Factores predictivos y evaluación de

respuesta en el tratamiento
neoadyuvante del cáncer de mama

Dr. F. Ignacio Aranda López

Hospital General Universitario de
Alicante

Reunión Anual de la SEAP-IAP

Madrid, 6 y 7 de febrero de 2014
 Neoadyuvancia y cáncer de mama
• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?
• ¿En qué pacientes está indicada?
• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?
• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?
• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?
• ¿Son necesarias las pruebas genómicas para decidir la indicación de
neoadyuvancia?
• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?
• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?
• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?
Neoadyuvancia (tratamiento sistémico primario)

• Resultados similares (SLE, SG) que el tratamiento

adyuvante. No mejora supervivencia.
• Permite tratamiento conservador en pacientes que
inicialmente precisan mastectomía.
• La RPC es un factor pronóstico favorable.
• Aplicable a cualquier paciente susceptible de ser
tratada con adyuvancia.
NSABP B-18. Respuesta patológica completa
12,5% (86/685)

16% vs 44%

NSABP, B-18
Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85
Evaluación de respuesta patológica
RPC mama GL Categorías
Chevalier (*) 1993 No CIS o CI Si 2

NSABP B-18 2002 No CI Si (tamaño 2

metástasis)
Miller-Payne 2003 No CI No (por 5
separado)
AJCC 2005 No CI Si, número TNM

RCB 2007 No CI Si (tamaño 4

(Symmans) metástasis)

* Para carcinoma inflamatorio

 Definición de RPC (FDA, 2013)
• Ausencia total de carcinoma infiltrante
residual en mama y ganglios linfáticos axilares
• Con H&E
• Tratamiento completo
• ypT0 ypN0 (estadificación AJCC)

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor
mation/Guidances/UCM305501.pdf
• RPC: 10-30%
• Ausencia de
respuesta: 10-15%
Respuesta y neoadyuvancia
• Respuesta parcial: HGUA n=329

60-70%
RPC RPCC
NR/PROG
15% 7%
20%

R parcial
58%
Respuesta patológica completa y supervivencia.
H. General U. De Alicante
 Valoración de la respuesta: el
patólogo es la clave, pero…
• Disponer de la información clínica previa(MX, ECO,
RMN, estadificación, modalidad de tratamiento,
respuesta clínica)
• Conocer las características del tumor en la BAG
(morfológicas, perfil IHQ)
• Disponer de placa de control, y método de localización
del tumor (“clip”)
• Muestreo adecuado del lecho tumoral
• Indicar en el informe el procedimiento de evaluación
de respuesta
PRE POST
En caso de tratamiento conservador…

• Manejo de la pieza similar al convencional

(identificar márgenes, muestreo…)
• Evaluación intraoperatoria de márgenes de
resección
• Conocer y reflejar los factores de riesgo de
recaída loco-regional
 Factores morfológicos de riesgo de
recaída loco-regional
• Estadio patológico (Respuesta patológica en
mama y axila)
• Tamaño tumoral residual (>2 cm)
• Inmunofenotipo (> en TN)
• Grado nuclear alto
• Invasión LV
• Arquitectura residual
Chen et al. Cancer 2005
Caudle AS et al. BCT 2012
Arquitectura residual post
neoadyuvancia

Chen AM, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2303-12

MDACC
BAG Pieza quirúrgica
BAG Tumorectomía
CK 19
p63
 Ganglios linfáticos
• Imagen, PAAF, BAG
• Si negativo, ganglio centinela (antes de la
neoadyuvancia)
• Cambios en el GL
– Macrófagos
– Fibrosis
– IHQ CKs
– Presencia de cels aisladas es indicativo de
respuesta incompleta
CK 19
CK 19
 BAG. Factores predictivos de
respuesta
• Grado histológico alto
• Tipo histológico no lobulillar
• RE/RP negativos (TN)
• Her-2 positivo
• Ki67 alto
• Inmunofenotipos
Colleoni M et al. Ann Oncol, 2008
Peitinger F, et al. Ann Oncol, 2008
Petit T et al. EJC, 2004
Pu RT et al. AJSP, 2005
RPC, grado y RE/RP. HGUA
RPC % p
Grado histológico
3 21,2
1+2 6,5 0,001

RE
Negativo (<1) 25,5
Positivo (≥1) 11,0 0,001

RP
Negativo (<1) 21,4
Positivo bajo (1-20) 17,3
Positivo alto (>20) 9,4 0,017
 Her-2 (+)
n=64

19 23+22

Paclitaxel+
Paclitaxel+ FEC+
FEC Tz (24s)

RPC 25% RPC 60%

p=0,016

Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33

MDACC
 Tipos histológicos y neoadyuvancia

• Información muy limitada

• Tipos especiales (25-60%)
• Subtipo lobulillar
RE E-cadh Ki67
 Tipo histológico lobulillar
• Niveles de RPC < 2%
• Aumento de riesgo de afectación de márgenes
en conservador (43 vs 16%)
• HGUA
– Carcinoma lobulillar clásico, E-cadherina negativa,
RH positivo/ Her-2 negativo (n=20)
– RPC/RPC: 0 %

Purushotam A& Pinder S, JCO 2010

Lips et al. BCRT, 2012
 Neoadyuvancia y Ki67

• Predictor independiente de RPC y

SVG (evidencia II-B)
• Debe ser tenido en cuenta en la
decisión terapéutica
• Significado en los inmunofenotipos BAG: Ki-67
– Niveles de corte mayores en Her-2 y
TN
Cheang MC et al. J Nat Cancer Inst, 2009
Fasching PA et al. BMC Cancer, 2011
Luporsi E et al. BCRT, 2012
 Ki67 y neoadyuvancia. HGUA (n=329)

30
26,2

25

18,8
20

Ki67 <14
15 Ki67 ≥14

10 8,3

4,2
5

0
RPC RPC+RPCC

p= 0,002 y 0,001
 Neoadyuvancia y perfiles
inmunohistoquímicos
• RE/RP negativo o niveles bajos, mayor
respuesta
• Her-2 positivo, mayor respuesta
• Ki67 alto, mayor respuesta
• Asociación de inmunofenotipos con respuesta

Houssami N et al. Eur J Cancer, 2012

Liedtke C et al, J Clin Oncol, 2008
Rouzier et al. Clin Cancer Res, 2005
 Inmunofenotipos y RPC
Metanálisis HGUA
% %
RPC 22 (10-68) 15

RH+ 13 (3-27) 2-12

Her-2 + 34 (11-68) 22-30

TN 31 (17-62) 22

Bardia et al. AACR Breast, 2011

Houssami et al. Eur J Cancer, 2012
 Definición de perfiles IHQ
(St. Gallen, 2013)
RE (1%) RP Ki67 Her-2
Luminal A-like Positivo ≥ 20% < 14% Negativo

Luminal B-like Positivo < 20% ≥ 14% Negativo

Her2 negativo
Luminal B-like Positivo Indiferente Indiferente Positivo
Her2 positivo (alto)
Her-2 no Negativo Negativo Indiferente Positivo
luminal (alto)
Triple negativo Negativo Negativo Indiferente Negativo
(alto)

Goldhirsch A et al. Ann Oncol, 2013

 Fenotipos y respuesta patológica. HGUA (n=329)
45 43,2

40

35

29,7 30
30 27,5

25 22,5 22 RPC
19,6
20 RPC+RPCC

15 12,2

10
6,5

5 2,2

0
L-A like L-B like Her2- L-B like Her2+ Her-2 puro TN

p= 0,003 y 0,000
Inmunofenotipo Tratamiento
Luminal A-like Hormonoterapia

Luminal B-like Her-2 negativo A-T +HT

Luminal B-like Her-2 positivo T+ TZ + HT

Her-2 positivo T+TZ

Triple negativo A-T

Otras
 p53 y bcl-2 en neoadyuvancia
• P53; Factor predictivo de respuesta A-T
(Metanálisis sobre 3476 casos)
• Inmunofenotipo (principalmente en triple negativo)
• Bcl-2: Metanálisis con 23 trabajos
seleccionados
• Pérdida de Bcl-2 se asocia con RPC

p53

Bidard FC et al. Ann Oncol 2008

ChenMB et al. Plos One, 2012
Yang D et al. JECCCR, 2013
 p53, bcl-2. HGUA (n=329)

RPC % p
p53
>20% 25,8 p53
<20% 11,7 0,02
bcl-2
<50% 20,3
>50% 12,5 0,06
Bcl-2
 Información relevante en BAG
• Diagnóstico y tipo histológico
• Grado histológico combinado
• Receptores de estradiol (porcentaje)
• Receptores de progesterona (porcentaje)
• Her-2 (IHQ/FISH/CISH)
• Ki67 (porcentaje)
• Opcional: bcl-2, p53, otros
• Inmunofenotipo (Criterios St. Gallen, 2013)
 IHQ en la pieza quirúrgica
¿Hay que repetir?
• Modificación de RE/RP
– Metanálisis Zhang et al, Cancer
Invest 2011
Ki-67
• Cambios en Her-2
• Implicación pronóstica de Ki67
– Si persiste alto, mal pronóstico
Ki-67
Ki67 y p53 post-neoadyuvancia y SV. HGUA
 Inmunofenotipos versus PAM50
IHQ % RPC % PAM50 % RPC
(n=560) n=247
RE+/Her-2 -/grado 38 2,3 L-A 33 4,9
bajo (G1+2)
RE+/Her-2 -/grado 9 14,6 L-B 20 8,2
alto (G3)
RE+/Her-2 + 12 30,8 Her-2 17 48,8
Her-2 + /RE- 10 55,4
TN 27 36,2 Basal 19 41,7
“Normal” 11 19,2

Lips EH et al. BCRT 2013

 Vías con posible valor predictivo
Perfiles génicos
RE positivos Nivel de expresión RP (%) Oncotype DX (21G)
Ki67 Mammaprint (60G)
Vía PI3K 95GC
PTEN
ILGF-1
Her-2 RH (luminal B-like Her-2) PAM50
Vía PI3K
TOP 2A

Triple negativo P53, niveles altos de Ki67 Subtipos moleculares

EGFR, CK5, p63,CD10

Bianchini et al. BCR 2013

Naoi Y et al. BCRT 2013
Prat A, et al. CCR, 2014
Lehman BD. J Pathol 2014
 Subtipos moleculares de triple negativo (Lehmann)
Genes implicados Morfología RPC A-T Nuevas vías
Basal-like 1 (BL1) Ciclo celular/Replicación ADN Carcinomas BRCA 11/21 Inh PARP
(16%) Respuesta la daño ADN Ki-67 alto 52% cisplatino
(ATR/BRCA)
Basal-like 2 (BL2) Señalización de F. de crecimiento Origen 0/8 Inhibidores
(6%) basal/mioepitelial EGFR/IGFR1

Inmunomodulador Señalización inmune, NK, BCR, Medular? 8/27 Inmunoterapia

(IM) (21%) citoquinas… LIT 30% Anti-PD1…

Mesenquimal (M) Motilidad/vías de crecimiento Anaplásico 8/26 Abl/Src-inhibidores

(20%) Claudin low 31% (dasatinib)
Inh vía PI3K/mTOR
Mesenquimal célula Motilidad/vías de crecimiento Metaplásico 3/13
madre (MSL) (10%) Genes cels madre mesenquimales Carcinosarcoma 23%
Anaplásico
Luminal R. Relacionados metabolismo RA+/RE- 2/18 Agonistas RA
andrógeno (LAR) esteroideo/Receptor andrógenos Anaplásico 11% Inh vía PI3K/mTOR
(14%) Apocrino

Lehamn BD. JCI, 2011

Masuda H. CCR, 2013
Lehmann BD. J Pathol, 2014
Neoadyuvancia como vía de aprobación
rápida de nuevos fármacos
• Aplicable a grupos de riesgo alto (Her-2
positivos, TN)
• Utilizan como referencia la RPC
• No en RE positivos con perfil favorable
• Importancia de procedimientos normalizados
• Mayor implicación del patólogo en los ensayos
clínicos
NeoALTTO. Baselga et al, Lancet 2012
 HT neoadyuvante
• Evaluar hormonoterapia sola o en
combinación con nuevas modalidades de
tratamiento.
• Aplicable a carcinomas con marcadores de
bajo riesgo (RE positivo, luminal like)
• Tasas de respuesta clínica 60%
• RPC < 5%
• Tratamiento conservador en 50% de las
pacientes que requerían mastectomía inicial.
Ellis et al., ACOSOGZ1031. JCO, 2011
 Neoadyuvancia y cáncer de mama
• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?
• ¿En qué pacientes está indicada?
• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?
• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?
• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?
• ¿Son necesarias las pruebas genéticas para decidir la indicación de
neoadyuvancia?
• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?
• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?
• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?
Agradecimientos:
UPM del HGUA
Cirujanos: Gil, Rives
Radiólogos: García-Franco, Ballester, Reche
Oncólogos: Ponce
Cirujanos plásticos: Lorda
Patólogos: Peiró, Niveiro, Seguí

aranda_ign@gva.es