Penelitian asli

Sebuah diet ketogenik merusak energi dan homeostasis glukosa oleh redaman dari
hipotalamus sinyal leptin dan hati signaling insulin dalam model tikus diabetes non-obesitas
tipe 2

Sunmin Taman 1, Da Sol Kim 1, Sunnah Kang 1 dan James W Harian III 2
1 Departemen Pangan dan Gizi, Obesitas / Diabetes Research Center, Institut Ilmu Dasar, Hoseo University, Asan 336-795, Korea; 2 Harian Manufacturing Inc, Rockwell, NC 28138,

USA
Sesuai author: Sunmin Park, Pangan dan Gizi, Hoseo University, 165 Sechul-Ri, BaeBang-Myun, Asan, Chungnam-Do 336-795, Korea Selatan. Email: smpark@hoseo.edu

Abstrak
diet ketogenik (KTD) dilaporkan memiliki manfaat efek resmi pada regulasi energi dan homeostasis glukosa, tapi tetap kontroversial. Kami meneliti efek dari KTD
dan keton pada resistensi insulin dan sekresi di non-obesitas tipe 2 tikus diabetes dan mekanisme mereka. KTD (energi 82% sebagai lemak), injeksi
intraperitoneal b- hidroksibutirat (IHB; 150 mg / kg bb / 12 jam) dengan diet kontrol (COD; energi 20% sebagai lemak) atau injeksi saline dengan COD diberikan
kepada 90% pancreatectomized (Px) tikus diabetes selama lima minggu. KTD meningkat bantalan lemak epididimis dan tingkat leptin serum tanpa meningkatkan
asupan energi, tetapi IHB menurun mereka. KTD, tapi tidak IHB, dilemahkan transduser sinyal hipotalamus dan aktivator transkripsi 3 dan 5 0-

adenosin monofosfat-diaktifkan protein kinase (AMPK) fosforilasi di KTD. tingkat glukagon serum nyata lebih tinggi pada kelompok KTD dibandingkan kelompok
lain. Selama tes toleransi glukosa oral, kadar glukosa serum perlahan-lahan meningkat sampai 80 menit pada kelompok KTD dan kemudian menurun sangat
lambat. Insulin kapasitas sekresi selama penjepit hiperglikemik itu secara signifikan lebih rendah pada kelompok IHB dibandingkan kelompok lain. Namun,
euglycemic penjepit hyperinsulinemic mengungkapkan bahwa KTD penurunan tingkat infus glukosa dan peningkatan output glukosa hepatik di negara-negara
hyperinsulinemic sementara IHB memiliki efek berlawanan dengan KTD. meningkatkan output glukosa hepatik dalam KTD dikaitkan dengan peningkatan ekspresi
hati phosphoenolpyruvate carboxykinase melalui tirosin fosforilasi dilemahkan dari IRS2 dan fosforilasi Akt Ser473. AMPK hati Thr172 fosforilasi berkurang di KTD.
Kesimpulannya, KTD merusak energi dan homeostasis glukosa oleh memperburuk resistensi insulin dan menghaluskan hipotalamus leptin sinyal di non-obesitas
tipe 2 tikus diabetes. Perubahan ini tidak berhubungan dengan peningkatan kadar serum keton.

Kata kunci: b- hidroksibutirat, sekresi insulin, resistensi insulin, leptin, signaling insulin, AMPK

Experimental Biologi dan Kedokteran 2011; 236: 194-204. DOI: 10,1258 / ebm.2010.010186

pengantar
Sebuah diet ketogenik (KTD) ini paling sering digunakan sebagai diet penurunan
berat badan karena nafsu makan berkurang dalam mata pelajaran obesitas dan telah
dilaporkan untuk membalikkan resistensi insulin dan mungkin diabetes tipe 2. 1,2 Beberapa dipelajari tipe 2 bêtes dia-. Di samping meningkatkan kadar serum keton,
studi telah mendukung pernyataan bahwa diet rendah karbohidrat menghasilkan
pengurangan lemak tubuh dengan meningkatkan kontrol glikemik. 3,4
Sebaliknya, beberapa studi telah mengungkapkan hasil yang berlawanan. 5,6 Nilai atau
kurangnya nilai untuk menggunakan KTD untuk mengelola diabetes tipe 2 masih sangat
kontroversial. Fungsi antidiabetes diduga dari KTD mungkin terkait dengan penurunan
berat badan. Jika efek antidiabetes dari KTD adalah quence quence penurunan berat
badan, itu akan memiliki sedikit atau tidak ada manfaat t untuk penderita diabetes
non-obesitas. Sebagai tambahan,
tidak jelas apa
komponen KTD mengatur energi dan olism metab- glukosa. Perubahan
penting dalam KTD adalah peningkatan kadar keton serum, tetapi efek dari
peningkatan keton yang beredar sebagai akibat dari KTD yang sedikit
sebuah KTD perubahan beredar leptin, asam lemak bebas dan glukagon,
yang diketahui menyebabkan resistensi insulin dan mungkin diabetes. 7 Oleh
karena itu, KTD tampaknya akan kontraindikasi pada diabetes tipe 2.
Selanjutnya, mekanisme aksi KTD dalam energi dan metabolisme glukosa
tetap tidak jelas pada diabetes tipe 2.
Otak, terutama hipotalamus, adalah situs utama untuk integrasi sinyal pusat
dan perifer yang mengatur homeostasis energi. 8 Leptin dikenal untuk relay
status

ISSN: 1535-3702 Copyright # 2011 oleh Society for Experimental Biologi dan Kedokteran Experimental Biologi dan Kedokteran 2011; 236: 194-204

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

 Taman et al. diet ketogenik dan diabetes tipe 2 195
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

toko lemak dan leptin yang tepat sinyal di mus hypothala- sangat penting
untuk regulasi normal asupan makanan dan berat badan. 8 Hipotalamus sinyal
reseptor leptin dimediasi oleh Janus kinase 2 (JAK2)! sinyal transduser dan
penggerak transkripsi (STAT3). resistensi leptin hipotalamus, mungkin karena
cacat peraturan bersama gizi ekspresi reseptor leptin dan / atau dikurangi
STAT3 sinyal di hipotalamus, kontribusi terhadap ment mengembangkan-
obesitas terkait dengan makan tinggi lemak. 8 Selain itu, hipotalamus 5 0- adenosin (Sham) setelah dibius dengan ketamin dan xylazine (100 mg dan 10 mg / kg
monophosphate- diaktifkan protein kinase (AMPK) memainkan peran penting
dalam mengatur asupan makanan dan keseimbangan energi. 9,10 Aktivasi
AMPK di hipotalamus adalah mencukupi untuk meningkatkan asupan
makanan dan berat badan dengan meningkatkan mRNA ekspresi
neuropeptida orexigenic, neuropeptide Y dan peptida-agouti terkait;
penekanan aktivitas AMPK hipotalamus adalah mencukupi untuk mengurangi
ekspresi neuropeptida orexigenic. 9,10
Diabetes tipe 2 biasanya dikaitkan dengan obesitas dan kelebihan berat
badan di negara-negara Barat. Namun, minoritas yang cukup besar tipe Barat
2 pasien diabetes adalah berat badan normal, seperti mayoritas Asian
penderita diabetes tipe 2. 11
Studi terbaru mengungkapkan bahwa ketika orang kurus di Asia
mengembangkan diabetes tipe 2, perkembangan diabetes lebih cepat pada
orang non-obesitas dari pada orang gemuk. 11,12
dan prosedur eksperimental sesuai dengan ommendations rec- di Panduan
untuk Perawatan dan Penggunaan Laboratorium Hewan (Nasional
Institutes of Health,
Bethesda, MD, USA) dan mereka telah disetujui oleh Perawatan dan
Penggunaan Komite Kelembagaan Hewan Hoseo University, Korea. Tikus
memiliki 90% pancreatectomy dengan teknik Hosokawa 18 atau sham-operasi
berat badan [bw], masing-masing). Setelah satu minggu pemulihan operasi,
tikus Px menunjukkan istics karakter-ringan diabetes melitus tipe 2 dengan
insulin defisiensi dan berat badan normal sementara Sham tikus tidak
menunjukkan tom symp- diabetes.
Komposisi dari KTD dan diet kontrol (COD) ditunjukkan pada Tabel 1.
Sejak studi awal kami menunjukkan bahwa tikus yang diberikan diet KTD
dikonsumsi 1,8 kali lipat kurang dari yang pro vided diet COD, KTD terkandung
1,8 kali lipat lebih berat protein, mineral dan vitamin dari COD. COD dan KTD
diet didasarkan pada dimodifikasi AIN-93 diet. 19 KTD mengandung 0% energi
dari karbohidrat, 18% dari protein dan 82% dari lemak, sedangkan COD
mengandung 62%, 18% dan% energi 20 karbohidrat, protein dan lemak,
respect- ively. Karena kedua diet memiliki kepadatan energi yang berbeda,
dan tikus di KTD dikonsumsi dalam jumlah kurang dari makanan, vitamin,
mineral dan selulosa meningkat di KTD untuk mengimbangi kepadatan energi.

resistensi insulin dengan mudah berkembang sebagai akibat dari obesitas, namun
tidak mencukupi untuk maju ke diabetes tipe 2 karena sekresi insulin dapat
mengkompensasi dengan mia hyperinsuline- untuk mempertahankan
desain eksperimental dan analisis metabolik
normoglycemia. 13,14 Namun, kurus

Asia sering mengembangkan diabetes dengan mudah karena memiliki kurang tikus px yang berat cocok dan dibagi menjadi tiga kelompok dari 20

kapasitas sekresi insulin untuk mengkompensasi insulin Ance resist-. 13,14 Hasil masing-masing dan tersedia ditugaskan diet dan injeksi selama lima minggu:

ini menunjukkan bahwa etiologi dan teristics charac- diabetes obesitas dan (1) injeksi saline dan KTD (Px-KTD); (2) intraperi- toneal injeksi saline dan COD

non-obesitas tipe 2 yang berbeda, meskipun mekanismenya masih belum jelas. (Px-COD); dan (3) intra injeksi peritoneal dari IHB dan COD (Px-IHB). tikus
sham digunakan sebagai kontrol normal (Sham-COD) dan mereka memiliki

Efek dari KTD pada obesitas dan diabetes tipe 2 berhubungan telah menjadi perlakuan yang sama sebagai kelompok COD.

subyek penelitian yang cukup dengan hasil yang saling bertentangan con, tetapi
belum diteliti dalam jenis non-obesitas diabetes 2 yang paling umum pada Untuk con fi rm bahwa efek dari KTD adalah karena peningkatan kadar
populasi Asia. Oleh karena itu, tujuan utama dari penelitian ini adalah (1) ke serum keton, keton sebagai IHB (Sigma, St Louis, MO, USA) diberikan ke
deter- saya jika KTD dan / atau injeksi keton (seperti b- Tingkat hydroxybuty- hewan Px makan COD. Oleh karena itu, tikus pada kelompok Px-IHB diberi
[IHB]) adalah manfaat resmi IHB oleh suntikan peritoneal intra (150 mg / kg bb setiap) dua kali sehari pada
untuk energi dan glukosa awal siklus gelap dan terang. Tikus di
metabolisme dalam model diabetes tipe 2 non-obesitas dan (2) untuk
menentukan apa mekanisme, jika ada, KTD dan / atau keton memiliki dalam
pengelolaan diabetes tipe 2. Penelitian ini dirancang untuk membandingkan
Tabel 1 komposisi gizi diet eksperimental (g / kg diet)
efek dari KTD, diet normal, dan diet normal dengan konsentrasi tinggi yang
beredar keton di non-obesitas tipe 2 tikus diabetes, daripada yang lebih umum Kontrol diet diet ketogenik (KTD)
(COD)
digunakan model murine obesitas. Penelitian ini dilakukan dalam tipe 2 model
hewan diabetes didirikan dengan gejala non-obesitas dan ringan, 90% pati jagung 550 -
pancreatectomized (Px) tikus. 15-17 Sukrosa 80 -
Kasein 185 275
minyak kedelai 5 8
Terhidrogenasi minyak jagung 85 567
Selulosa 40 63
campuran mineral AIN-76 35 55
vitamin campuran AIN-76 10 16
material dan metode kolin bitartarate 2 3
DL metionin 3 5
Hewan dan diet
Kolesterol 5 8
tikus Sprague Dawley jantan dengan berat 198 + 21 g ditampung secara energi metabolik (kkal / g) 4.07 6,28

individual dalam kandang stainless steel dalam lingkungan yang terkendali (23 8 C
Lemak kandungan asam: 14: 0 (4,5%), 16: 0 (19,2%), 16: 1 (4,8%), 18: 0 (6,4%), 18: 1 (29,9%), 18: 2 (n 6)
dan cahaya 12 jam dan siklus gelap) dengan akses tak terbatas ke diet (5,3%), 18: 3 (n-3) (0,9%), 20: 0 (0,8%), 20: 1 (6,9%), 22: 0 (0,4%) dan 22: 1 (6% ). kandungan lemak trans:
ditugaskan dan air. semua bedah 14,4%

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

196 Experimental Biologi dan Kedokteran Volume Februari 236 2011
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Px-KTD, Px-COD dan Sham-COD kelompok memiliki tions injec- garam insulin manusia (Humulin; Eli Lilly, Indianapolis, IN, USA) dimulai pada tingkat
dengan prosedur yang sama seperti IHB. Kalori dari keton dalam kelompok 20 pmol kg 2 1 min 2 1 untuk meningkatkan

IHB yang diabaikan. tingkat semalam-berpuasa serum glukosa, asupan konsentrasi insulin plasma sekitar 1100 pmol / L. Glukosa (25%) diresapi pada
makanan dan air, dan berat badan diukur setiap hari Selasa sebelum memulai tingkat variabel yang diperlukan untuk menjepit kadar glukosa pada sekitar 6
siklus cahaya. Semua tikus diberi tes toleransi glukosa oral (OGTT) pada mmol / L. Sementara kadar glukosa darah yang stabil antara 200 dan 240
minggu ketiga setelah puasa semalam oleh lisan pemberian 2 g / kg glukosa. menit, laju produksi glukosa ditentukan dengan mengukur kadar darah [3- 3 H]
glukosa serum dan insulin diukur dalam darah vena ekor pada 0, 10, 20, glukosa dan 3 H 2 O setiap 10 menit. Dijepit keluaran glukosa hepatik dihitung
dengan subtract- glukosa ing tingkat infus dari tingkat Ance tampil lagi
glukosa. pembuangan glukosa seluruh tubuh itu dinyatakan dalam mg glukosa
30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 dan 120 menit setelah pembebanan glukosa, dan per kg berat badan per menit diperlukan untuk mempertahankan euglycemia
daerah rata-rata di bawah kurva untuk glukosa dan insulin dihitung. kadar selama hiperinsulinemia. 17,21 Pada akhir klem, tikus dibius dengan natrium
glukosa serum dianalisis dengan Glukosa Analyzer II (Beckman, Palo Alto, pentobarbital (35 mg / kg bb) (Nembutal, Abbott Laboratories, Chicago Utara,
CA, USA) dan insulin serum, glukagon dan leptin tingkat diukur dengan IL, USA) dan dibunuh oleh pemenggalan kepala. Jaringan dengan cepat
menggunakan RIA kit komersial (Linco Penelitian, St Charles, MO, USA). dibedah, ditimbang dan dibekukan dalam nitrogen cair, dan disimpan pada -70 8
kadar asam lemak bebas serum semalam-berpuasa diukur menggunakan C sampai pengukuran lebih lanjut [3- 3 H] glukosa dan 3 H 2 O. Dalam rangka
NEFA C kit (Wako Kimia, Osaka, Jepang). Setelah injeksi IHB pada siklus untuk menentukan kandungan glikogen dalam hati, lisat yang disentrifugasi
cahaya, darah dikumpulkan pada 1, 6 dan 12 jam dan tingkat IHB serum pada 3000 rpm selama 10 menit dan supernatan deproteinized dengan 1,5 N
diukur dengan IHB kit (Biovision Inc, Mountain View, CA, USA). asam perklorat. Isi glikogen dihitung dari trations konsentrasi- glukosa berasal

sekresi insulin glukosa merangsang

dari glikogen dihidrolisis oleh
Setengah dari tikus dari setiap kelompok dipilih secara acak untuk penjepit Sebuah- amiloglukosidase di buffer asam. 21 Trigliserida diekstraksi dengan
hiperglikemik dan sisanya digunakan untuk penjepit hyperinsulinemic CEMIC kloroform-metanol (2: 1, vol / vol) dari hati dan kembali ditangguhkan di
eugly-. Setelah tiga minggu ment memperlakukan, kateter pembedahan chroloform murni. 21,22
ditanamkan ke dalam arteri karotis kanan dan kiri vena jugularis dari tikus Konsentrasi Triacyglycerol ditentukan menggunakan kit Trinder (Young Dong
dibius dengan suntikan intraperitoneal ketamin dan xylazine (100 mg dan 10 Pharm., Seoul, Korea).
mg / kg bb, masing-masing). Setelah 5-6 hari implantasi, penjepit
hiperglikemia dilakukan di bebas bergerak dan tikus semalam-berpuasa untuk
menentukan kapasitas sekresi insulin seperti yang dijelaskan dalam penelitian analisis imunoblot
sebelumnya. 20
Liver dan hipotalamus dikumpulkan dari tikus dengan 100 nmol / L stimulasi
insulin selama 10 menit segaris di 20 mmol / L Tris penyangga (pH 7,4) yang
Selama klem, glukosa diresapi untuk mempertahankan kadar glukosa serum mengandung 2 mmol / L EDTA, 137 mmol / L NaCl, 1% NP40, 10% gliserol
5,5 mmol / L atas dasar dan tingkat insulin serum diukur pada waktu yang dan 12 mmol / L Sebuah- gliserol fosfat dan protease inhibitor. Setelah 30
ditunjuk. Setelah klem, tikus bebas diberikan diet dan air selama dua hari dan menit di atas es, lisat disentrifugasi selama 10 menit pada 12.000 rpm pada 4 8 C.
hari berikutnya mereka tidak diberi makanan selama 16 jam. Lima tikus dari Setelah mengukur protein tenda con di lysates menggunakan Bio-Rad uji
setiap kelompok makanan kemudian dibius dengan campuran ketamine dan protein kit, lisat hati dengan jumlah yang sama protein immunoprecipi- tated
xylazine dan 100 nmol / L insulin disuntikkan melalui vena cava inferior tikus dengan antibodi IRS2 sebelum yang langsung diselesaikan oleh natrium
selama 10 menit. Segera setelah 10 menit, mereka dibunuh dan jaringan dodesil sulfat-poliakrilamida gel ESIS electrophor-. Endapan yang
dikumpulkan, dibekukan dengan nitrogen cair dan disimpan pada 2 70 8 C immunoblotted dengan antibodi tirosin terfosforilasi protein (Py20; UBI,
sampai blotting immuno- analisis dan percobaan lain dilakukan. Waltham, MA, USA). Untuk lysates hati, antibodi dari protein kinase B (PKB
atau Akt, Sel Signaling Teknologi, Beverly, MA, USA), PKB terfosforilasi Ser473 ( Sel
Signaling Technology), glukokinase, glukosa transporter-2 (GLUT2, Santa
Cruz Bioteknologi, Santa Cruz, CA, USA), AMPK (sel Signaling Teknologi) dan
terfosforilasi AMPK Thr172,

resistensi insulin

Serupa dengan penjepit hiperglikemik, tikus kateter di arteri karotis kanan dan
kiri vena jugularis pada minggu ketiga. Setelah pemulihan dari operasi,
penjepit hyperinsulinemic euglycemic dilakukan pada tikus sadar berpuasa phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) dan b- aktin (Santa Cruz
untuk menentukan resistensi insulin seperti yang dijelaskan sebelumnya. 17,21 [ 3- Biotechnology) digunakan untuk imunobloting tes seperti yang dijelaskan
3 H] glukosa (Nen Life Science, Boston, MA, USA) terus menerus diresapi sebelumnya. 23 Lisat hipotalamus yang immunoblotted dengan antibodi dari
selama periode empat jam pada tingkat 0,05 m Ci / min. Output glukosa STAT3 (Sel Signaling Technology), STAT3 fosforilasi Tyr705, AMPK dan AMPK
hepatik basal diukur dalam darah dikumpulkan pada 100 dan 120 menit terfosforilasi Thr172. Intensitas ekspresi protein ditentukan dengan menggunakan
setelah inisiasi dari [3- 3 H] infus glukosa. Kemudian infus kontinu prima Imagequant TL (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA). Lima tikus
rekombinan sebuah dari setiap groupwere digunakan untuk immunoblotting analisis.

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

 Taman et al. diet ketogenik dan diabetes tipe 2 197
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Analisis statistik masih jauh lebih tinggi pada kelompok Px-IHB dibandingkan kelompok
Px-COD.
Semua hasil dinyatakan sebagai mean + SD. Analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan SAS versi 9.1. The signifikansi dari KTD dan injeksi
keton efek pada tikus Px ditentukan dengan analisis satu arah varians.
perbandingan beberapa di antara kelompok-kelompok Px yang dilakukan oleh Fosforilasi STAT3 dan AMPK di hipotalamus

tes Tukey. Perbedaan antara Px dan Sham tikus ditentukan oleh dua sampel t uji.
Perbedaan dengan P, 0,05 adalah con- sidered statistik signifikan. Sejak leptin sinyal dan AMPK fosforilasi di hipotalamus yang dikenal untuk
mengatur berat badan dan lemak eral visc- via mengubah asupan makanan,
fosforilasi STAT3 dan AMPK diukur di hipotalamus. 8

Fosforilasi STAT3 itu dilemahkan pada tikus Px dibandingkan dengan Syam tikus,

hasil tapi ada fosforilasi yang lebih besar dari AMPK pada tikus Px (Gambar 1). Hal ini
terkait dengan asupan makanan yang lebih tinggi pada tikus Px dari pada tikus
berat badan, bantalan lemak epididimis dan kadar serum leptin
Sham. Berat badan yang lebih rendah pada tikus Px dikaitkan dengan ekskresi
glukosa urin dan insulin defisiensi pada tikus Px, meskipun Px tikus memiliki
Meskipun tikus non-diabetes dalam kelompok Sham-COD tersebut dikonsumsi konsumsi pangan yang lebih tinggi daripada tikus Sham.
lebih sedikit kalori harian, berat badan mereka dan epididy- bantalan lemak
mal lebih tinggi daripada tikus diabetes pada kelompok Px-COD (Tabel 2). KTD dilemahkan STAT3 fosforilasi di thalamus hipo meskipun kadar serum
Namun, kadar leptin serum secara signifikan lebih tinggi pada tikus Sham leptin yang lebih tinggi, yang menunjukkan bahwa makan tikus KTD diinduksi
makan COD dari Px tikus yang diberi makan COD (Tabel 2). kadar asam resistensi leptin (Gambar 1). resistensi leptin mengganggu regulasi asupan
lemak bebas serum sig- ni fi kan lebih rendah pada kelompok Sham-COD makanan dan meningkatkan lemak tubuh. 24 Tikus pada kelompok KTD
dibandingkan kelompok Px-COD. Tidak ada signifikan perbedaan tingkat IHB memiliki lemak epididimis bobot pad yang lebih besar, tapi tidak intake kalori
serum antara kelompok Sham-COD dan Px-COD. Hal ini menunjukkan bahwa yang lebih tinggi. Ini mungkin hanya dijelaskan dengan persentase yang lebih
sekresi insulin pada tikus Px itu mencukupi untuk mencegah ketosis. Di antara besar dari energi dari lemak membutuhkan sedikit energi untuk pengolahan ke
tikus Px, berat badan lebih tinggi pada kelompok KTD daripada kelompok lain, toko lemak daripada karbohidrat yang harus terlebih dahulu menjalani sintesis
tetapi tidak signifikan ( P ¼ 0,07). Epididimis lemak pad bobot, indikator lemak asam lemak. Sebaliknya, STAT3 fosforilasi tidak secara signifikan berbeda
visceral, yang com- jauh lebih tinggi dikupas dengan total berat badan pada dalam kelompok COD dan IHB (Gambar 1). Namun, tikus pada kelompok IHB
kelompok Px-KTD daripada kelompok lainnya. Bantalan lemak epididimis dipamerkan secara signifikan lebih rendah lemak visceral terkumpul lation
menurun di urutan KTD, COD dan IHB di tikus Px. kadar leptin serum antara dengan konsumsi kalori kurang dari melakukan COD tikus. Dengan demikian,
tikus Px dipamerkan tren yang sama isi lemak dymal epidi- (Tabel 2). Namun, asupan kalori dan lemak tubuh dipengaruhi oleh jalur sinyal selain leptin.
Px-KTD dan Px-IHB memiliki konsumsi kalori lebih rendah dari Px-COD. kadar Fosforilasi AMPK thalamic hipo dikaitkan dengan asupan kalori dalam
asam lemak bebas serum, yang pada resistensi insulin pengaruh fl, lebih tinggi kelompok ent berbeda- tikus Px. Tidak seperti STAT3 fosforilasi, AMPK
pada kelompok KTD daripada kelompok lainnya pada tikus Px. Seperti yang fosforilasi lebih tinggi pada COD dibandingkan dengan KTD dan IHB (Gambar
diharapkan, tingkat IHB serum lebih tinggi pada Px-KTD dan kelompok Px-IHB 1). Potensiasi dari hypothala- fosforilasi AMPK mic pada kelompok COD
dibandingkan kelompok Px-COD selama siklus cahaya (Tabel 2). Pada associ- diciptakan dengan asupan kalori yang lebih tinggi di COD daripada
kelompok IHB, tingkat IHB serum menurun seiring waktu berlalu setelah injeksi KTD. KTD ditekan AMPK fosforilasi untuk asupan kalori lebih rendah dari
namun tingkat COD. Dengan demikian, peningkatan keton serum kadar di

Meja 2 karakteristik fisiologis

Px-KTD ( n 5 20) Px-IHB ( n 5 20) Px-COD ( n 5 20) Sham-COD ( n 5 20)

berat badan (g) 332 + 42 295 + 36 305 + 38 353 + 33 †

bantalan lemak Epidydimal (g) 4.3 + 0.7 Sebuah 2.1 + 0.4 c 2,7 + 0,4 b 3.8 + 0.7 †
intake kalori (kJ / d) 474 + 57 b 478 + 54 b 552 + 54 Sebuah 429 + 51 †
tingkat leptin semalam berpuasa (ng / mL) 4.3 + 0.7 Sebuah 2,8 + 0,4 b 3.3 + 0.5 c 4.4 + 0.7 †
Semalam berpuasa asam lemak bebas (mmol / L) 0,98 + 0,13 Sebuah 0,57 + 0,09 b 0.64 + 0.11 b 0,51 + 0,10 †
IHB pada 1 jam setelah injeksi (mmol / L) 2,08 + 0,86 Sebuah 2,64 + 0,78 Sebuah 0,20 + 0,07 b 0,19 + 0,07
IHB pada 6 jam setelah injeksi (mmol / L) 2.12 + 0.79 Sebuah 1,61 + 0,63 b 0,21 + 0,08 c 0,18 + 0,07
IHB di 12 jam setelah injeksi (mmol / L) 2,07 + 0,78 Sebuah 1,08 + 0,54 b 0,19 + 0,07 c 0,17 + 0,08
Semalam berpuasa glukosa serum (mmol / L) 7.2 + 0.8 7.1 + 0.8 7.4 + 0.9 4.7 + 0.6 ††
Semalam berpuasa serum insulin (ng / mL) 0,83 + 0,13 0,84 + 0,13 0.86 + 0.11 1,48 + 0,19 †
Semalam berpuasa serum glukagon (ng / mL) 207,6 + 35,5 Sebuah 90,2 + 11,8 Sebuah 84,8 + 10,3 b 92.6 + 11.0

KTD, ketogenik diet; COD, kontrol diet; IHB, b- Nilai hidroksibutirat yang berarti + SD

a, b Nilai-nilai di baris yang sama dengan superscripts yang berbeda yang secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0.05 secara signifikan berbeda antara kelompok

tikus Px di P, 0,05 dan pada P, 0,001

† Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

198 Experimental Biologi dan Kedokteran Volume Februari 236 2011
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

kelompok KTD mungkin menekan hipotalamus phorylation AMPK fosfat

meskipun peningkatan lemak tubuh disebabkan resistensi leptin. KTD
peningkatan lemak tubuh tanpa mengangkat asupan kalori.

Glukosa toleransi oleh OGTT

Kadar glukosa serum semalam-berpuasa tikus Px makan COD lebih tinggi dari
Sham tikus yang diberi makan COD. Peningkatan ini disertai dengan
penurunan kadar insulin serum (Tabel 2). glukosa serum dan kadar insulin
menunjukkan bahwa Px tikus menunjukkan gejala diabetes karena sekresi
insulin fi sien de. KTD, IHB dan COD tidak mengubah serum glukosa dan
insulin tingkat semalam-berpuasa di Px tikus (Tabel 2). Namun, kadar serum
glukagon semalam-berpuasa tidak secara signifikan berbeda antara kelompok
Px-COD dan Sham-COD (Tabel 2), tetapi tingkat yang lebih tinggi pada
kelompok Px-KTD daripada di kelompok Px-IHB dan Px-COD dan KTD sangat
menurunkan rasio insulin dan glukagon dibandingkan dengan IHB dan COD
kelompok pada tikus Px.
Gambar 1 intensitas relatif dari fosforilasi STAT3 dan AMPK di hipotalamus. Setelah 10 menit dari insulin (5 U / kg
berat badan) stimulasi melalui vena cava inferior pada akhir setiap periode percobaan, hipotalamus dikumpulkan dari
pancreatectomized (Px) tikus diabetes diberikan dengan diet ketogenik (Px-KTD), b- hidroksibutirat injeksi (Px-IHB)
atau kontrol (Px-COD) atau dari tikus Sham diberikan kontrol diet (Sham-COD) selama lima minggu segera segaris
dan fosforilasi dan ekspresi tingkat sinyal Dalam OGTT, kadar glukosa serum sekitar 87% lebih tinggi pada tikus
Px-COD daripada di yang normal tikus Sham-COD (Gambar 2a). Px-COD

transduser dan penggerak transkripsi (STAT3) dan

tikus memiliki kadar glukosa serum lebih tinggi dari tikus Sham-COD, tetapi
5 0- adenosin monofosfat-diaktifkan protein kinase (AMPK) ditentukan oleh imunobloting dengan antibodi yang spesifik. mereka memiliki pola yang sama dari kadar glukosa serum selama OGTT.
Bar yang berarti + SD. Namun, KTD exhib- ited bentuk aneh selama OGTT: kadar glukosa serum
n ¼ 5. Secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0.05.
Nilai-nilai di bar dengan superscripts berbeda (a, b) yang secara signifikan berbeda antara kelompok Px tikus di P, 0.05.
a, b
meningkat dengan kurva sigmoid pada awal OGTT dan kemudian menurun
† Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05 dan pada ††† P, 0,001 perlahan-lahan setelah puncak serum

Gambar 2 Perubahan kadar glukosa serum dan area di bawah kurva glukosa serum dan insulin selama tes toleransi glukosa oral (OGTT). Selama masa pengobatan fourweek, OGTT dilakukan pada tikus semalam berpuasa dengan lisan
pemberian 2 g / kg glukosa dalam pancreatectomized (Px) tikus diberikan ketogenik diet (Px-KTD), b- hidroksibutirat injeksi (Px-IHB) atau kontrol (Px-COD) atau di Sham tikus diberikan kontrol diet (Sham-COD). (A) kadar glukosa serum di

0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 dan 120 menit. (B) Rata-rata daerah di bawah kurva glukosa dan insulin. Titik-titik dan bar yang berarti + SD. n ¼ 10. secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0,05 dan pada P, 0.01. a, b Nilai-nilai
di bar dengan superscripts berbeda (a, b) yang secara signifikan berbeda antara kelompok Px tikus di P, 0.05. † Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05, di †† P, 0,01 dan pada ††† P, 0,001

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

 Taman et al. diet ketogenik dan diabetes tipe 2 199
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

kadar glukosa yang mencapai (Gambar 2a). Area di bawah kurva glukosa negara hiperglikemik, dihitung sebagai rasio tingkat sion infu- glukosa ke tingkat
serum dan insulin selama OGTT ditunjukkan pada Gambar 2b. Px-COD tikus serum insulin mapan. 16,19 harga infus glukosa yang diperlukan untuk
dipamerkan area yang jauh lebih besar di bawah kurva glukosa selama OGTT, mempertahankan kadar glukosa serum di
di anak compari- dengan tikus Sham-COD ( P, 0,01). Peningkatan ini glukosa 5,5 mmol / L di atas dasar yang ditemukan menjadi lebih besar pada kelompok
serum dikaitkan dengan area yang lebih kecil di bawah kurva insulin pada Sham-COD dibandingkan kelompok Px-COD sebesar 2,3 kali lipat. Seperti yang
tikus Px-COD, dibandingkan dengan tikus Sham-COD (Gambar 2b). Setelah diharapkan, tikus Sham makan COD dipamerkan sensitivitas insulin yang lebih
beban glukosa oral, administrasi KTD pada tikus Px mengakibatkan besar dalam keadaan hiperglikemik dari Px tikus yang diberi makan COD (Tabel
peningkatan yang signifikan di daerah di bawah kurva glukosa serum, com- 3). Setelah pemberian KTD, IHB atau COD untuk tikus Px selama lima minggu,
dikupas dengan COD pada tikus Px (Gambar 2b). Namun, area di bawah harga infus glukosa secara signifikan menurun dalam urutan menaik dari IHB, KTD
kurva insulin dalam KTD tidak berbeda dari COD pada tikus Px sedangkan dan COD pada tikus Px (Tabel 3). sensitivitas insulin di negara hiperglikemik
untuk IHB lebih rendah dari COD. menurun pada urutan COD, IHB dan KTD pada tikus Px selama penjepit
hiperglikemik. Hasil klem hiperglikemik mengungkapkan bahwa peningkatan kadar
serum keton dilemahkan tidak hanya sekresi insulin tetapi juga sensitivitas insulin
dalam keadaan hiperglikemik. Oleh karena itu, peningkatan kadar serum keton
mungkin tidak manfaat resmi untuk ramping penderita diabetes tipe 2 dengan
kapasitas sekresi insulin oleh penjepit hiperglikemia insulin defisiensi.
Untuk con fi rm b- fungsi sel, penjepit hiperglikemia itu per- dibentuk. Selama
penjepit hiperglikemik, kadar insulin serum memuncak antara 2 dan 5 menit
dan kemudian menolak untuk titik nadir pada 10 menit (Gambar 3), sedangkan
kadar glukosa tetap meningkat dan stabil. Hal ini dikenal sebagai sekresi
sensitivitas insulin dengan penjepit euglycemic
insulin fi fase rst-, yang diketahui terkait dengan resistensi insulin. Sebuah naik
hyperinsulinemic
tahap kedua insulin plasma diamati pada 60-120 menit di semua tikus. kadar
insulin serum pada pertama dan fase kedua mewakili insulin kapasitas sekresi, Selama euglycemic penjepit hyperinsulinemic, penggunaan glukosa seluruh
yang terkait dengan b- massa sel. Pola sekresi insulin adalah serupa pada Px tubuh diukur untuk melihat apakah lation modu- toleransi glukosa dikaitkan
dan Sham tikus tapi kapasitas sekresi berubah. Px-COD tikus dipamerkan dengan perubahan resistensi insulin di KTD, IHB dan COD diberikan tikus.
rendah fi rst- dan sekresi insulin fase kedua dari tikus Sham-COD sebesar Seperti digambarkan dalam Gambar 4a, tingkat infus glukosa dan
37% dan 50%, masing-masing (Gambar 3, Tabel 3). Pada tikus Px, KTD dan pengambilan glukosa pada konsentrasi insulin serum sekitar 1100 pmol / L
IHB menurun fi rst- fase sekresi insulin dibandingkan dengan COD sedangkan lebih rendah pada tikus Px-COD dari pada tikus Sham- COD. harga infus
hanya IHB menurunkan sekresi kedua fase insulin (Gambar 3, Tabel 3). glukosa di negara-negara dijepit hyperinsulinemic lebih rendah pada kelompok
Dengan demikian, ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar keton serum KTD daripada kelompok lainnya pada tikus Px sedangkan IHB sedikit, tapi
dilemahkan sekresi insulin tetapi ada komponen lainnya (seperti asam lemak tidak signi cantly fi, lebih tinggi daripada di COD ( P ¼ 0,09). Namun, tidak ada
bebas serum) di KTD dipertahankan insulin tahap kedua di tingkat yang sama signifikan perbedaan dalam penyerapan glukosa di antara kelompok tikus Px.
dengan COD.

Output glukosa hepatik pada basal dan negara-negara dijepit hyperinsulinemic

lebih tinggi pada kelompok Px-COD dibandingkan kelompok Sham-COD (Gambar
tingkat infus glukosa dalam penjepit hiperglikemik menunjukkan b- fungsi sel 4b). Konsisten dengan malam berpuasa kadar glukosa berlebihan, basal keluaran
dan sensitivitas insulin dalam glukosa hepatik

Gambar 3 Perubahan kadar insulin serum selama penjepit hiperglikemik. Setelah lima minggu pengobatan dengan diet ketogenik (Px-KTD), b- hidroksibutirat injeksi (Px-IHB) atau kontrol (Px-COD) di pancreatectomized (Px) tikus atau kontrol
diet di Sham tikus (Sham-COD), penjepit hiperglikemia dilakukan pada tikus semalam berpuasa untuk menentukan pola sekresi insulin dan kapasitas setelah kateterisasi arteri karotis dan vena jugularis. Perubahan kadar insulin serum
ditentukan ketika kadar glukosa serum dipertahankan 100 mg / dL atas tingkat puasa. Titik-titik yang berarti + SD. n ¼ 10. secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0.05. † Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px
di P, 0,05 dan pada †† P, 0.01

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

200 Experimental Biologi dan Kedokteran Volume Februari 236 2011
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

tabel 3 kapasitas sekresi insulin selama penjepit hiperglikemia

Px-KTD ( n 5 10) Px-IHB ( n 5 10) Px-COD ( n 5 10) Sham-COD ( n 5 10)

Serum insulin pada keadaan basal (ng / mL) 0.84 + 0.11 0,82 + 0,12 0,83 + 0,12 1,45 + 0,18 †
Area di bawah kurva insulin pada fase pertama (AU) 62,3 + 7.1 b 59,2 + 8,3 b 75,5 + 9,5 Sebuah 119,4 + 17,4 †††
Area di bawah kurva insulin pada tahap kedua (ng / mL) 408 + 57 Sebuah 312 + 44 b 417 + 54 Sebuah 827 + 108 †††
Glukosa tingkat infus (mg / kg bb / menit) 9.2 + 1.4 b 7,9 + 1,3 c 11,6 + 1,9 Sebuah 26,5 + 3,6 †††
sensitivitas insulin ( m mol glukosa / min / 100 g / m mol insulin / L) 13.5 + 2.0 c 15.2 + 2.1 b 16.7 + 3.1 Sebuah 19,2 + 2,9 †

KTD, ketogenik diet; COD, kontrol diet; IHB, b- hidroksibutirat; Px, pancreatectomized
Nilai mean + SD. Pertama-fase sekresi insulin adalah didefinisikan sebagai daerah di bawah kurva kadar insulin serum dari 0 hingga 5 menit, dengan tahap kedua 60-120 menit. sensitivitas insulin pada keadaan hiperglikemia dihitung
sebagai rasio tingkat infus glukosa ke tingkat serum insulin mapan
a, b, c Nilai-nilai di baris yang sama dengan superscripts yang berbeda yang secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0.05 secara signifikan berbeda antara kelompok

tikus Px di P, 0,05
† Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05 dan pada ††† P, 0,001

tidak secara signifikan berbeda antara tikus Px diberikan KTD, IHB dan COD. adalah secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan COD. Hal ini
Karena penyerapan glukosa adalah serupa di antara kelompok yang berbeda, menunjukkan bahwa Px-KTD peningkatan resistensi insulin hati. Dibandingkan
sebagian yang baik dari perbedaan tingkat infus glukosa bisa dengan COD, KTD menurun penyimpanan glikogen dalam hati tikus Px dan
dipertanggungjawabkan oleh penurunan insulin-dirangsang dalam produksi IHB peningkatan akumulasi pada akhir periode percobaan. Namun, KTD
glukosa hepatik, yang mewakili sensitivitas insulin hati dilemahkan. Output memiliki isi trigliserida hati lebih tinggi dari IHB dan COD kelompok tikus Px
glukosa hepatik di negara-negara hyperinsulinemic lebih tinggi pada KTD (Gambar 4c). Tidak seperti hati signaling insulin, signaling insulin (tirosin
daripada di COD pada tikus Px, sedangkan di IHB itu fosforilasi IRS1 dan serin fosforilasi Akt) di gastrocnemius dan riceps quad otot
dan jaringan adiposa tidak fi signifikan cantly berbeda (data tidak ditampilkan).

insulin jalur sinyal hati

Sejak perubahan homeostasis glukosa hepatik dapat berhubungan dengan

kation modi fi dari hati signaling insulin, sinyal tersebut diperiksa untuk
menyelidiki jalur molekuler. Gambar 5 menunjukkan intensitas relatif
phorylation fosfat dan ekspresi protein yang terlibat dalam signaling insulin dan
penginderaan glukosa dalam hati tikus dirangsang dengan insulin. Tirosin
fosforilasi IRS2 dan serin fosforilasi Akt yang dilemahkan dalam kelompok
Px-COD dibandingkan dengan kelompok Sham-COD (Gambar 5). Ekspresi
glukokinase dan GLUT2 protein yang berhubungan dengan glukosa
penginderaan di hati juga lebih rendah pada tikus Px-COD relatif terhadap
Syam-COD tikus (Gambar 5). Selain glukosa protein penginderaan, fosforilasi
AMPK, sebuah protein penginderaan energi, menurun pada tikus Px-COD
dibandingkan dengan tikus Sham-COD. Sebagai hasil dari redaman sinyal
insulin dan penurunan glukosa penginderaan protein, ekspresi PEPCK, enzim
kunci glukoneogenesis, meningkat pada tikus Px-COD (Gambar 5). Ini
menjelaskan bahwa peningkatan output glukosa hepatik dikaitkan dengan
pelemahan dari hati signaling insulin dan ekspresi penurunan glukosa dan
energi protein penginderaan pada tikus Px.

Gambar 4 parameter metabolik bawah penjepit hyperinsulinemic euglycemic. Setelah lima minggu pengobatan
dengan diet ketogenik (Px-KTD), b- hidroksibutirat injeksi (Px-IHB) atau kontrol (Px-COD) di pancreatectomized (Px)
Pada tikus Px, tirosin fosforilasi IRS2 itu attenu- diciptakan oleh KTD
tikus atau kontrol diet pada tikus Sham (Sham-COD), sebuah euglycemic penjepit hyperinsulinemic untuk
mempertahankan euglycemia, ketika tingkat serum insulin tinggal di 1100 pmol / L dilakukan pada sadar, bergerak dibandingkan dengan COD pada tikus Px sementara itu potensial oleh IHB.
bebas dan tikus semalam berpuasa. (A) tingkat Glukosa infus (GIR) dan seluruh ambilan glukosa tubuh. (B) Hati Perubahan ini langsung diserahkan ke serin fosforilasi Akt (Gambar 5).
glukosa keluaran (HgO) di basal dan negara-negara penjepit hyperinsulinemic. (C) Penyimpanan glikogen dan
Ekspresi glukokinase dan GLUT2, glukosa merasakan teins pro, menurun
trigliserida setelah euglycemic penjepit hyperinsulinemic. Bar yang berarti + SD. n ¼ 10. Secara signifikan berbeda
antara kelompok tikus Px di P, 0.05. a, b, c Nilai-nilai di bar dengan superscripts yang berbeda yang secara signifikan
pada kelompok Px-KTD dibandingkan dengan kelompok Px-COD dan Px-IHB
berbeda antara kelompok Px tikus di P, 0.05. (Gambar 5). Perubahan ini dalam ekspresi protein yang berkaitan dengan
sinyal insulin dan glukosa dipengaruhi penginderaan ekspresi PEPCK di hati.
Ekspresi PEPCK meningkat di KTD di
† Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05, di
†† P, 0,01 dan pada ††† P, 0,001

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

 Taman et al. diet ketogenik dan diabetes tipe 2 201
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Gambar 5 intensitas relatif dari fosforilasi dan ekspresi protein yang terlibat dalam signaling insulin dan penginderaan glukosa di hati. Setelah 10 menit dari insulin (5 U / kg berat badan) stimulasi melalui vena cava inferior pada akhir setiap
periode percobaan, hati dikumpulkan dari pancreatectomized (Px) tikus diabetes diberikan dengan diet ketogenik (Px-KTD), b- hidroksibutirat injeksi (Px-IHB) atau kontrol (Px-COD) atau dari tikus Sham diberikan kontrol diet (Sham-COD) selama
lima minggu segera segaris dengan buffer lisis. Setelah immunoprecipitation dengan IRS2 antibodi, yang phospnorylation tirosin terdeteksi oleh imunobloting dengan Py 20 antibodi. Fosforilasi dan ekspresi tingkat Akt, glukokinase, GLUT-2,
AMPK, dan PEPCK, yang terlibat dalam signaling insulin ditentukan oleh imunobloting dengan antibodi yang spesifik. Bar yang berarti + SD. n ¼ 5. Secara signifikan berbeda antara kelompok tikus Px di P, 0.05. a, b, c Nilai-nilai di bar dengan
superscripts yang berbeda yang secara signifikan berbeda antara kelompok Px tikus di P, 0.05. † Secara signifikan berbeda dari kelompok kontrol tikus Px di P, 0,05

dibandingkan dengan COD pada tikus Px sementara itu sedikit menurun di yang tampaknya menjadi hasil dari cacat dalam rilis insulin dalam menanggapi
IHB. Perubahan ini konsisten dengan output glukosa hepatik di negara glukosa 25 dan tidak terkait dengan kapasitas sekresi insulin. Namun, tikus
penjepit hyperinsulinemic. Selain itu, KTD dilemahkan insulin hepatik sinyal pancreatectomized parsial melakukan berbagi sifat kapasitas sekresi insulin
untuk menurunkan penggunaan glukosa di hati, yang dicatat oleh akumulasi rendah. Dengan demikian, dua model hewan ini memiliki perbedaan dan itu
glikogen menurun dan meningkatkan penyimpanan lemak. Fosforilasi AMPK di akan berguna untuk melakukan eksperimen lain untuk con fi rm hasil efek
hati itu atte- nuated pada kelompok Px-KTD dibandingkan dengan kelompok keton di non-obesitas tipe 2 model hewan diabetes spontan. Sangat menarik
Px-IHB dan Px-COD. Perubahan ini mungkin menjelaskan peningkatan bahwa penurunan kapasitas sekresi insulin dalam model ini tidak diimbangi
akumulasi trigliserida di hati. dengan sensitivitas insulin ditingkatkan, tetapi sebaliknya hal itu menyebabkan
hewan untuk maju lebih cepat ke keadaan resisten insulin. Efek dari keton dan
KTD dievaluasi dengan mengukur komposisi tubuh, insulin, dan produksi
glukosa dan metabolisme, dan ekspresi dan aktivitas molekul peraturan
metabolik.
Diskusi
hewan model

hewan model yang digunakan dalam penelitian ini adalah spesifik untuk
diabetes non-obesitas tipe 2, 16,18,20 jenis yang paling umum dari diabetes di Asia
Efek dari 90% pancreatectomy
dan subtipe penting di negara-negara Barat. Karena diabetes tipe 2 yang paling
di negara-negara Barat berkembang sebagai urutan con- resistensi insulin Tikus-tikus dengan pancreatectomies parsial dan diet normal (Px-COD)
terkait obesitas, ini non- tipe 2 Model diabetes obesitas memberikan sedikit menunjukkan gejala khas diabetes tipe 2 yang dihasilkan dari insulin
masukan ke dalam perdebatan tentang manfaat KTD sebagai intervensi untuk insufisiensi dan ketahanan. diabetes Diet-induced tipe 2 dikenal untuk
obesitas dan obesitas-terkait diabetes tipe 2. Sis menekankan pada penelitian menginduksi resistensi leptin pada tikus dan meningkatkan asupan kalori
ini adalah tentang efek KTD dan peningkatan keton sendirian di diabetes tipe 2 dengan concomi- tant berat badan. 26 Namun, meskipun asupan energi yang
dengan etiologi yang tidak terkait dengan diet dan berat badan, menggunakan lebih tinggi karena pelemahan leptin sinyal dan peningkatan fosforilasi
model didirikan di mana tikus dibuat insulin defisiensi oleh tectomy pancrea- hipotalamus AMPK, tikus Px-COD kami memiliki bobot tubuh lebih rendah
parsial. hewan model ini menunjukkan jenis non-obesitas 2 gejala betic dia-. daripada tikus Sham, mungkin karena peningkatan ekskresi glukosa urin dan
Goto-Kakizaki tikus juga model yang baik untuk jenis non-obesitas 2 Model insulin defisiensi. Puasa glukosa serum diangkat dan tingkat insulin
diabetes tetapi mereka memiliki kadang menjadi apa gangguan lebih rumit dari menunjang ditekan tikus Px-COD. diabetes tipe sedang 2 juga diungkapkan
sekresi insulin oleh glukosa serum selama

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

202 Experimental Biologi dan Kedokteran Volume Februari 236 2011
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
OGTT dan kapasitas sekresi insulin dan insulin respon terganggu selama studi
penjepit hiperglikemik. The hyperinsulinemic clamp euglycemic con fi rmed
sebuah per- ipheral (kebanyakan adiposa dan jaringan otot) resistensi insulin
yang tidak terpengaruh oleh diet yang berbeda dan resistensi insulin hepatik
sederhana. 21 Resistensi insulin hepatik dikaitkan dengan dilemahkan signaling
reseptor insulin dan peningkatan output glukosa hepatik, yang terkait dengan
peningkatan glukoneogenesis sebagai tercermin dalam ekspresi yang lebih
tinggi dari PEPCK, yang mengkatalisis langkah tingkat-pengendali di
glukoneogenesis. Peningkatan yang tidak pantas ini di glu- coneogenesis dan
glukosa rilis terjadi bersamaan dengan penurunan ekspresi hati dari dua
protein glukosa penginderaan, glukokinase dan GLUT2, serta penurunan
mengaktivasi vation dari energi penginderaan AMPK. Oleh karena itu, mapan
bahwa pancreatectomy mengakibatkan penurunan sekresi insulin ditambah
dengan resistensi insulin di kedua hati dan jaringan perifer.
Pengaruh KTD pada diabetes non-obesitas tipe 2
Penelitian ini digunakan terhidrogenasi minyak jagung untuk sumber lemak
makanan karena memiliki efek yang kurang berbahaya pada diabetes
dibandingkan lemak babi, meskipun mengandung lemak trans. 27 Peran lemak
trans dalam pengembangan diabetes tipe 2 belum diteliti secara luas. The
Nurses' Health Study, 28 terbesar dan paling rinci studi epidemiologi,
menunjukkan hubungan positif antara asupan lemak trans dan risiko diabetes,
dengan hubungan dosis-respons yang jelas. Namun, penelitian miological
epide- kecil atau orang-orang yang tidak termasuk tindakan berulang diet tidak
menunjukkan hubungan positif. 29
Terlambat et al. 30 menunjukkan bahwa tampaknya tidak mengganggu
sensitivitas insulin, setidaknya dalam otot tikus. KTD tidak mundur, melainkan
diperburuk,
diabetes pancreatectomy-diinduksi. Dengan demikian, terhidrogenasi minyak jagung digunakan
sebagai lemak makanan bukan lemak babi.
Tikus-tikus Px-KTD harus secara signifikan lebih tinggi akumulasi lemak
visceral (epididimis pad lemak), kadar leptin dan Lating asam lemak bebas
circu- dari tikus lainnya Px, yang tampaknya menunjukkan keadaan metabolik
mirip dengan salah satu yang mengarah ke resistensi insulin pada manusia . 26 Hal misalnya, ekspresi yang jauh lebih tinggi dari uncoupling protein-1 dalam jaringan
ini mungkin karena sebagian untuk leptin sinyal gangguan parah seperti yang
diungkapkan oleh aktivasi jauh lebih rendah dari STAT3, aliran mediator down
leptin sinyal, meskipun konsentrasi leptin beredar tinggi. Diabetes tipe 2
dikenal untuk menginduksi resistensi leptin pada tikus dan meningkatkan
asupan kalori dengan berat badan comitant con, 26 dan ini memburuk pada
tikus betic dia- makan KTD dalam penelitian ini. resistensi leptin KTD diinduksi
ini mungkin disebabkan akumulasi lemak visceral meningkat dibandingkan
dengan tikus Px lainnya sejak leptin resistance pada tikus penuaan diketahui
mendukung akumulasi lemak visceral dan resistensi insulin 31 dan memberikan
leptin tikus defisiensi insulin-de telah ditunjukkan untuk preferen- tially
menurunkan akumulasi lemak visceral. 32
KTD juga diperparah resistensi insulin hepatik, tetapi tidak perifer resistensi
insulin, yang dibuktikan dengan penyerapan glukosa yang sama di antara
semua tikus Px dalam studi penjepit hyperinsulinemic euglycemic, tetapi
peningkatan output glukosa hepatik dalam tikus Px-KTD. glukoneogenesis hati
bertanggung jawab untuk output glukosa yang lebih tinggi dalam
negara hyperinsulinemic seperti yang diungkapkan oleh ekspresi PEPCK
sangat tinggi selama keadaan hyperinulinemic. Resistensi insulin hepatik ated
elev- adalah lebih con fi rmed oleh rendah tirosin fosforilasi reseptor insulin
substrat-2 dan penurunan aktivasi mediator hilir, Akt. Signaling reseptor insulin
substrat-2, substrat pertama dari hati signaling insulin, adalah penting untuk
menekan glukoneogenesis dan apoptosis pada cytes hepato- diabadikan. 33 Diaktifkan
reseptor insulin substrat-2 memberikan kontribusi untuk potentiating serin yang 473
fosforilasi Akt, yang menghasilkan ekspresi PEPCK menurun. 34
ekspresi yang menurun dari dua penginderaan teins pro glukosa, GLUT2
dan glukokinase, juga secara signifikan lebih rendah daripada kelompok lain.
Oleh karena itu, ada tari abun- bukti bahwa pada tikus diabetes non-obesitas,
KTD menginduksi resistensi insulin hati yang mendalam, menyebabkan hati
untuk bereaksi terhadap keadaan postprandial dengan cara yang lebih tepat
untuk keadaan berpuasa, dengan rilis pantas resultan glukosa dari
glukoneogenesis hepatik, meningkat beredar asam lemak fi ed non-Esteri dan
gangguan penanganan glukosa lebih lanjut. Kerugian ing insulin hati signal,
mungkin karena peningkatan sirkulasi asam lemak bebas, penurunan
kemampuan insulin untuk menekan produksi glukosa hepatik. Hal ini
menunjukkan peningkatan glukoneogenesis dalam keadaan hyperinsulinemic,
menunjukkan induksi resistensi insulin hepatik. 35,36
Ketika tikus pada 75% sirup jagung diet mengkonsumsi kalori yang sama
seperti tikus pada KTD, mantan berat badan tetap cepat hilang sedangkan
berat memperoleh terakhir dengan peningkatan lemak tubuh dan resistensi
insulin. 37 Meskipun diet kontrol mereka dan KTD berbeda dari yang digunakan
dalam penelitian ini, hasilnya konsisten dengan temuan dari penelitian ini di
mana KTD meningkat seluruh tubuh dan resistensi insulin hati sebagaimana
ditentukan oleh hyperin- studi sulinemic penjepit euglycemic pada tikus Px.
efek dari Sebaliknya, Kennedy
et al. 38 menemukan bahwa KTD mempromosikan penurunan berat badan pada
tikus dibuat obesitas dengan diet tinggi lemak standar dengan mengaktifkan AMPK
di hati, menunjukkan bahwa KTD penurunan resistensi insulin. Hasilnya muncul
tidak konsisten dengan kita, poss- ibly karena model hewan yang berbeda;
adiposa coklat pada tikus mereka makan KTD, menunjukkan bahwa pemborosan
energi mungkin telah bertanggung jawab untuk penurunan berat badan,
peningkatan produksi panas dan konsumsi oksigen yang lebih besar. Selain itu,
diketahui bahwa KTD memiliki efek yang berbeda pada energi dan metabolisme
glukosa dalam spesies yang berbeda: KTD mungkin memiliki tindakan protektif
yang lebih baik terhadap lemak tubuh meningkat pada tikus dibandingkan pada
tikus. 5 Kami tidak bisa memastikan mengapa tikus kami merespon berbeda dari
tikus dalam penelitian dengan Kennedy et al., 38 tapi pasti spesies yang berbeda dan
kapasitas sekresi insulin terganggu tikus kami adalah faktor utama. Seharusnya
tidak mengherankan bahwa model tikus diabetes non-obesitas tipe 2 akan
merespon secara berbeda terhadap KTD dari model hewan obesitas sejak etiologi
dua penyakit yang sangat berbeda. Selain itu, Kennedy
et al. 38 memberikan diet protein sangat rendah untuk memohon nitro negatif gen
keseimbangan sementara penelitian ini disediakan diet protein normal. Diet
protein sangat rendah berat badan menurun karena hilangnya massa otot tanpa
mengurangi massa lemak dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dengan
demikian,
download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015
 Taman et al. diet ketogenik dan diabetes tipe 2 203
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

penurunan berat badan mungkin terutama terkait dengan kandungan protein tikus diabetes, menunjukkan bahwa itu mungkin tidak menjadi intervensi diet yang
rendah dalam diet dalam studi Kennedy et al. 38
sesuai untuk non-obesitas pasien diabetes tipe 2.

Author kontribusi: SP dirancang percobaan, per- dibentuk analisis statistik dan

Pengaruh keton sendirian di diabetes non-obesitas tipe 2 menulis naskah. DSK dan SK dilakukan percobaan hewan dan tes biokimia.
Suntikan intraperitoneal IHB pada awal siklus gelap dan terang mengakibatkan JWD berpartisipasi dalam merancang percobaan dan menulis naskah.
rilis berkelanjutan keton, dengan konsentrasi yang mirip dengan tikus Px-KTD
selama waktu makan dan prosedur yang beredar. Efek dari keton pada
metabolisme harus sepenuhnya mencerminkan apa yang terjadi dalam
diet-induced ketosis. Penelitian akut awal kami menunjukkan bahwa tingkat
UCAPAN TERIMA KASIH
IHB serum mencapai puncaknya pada satu jam pasca-injeksi dan kemudian
menurun sebesar 15, 27 dan 34% pada dua, empat dan enam jam, Kami mengakui pendanaan dari Korea Research Foundation di Korea
masing-masing; tetapi tingkat IHB serum tetap meningkat sampai injeksi (R04-2008-000-10078-0). PEPCK tubuh anti murah hati diberikan oleh Dr
berikutnya. Tingkat IHB serum dipertahankan sepanjang hari. rossi et al. 39 juga Granner dari Vanderbilt University.
mengungkapkan bahwa injeksi intraperitoneal IHB digunakan pada kambing
untuk mengevaluasi efek dari kadar keton meningkat pada asupan makanan.

REFERENSI

1 Westman EC, Yancy WS Jr, Mavropoulos JC, Marquart M, McDuf fi e JR.

Tidak seperti penelitian lain di mana anak-anak dan hewan pengerat pada Efek dari karbohidrat rendah, diet ketogenik versus indeks diet rendah glikemik pada kontrol
KTD sering menunjukkan berat badan miskin dan memiliki tingkat glukosa darah glikemik diabetes melitus tipe 2. Nutr Metab

yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang diet dard-standar, 40,41 dalam 2008; 5: 36-9
2 Dashti HM, Mathew TC, Khadada M, Al-Mousawi M, Talib H, Asfar SK,
penelitian ini kelompok Px-KTD memiliki akumulasi lemak visceral tertinggi di
Behbahani AI, Al-Zaid NS. Manfaat efek resmi dari diet ketogenik pada subyek diabetes
antara semua kelompok berbeda dengan kelompok Px-IHB yang memiliki obesitas. Mol Sel Biochem 2007; 302: 249-56 3 Wylie-Rosett J, Davis NJ. diet rendah karbohidrat:
terendah. Hal ini mungkin disebabkan oleh leptin terkait STAT3 signaling yang update pada saat
dirugikan oleh KTD, tapi ment impair- ini bukan karena keton sendiri sejak keton penelitian. Curr Diab Rep 2009; 9: 396-404 4 Erlanson-Albertsson C, Mei J. Pengaruh karbohidrat

injection (IHB) tidak menipiskan leptin sinyal dibandingkan dengan COD. Hal ini rendah pada energi
metabolisme. Int J pengalaman luar tubuh 2005; 2: S26-30 5 Ribeiro LC, Chitto' AL, MU ller AP,
menunjukkan bahwa KTD dan IHB mempengaruhi energi metab- olism dengan
Rocha JK, Castro da Silva M,
mekanisme yang berbeda. Quincozes-Santos A, Nardin P, Rotta LN, Ziegler DR, Gonçalves CA, Da Silva RS, Perry ML,
Gottfried C. ketogenik diet-makan tikus telah meningkatkan aktivitas carboxykinase massa dan
fosfoenolpiruvat lemak. Mol Nutr Makanan Res 2008; 52: 1365-1371

Hati ekspresi reseptor insulin dan sinyal (AKT fosforilasi), yang dirugikan
6 Johnston CS, Tjonn SL, Swan PD, White A, Hutchins H, Sears B.
oleh pancreatectomy, juga sebagian dipulihkan melalui suntikan keton,
Ketogenik diet rendah karbohidrat tidak memiliki keuntungan metabolisme lebih nonketogenic diet
berbeda dengan KTD yang diperburuk penurunan nilai tersebut. Ini mungkin rendah karbohidrat. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1055-1061 7 Klover PJ, Mooney RA. Hepatosit:
telah disebabkan normalisasi parsial beredar asam lemak fi ed non-Esteri di penting untuk homeostasis glukosa. int

tikus Px-IHB. Hasil ini menunjukkan bahwa keton itu sendiri dapat memberikan J Biochem Sel Biol 2004; 36: 753-8
8 Sahu A. Minireview: peran hipotalamus dalam keseimbangan energi dengan khusus
beberapa perlindungan terhadap efek buruk dari diet tinggi lemak. Namun,
penekanan pada leptin. Endokrinologi 2004; 145: 2613-20 9 Minokoshi Y, ALQUIER T,
sebagian besar efek dari KTD dalam penelitian ini tampaknya tinct dis dari
Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B, Mu J,
efek keton itu sendiri. Foufelle F, Ferre' P, Birnbaum MJ, Terjebak BJ, Kahn BB. AMP-kinase mengatur asupan
makanan dengan menanggapi sinyal hormonal dan nutrisi di hipotalamus. Alam 2004; 428: 569-74
10 Xue B, Kahn BB. AMPK mengintegrasikan sinyal hara dan hormon untuk

mengatur asupan makanan dan keseimbangan energi melalui efek di hipotalamus dan jaringan
perifer. J Physiol 2006; 574: 73-83 11 Yoon KH, Lee JH, Kim JW, Cho JH, Choi YH, Ko SH, Zimmet
P, Anak HY.
Ringkasan
Epidemi obesitas dan diabetes tipe 2 di Asia. Lanset 2006; 368: 1681-8 12 Misra A, Khurana L.
Kami menemukan bahwa pada hewan dengan diabetes tipe 2 yang dihasilkan Obesitas dan sindrom metabolik dalam mengembangkan

dari insulin pembedahan diinduksi insufisiensi, KTD exacer- tertahan resistensi negara. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: S9-30 13 DeFronzo RA. Patogenesis diabetes mellitus
tipe 2. Med Clin N Am
leptin di hipotalamus yang menyebabkan peningkatan lemak visceral tanpa
2004; 88: 787-835
menaikkan asupan energi. Keton injeksi menurun lemak visceral, dan 14 Kahn SE. Kontribusi relatif resistensi insulin dan sel beta
ditingkatkan resistensi insulin hepatik oleh potensiasi sinyal insulin. Namun, disfungsi ke patofisiologi diabetes tipe 2. Diabetologia
KTD penurunan fosforilasi AMPK di hipotalamus, gangguan toleransi glukosa 2003; 46: 3-19
15 Carr MC, Brunzell JD. obesitas perut dan dislipidemia di
oleh increas- ing resistensi insulin hepatik dan penurunan pertama fase
Sindrom metabolik: pentingnya diabetes tipe 2 dan dikombinasikan hiperlipidemia
sekresi insulin. Oleh karena itu, KTD diperburuk energi dan disregulasi
familial risiko penyakit arteri koroner. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2601-7
glukosa pada tikus diabetes, yang tidak associ- diciptakan dengan
peningkatan kadar serum keton tetapi mungkin terkait dengan faktor-faktor lain 16 Taman S, Jang JS, Hong SM. konsumsi jangka panjang kafein meningkatkan
seperti peningkatan glukagon serum dan / atau kadar asam lemak bebas. homeostasis glukosa dengan meningkatkan insulinotropic tindakan melalui pulau insulin /
IGF-1 sinyal pada tikus diabetes. Metabolisme 2007; 56: 599-607 17 Taman S, Ahn IS, Kim DS.
Oleh karena itu, KTD, tapi tidak keton,
infus sentral leptin meningkatkan insulin
resistensi dan menekan b- fungsi sel, tapi tidak b- massa sel, terutama melalui sistem saraf
simpatik dalam model tikus diabetes tipe 2.
hidup Sci 2010; 86: 854-62

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015

204 Experimental Biologi dan Kedokteran Volume Februari 236 2011
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18 Hosokawa YA, Hosokawa H, Chen C, Leahy JL. Mekanisme gangguan susu dan sumber-sumber industri otot fungsi mitokondria dan sensitivitas insulin. J Lipid Res 2008;
glukosa-potentiated insulin-sekresi di diabetes 90 persen pancreatectomy tikus-Studi 49: 1445-1451 31 Ma XH, Muzumdr R, Yang XM, Gabriely saya, Berger R, Barzilai N. Penuaan
menggunakan glucagon-like peptide-1 (7-37). J Clin Invest 1996; 97: 180-6 adalah
terkait dengan resistensi terhadap efek leptin pada distribusi lemak dan tindakan insulin. J
19 American Institute of Nutrition. diet AIN-93 puri fi ed untuk laboratorium Gerontol Biol Sci 2002; 57: B225-31 32 James JR, Hertel JL, Babsky AM, Hekmatyar SK, Heiman
tikus: fi laporan akhir dari American Institute of panitia Nutrition ad hoc tulisan di reformulasi ML, Jackson
dari hewan pengerat diet AIN-76A. J Nutr 1993; 123: 1939-1951 CV, Bansal N. Lemak dan air 1 H MRI untuk menyelidiki efek dari leptin pada tikus gemuk. Kegemukan
2009; 17: 2089-93
20 Rossetti L, Shulman GI, Zawalich W, DeFronzo RA. Pengaruh kronis 33 Valverde AM, Burks DJ, Fabregat saya, Fisher TL, Carretero J, White MF,
hiperglikemia pada in vivo sekresi insulin pada tikus sebagian pancreatectomized. J Clin Invest 1987; mekanisme Benito M. Molekuler dari resistensi insulin pada hepatosit IRS-2-de fi sien. Diabetes 2003;
80: 1037-1044 52: 2239-48 34 Quinn PG, Yeagley D. regulasi insulin ekspresi gen PEPCK: a
21 Kim JK, Kim YJ, Fillmore JJ, Chen Y, Moore saya, Lee J, Yuan M, Li ZW,
Karin M, Perret P, Shoelson SE, Shulman GI. Pencegahan resistensi insulin lemak yang model untuk modulasi cepat dan reversibel. Curr Obat Targetkan Immune Endocr Metabol
diinduksi oleh salisilat. J Clin Invest 2001; 108: 437-46 22 Sebokova E, Klimes saya, Moss R, Stolba Disord 2005; 5: 423-37
P, Wiersma MM, Mitkova' A. 35 Edgerton DS, Johnson KM, Cherrington AD. strategi saat ini untuk
Otot GLUT 4 tingkat protein dan metabolisme trigliserida gangguan pada tikus diabetes penghambatan produksi glukosa hepatik pada diabetes tipe 2. depan Biosci
streptozotocin. Efek dari suplementasi minyak diet dan ikan sukrosa tinggi. Ann NY Acad Sci 1993; 2009; 14: 1169-1181
683: 218-27 36 Lam TK, Carpentier A, Lewis GF, van de Werve G, Fantus IG, Giacca A.
23 Dong X, Taman S, Lin X, Copps K, Yi X, White MF. IRS1 dan Irs2 signaling Mekanisme peningkatan asam-diinduksi lemak bebas dalam produksi glukosa hepatik. Am J
adalah penting untuk homeostasis glukosa hepatik dan pertumbuhan sistemik. J Clin Invest 2006; 116: 101-14 Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E863-73 37 Mobbs CV, Mastaitis J, Yen K, Schwartz J, Mohan
V, Poplawski M, Isoda
24 Williams KW, Scott MM, Elmquist JK. Dari pengamatan ke F. diet rendah karbohidrat menyebabkan diet obesitas, rendah karbohidrat membalikkan obesitas:
eksperimen: tindakan leptin di hipotalamus mediobasal. Am J Clin Nutri 2009; 89: 985S-90S mekanisme metabolisme menyelesaikan paradoks. Nafsu makan
2007; 48: 135-8
25 Mose'n H, Salehi A, Alm P, Henningsson R, Jimenez-Feltstro¨m J, 38 Kennedy AR, Pissios P, Otu H, Roberson R, Xue B, Asakura K, Furukawa
Ostenson CG, Efendic S, Lundquist I. Cacat glukosa-dirangsang pelepasan insulin dalam N, Marino FE, Liu FF, Kahn BB, Libermann TA, Maratos-Flier E. A tinggi lemak, diet ketogenik
Goto-Kakizaki (GK) tikus diabetes bertepatan dengan penurunan aktivitas dari pulau karbon menginduksi keadaan metabolik yang unik pada tikus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E1724-39
monoksida signaling jalur. 39 Rossi R, Dorig S, Prete ED, Scharrer E. Pemberantasan asupan pakan setelah
Endokrinologi 2005; 146: 1553-8
26 Howard JK, Flier JS. Redaman leptin dan insulin signaling oleh SOCS pemberian parenteral dari Db-hidroksibutirat pada kambing kerdil. J Vet Med 2000; 47: 9-16
protein. Tren Endocrinol Metab 2006; 17: 365-71
27 Rise'rus U, Willett WC, Hu FB. lemak makanan dan pencegahan tipe 2 40 Yamada KA. pembatasan kalori dan regulasi glukosa. Epilepsia
diabetes. Prog Lipid Res 2009; 48: 44-51 2008; 49: 94-6
28 Salmeron J, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB, 41 Thio LL, Erbayat-Altay E, Rensing N, Yamada KA. Leptin memberikan kontribusi untuk
Willett WC. asupan lemak dari makanan dan risiko diabetes tipe 2 pada wanita. Am J Clin Nutr 2001; 73: 1019-1026 berat badan lebih lambat pada hewan pengerat remaja pada diet ketogenik. Pediatr Res
2006; 60: 413-7
29 Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR Jr, Folsom AR. diet lemak dan insiden
diabetes tipe 2 di Iowa wanita yang lebih tua. diabetes Care 2001; 24: 1528-1535 30 Tardy AL,
Giraudet C, Rousset P, Rigaudie`re JP, Laillet B, Chalancon S,
Salles J, Loreau O, Chardigny JM, Morio B. Efek trans MUFA dari (Diterima 13 Juni 2010, Diterima November 7, 2010)

download dari ebm.sagepub.com di TEXAS KRISTEN UNIV pada 30 Januari 2015