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DEFICIÊNCIA DA MOLÉCULA MHC 1

INTRODUÇÃO

Sabemos que o mundo atual em que vivemos encontra-se com uma imensa
variedade de organismos infecciosos, como por exemplo: vírus, bactérias, fungos e
protozoários. Logo, podemos identificar o agravante caso estes organismos
infectarem o hospedeiro e não houver um efetivo controle sobre sua ação e
multiplicação, poderão claramente produzir sintomas clínicos e inclusive levar o
indivíduo à óbito.
Neste sentido, as células e moléculas são notadamente responsáveis pela
nossa defesa contra as infecções. Assim, a função central do sistema imune é
evidentemente distinguir antígenos estranhos tais como agentes infecciosos e/ou
substâncias deles derivadas – de antígenos próprios dos tecidos corporais, a fim
evidentemente de proporcionar a defesa contra organismos infecciosos.
Deve-se ter em consideração que mesmo as substâncias estranhas não
infecciosas podem despertar respostas imunes no nosso organismo. Tal como fala-
nos Miranda-Vilela (2007, p. 9):

É o caso da rejeição a enxertos e transplantes realizados entre duas

pessoas incompatíveis imunologicamente. O sistema imune do receptor
reconhece as proteínas celulares estranhas do doador e provoca rejeição do
órgão doado. Uma outra situação semelhante parece envolver as células
tumorais neoplásicas. Existem certas substâncias expressas ou produzidas
pelas células neoplásicas que podem desencadear uma resposta
imunológica contra o tumor. Além disso, em alguns casos, os próprios
mecanismos que normalmente protegem contra a infecção e eliminam as
substâncias estranhas são capazes de causar lesão tecidual e doença, por
induzir resposta imune efetiva contra auto-antígenos. (MIRANDA-VILELA,
2007, p. 9).

A partir dessas experiências fundamentais abordadas acima, notamos a

efetiva defesa do nosso corpo contra os micro-organismos, sendo claramente
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mediada pelas reações da imunidade.

MHC 1

Podemos definir MHC 1 como Locus do genoma onde encontra-se genes de

alta relevância para o sistema imune e autoimunidade. Veja a figura a seguir:

Figura 1 – MHC.
Fonte: http://www.usp.br/gmab/discip/zab1304/aula13.pdf.
Acedido em 30 Agosto de 2018.

O MHC está dividido em três classes – I, II e III – e ocupa uma região de

aproximadamente 4 megabases (Mpb) no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3).
Mais de 220 genes organizados “cluster” têm sido localizados no MHC e, no mínimo
10% têm funções relacionadas ao sistema imune.
No que diz respeito à estrutura da molécula MHC, de acordo com Miranda-
Vilela (2007, p. 17):

Como existem três genes agrupados em blocos que codificam moléculas

MHC clássicas de classe I e três que codificam moléculas clássicas de
classe II em cada um dos cromossomos homólogos das células somáticas,
podemos esperar a expressão de, no mínimo, três diferentes proteínas de
classe I e três de classe II nas células de indivíduos homozigotos.
(MIRANDA-VILELA, 2007, p. 17).

Sabe-se que cada molécula MHC é uma glicoproteína transmembrana que

claramente contém uma porção extracelular composta por 4 domínios. Assim sendo,
Miranda-Vilela (2007, p. 20), alude que:
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No caso das moléculas do MHC de Classe I, três domínios globulares – α1,

α2 e α3 – formam a cadeia pesada de 44 a 47 kDA (kilodaltons), enquanto o
quarto domínio (β- 2 microglobulina) compõe a cadeia leve, de 12 kDA. As
duas cadeias polipeptídicas estão ligadas não covalentemente. A maior
parte da cadeia pesada se projeta para fora da superfície celular, sendo
ancorada à membrana por uma região hidrofóbica. Uma pequena seqüência
hidrofílica inclui a região C-terminal dentro do citoplasma. (MIRANDA-
VILELA, 2007, p.20).

Conforme podemos visualizar na imagem a seguir:

Figura 2 – Moléculas do MHC.

Fonte: (MIRANDA-VILELA, 2007, p.60)

Ainda vale a pena resssaltar que no MHC há 6 genes que codificam
moléculas de classe I, como: HLA-A, HLA –B, HLA-C, HLA-E, HLA-F e HLA-G. E
entre estas HLA-A, HLA-B e HLA-C são as que mais se destacam e são as mais
polimórficas.
Por fim, as características gerais dos genes de MHC são 2 tipos: Classe I e
Classe II, no qual codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintos.
Sendo propriamente os genes de MHC os mais polimórficos 1 presentes no genoma
de todas as espécies analisadas.
1
Numa única região genética, no local gênico, por exemplo, eu vou ter varias opções de posições de
moléculas diferentes.
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DEFICIÊNCIA DA MOLÉCULA MHC 1

A deficiência da molécula MHC 1 é uma imunodeficiência primária (DIP)

autossômica recessiva extremamente rara, que até agora tem sido relatada em
apenas alguns casos em todo o mundo. Ela representa um grupo heterogêneo de
distúrbios que coletivamente compartilham uma expressão superficial diminuída de
moléculas de HLA de classe I.
Sabendo que a deficiência isolada das moléculas do MHC 1 é uma síndrome
incomum. Pois, normalmente ocorre a partir de uma ausência de expressão das
moléculas do MHC 1 em todas as células do corpo embora estas estejam presentes
no sangue.
Lima (2018, p.2) alude que:

Gêmeos de uma família marroquina que foram identificados com esta

síndrome apresentavam uma mutação no gene do TAP. O TAP transporta
peptídeos, oriundos do processamento pelo proteassoma, do citoplasma
para o retículo endoplasmático onde estes se associam a moléculas do
MHC classe I e beta2-microglobulina. A deficiência na expressão do TAP,
leva à ausência de peptídeos o que induz a destruição das moléculas do
MHC classe I no citoplasma. A ausência das moléculas do MHC classe I nas
APCs reduz a seleção tímica de linfócitos T CD8+ e conseqüentemente a
resposta a parasitas intracelulares e a tumores, nos órgãos linfóides
secundários. (LIMA, 2018, p.2)2.

Igualmente relevante destaco a deficiência na expressão de moléculas do

MHC 1 - ou síndrome do linfócito nu (bare). Conforme Lima (2018, p.3) a descreve:

Esta síndrome autossômica recessiva caracteriza-se pela redução ou

ausência da expressão de moléculas do MHC-I, na membrana das APCs
profissionais: macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. Com a ausência
destas moléculas, a seleção tímica de linfócitos T CD4+ é anormal,
reduzindo a sua maturação e a sua migração para os órgãos linfóides
secundários. A redução no número de linfócitos T CD4+ impossibilita a
maioria das respostas T- dependentes, ou seja, a produção de anticorpos
contra estruturas proteícas, respostas a tumores e infecções intracelulares.
Os sintomas surgem no primeiro ano de vida e consistem em infecções
2
Fonte: http://www.ebah.com.br/content/ABAAABUu0AB/imunologia-18-imunodeficiencias-primarias
part=3. Acedido em 30 Agosto de 2018.
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repetitivas do sistema gastrointestinal e respiratório. A morte geralmente

ocorre por infecções virais múltiplas e persistentes. (LIMA, 2018, p. 3) 3.

No que abrange a avaliação da função imunológica, esta síndrome

especialmente é diagnosticada pela ausência da expressão de moléculas do MHC 1
em células do sangue periférico. Assim, há uma certa heterogeneidade na
expressão da doença, pois, notadamente os pacientes podem apresentar
concentrações residuais variáveis de Igs e de linfócitos. Logo, nota-se também que
pacientes apresentam redução moderada na expressão das moléculas do MHC 1.
Neste sentido, a evidente redução na expressão das moléculas do MHC 1 pode
também ocorrer porque além da similaridade nos fatores de transcrição alguns são
comuns para as duas classes de moléculas. Para Lima (2018), neste caso em
especial, a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.
Os grupos maiores e mais bem estudados de deficiência de MHC I são
aqueles resultantes de um defeito nas subunidades dos genes TAP1 4 ou TAP25.
Destaca-se os pacientes mais assintomáticos durante a infância, pois seu curso
clínico geralmente se apresenta durante a primeira década de vida, com infecções
bacterianas recorrentes confinadas ao trato respiratório, evoluindo para doença
pulmonar inflamatória crônica. Além das manifestações respiratórias, o
acometimento cutâneo por lesões granulomatosas necrosantes estéreis.
Poucas outras doenças sistêmicas apresentam infecção bacteriana crônica
do trato respiratório, bronquiectasias e/ou doença granulomatosa da pele podem ser
consideradas no diagnóstico diferencial, como doença granulomatosa crônica,
imunodeficiência comum variável.
Para Hanna e Etzioni (2014), até pouco tempo, a deficiência da molécula
MHC 1 foi diagnosticada por meio da tipagem sorológica de HLA. No entanto, com a
diminuição do uso de testes sorológicos para a fenotipagem HLA “de rotina”, a
tipagem molecular substituiu amplamente essas técnicas. Assim, a homogeneidade
do HLA em índices suspeitos sugere deficiência de TAP ou da proteína tapasina,

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Idem.
4
Fonte: de la Salle, H., Zimmer, J., Fricker, D., Angenieux, C., Cazenave, J.P., Okubo, M. et al. HLA
class I deficiencies due to mutations in subunit I of the peptide transporter TAP I. J Clin Invest. 1999;
103: R9–R13.
5
Fonte: de la Salle, H., Hanau, D., Fricker, D., Urlacher, A., Kelly, A., Salamero, J. et al. Homozygous
human TAP peptide transporter mutation in HLA class I deficiency. Science. 1994; 265: 237–241.
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porque ambas estão localizadas dentro do locus do MHC no cromossomo 6.

Destaco ainda que a prevenção e o tratamento das infecções brônquicas
são as principais estratégias terapêuticas e são praticamente idênticos à abordagem
usada em pacientes com outros distúrbios inflamatórios respiratórios crônicos.

CONCLUSÃO

Em vista do que foi exposto ao longo deste trabalho, concluo elencando que
a deficiência da molécula MHC 1 é de fato extremamente rara. Por outro lado, difere
enormemente em suas manifestações clínicas. A deficiência de MHC 1 é
caracterizada principalmente por doença pulmonar crônica, juntamente com a
doença granulomatosa da pele. Embora em pacientes com deficiência do MHC 1, a
apresentação clínica possa variar amplamente em relação ao defeito genético, já em
pacientes com deficiência de MHC 2, as características fenotípicas são amplamente
uniformes, embora o background genético seja heterogêneo. Assim, tal discrepância
foi esclarecida revelando a natureza reguladora dos genes envolvidos. A elucidação
da deficiência de MHC 1 fez contribuições notáveis para o que conhecemos
atualmente sobre os mecanismos moleculares que controlam os genes do MHC
sendo considerado um modelo didático para a regulação da expressão gênica em
geral.
Desta feita, vários mecanismos que envolvem responsividade imune
inapropriada são importantes na associação de HLA com doença. Pois, há exemplos
experimentais envolvendo variação genética na determinação da responsividade
imune individual têm sido documentados.
Por fim, as informações acima mencionadas, nos permite concluir que um
maior entendimento da relação entre MHC e interação moléculas HLA/resposta
imune pode ser essencial no tratamento diferenciado de pacientes portadores de
alelos específicos de susceptibilidade, seja via farmacogenômica ou via
imunoterapia. Por isso, há inúmeros estudos envolvendo sequenciamento de MHC
de susceptibilidade com subsequente análise da estrutura das moléculas HLA
relacionadas e das características bioquímicas envolvidas na especificidade de
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ligação com peptídeos. Tendo em consideração sua destacada importância para o

desenvolvimento de técnicas específicas de diagnóstico laboratorial e também como
terapia das diferentes doenças acima relacionadas.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

LIMA, Rômenia. Imunologia 18 - Imunodeficiências Primárias. Fonte:

http://www.ebah.com.br/content/ABAAABUu0AB/imunologia-18-imunodeficiencias-
primarias part=3. Acedido em 30 Agosto de 2018.

MIRANDA-VILELA, Ana Luisa. A diversidade genética do complexo principal de

histocompatibilidade (MHC) e sua relação com a susceptibilidade para doenças
auto-imunes e câncer. Ribeirão Preto: SBG, 2007.

XAVIER, Pedro Luiz Porfirio. Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC).

Fonte: http://www.usp.br/gmab/discip/zab1304/aula13.pdf. Acedido em 30 Agosto de 2018.

HANNA, Suheir. ETZIONI, Amos. MHC class I and II deficiencies. Department of

Pediatrics and the Pediatric Immunology Unit, Rambam Medical Center, and the B.
Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Haifa, Israel. Volume 134, Issue 2, Pages
269–275, 2014.