UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA DE ICA”

FARMACIA Y BIOQUIMICA

INHIBIDORES IRREVERSIBLES

Los inhibidores irreversibles normalmente

modifican una enzima covalentemente, con lo
que la inhibición no puede ser invertida. Los
inhibidores irreversibles suelen contener grupos
funcionales reactivos como mostazas
nitrogenadas, aldehídos, haloalcanos o alquenos.
Estos grupos electrofílicos reaccionan con las
cadenas de aminoácidos para formar uniones
covalentes. Los residuos modificados son aquellos
que contienen en sus cadenas laterales
nucleófilos como por ejemplo un grupo hidroxilo
o un grupo sulfhidrilo. Esto incluye a los
aminoácidos serina .
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Tipos de inhibiciones irreversibles

La inhibición irreversible es diferente de la inactivación enzimática reversible. Los

inhibidores irreversibles son generalmente específicos para un tipo de enzima y no inactivan
a todas las proteínas. No funcionan destruyendo la estructura proteínica, sino alterando
específicamente la estructura tridimensional del sitio activo inhabilitándolo. Por ejemplo,
el pH y las temperaturas extremas causan la desnaturalización de casi todas las proteínas,
pero este no es un efecto específico. De forma similar, algunos tratamientos químicos no
específicos destruyen la estructura de la proteína: por ejemplo, si son sometidas a una
elevada concentración de ácido clorhídrico, el cual hidrolizará los enlaces peptídicos que
mantienen unidos los aminoácidos de las proteínas.

Aplicaciones de los inhibidores

Los inhibidores enzimáticos pueden ser encontrados en la naturaleza, pero también son
diseñados y producidos como parte de la farmacología y la bioquímica. Los venenos
naturales son a menudo inhibidores enzimáticos que han evolucionado para defender a una
planta o animal contra sus depredadores. Estas toxinas naturales incluyen algunos de los
compuestos más venenosos conocidos hasta hoy.

Quimioterapia

Los inhibidores enzimáticos son utilizados principalmente como fármacos en el

tratamiento de diversas enfermedades. Muchos de estos inhibidores son capaces de
actuar sobre enzimas humanas y así corregir determinadas patologías. Sin embargo, no
todos los fármacos son inhibidores enzimáticos. Algunos de ellos, tales como los fármacos
anti-epilépticos, alteran la actividad enzimática de forma indirecta, aumentando o
disminuyendo la síntesis de dicha enzima. Estos efectos son denominados inducción e
inhibición enzimática y consisten en alteraciones en el patrón de expresión génica, lo cual
no está relacionado con el tipo de inhibición enzimática discutido aquí. Otras drogas
interactúan con otras dianas celulares que no son enzimas, como los canales iónicos o los
receptores de membrana. Otro tipo de inhibidores enzimáticos son utilizados con el fin de
inhibir aquellas enzimas necesarias para la supervivencia de patógenos. Por ejemplo, las
bacterias presentan una gruesa pared celular compuesta principalmente de un polímero
denominado peptidoglicano. Ciertos antibióticos como la penicilina y la vancomicina
inhiben a la enzima responsable de la producción y el entrecruzamiento de las hebras de
peptidoglicano, lo cual da lugar a una pérdida de fuerza de la pared celular y, por
consiguiente, a la lisis de la célula, incapaz ahora de resistir la elevada presión osmótica. En
la figura se puede apreciar una molécula de penicilina unida a su diana, la transpeptidasa
de la bacteria Streptomyces R61 (la proteína se muestra en un formato de cintas y la
penicilina en un formato de esferas y barras). También se utilizan otro tipo de toxicidades
selectivas mediante antibióticos que aprovechan las diferencias presentes en la estructura
de los ribosomas o en la síntesis de ácidos grasos.
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Control metabólico

Los inhibidores enzimáticos son también importantes a nivel del control metabólico.
Muchas de las rutas metabólicas que tienen lugar en la célula son inhibidas por metabolitos
que controlan la actividad enzimática mediante procesos de regulación alostérica o
inhibición por sustrato. A modo de ejemplo cabe destacar la regulación alostérica de la
glucólisis. Esta ruta catabólica consume glucosa y produce ATP, NADH y piruvato. Una de
las etapas clave en la regulación de la glucólisis es la reacción catalizada por la
fosfofructoquinasa-1 (PFK1). Cuando los niveles de ATP aumentan, el ATP se une a un sitio
alostérico de la PFK1, con lo que se reduce la actividad de la enzima, la glucolisis se inhibe y
los niveles de ATP se reducen de nuevo. Este control por retroalimentación negativa
(feedback negativo) ayuda a mantener los niveles de ATP constantes en la célula. Sin
embargo, las rutas metabólicas no están únicamente reguladas por medio de la inhibición,
la activación enzimática es igualmente importante. La enzima PFK1 presenta activadores
alostéricos, como son la fructosa 2,6-bifosfato y el ADP. La inhibición enzimática fisiológica
también puede ser producida por inhibidores proteicos específicos. Este mecanismo se
puede observar en el páncreas, donde se sintetizan multitud de precursores de enzimas
digestivas denominadas zimógenos. Muchos de ellos son activados por la tripsina, una
proteasa, por lo que es muy importante inhibir la actividad de la tripsina en el páncreas con
el fin de prevenir fenómenos de autodigestión. Uno de los mecanismos para mantener la
tripsina inactiva es la producción de un potente y específico inhibidor de tripsina en el
páncreas. Este inhibidor se une con una alta afinidad a la tripsina, previniendo así su
actividad. Aunque el inhibidor de tripsina es una proteína, no es hidrolizado por la propia
tripsina, ya que elimina las moléculas de agua de su centro activo y desestabiliza el estado
de transición. Otros ejemplos de inhibidores enzimáticos fisiológicos son el inhibidor
barstar, cuya función es inhibir la actividad de una ribonucleasa bacteriana denominada
barnasa, y los inhibidores de las protein-fosfatasas.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima que se encuentra en los animales, desde los
insectos hasta los humanos. Es esencial en la actividad que desempeñan las neuronas, ya
que su función consiste en la ruptura del neurotransmisor acetilcolina en sus
constituyentes, acetato y colina. Es un caso único entre los neurotransmisores, ya que la
mayoría de ellos, como la serotonina, la dopamina o la noradrenalina, son reabsorbidos en
la brecha sináptica. Existe un amplio número de inhibidores de la AChE que son utilizados
tanto en el campo de la medicina como en el campo de la agricultura. Algunos de estos
inhibidores son reversibles, como el edrofonio, la fisostigmina, y la neostigmina, los cuales
son utilizados en el tratamiento de la miastenia gravis y en la aplicación de anestesia. Los
pesticidas del tipo carbamato son otro ejemplo de inhibidores reversibles de la AChE. Como
ejemplo de inhibidores irreversibles de la AChE caben destacar los insecticidas
organofosforados, como el malathion, el paratión y el clorpirifós.
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Venenos naturales

Tanto algunos animales como algunas plantas son capaces de sintetizar una amplia gama
de sustancias venenosas de diverso origen: metabolitos secundarios, péptidos y proteínas,
que pueden actuar como inhibidores enzimáticos. Las toxinas naturales suelen ser
pequeñas moléculas orgánicas con tanta diversidad que probablemente existan inhibidores
para la mayoría de los procesos metabólicos. Dicha inhibición puede producirse a diferentes
niveles en la célula: inhibición de receptores de membrana, de canales iónicos o de
proteínas estructurales. Por ejemplo, el paclitaxel (taxol), una molécula orgánica obtenida
del tejo (Taxus), se une con una elevada afinidad a los dímeros de tubulina, impidiendo así
el proceso de polimerización de los microtúbulos, crucial, entre otras cosas, en la división
celular. Muchos de estos venenos naturales actúan como neurotoxinas capaces de causar
parálisis que pueden llevar a la muerte, pudiendo ser utilizados como estrategia defensiva
frente a los depredadores o como sistema de caza en la captura de presas. Algunos de estos
inhibidores naturales, a pesar de sus características tóxicas, son muy valorados por sus
potenciales usos terapéuticos cuando son administrados en dosis adecuadas. Como
ejemplo de neurotoxina cabe destacar los glicoalcaloides, obtenidos a partir de las plantas
pertenecientes a la familia Solanaceae (entre las que se incluyen la patata, el tomate y la
berenjena), que son inhibidores de la acetilcolinesterasa. La inhibición de esta enzima causa
un aumento descontrolado de los niveles del neurotransmisor acetilcolina, lo que conlleva
parálisis muscular y muerte. La neurotoxicidad también puede ser el resultado de la
inhibición de receptores, como en el caso de la atropina, obtenida a partir de la especie
Atropa belladonna, que funciona como un antagonista competitivo de los receptores
muscarínicos de acetilcolina. Aunque muchas de las toxinas naturales son metabolitos
secundarios, algunas son péptidos o proteínas. Como ejemplo cabe destacar a la toxina
peptídica alfa-amanitina, encontrada en los hongos de la especie Amanita phalloides, que
es un potente inhibidor enzimático capaz de impedir la actividad de la ARN polimerasa II en
la transcripción del ADN, Otra toxina peptídica es la microcistina, encontrada en ciertas
algas y capaz de inhibir ciertas protein-fosfatasas. Esta toxina puede contaminar las reservas
de agua si las algas que la producen alcanzan determinados niveles de concentración. Se ha
demostrado su alto potencial carcinogénico y su capacidad de causar hemorragia hepática
aguda y muerte tras una exposición a altas dosis. Las proteínas también pueden llegar a ser
venenos naturales, como es el caso del inhibidor de tripsina (discutido anteriormente)
encontrado en algunas legumbres.