicos:

GABA A. Postsinápticos. Se encuentran en el hipotálamo, cerebelo, globo pálido, bulbo olfatorio, sustancia
negra y retina. Ionotrópicos. Producen un aumento de la conductancia al cloro hiperpolarizando a las
neuronas.

AGONISTAS: BENZODIAZEPINAS, BARBITURICOS, ETANOL. LAS BZD NO INHIBEN EL CENTRO


RESPIRATORIO PORQUE DEPENDEN DEL AGONISTA GABA, LOS BT NO DEPENDEN DE GABA POR LO QUE EL
AUMENTO DE SU CONSUMO AUMENTA LOS EA.

 ANTAGONISTAS: PICROTOXINA Y BICUCULINA. EL FLUMAZENIL ES ANTAGONISTA COMPETITIVO,


ANTAGONIZA LAS BZD.

GABA B. Presinápticos. Su activación determina una menor liberación del transmisor. La reducción de la
liberación del glutamato (principal transmisor excitatorio central) produce un efecto antiespástico que se
puede aprovechar en la esclerosis múltiple, para controlar los espasmos.

 AGONISTA SELECTIVO: BACLOFENO.

GABA C.

LA VIGABATRINA INHIBE LA ENZIMA GABA TRANSAMINASA, QUE INHIBE EL GABA, POR LO TANTO
AUMENTA LA ACCION DE ESTE.

GASTRINA.

Hormona peptídica producida por las células G del antro, también en cerebro (neurotransmisor) y células del
D páncreas. Su liberación es estimulada por fibras vagales colinérgicas por receptor M3 (neumogástrico)
ante estímulos como el olor o sabor de alimentos (también estimula directamente las células
enterocromafines y parietales). La distensión del antro también es un estimulo para la liberación de gastrina.
Tiene en común con la colecistocinina (CCK) la secuencia de los cinco aa terminales que son responsables de
los efectos biológicos.

La hormona CCK tiene dos receptores: CCK-A y CCK-B. Este último también actúa como receptor de la gastrina.

CCK-B/Gastrina: Localizados en mucosa gástrica, músculo liso del estómago y de la vesícula biliar, en ácinos
pancreáticos y cerebro. Acoplado a proteína Gq, aumenta la concentración intracelular de calcio. Al unirse la
gastrina produce:

Estimulación la liberación de histamina al unirse a los receptores ubicados en las células enterocromafines; la
histamina se unirá luego a sus receptores H2 en las células parietales aumentando la secreción de HCl. La
gastrina estimula también la secreción de agua y electrolitos en el intestino delgado; secreción enzimática, de
agua y electrolitos en páncreas exócrino; acción trófica sobre el tracto GI.
13
GLUTAMATO.

Es un aminoácido no esencial. Principal neurotransmisor excitatorio.

1. Síntesis:

-cetoglutarato + NH4 (amonio) + NADPH2 --> glutamato + H2O + NADP+

2. Mecanismo de acción:

Actúa sobre 5 subtipos de receptores: ionotrópicos NMDA, KA, y AMPA; y los metabotrópicos L-AP4 y trans-
ACPD. Los ionotrópicos se encuentran en proyecciones corticófugas, cerebelo, hipocampo y retina. El
glutamato está relacionado con la fisiología del aprendizaje por medio de mecanismos de potenciación a largo
plazo (LTP) e influye en el desarrollo normal de las conexiones sinápticas. El ácido glutámico, al ser liberado en
exceso en el sistema nervioso en situaciones de isquemia, acarrea daño en el SN por sobreestimulación de sus
receptores.

El aspartato también es un neurotransmisor excitatorio y también interactúa con estos receptores.

Receptores:

AMPA (ácido DL--amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico). Se encuentra en la membrana


postsináptica. Al unírsele el glutamato, liberado por la membrana presináptica, ingresa sodio a la célula (y sale
potasio), lo que causa la despolarización de la misma. Al ser activados en forma reiterada o masiva, la
despolarización crece y promueve la expulsión de magnesio que se encontraba en los canales ionotrópicos de
los receptores NMDA más próximos, que pasan a responder al glutamato liberado presinápticamente y dejan
entrar calcio a la célula por su propio canal.

En células sin receptores NMDA la despolarización ampaérgica puede activar canales de calcio voltaje-
dependientes ajenos a la sinapsis, pero próximos.

KA (kainato). Al igual que AMPA está ligado a canales rápidos de sodio y potasio.

NMDA (N-metil-D-aspartato). Posee magnesio en el interior de su canal, que al ser estimulado por el receptor
AMPA lo libera e ingresa calcio a la célula.

Potenciación de larga duración (LTP). Está relacionado con la fisiología del aprendizaje. La activación sináptica
depende de receptores AMPA, que hace entrar sodio por canales específicos, lo que causa despolarización.
Luego estos inducen la liberación de magnesio de los receptores NMDA que ingresan calcio. Este exceso de
calcio, ocasionalmente sumado a los efectos de la activación de la proteína G por los receptores
glutamatérgicos metabotrópicos, activa una serie de enzimas: El calcio se une a la calmodulina y este complejo
Ca-CaM se une a la NOSn estimulando la síntesis de NO; la PLA2 libera ácido araquidónico (AA) y factor de
agregación plaquetaria (PAF); la hemooxigenasa libera CO a partir de la hemoglobina. Las cuatro sustancias
(AA, PAF, NO y CO), denominadas mensajeros retrógrados, difunden a través de la membrana y aumentan la
liberación de glutamato desde la membrana presináptica, favoreciendo la inducción de LTP.

El aumento de calcio también ocasiona liberación de calcio de RE, y activación directa o indirecta de la PKA,
PKC, CaMKII. Estas enzimas fosforilan los receptores glutamatérgicos aumentando su eficacia.

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Depresión a largo plazo (DLP). Consiste en la entrada de iones calcio en las células de Purkinje a través de
canales dependientes de voltaje a consecuencia de su despolarización por acción de las fibras trepadoras y de
las paralelas al actuar sobre receptores para el glutamato, específicamente para el AMPA. Este aumento del
calcio intracelular produce la fosforilación persistente del receptor AMPA (desensibilización), que disminuye
sus respuestas a las fibras paralelas. El aumento del calcio intracelular también abre canales de potasio calcio-
dependientes, lo que hiperpolariza la membrana de las células de Purkinje y contribuye a disminuir sus
respuestas.

Todos estos receptores están relacionados en la patogenia del dolor, epilepsia, memoria, lesiones neuronales,
etc.

 ANTAGONISTAS: KETAMINA (anestésico general), DEXTROMETORFANO (antitusígeno).

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HISTAMINA.

Amina biogénica.

El depósito de histamina en los tejidos esta dado principalmente por los mastocitos (células cebadas), que se
encuentran en mayor cantidad en piel, mucosas y aparato intestinal. Liberan histamina al unirse la IgE a su
receptor Fc de membrana. Son responsables de la hipersensibilidad inmediata y alergias. En sangre el mayor
depósito de histamina esta dado por los basófilos.

 EL CROMOGLICATO ES UN ESTABILIZADOR DE LOS MASTOCITOS. Se utiliza en el asma, como droga


controladora.

Receptores:

H1.Acoplado a proteína Gq. Aumenta el calcio intracelular. Se encuentran en el hipotálamo, la corteza y el


cuerpo estriado, células endoteliales, etc.

La liberación de histamina produce prurito, dolor (por sensibilización de los nociceptores cutáneos –la fibra
aferente aumenta la intensidad de la rta, disminuye el umbral de activación y a veces se descarga
espontáneamente- ), aumento de la permeabilidad capilar (por contracción de las células endoteliales, se
produce trasudado), vasodilatación (por liberación de NO a nivel endotelial que difunde hacia el músc liso
vascular y produce vasodilatación), hipotensión y cefalea (por la vasodilatación y aumento de la permeab
capilar), aumento de la FC (aumento del calcio intracelular), broncoconstricción (aumento del calcio
intracelular en el músculo liso bronquiolar), disminución de la conducción AV.

En SNC actúa como neurotransmisor y tiene acciones en el ciclo sueño-vigilia, regula el apetito, la
temperatura, emociones, agresividad, memoria y aprendizaje.

 LA DIFENHIDRAMINA Y LORATADINA SON AGONISTAS INVERSOS.

H2. Acoplado a proteína Gs. Se encuentran en mucosa gástrica, músculo liso, corazón, etc.

En el músculo liso produce relajación (vasodilatación), en corazón aumenta la FC, cronotropismo e inotropismo
positivo. Broncodilata y aumenta la producción de moco. En el SNC tiene acción enteroendrocrina.

➢ En mucosa gástrica aumento de la secreción ácida: la activación de la PKA concluye en la fosforilación y


activación de la de H-K ATPasa, colaborando en la síntesis y secreción de HCl. La histamina en este caso
es sintetizada por las células enterocromafines.

La Ach (por M3) y las gastrina estimulan a las células enterocromafines para que secreten histamina. La
somatostatina inhibe la secreción de histamina y de gastrina.

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 LA RANITIDINA Y CIMETIDINA SON AGONISTAS INVERSOS (antagonistas H2).

 LOS IBP (OMEPRAZOL) INHIBE LA BOMBA DE PROTONES (K/H ATPasa) DE MANERA IRREVERSIBLE.

H3. Predomina en neuronas histaminérgicas. Previenen broncoconstricción excesiva.

En SNC se encuentran en la membrana presináptica de las neuronas posganglionares, y al ser estimulados


inhiben la secreción de histamina, NA, DA, ACh y serotonina por la misma.

H4. En MO y células hematopoyéticas periféricas. La histamina interviene en la diferenciación de mieloblastos


y promielocitos.

HORMONAS TIROIDEAS

1. Síntesis de hormonas tiroideas y tiroglobulina.

Las células foliculares poseen una bipolaridad funcional, por su polo basal están en contacto con la sangre
(reciben yoduro y aa y secretan las hormonas tiroideas), y por el apical con el coloide (yodación, depósito e
hidrólisis del coloide).

a. Yodación y almacenamiento de tiroglobulina:

1) Transporte de yoduros a través de la membrana basal por acción de una bomba iónica.

2) Síntesis de tiroglobulina en el REL. Se empaqueta en vesículas el aparato de Golgi.

3) Yodación de la tiroglobulina en la membrana apical. El yodo se une a la tirosina y forma monoyodotirosina


(MIT). Esta es luego yodada y se transforma en diyodotirosina (DIT). La condensación de dos moléculas DIT
forma T4, y de una DIT y una MIT forma T3.

4) Almacenamiento de tiroglobulina, MIT, DIT, T3 y T4 en el coloide por exocitosis.

b. Hidrólisis de tiroglobulina:

5) El coloide folicular es fagocitado desde la membrana apical. La TSH estimula esto, por medio de la unión a
su receptor y aumento del AMPc.
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6) Los fragmentos fagocitados pasan a los lisosomas donde se produce la hidrólisis.

7) T3 y T4 liberadas difunden por la membrana basolateral a sangre.

2. Transporte sanguíneo:

Aprox. el 80% liberado a sangre es T4, que se desyoda a nivel periférico en T3, la forma más activa. Viajan
unidas a una globulina fijadora de tiroxina (T4). Está proteína aumenta por la acción de los estrógenos.

 LAS TIONAMIDAS (PROPILTIOURACILO, METIMAZOL, CARBIMAZOL) INHIBEN LA SINTESIS HORMONAL Y


LA DESYODACION A NIVEL PERIFERICO. SE UTILIZAN EN EL HIPERTIROIDISMO.

3. Mecanismo de acción:

Interactúan con receptores citosólicos. Regula la expresión génica de proteínas (aumenta el ARNm), aumento
del metabolismo, aumento de la actividad mitocondrial, etc.

4. Efectos:

Órgano/tejido/Función Eutiroidismo
Crecimiento - Crecimiento y maduración del esqueleto.
- Osificación de las epífisis y la erupción dentaria primaria y secundaria.
Metabolismo energético - Aumento del consumo de oxigeno por los tejidos con elevación del
metabolismo basal.
Metabolismo proteico - Acción catabólica por aumento del metabolismo. Moviliza proteínas celulares
y elimina aa al medio interno (aumenta la gluconeogénesis).
Metabolismo de lípidos - Estimula la síntesis de colesterol y los mecanismos hepáticos que lo extraen de
la circulación.
Metabolismo - Acción hiperglucemiante ya que aumenta la gluconeogénesis hepática y la
hidrocaronado absorción intestinal de monosacáridos.
Metabolismo hidrosalino - Estimula la eliminación urinaria de agua y electrolitos.
Vitamina A - Necesaria para la conversión de caroteno en vitamina A en el hígado.
SNC - Necesarias para el desarrollo normal.
SNA - Regula la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción –adrenérgica y
colinérgica. Inhibe al neurotransmisor VIP y estimula la SP.

 EL PROPRANOLOL O EL ATENOLOL (BB) SE PUEDEN USAR PARA AIVIAR LOS SINTOMAS DEL
HIPERTIROIDISMO.

 LA LEVOTIROXINA (T4) Y LA LIOTIRONINA (T3) SE UTILIZAN EN EL HIPOTIROIDISMO.

INCRETINAS.

GPI (péptido inhibido gástrico o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Es un polipéptido liberado a
la circulación por las células K del intestino delgado proximal, en respuesta a la presencia de glucosa o grasas.
Efectos: inhibición de la secreción ácida gástrica, estimulación de la secreción intestinal y aumento de la
liberación de insulina durante la hiperglucemia.

GLP-1 (péptido similar al glucagón-1). Secretado por las células L intestinales. Su secreción es estimulada por
los nutrientes en la luz intestinal, sustancia P y otros péptidos. Mientras que la hipoglucemia estimula la
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secreción de glucagón pancreático (células A), la liberación de GLP-1 es estimulada por el aumento posprandial
de la glucemia. Es un potente inhibidor del vaciamiento gástrico (inhibe la motilidad gastrointestinal) y del
apetito, retardando la absorción de la glucosa. Estimula la secreción de insulina y de somatostatina, y esta
última inhibe la acción del glucagón.

Las incretinas tienen una corta vida media, son rápidamente degradadas por una endopeptidasa, la
dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4).

 LOS ANALOGOS DEL GLP-1 FORMAN PARTE DE UN GRUPO DE FARMACOS DENOMINADOS INCRETINAS
QUE SE UTILIZAN EN EL TTO DE LA DBT TIPO II. Son: exenatide y liraglutida.

 LOS INHIBIDORES DE LA DPP4 (GLIPTINAS) SON TAMBIEN PARTE DEL GRUPO DE FARMACOS DE
INCRETINAS QUE SE PUEDEN UTILIZAR EN LA DBT II. Son: sitagliptina, vildagliptina, linagliptina.

INSULINA.

Es una hormona polipeptídica, anabólica por excelencia.

1. Síntesis de insulina.

Comienza en el RER como preproinsulina. Se transporta al golgi donde es convertida a proinsulina. Durante el
transporte en el mismo, para formar los gránulos secretores, es digerido por enzimas que dan lugar a la
insulina y al péptido C.

2. Liberación de insulina.

La actividad de la enzima glucoquinasa de las células  pancreáticas aumenta a medida que aumenta la
concentración de glucosa que entra por los GLUT2, por lo que aumenta la glucosa-6-fosfato y por ende el ATP.
Cuando la [ATP] excede un umbral, se cierra un canal de potasio regulado por ATP de la mp, despolarizando la
membrana por acumulación del potasio intracelular. La despolarización abre los canales de calcio regulados
por voltaje, y la consiguiente entrada de este ión provoca la liberación de insulina por exocitosis.

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 LAS SULFONILUREAS ACTUAN INHIBIENDO EL CANAL DE POTASIO SENSIBLE AL ATP (aumenta secreción
de insulina --> hipoglucemiante). Se usan en DBT tipo II.

3. Regulación de la secreción:

Estímulos para la liberación: glucosa, incretinas, hormonas GI (gastrina, VIP, secretina, GIP), la estimulación 2
y colinérgica (ach), arginina, ácidos grasos, ACTH, glucocorticoides.

Inhibición de la liberación: somatostatina, la estimulación 2, -bloqueantes, bloqueantes cálcicos (bloquean


canales L en la célula B).

4. Unión de insulina a sus receptores en sus órganos blancos:

Receptor tirosina quinasa (RTK). La proteína del receptor de insulina activo (INS-R) consiste en dos
subunidades  idénticas que sobresalen en la cara externa de la mp y dos subunidades  transmembrana con
su extremo carboxilo sobresaliendo dentro del citosol. El dominio de unión a insulina está en las subunidades
externas y en las internas se encuentra la actividad proteína quinasa que transfiere un grupo fosforilo desde el
ATP al grupo hidroxilo de residuos Tyr en proteínas diana específicas. Este receptor se encuentra en tejido
adiposo, músculo estriado e hígado. En los dos primeros provoca la captación de glucosa para formar
glucógeno y, en hígado estimula la glucólisis y también la glucogenogénesis.

El INS-R se autofosforila ante el estímulo de la insulina, despejando el sitio activo. Cada subunidad  fosforila
tres residuos Tyr críticos de la otra subunidad, cerca del extremo carboxilo. Luego el receptor activa una de sus
proteínas diana, el sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1). Este es fosforilado en tres residuos Tyr. El IRS-1
fosforilado puede unirse a diferentes proteínas:

5. Efectos:

- Vía lenta (génica): Uno de los residuos Tyr fosforilados se une a la proteína Grb2, que tiene como
función poner en contacto a la IRS-1 con la proteína Sos. Ésta se activa y se une a la proteína Ras (proteína G
monomérica anclada a mp). Ras se activa cambiando GDP por GTP y ahora activa a la proteína Raf-1 (MAP-
KKK), la cual fosforila y activa a MEK (MAP-KK), que fosforila y activa a ERK (MAP-K). ERK ingresa al núcleo y
fosforila factores de transcripción nucleares tales como Elk1 y SRF. Este factor activo se une a SFR para
estimular la transcripción y traducción de un conjunto de genes necesarios para el crecimiento y la división
celular.

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En hígado, tejido adiposo y riñón, la gran concentración de glucosa 6-fosfato también es metabolizada por la
vía de las pentosas fosfato. La proteína de unión a los elementos de respuesta glucídica (ChREBP) es un factor
de transcripción que cuando se encuentra inactivo se ubica en el citosol y está doblemente fosforilado. La
PP2A en citosol, le quita un fosfato; ChREBP ingresa así al núcleo, y dentro la misma PP2A le quita el otro
fosfato. Dos ChREBP activas se unen a dos factores de transcripción, Mlx. Juntos se unen al segmento de ADN
denominado ChRE y activan la transcripción.

La PKB (AKT), activada por el PIP3 y PDK1, fosforila y activa a PDX1 y otros factores de transcripción que
estimulan la síntesis de enzimas que metabolizan glúcidos y grasas formadas y almacenadas después de un
exceso de ingesta de glúcidos con la dieta. En las células beta pancreáticas estimula la síntesis de insulina.

La PKB también fosforila al factor de transcripción FOXO1, que de esta manera es marcada por ubiquitinas
para su degradación por proteosomas. De manera activa, este factor ingresa al núcleo y estimula la
transcripción activa de las enzimas gluconeogénicas y suprime la síntesis de las enzimas de la glucólisis, de la
ruta de las pentosas fosfato y de la síntesis de TAGs. El glucagón inhibe a la PKB y activa una fosfoproteína
fosfatasa para que FOXO1 se active.

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- Vía rápida (no génica): Por una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones produce la inactivación
de la gluconeogénesis y activación de la glucogenogénesis. Promueve la translocación del transportador de
glucosa 4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática.

Efectos antilipoliticos: inhibe la síntesis de AMPc por medio de la proteína Gi. Estimula a la fosfodiesterasa y la
lipasa fosfatasa que desactiva a la lipasa sensible a hormona.

• Acción en tejidos periféricos:


Adipocitos. Promueve la captación de glucosa por los transportadores GLUT4 y su conversión en
triacilgliceroles. Incrementa la lipogénesis y la oxidación de glucosa hacia CO2. Aumenta la síntesis de
lipoproteína lipasa y su translocación hacia la superficie luminal del endotelio capilar. Inhibe la liberación de
AGL y glicerol al inhibir la actividad de la lipasa sensible a hormona.

Músculo cardíaco y esquelético. Captación de glucosa por los transportadores GLUT4 y formación de
glucógeno por activación de la glucógeno sintasa. También captan TAG y los almacenan. Aumento de la
glucólisis. Inhibición de la glucogenolisis.

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Hígado. Hay un aumento de la captación de glucosa por un aumento de la expresión de la enzima
glucoquinasa. El exceso de glucosa pasa por la glucólisis y luego es convertido en acetil-CoA (por estimulación
de la PFK-1), que se utiliza para sintetizar ácidos grasos para su exportación en forma de triacilgliceroles en las
VLDL a los tejidos adiposo y muscular. Aumenta la síntesis de glucógeno y disminuye la degradación del
glucógeno.

Hipotálamo. Los receptores de insulina en las neuronas orexigénicas del núcleo arcuato inhiben la liberación
de NPY, mientras que los receptores de insulina en las neuronas anorexigénicas estimulan la producción de -
MSH, disminuyendo de este modo la ingesta energética e incrementando la termogénesis.

 LA METFORMINA (biguanida) ACTUA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS AUMENTANDO LA ACTIVIDAD DE LA


AMPK (quinasa dependiente de AMP). Efectos de la AMPK: estimula lipólisis, reduce lipogénesis y
gluconeogénesis, aumenta almacenamiento de glucógeno, inhibe gluconeogénesis en hígado y aumenta la
sensibilidad a la insulina. Se usa en DBT tipo II.

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 LAS TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS) SE UNEN AL RECEPTOR PPARγ INTRANUCLEAR (los ligandos
naturales son AGL y eicosanoides) EN LOS TEJIDOS Y ACTIVAN GENES RELACIONADOS CON EL
METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LOS LIPIDOS. Son: rosiglitazona (fuera del mercado por EA) y pioglitazona.
Se usan en DBT tipo II.

 ANALOGOS DE LA INSULINA:

Tipo de insulina Vía de Inicio de Tiempo previo de Efecto máximo Duración del efecto
administ acción (IA) administración según
ración IA
Estándar de acción rápida
Regular o EV – SC 30-60 min 30-40 min antes de las 2-3 hs 6-8 hs (corto)
corriente comidas
Estándar de acción intermedia/lenta
NPH SC 2 hs 1-2 hs antes de las 4-10 hs 12-18 hs (acción
comidas 4-10 hs prolongada; dos veces
al día)
Lenta 12-20 hs (acción
prolongada)
Análogos de acción rápida
Lispro SC 5-15 min Justo después de cada 30-90 min 4-6 hs
Aspártica comida o 15 min antes
Glulisina
Análogos de acción intermedia/lenta
Glargina SC 1-2 hs 1 hs antes de la ingesta 4-5 hs 20-24 hs (1 vez al día)
de acción muy
prolongada
Detemir 6-8 hs 12-20 hs (1-2 veces al
día) acción muy
prolongada
Mezclas o bifásicas
*No se pueden dar por VO porque las enzimas pancreáticas las destruirían.

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Usos: DBT I, muchos diabéticos tipo II, DBT gestacional y diabética embarazada.

6. Inactivación de la insulina:

Por metabolismo hepático. Dura 6 minutos.

NEUROPÉPTIDO Y (NPY2).

Neuropéptido presente en neuronas del cerebro y del SNP. Se encuentra en el núcleo paraventricular del
hipotálamo en forma de vesículas localizadas en terminaciones sinápticas que contactan con las neuronas
paraventriculares. También es sintetizado en la médula suprarrenal. Tiene acción ansiolítica en la región
amigdalina. Es cotransmisor del simpático, es decir, se colibera con la NA por un proceso exocitótico
dependiente de calcio, actúan: Inhibiendo la secreción gástrica ácida por supresión del tono colinérgico vagal a
través de la activación de receptores 2; producen vasoconstricción a nivel cerebral reduciendo el flujo
sanguíneo cerebral; aumentan la presión de reposo del esfínter interno del ano.

La liberación del neuropéptido Y por el hipotálamo aumenta a nivel del núcleo paraventricular antes de las
comidas, es un potente promotor de la ingesta (orexígeno). La leptina inhibe la liberación de neuropéptido Y y
estimula la de CRH, disminuyendo la ingesta.

Y1. Receptores postsinápticos que movilizan calcio intracelular e inhiben la formación de AMPc. Dan lugar a la
contracción del músculo liso vascular.

Y2. Receptores presinápticos. Reduce la liberación por estímulo nervioso.

El NPY es removido por difusión y por degradación enzimática.

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA).

Las terminaciones nerviosas de los ganglios posganglionares del SN simpático secretan NA, y la médula
suprarrenal, gracias a que tiene la enzima citoplasmática feniletanolamina-N-metiltransferasa, puede sintetizar
adrenalina.

Neurotransmisión posganglionar:

1. Síntesis y almacenamiento de NA. La Tyr ingresa al axón por un simporte con sodio. La enzima TH (tirosina
hidroxilasa) la convierte a L-dopa y esta es convertida en dopamina por la DAA (descarboxilasa de aa
aromáticos o DOPA descarboxilasa). La DA ingresa a la vesícula sináptica por un intercambio con 2H+ por el
transportador de aminas de la membrana vesicular (VMAT). Dentro, es catabolizada a NA por la DBH
(dopamina -hidroxilasa).

 LA –METILDOPA ES CONVERTIDA A –METILNOREPINEFRINA POR LA DAA, Y ACTUA COMO UN FALSO


TRANSMISOR DESPLAZANDO A LA NA DE LAS VESICULAS DE ALMACENAMIENTO. AL PRODUCIRSE EL PA SE
LIBERA LA DROGA QUE ES AGONISTA ALFA2, DISMINUYE LA TA UNIENDOSE A ESTOS RC EN EL CENTRO
VASOMOTOR HIPOTALAMICO Y DEL TALLO ENCEFALICO.

 LA ENZIMA DAA ES INHIBIDA POR LA CARBIDOPA Y LA BENSERAZIDA (son de acción periférica, no snc;
antiparkinsonianos).

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 LA RESERPINA (antipiscótico y antihipertensivo) Y EL BRETILIO (antiarrítmico clase III) INHIBEN EL VMAT.

 LA TIRAMINA, LAS ANFETAMINAS Y LA EFEDRINA SON RECAPTADOS POR LAS TERMINACIONES


NERVIOSAS AL SER SIMILARES A LA NA. DENTRO DESPLAZAN A LA NA DE LAS VESICULAS HACIA EL
CITOPLASMA, PARTE ES METABOLIZADA POR LA MAO Y LA OTRA ES LIBERADA AL EXTERIOR POR UN
TRANSPORTADOR PRODUCIENDO ACTIVACION DE RC ADRENERGICOS. SON SIMPATICOMIMETICOS DE
ACCION INDIRECTA.

2. Liberación del NA. Ante la llegada de un potencial de acción la neurona se va despolarizando de manera
unidireccional hasta llegar a la membrana presináptica. La despolarización produce la apertura de los canales
de Na voltaje dependientes, que determina la apertura de canales de calcio. El calcio se une a una proteina
que esta anclando las vesículas al citoesqueleto. Las vesículas libres se fusionan con la membrana celular y
liberan el neurotransmisor.

 LOS ANESTESICOS LOCALES INHIBEN A LOS CANALES DE SODIO VOLTAJE DEPENDIENTE DE LA


TRANSMISION NERVIOSA, TANTO DE FIBRAS SENSITIVAS COMO MOTORAS.

3. Unión de la NA (NT) y la A (liberada a sangre) a sus receptores:

1.Acoplado a proteína Gq. Produce vasoconstricción en las grandes arterias, donde es más potente la A. A
nivel del músculo esquelético aumenta la transmisión neuromuscular. La adrenalina contrae los vasos
esplénicos, de la piel y de las mucosas preponderantemente. Contracción del músculo dilatador de la pupila,

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produciendo midriasis. Contrae los esfínteres píloro, ileocecal y vesical (retención urinaria). Contrae el músculo
uterino. Produce gluconeogénesis en el riñón y aumenta la reabsorción de sodio por el túbulo proximal; y
glucogenólisis en el hígado.

 AGONISTA: FENILEFRINA (se utiliza como midriático y descongestivo), METARAMINOL, ERGOTAMINA


(también antagonista serotoninérgico; usado en la migraña).

 ANTAGONISTA SELECTIVO: PRAZOSIN (antihipertensivo, puede usarse en pacientes prostáticos ya que


alivian los síntomas de la hiperplasia).

2.Acoplado a proteína Gi. Son presinápticos, inhiben la liberación de neurotransmisor. Como postsinápticos
se encuentran en pocos tejidos: cerebro (disminuye la salida de flujo simpático del centro vasomotor
produciendo bradicardia, hipotensión y sedación); músculo liso vascular (venoconstricción); en riñón
disminuye la secreción de renina y aumenta la eliminación de sodio y agua; inhiben la secreción de insulina
(hiperpolariza, predomina sobre la actividad estimulante ); disminuye la secreción de la gl parótida; en
adipocitos inhibe la lipólisis.

 AGONISTAS: CLONIDINA Y –METILDOPA (ANALOGO DE LA L-DOPA; actúa luego de convertirse en -


metilnorepinefrina). Son fármacos hipotensores de acción central.

 ANTAGONISTA SELECTIVO: YOHIMBINA.

 LA MIRTAZAPINA (ATD ATIPICO) INHIBE ESTE RECEPTOR (además es antagonista de H1 y


serotoninérgicos).

 ANTAGONISTA ALFA NO SELECTIVO: FENTOLAMINA, FENOXIBENZAMINA (más para alfa1; no se usa por
ser irreversible).

Antagonistas alfa: reducen el tono arteriolar y venoso y producen caída de la resistencia periférica e
hipotensión. Producen taquicardia refleja, mayor con los no selectivos, ya que bloquean los rc alfa2
presinápticos, aumentando la estimulación beta1 en el corazón.

1.Acoplado a proteína Gs. Se encuentra en corazón aumentando la contractilidad cardiaca, la FC y el VM


(aumenta las 4 propiedades del corazón). La adrenalina es más potente que la NA en los efectos cardíacos.
Aumenta la secreción de renina (ubicados en las células yuxtaglomerulares); aumenta la lipólisis en el tejido
adiposo; aumenta la secreción salival; aumenta la actividad del SNA.

AGONISTA: DOPAMINA, DOBUTAMINA (en IC con bajo GC, aumenta la contracción).

ANTAGONISTAS SELECTIVOS: ATENOLOL, METOPROLOL, ACEBUTOLOL (agonista parcial).

2.Acoplado a proteína Gs. Estimula el corazón produciendo palpitaciones. Produce vasodilatación en músculo
esquelético y en las coronarias (alfa 1 y 2 producen vasoconstricción). Relaja el músculo liso de la vejiga, útero,
del tracto GI y bronquial (broncodilatación). En el músculo esquelético, en cambio, lo contrae (temblor fino).
Disminuye la liberación de histamina por los mastocitos.

Ante el estrés o el ejercicio estimula la lipólisis en el tejido adiposo y la glucogenólisis hepática (en ayunas
también la gluconeogénesis). En estado postprandial aumentan la secreción de insulina.

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AGONISTAS SELECTIVOS: de acción corta: SALBUTAMOL, TERBUTALINA Y FENOTEROL. De acción larga:
SALMETEROL (comienzo de acción lento), FORMOTEROL (comienzo de acción rápido) E INDACATEROL. Son
broncodilatadores (asma y EPOC) y se utilizan también para prevenir el parto prematuro (relajación uterina).

ANTAGONISTA SELECTIVO: BUTOXAMINA.

3. Acoplado a proteína Gs. Se encuentra en tejido adiposo (lipólisis).

AGONISTA NO SELECTIVO: ISOPROTERENOL/ISOPRENALINA.

ANTAGONISTAS BETA NO SELECTIVOS: PROPRANOLOL, CARVEDILOL, TIMOLOL, PINDOLOL (agonista


parcial).

LA ADRENALINA ES UN AGONISTA ADRENERGICO NO SELECTIVO, SE UNE A TODOS LOS RECEPTORES, AL


IGUAL QUE LA EPINEFRINA (aumento de la TA por aumento de FC y fuerza, vasoconstricción en piel e
intestino, vasodilatación en musculo, disminución de la RPT). EN CAMBIO, LA NA SE UNE SOLO A LOS ALFA Y
A BETA 1.

 LA EFEDRINA ES UNA AMINA SIMPATICOMIMÉTICA QUE EJERCE LOS EFECTOS DE LA NA.

Aplicaciones clínicas de drogas beta agonistas: asma bronquial, amenaza de aborto, descongestivo nasal,
estimulación SNC. Bloqueantes beta: HTA, hipertiroidismo, angina de pecho, IAM, IC, glaucoma y migraña.

BETABLOQUEANTES

NO SELECTIVOS SELECTIVOS
ISA – (antagonista total) ISA + (antag parcial) ISA – (antag total) ISA + (antag parcial)
Propranolol Pindolol Atenolol Acebutolol
Carvedilol Labetalol Metoprolol
Timolol Bisoprolol
Nevibolol
*ISA: Actividad simpaticomimética intrínseca.

4. Modulación de la respuesta:

-Autorreceptores: 2 (Gi).

-Heterorreceptores. Inhiben: M2, D2, H3, serotoninérgicos, EP3. Estimulan: AT1.

5. Inactivación:

a. Recaptación neuronal presináptica: por un transportador de membrana, con simporte de sodio. Este
simporte con sodio también se puede dar con tiramina, efedrina y anfetaminas.

 LA COCAÍNA (vasoconstrictor y anestésico local de tipo éster) Y LA NORTRIPTILINA (ATC) INHIBEN ESTE
TRANSPORTADOR. La NA, junto con la serotonina, forma parte del sistema modulador descendente de la
nocicepción causando inhibición de la misma.

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 LOS ATD ATIPICOS INHIBEN SU RECAPTACION: DUALES (venlafaxina y duloxetina; junto con 5HT) Y
ATIPICO (bupropion; junto con DA).

Dentro de la neurona, el NT puede reincorporarse a otra vesícula o ser degradado por la MAO:

MAO (monoaminooxidasa). Cataliza la desaminación oxidativa. Se forman aldehídos inestables que son
rápidamente convertidos en alcoholes o ácidos. La reacción inicial produce un glicol (DOPEG) o el ácido DOMA.
Ubicada en la mitocondria, se encuentra tanto en SNC como en la astroglia. Posee dos isoformas:

MAO-A: además en hígado, tracto GI y placenta.

MAO-B: además en sangre y plaquetas.

Estas enzimas metabolizan catecolaminas y serotonina, no sólo NA.

 LOS IMAO LA INHIBEN (ej selegilina, antidepresivo y antiparkinsoniano). SE INHIBE LA DEGRADACION DE


CATECOLAMINAS Y SEROTONINA.

 LA TIRAMINA TAMBIEN ES METABOLIZADA POR LA MAO POR LO QUE SU ALTO CONSUMO, EJ QUESO,
DESPLAZA A LA NA DE SU METABOLISMO (además de desplazarla de las vesículas) POTENCIANDO EL EFECO
ADRENERGICO, PRODUCE EL LLAMADO SINDROME DEL QUESO (HTA y hepatotoxicidad). ESTO TAMBIEN
OCURRE AL CONSUMIR ALIMENTOS RICOS EN TIRAMINA E IMAO.

b. Recaptación neuronal postsináptica o por neuronas vecinas:

COMT (catecol-O-metiltransferasa).Presente en el hígado, el riñón y membrana. Transfiere un grupo metilo


de la S-adenosilmetionina a la A y a la NA, a las que convierte en metanefrina y normetanefrina,
respectivamente.

 LOS ICOMT LA INHIBEN, COMO LA TOLCAPONA Y ENTACAPONA (antiparkinsonianos).

c. Difusión. Poco importante.

OPIOIDES ENDOGENOS.

1. Se dividen en tres grandes grupos:

A) Derivados de la POMC: Endorfinas (, ,  y .

La proopiomelanocortina (POMC), presente en la unidad hipotalamohipofisaria, da origen a varias


prohormonas y hormonas, dependiendo de donde sea metabolizada: ACTH, hormona melanocitoestimulante
(MSH) y -lipotropina (de esta derivan las tres endorfinas nombradas). Las células productoras de POMC se
encuentran en el núcleo arqueado y en el núcleo del tracto solitario (áreas de alivio del dolor), se proyectan
hacia la médula espinal, la zona límbica y el tallo encefálico.

B) Derivados de la proencefalina A: Encefalinas (luencefalina y metencefalina). Se encuentra en todo el SNC


relacionada con el procesamiento del dolor, como modulador de la conducta afectiva, control motor,
regulación del SNA y respuestas neuroendocrinas. También se encuentra en médula suprarrenal y sistema GI.

C) Derivados de la prodinorfina: Dinorfinas (A y B).

Las encefalinas y dinorfinas se hallan en la sustancia gris periacueductal (SGPA), la formación reticular del
bulbo y el asta posterior de la médula espinal. Las endorfinas están más limitadas: en la adenohipófisis,
hipotálamo, plasma y sistema GI.
29
2. Receptores de opioides:

Son tres: ,  y . La potencia analgésica de estos opioides endógenos tiene relación directa con su afinidad
por los receptores my (). Las endorfinas y las encefalinas actúan sobre los  y . Las dinorfinas actúan sobre
los .

Se encuentran en SNC y tejidos periféricos.

Todos los receptores se hallan acoplados a proteínas Gi, que producen: disminución de la actividad de la AC;
aumento de la conductancia de los canales de K (postsinápticos) y disminución de entrada de calcio (canales
Vdep presinápticos), lo que conduce a una hiperpolarización neuronal; disminución de la liberación de
neurotransmisores dando como resultado inhibición de la conducción nociceptiva.

.Disminuye la frecuencia respiratoria (lo más importante), reduce el tránsito en el tubo digestivo, incrementa
la sedación, miosis.

INHIBIDOS POR LA ACH Y DOPAMINA. La somatostatina es un antagonista.

Producen analgesia sobre el estado de ánimo y el comportamiento de recompensa, alteran las funciones
respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina.

La constipación y la miosis son los únicos efectos adversos que no sufren tolerancia.

.  INHIBIDOS POR LA DOPAMINA.

.Incrementa la diuresis. Los agonistas de estos receptores producen analgesia.

Los tres receptores tienen funcion analgésica suprarraquídea y raquídea, e incrementan la alimentación. Están
acoplados a proteínas Gi, a activación de corrientes de potasios operadas por receptor y a supresión de
corrientes de calcio reguladas por voltaje.

N/OFQ.

 OPIOIDES EXOGENOS

Agonistas débiles  Agonistas fuertes  Ag – Antag Antagonistas 


- Tramadol - Morfina -Buprenorfina:  (ag - Naloxona
- Codeína - Fentanilo parcial)-
- Dextropropoxifeno - Meperidina - Nalbufina: -
- Metadona
- Oxicodona
- Remifentanilo

PARATHORMONA (PTH).

Sintetizada por la paratiroides. Hormona hipercalcemiante. Se libera ante niveles bajos de calcemia. La
glándula es estimula por la acción –adrenérgica. Ejerce sus acciones al unirse a sus receptores de membrana
asociados a proteína Gs con eon el consecuente aumento de AMPc.

Vitamina D:
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Estimula la hidroxilación de 25-OH-D3 (calcidiol), en las mitocondrias de las células de los túbulos proximales
del riñón, a 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o vitamina D).

Absorción intestinal:

Además, la vitamina D en el intestino estimula la síntesis de calbindinas (proteínas fijadoras de calcio) y


bombas de calcio que producen la absorción transepitelial de calcio.

Tejido óseo:

La vitamina D se une a receptores nucleares de las células osteolíticas controlando la síntesis de ARNm
requerido para la diferenciación hacia la actividad osteolítica (colagenasas y enzimas). Se produce entonces un
aumento de la excreción urinaria de hidroxiprolina y osteocalcina.

La PTH se une a un receptor de membrana en el osteoclasto, con aumento del AMPc produciendo la activación
del mismo. El calcio que ingresa a la célula forma complejos y a nivel nuclear activa la síntesis de proteínas
necesarias para la resorción ósea.

Riñón:

En el riñón, la PTH actúa a nivel de los túbulos contorneados produciendo retención de calcio, y aumentando
la excreción urinaria de potasio, sodio, citrato y bicarbonato, AMPc y eleva el Ph de la orina.

SEROTONINA (5-hidroxitriptamina o 5-HT).

En núcleos cercanos al rafe medio de la protuberancia o tallo encefálico alto. Hay 14 subtipos de receptores
con diferente afinidad, distribución, eventos postereceptor y funciones sobre el comportamiento.

5-HT1. Subtipo 1A: Acoplado a proteína Gi o con regulación canales de potasio o calcio (receptor GABA-A).
Regulación de la temperatura y del estado de ánimo y ansiedad. Subtipo 1D: interviene en la contracción
vascular craneal.

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 EL SUMATRIPTAN ES UN AGONISTA DEL SUBTIPO 1D QUE PRODUCE VASOCONSTRICCION Y SE LO UTILIZA
EN LA MIGRAÑA.

 LA BUSPIRONA ES UN AGONISTA PARCIAL DEL 1A. Tiene acción ansiolítica.

5-HT2. Subtipo 2A: Acoplado a Gq (PLC). Producen inhibición en la corteza y regulación de la producción de
LCR en el plexo coroideo.

5-HT3. Único ionotrópico. En SNA, área postrema y núcleo del haz solitario. Producen emesis y efectos
antinociceptivos. Inhibe la motoneurona mientérica del tracto GI.

5-HT4. En células enterocromafines del estómago. Su estimulación produce liberación de serotonina por las
mismas, la cual va a estimular los terminales colinérgicos para que liberen acetilcolina. La ACh favorece la
contracción antral y del esfínter esofágico inferior.

5-HT6. Acoplado a proteína Gs.

 LOS ISRS (inhibidores selectivos de la receptación de serotonina) COMO SERTRALINA, FLUOXETINA,


ESCITALOPRAM, SON UTILIZADOS COMO ANTIDEPRESIVOS.

 LOS ATD TRICICLICOS DUALES (imipramina y amitriptilina) INHIBEN LA RECAPTACION DE NA Y


SEROTONINA.

 DENTRO DE LOS ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS, LA VENLAFAXINA Y LA DULOXETINA (duales), EL


TRAZODONE (atípico) Y LA MIRTAZAPINA (tetraciclico) INHIBEN LA RECAPTACION DE SEROTONINA.

 LA METOCLOPRAMIDA (además de ser antagonista D2) ES AGONISTA 5HT4 Y EN ALTAS DOSIS


ANTAGONISTA 5HT3.

➢ HIPOTÁLAMO

Regula la función hipofisaria. Además de la síntesis de la OXT y la ADH, las neuronas hipotalámicas sintetizan y
secretan:

DA. Su acción acá es inhibir la secreción de PRL por parte de la hipófisis.

SOMATOSTATINA. También es secretada por las células de los islotes de Langerhans del páncreas. Inhibe la
secreción de GH y la secreción de insulina por las células del islote.

GHRH (hormona liberadora de hormona del crecimiento). Estimula la secreción y la expresión génica de GH.

CRH (hormona liberadora de corticotrofina). Estimula la expresión génica de POMC y la secreción de ACTH.

TRH (hormona liberadora de tirotrofina). Estimula la secreción y la expresión génica de TSH y de PRL.

GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas). Estimula la secreción de LH y FSH. Se une a sus receptores de
membrana acoplados a proteína Gq.

➢ HIPÓFISIS (glándula pituitaria)

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ADENOHIPÓFISIS. Es el lóbulo anterior de la hipófisis. En la pars distalis se identificaron por tinción tres tipos
de células: basófilas, acidófilas y cromófobas (no se relaciona con la actividad secretora hormonal). Por
inmunocitoquímica se identifican cinco tipos de células que van a secretar 5 tipos de hormonas:

ACTH (hormona adrenocorticotropa).

Producida y secretada por las células corticotropas. La POMC (proopiomelanocortina) es la molécula


precursora, que luego es escindida en ACTH, -lipotrofina, MSH, -endorfina y encefalina. Su síntesis es
estimulada por la CRH.

La ACTH se une a su receptor de membrana en la corteza suprarrenal y activa la AC produciendo AMPc y


posteriormente activando la PKA. Esta seguidamente fosforila y activa varias enzimas que se requieren para la
síntesis de cortisol y otras hormonas esteroideas.

PROLACTINA (PRL).

Sintetizada y secretada por las células lactotrofas. Durante el embarazo y la lactancia estas células se
hipertrofian e hiperplasian aumentando el tamaño de las glándulas mamarias. Su síntesis y secreción es
estimulada por el VIP y la TRH, y es inhibida por la DA, secretada por el hipotálamo.

HORMONAS FSH (foliculoestimulante) Y LH (luteinizante o leucotrofina).

Sintetizadas y secretadas por las células gonadotrofas. Son estimuladas por la GnRH.

Estas hormonas actúan por un receptor acoplado a proteína Gs, aumentando el AMPc, el cual aumenta la
actividad de la enzima aromatasa. En las mujeres premenopáusicas esta enzima predomina en ovario (células
de la granulosa) e hígado, y en postmenopáusicas en tejido adiposo, en quienes la estrona es producida a
partir de deshidroepiandrosterona por las suprarrenales. En los varones, la aromatasa se encuentra en las
células de Sertoli y de Leydig del testículo, que cuando son estimuladas producen estrógenos. También se
encuentra en tejido óseo y cerebro, donde la producción de estrógenos se da a partir de andrógenos.

La placenta produce por las células del sincitiotrofoblasto estrona y estriol a partir de la
dehidroepiandrosterona del feto.

Ciclo menstrual: expresión repetitiva de la actividad del eje hipotalamohipofisoovárico juntamente con los
cambios estructurales y funcionales que ocurren en los tejidos blanco: útero, trompas, endometrio, vagina y
mamas. En la mujer adulta dura en promedio 28 días.

El ciclo posee tres fases:

1. Fase folicular (menstrual + proliferativa/estrogénica): del día 1 al 14 (1-7 y 8-14 aprox). Comienza el primer
día de la menstruación y termina en la ovulación. Al comienzo hay concentraciones plasmáticas basales de LH
y FSH, pero esta última decae progresivamente por acción del estradiol. 36 hs antes de la ovulación hay una
“oleada de gonadotrofinas”. La concentración de estradiol aumenta progresivamente, es sintetizado por los
folículos.

Se divide en tres subfases:

a. Reclutamiento: una cohorte variable de folículos es reclutada para reanudar su proceso de maduración. Este
proceso no garantiza la ovulación. La FSH actúa sobre las células de la granulosa (únicas con receptores para

33
esta hormona) aumentando el AMPc induciendo: mitogénesis, maduración y producción de péptidos con
actividad autocrina y paracrina.

b. Selección folicular: sólo uno de los folículos reclutados será “elegido” para alcanzar el estadio maduro. Se
estimula la expresión de receptores para FSH (autorregulación) y LH (regulación heteróloga). La LH estimula a
las células de la teca a que produzcan andrógenos --> este atraviesa la membrana basal del folículo y alcanza
las células de la granulosa --> los andrógenos son convertidos en estradiol por acción de las aromatasas --> el
estradiol induce una mayor proliferación celular y estimula a las aromatasas (retroalimentación positiva).

c. Dominancia folicular: el folículo maduro será el dominante y comandará la actividad del eje
hipotalamohipofisoovárico. El estradiol sintetizado por el folículo maduro inhibe la secreción de FSH,
inhibiendo la maduración de otros folículos. La maduración y el crecimiento prosiguen hasta el estadio de De
Graaf.

2. Ovulación:

La rotura del folículo de De Graaf ocurre en la mitad del ciclo, 36 hs después del pico de LH. La LH induce la
secreción de activadores del plasminógeno por las células de la granulosa con la consiguiente transformación
del plasminógeno del líquido folicular en plasmina. Esta enzima lisa el estigma folicular. Además, se produce la
contracción de fibras musculares lisas del estroma ovárico estimulado por la PGE2 y la oxitocina. La
despolimerización de mucopolisacáridos del fluido folicular eleva la presión osmótica en el antro favoreciendo
la lisis.

3. Fase lútea:

Entre la ovulación y la menstruación. El cuerpo lúteo comanda la actividad del eje hipotalamohipofisoovárico.
Está formado por remanentes del folículo: células granulosas, que expresan receptores para LH y sintetizan
progesterona a partir de LDL (colesterol), y células de la teca. Secreta progesterona, PGE2, estradiol, relaxina y

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oxitocina. Alcanza su pico de actividad 7 días después de la ovulación, y si no hay implantación, es invadido por
tejido fibroso formándose el cuerpo albicans. Si hay implantación, el cuerpo lúteo es mantenido por la
gonadotrofina coriónica humana producida por el trofoblasto.

 LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES DISMINUYEN FSH (ESTROGENOS) PARA EVITAR EL CRECIMIENTO DEL
FOLICULO DOMINANTES Y, SUPRIMEN EL PICO DE LH (PROGESTAGENOS) INHIBIENDO LA OVULACION. LOS
ESTROGENOS ESTABILIZAN EL CRECIMIENTO ENDOMETRIAL Y LOS PROGESTAGENOS PROMUEVEN LA
INVOLUCION Y ATROFIA DEL ENDOMETRIO.

-ESTROGENOS: ETINILESTRADIOL Y VALERATO DE ESTRADIOL.

-PROGESTAGENOS:

1°G: MEDROXI P4

2°G: LEVONORGESTREL

3°G: DESOGESTREL Y GESTODENO

4°G: DROSPIRENONA Y DIENOGEST

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Estrógenos Progestágenos
Trompas de Falopio Aumentan proliferación y Disminuye proliferación,
diferenciación y contractilidad diferenciación y contracción
muscular muscular
Cuello uterino Aumentan la cantidad de moco Disminuye el moco, lo hace espeso
fluido y alcalino y ácido
Útero Aumentan contracciones en el Disminuye las contracciones del
miometrio miometrio

TSH (hormona tirotrofina).

Sintetizada y secretada por las células tirotrofas, las cuales son estimuladas por la TRH.

GH o STH (hormona del crecimiento o somatotrofina).

Sintetizadas y secretadas por las células somatotrofas. Estimuladas por la GHRH y ghrelina (coordinación con
ingesta de alimentos), e inhibidas por la somatostatina.

NEUROHIPÓFISIS.

VASOPRESINA o ADH (antidiurética).

Se sintetiza en la porción magnocelular de los núcleos del hipotálamo anterior, preferentemente en el


paraventricular. Se transporta hasta la neurohipófisis donde se almacena y se secreta. Desde la síntesis hasta
su liberación está unida a moléculas proteicas llamadas neurofisinas II dentro de la vesícula.

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Participa en la regulación hídrica del organismo. Su principal estimulo es la presión osmótica del plasma,
sensada por osmorreceptores en el territorio de la carótida interna (hipotálamo anterior, órgano subfornical,
órgano vascular de la lámina terminal, etc.) que informan a los núcleos supraópticos y paraventricular. Cuando
la presión osmótica del plasma aumenta, también se eleva la secreción de vasopresina, como consecuencia
disminuye el VM urinario y aumenta la concentración osmolar de la orina, se conserva más agua que solutos.
Cuando la presión osmótica disminuye, también disminuye la secreción de vasopresina, se pierde más agua
que solutos. La ADH también estimula la bomba de sodio del asa de Henle y reduce el caudal sanguíneo en la
médula, ambos efectos aumentan la osmolaridad del intersticio. Cuando el volumen circulatorio total
disminuye, se estimula la secreción de vasopresina, por ejemplo por la ANG II.

Durante el ejercicio muscular y la fiebre, o por acción de estímulos que producen estrés (traumatismos, dolor,
emociones, hemorragia, etc.), morfina, BT, analgésicos, antineoplásicos, histamina, etc., aumenta la secreción
de ADH y disminuye la diuresis hídrica. La secreción es inhibida por el frio, el etanol, el litio, antagonistas de la
morfina, y sulfonamidas diuréticas.

V1.Acoplado a proteína Gq. En el músculo liso de los vasos (vasoconstricción), y del mesangio glomerular, e
hígado (aumenta la glucogenólisis). En su acción antidiurética actúa sobre las células contráctiles del mesangio
glomerular, que disminuye el coeficiente de permeabilidad glomerular.

V2.Acoplado a proteína Gs. Presentes en el riñón. Su principal acción en el riñón es la antidiuresis actuando a
nivel del epitelio de la porción final del túbulo contorneado distal y del tubo colector, en los que modifica la
permeabilidad al agua, al sodio y a la urea. Se une a sus receptores en la membrana basocelular, activa a la AC
y aumenta el AMPc, que es translocado a la membrana luminal donde activa a la PKA. La reacción aumenta la
permeabilidad de la membrana luminal, mediada por la aparición de agregados de partículas
intramembranosas. Las partículas preformadas se encuentran en vesículas citoplasmáticas (agregóforos) que
en respuesta a la ADH se fusionan con la membrana luminal formando poros (acuaporinas). Estas proteínas
son sensibles a la ADH sólo en la membrana luminal del tubo colector.

La actividad de la AC es inhibida por Gi acoplada a receptor alfa2-adrenérgico. El ANP, ON y la endotelina


inhiben la acción de la ADH sobre el tubo colector.

Transporte de agua en túbulo colector. En la parte


superior se ve la escasa permeabilidad al agua en
ausencia de hormona. En la parte inferior se
evidencian los mecanismos antidiuréticos ejercidos
por la hormona.

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OXITOCINA (OXT).

Se sintetiza en la porción magnocelular de los núcleos del hipotálamo anterior, preferentemente en el núcleo
supraóptico. Se transporta por flujo axoplasmático junto con la ADH hasta la neurohipófisis donde se almacena
y se secreta. Desde la síntesis hasta su liberación está unida a moléculas proteicas llamadas neurofisinas I
dentro de la vesícula. Ante la llegada de un potencial de acción, el contenido de las vesículas del terminal es
liberado sobre la pared de un capilar, desde donde pasa a circulación general (secreción neuroendocrina).

Actúa elevando la concentración de calcio intracelular, al unirse a sus receptores acoplados a proteína Gq en
las células musculares lisas, produciendo contracción miometrial, motor del parto, y expulsión de la leche por
contracción de las células mioepiteliales que rodean a los ácinos de la glándula mamaria.

La sensibilidad del útero aumenta durante el embarazo y la respuesta es intensificada por los estrógenos
(estimulan la síntesis de los receptores, acción génica) y la estimulación adrenérgica, e inhibida por la
progesterona. El reflejo neuroendocrino del parto tiene su origen en mecanorreceptores situados en el canal
del parto (cuello, vagina y vulva) que informan sobre la distension y deformación tisular. La OXT aumenta
gradualmente con el embarazo, llega a un máximo y cae bruscamente después del parto.

El gran desarrollo de las células mioepiteliales durante el embarazo es consecuencia de los estrógenos. La
succión del lactante o la estimulación táctil del pezón activan por vía nerviosa aferente a los núcleos
paraventricular y supraóptico, secretándose así OXT a la sangre. El principal factor que mantiene la lactancia es
la alimentación del lactante (retroalimentación positiva). En madres que no amamantan, su secreción puede
suprimirse en 6 semanas.

➢ CORTEZA SUPRARRENAL

1. Síntesis de hormonas corticales:

Las hormonas corticales son ESTEROIDES derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno:

a. Derivados del pregnano:

- GC (glucocorticcoides): Cortisol/cortisona/hidrocortisona y corticosterona. Relacionados con el


metabolismo de glúcidos.

- MC (mineralocorticoides): aldosterona. Relacionada con el metabolismo de minerales como el sodio.

- Progesterona.

b. Derivados del androstano:

- Andrógenos: dehidroepiandroterona (DHEA). En hígado se convierte a androsterona.

- 17-cetosteroides.

c. Derivados del estrano:

- Estrógenos.

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 LA METOPIRONA INHIBE LA 11-HIDROXILASA.

 EL KETOCONAZOL BLOQUEA EL CYTP450. Sirve como tratamiento del Síndrome de Cushing.

2. Regulación de la función suprarrenal.

La síntesis de los corticoides está regulada por la ACTH, CRF y la vasopresina. Los últimos dos son estimulados
por el estrés, agentes químicos (ej toxinas bacterianas), factores nerviosos (traumatismos, reflejos),
condiciones ambientales, fenómenos psicológicos (miedo, dolor, ansiedad, fatiga), hemorragia, anorexia,
hipoglucemia, etc.

El CRF, factor liberador de corticotrofina, activa el eje nervioso hipotálamo-hipófisis-suprarrenal actuando


sobre la hipófisis estimulando la síntesis y liberación de ACTH.

La ACTH (adrenocorticotropina) se sintetiza en la hipófisis a partir de una prohormona, lo


proopiomelanocortina, que por roturas proteolíticas da origen a la ACTH y moléculas hermanas, como el
péptido opioide -endorfina y las hormonas melanocitoestimulantes como productos terminales. Determina el
ritmo circadiano del cortisol (pico a la mañana y disminución por la noche). Se une a receptores acoplados a
proteína Gs que activan a la PKA, que estimula: la enzima que hidroliza colesterol esterificado a libre (apto
para ingresar a las mitocondrias); la síntesis de la proteína STAR que transporta colesterol desde la m.m.e. a la
interna y es responsable de permitir el contacto del colesterol con el CytP450.; captación de lipoproteínas
plasmáticas como fuente de colesterol.

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El incremento del potasio, la ACTH y la ANG II estimulan la síntesis de aldosterona. Las alteraciones del balance
de sodio (por activación del simpático), hemorragias, constricción de vena cava inferior, IC, etc., activan el
sistema renina-angiotensina-aldoterona.

3. Liberación a sangre.

Se libera a sangre 15-30 mg/día de cortisol que circula unido a la transcortina (1globulina). La aldosterona se
une principalmente a la albumina.

4. Unión a sus receptores en órganos blancos:

Existen dos tipos de receptores ubicados a nivel citoplasmáticos. Son parte de la superfamilia de receptores de
esteroides, hormonas tiroideas y retinoides.

Receptores de tipo I o de mineralocorticoides (MR). ALDOSTERONA. Se encuentran en tejidos con epitelios,


tales como el riñón, colon y glándulas sudoríparas, y en el cerebro, en alta concentración en el hipocampo. Liga
preferentemente aldosterona.

El aumento de la potasemia es un estímulo directo para la actividad de la Na-K ATPasa y para la secreción de
aldosterona. La aldosterona, principal hormona antinatriurética del organismo, actúa sobre la reabsorción de
sodio a nivel de la cortical del tubo colector.

Aumenta la permeabilidad de la membrana luminal al


sodio abriendo canales existentes o generando la
producción de nuevos canales, este proceso es mediado
por una permeasa sintetizada por la aldosterona. La
difusión de Na al interior de la célula a través del
conducto de Na epitelial (ENaC) genera un potencial
negativo en la luz que que impulsa la resorción de cloruro
y la salida de K.

También aumenta la secreción de K+ y de H+. Así, el sodio


entra pasivamente a la célula y estimula la actividad de la
bomba de sodio/potasio de la membrana basolateral de
las células tubulares (la bomba también es estimulada
directamente), esto eleva la concentración intracelular de
potasio. Así, el gradiente para la difusión de potasio a la
luz es mayor y se favorece la secreción. La aldosterona
además aumenta el número de canales de potasio de la
membrana luminal.

 ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ALDOSTERONA (diuréticos ahorradores de K):


ESPIRONOLACTONA Y ESPLERRENONA.

 INHIBIDOR DEL CANAL DE NA (diurético ahorrador de K): AMILORIDE.

Receptores de tipo II o de glucocorticoides (GR). CORTISOL. Se distribuyen ampliamente en el organismo ya


que los GC son hormonas sistémicas.
40
Al unirse el cortisol al receptor, el complejo activado ingresa al núcleo y se fija a elementos de respuesta a los
esteroides en el ADN, inhibiendo o estimulando la expresión génica.

Glúcidos.

- Inducen las enzimas de la gluconeogénesis (glucógeno sintasa) --> aumenta la gluconeogénesis --> aumenta
el depósito de glucógeno hepático.

- Estimulación de glucosa-6-fosfatasa --> liberación hepática de glucosa a sangre.

- Aumento del catabolismo proteico en el músculo, tejido linfoide, etc --> aumentan los aa en sangre -->
aumenta la captación de aa por hígado --> conversión de aa en –cetoácidos por las transaminasas (también
estimulan su expresión) --> gluconeogénesis a partir de cetoácidos.

- Disminuyen los receptores de insulina a nivel periférico --> curva de tolerancia a la glucosa alterada, “DBT
esteroidea” con resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y glucosuria.

Lípidos.

- Hormona lipolítica --> lilbera glicerol y AGL.

- Acción antiinsulínica --> disminución de entrada de glucosa al adipocito --> inhibición de la lipogénesis.

- La redistribución centrípeta de la grasa se da por diferente afinidad de los receptores en las distintas partes
del cuerpo.

Proteínas.

- A nivel muscular: Proteólisis intracelular y efecto antianabólico sobre la síntesis proteica --> balance
nitrogenado negativo, debilidad muscular, pérdida de la matriz del hueso --> MIOPATÍA.

- En hígado estimulan la síntesis.

Efectos hematológicos.

- Inhibición de entrada de glucosa en linfocitos y reducción de linfocinas --> Pérdida de comunicación entre
linfocitos, necesaria para su crecimiento -> Atrofia del tejido linfoide (timo, ganglios y bazo). Por esto se lo
puede utilizar para tratamientos de linfomas y leucemias.

- Activación de nucleasa de linfocitos que degrada el ADN --> apoptosis.

Antiinflamatorio y antialérgico. Disminuye las respuestas celulares y vasculares de los procesos inflamatorios:
hiperemia, exudación, dolor e infiltración leucocitaria. Los GC estabilizan las membranas de los lisosomas
evitando que estos liberen enzimas proteolíticas. Además, retrasa el desarrollo de fibroblastos disminuyendo
la formación del tejido de granulación. Los GC son de valor terapéutico en el shock anafiláctico, procesos
alérgicos y en el asma bronquial. Su acción antiinflamatoria se debe a la inhibición del factor NF-Kse le une,
el cual de manera activa estimula la transcripción de interleucinas de la inflamación en el núcleo.

NO SIRVE COMO ANTIAGREGANTE PORQUE LAS PLAQUETAS NO TIENEN NUCLEO.

SNC. Los GC y los MC atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Los GR frenan la secreción de ACTH
actuando a nivel del hipocampo, el núcleo paraventricular del hipotálamo y la hipófisis.

Potencia Dosis Retención de T ½ (min) Duración de

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(efecto GC) equivalente Na (efecto MC) acción
Hidrocortisona 1 20 1 90 Corto
Prednisona 4 5 0,8 60 Intermedio
Prednisolona 4 5 0,8 200 Intermedio
M-prednisolona 5 4 0,5 180 Intermedio
Triamcinolona 5 4 0 300 Intermedio
Betametasona 25 0,75 0 100-300 Prolongado
Dexametasona 25 0,75 0 100-300 Prolongado
Fludrocortisona 10 125

5. Inactivación:

El cortisol tiene una vida media de 90 minutos y es inactivo en el hígado.

➢ NEUROTRANSMISORES

Transmisores de bajo peso molecular:

Aminas biogénicas: NA, A, DA, 5-TH, ACh, histamina.

Aminoácidos: GABA, glutamato, glicina.

Neuropéptidos:

Opioides: metencefalina, leuencefalina, diorfina A/dinorfina B, -endorfina.

Péptidos neurohipofisarios: vasopresina, oxitocina.

Taquicininas: sustancia P, Kassinina (sustancia K), eledoisina, fisalaemina.

Secretinas: secretina, glucagón, VIP (polipéptido intestinal vasoactivo), GIP (polipéptido gástrico inhibidor),
GHRh (hormona liberadora de somatotrofina).

Somatostatinas: somatostatina, PP, NPY.

Gastrinas: gastrina, colecistocinina (CCK).

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