Вы находитесь на странице: 1из 9

П л е н а р н ы е лекции

И н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь и е е з н а ч е н и е в

п а т о г е н е з е н а р у ш е н и й у г л е в о д н о г о о б м е н а

и с а х а р н о г о д и а б е т а т и п а 2

М.И. Балаболкин
Государственное учреждение
Эндокринологический научный центр
(дир. акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I

На чувствительность тканей к инсулину влияют

П
од инсулинорезистентностью понимают сниже­
ние биологического ответа к одному или не­ различные факторы, в том числе возраст, наличие
скольким эффектам действия инсулина, однако избыточной массы тела и особенно распределение
чаще инсулинорезистентность определяют как состоя­ жировой ткани, артериальное давление и гипертен-
ние, которое сопровождается сниженным поглощением зия, наличие дислипидемии, физическое состояние
глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, и тренированность организма, курение, ишемичес-
т.е. резистентностью клеток различных органов и тка­ кая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету.
ней к сахароснижающему действию инсулина. Одним Инсулинорезистентность подразделяется на: 1) фи­
из объективных признаков наличия инсулинорезистент- зиологическую — пубертат, беременность, ночной
ности у лиц без сахарного диабета является выявление сон, диета богатая жиром; 2) метаболическую — ди­
гиперинсулинемии при отсутствии явных и скрытых абет типа 2, декомпенсация диабета типа 1, диабе­
признаков гипогликемии. Подтверждением инулиноре- тический кетоацидоз, ожирение, выраженная недо­
зистентности при этом является сниженный или суб­ статочность питания, гиперурикемия, вызванная
нормальный ответ на введение экзогенного инсулина инсулином гипогликемия, избыточный прием алко­
(проба с инсулином слабоположительная или отрица­ голя; 3) эндокринную — тиротоксикоз, гипотироз,
тельная) или повышенный уровень инсулинемии, на­ синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома;
блюдаемый при проведении пробы с пероральной на­ 4) неэндокринную — эссенциадьная гипертензия,
грузкой глюкозой. Снижение биологического действия ХПН, цирроз печени, ревматоидный артрит, acan­
инсулина наблюдается не только на уровне целостного thosis nigricans, сердечная недостаточность, миото-
организма, но и на уровне клеток — мишеней (адипоци- ническая дистрофия, травма, ожоги, сепсис, хирур­
ты, гепатоциты, миоциты). гия, раковая кахексия.
Степень выраженности инсулинорезистентности Инсулинорезистентность сочетается с рядом ме­
определяется различными методами. Наиболее досто­ таболических или сосудистых заболеваний. Одним
верным является метод определения чувствительности из таких заболеваний является синдром X, или ме­
к инсулину с помощью биостатора — «клэмп» метод. таболический синдром, описанный G.M. Reaven
При этом чувствительность к инсулину или его биоло­ (1988). Отдавая должное G.M. Reaven, который объ­
гическое действие оценивается при инфузии инсулина единил все описанные до него клинические прояв­
с определенной (заданной) скоростью для достижения ления под общим названием «синдром X», следует
постоянной концентрации его в плазме крови. Посто­ указать и на ряд работ, ранее посвященных вопро­
янное, обычно эугликемическое, содержание глюкозы сам инсулинорезистентности при ожирении и са­
в крови поддерживается постоянной инфузией раство­ харном диабете типа 2 (СД 2).
ра глюкозы, для чего в автоматическом режиме опреде­ Значительно раньше неоднократно, в том числе
ление концентрации глюкозы в плазме крови прово­ и нами (М.И. Балаболкин и Л.И Гаврилюк, 1983),
дится каждые 5 мин. При достижении постоянной отмечалось, что при ожирении с нормальной толе­
скорости инфузии глюкозы, необходимой для поддер­ рантности) к глюкозе наблюдается гиперинсулине-
жания состояния эугликемии, определяется действие мия как натощак, так и после введения глюкозы,
инсулина, потому что скорость инфузии глюкозы экви­ причем эти больные способны продуцировать в 2-4
валентна скорости обмена глюкозы, и отношение ско­ раза больше инсулина, чем здоровые. Кроме того,
рости инфузии глюкозы к уровню глюкозы в плазме у больных, страдающих ожирением, наряду с ги-
крови отражает действие инсулина. Сниженное дейст­ перинсулинизмом имеется инсулинорезистент­
вие инсулина свидетельствует об инсулинорезистентно­ ность. Наблюдаемая при этом гиперинсулинемия
сти. Кроме классического метода определения инсули­ отражает наличие инсулинорезистентности, при­
норезистентности, предложены и другие методы. чем такие изменения обратимы, так как при

12
Пленарные лекции Сахарный лиабет

уменьшении массы тела, как правило, восстанав­ СД 2, но и при других заболеваниях, сопровождаю­
ливается чувствительность к инсулину и нормали­ щихся нарушениями обмена веществ. Инсулинорезис­
зуется содержание инсулина в крови. тентность встречается более чем в 25% у практически
Изучая секрецию инсулина, В. Г. Баранов и здоровых лиц без ожирения, степень выраженности
Л. Ш. Оркодашвили (1977) установили, что при яв­ которой сопоставима с инсулинорезистентностью, на­
ном сахарном диабете у больных ожирением содер­ блюдаемой у больных СД 2 (G.M. Reaven, 1988). Изу­
жание ИРИ в крови в ответ на стимуляцию глюко­ чая с помошью биостатора распространенность инсу­
зой повышается в меньшей степени, чем у больных линорезистентности у больных с нарушением толе­
ожирением со скрытым диабетом. В этой стадии за­ рантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2, с
болевания, по мнению авторов, развивается абсо­ дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией,
лютная инсулиновая недостаточность. У больных Е. Вогопа и соавт. (1998) показали, что инсулинорези­
как с нормальной, так и с избыточной массой тела стентность встречается при сахарном диабете типа 2 у
прогрессирование диабета протекает с нарастанием 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глю­
инсулиновой недостаточности — от относительной к козе — у 65,9%; при гиперхолестеринемии — у 53,5%;
абсолютной, и этот процесс у больных ожирением при гипертриглицеридемии — у 84,2%; при снижении
протекает медленнее, чем у лиц с нормальной мас­ липопротеидов высокой плотности — 88,1% и при ги­
сой тела, очевидно, за счёт предшествовавших ги­ пертонии — 58% больных.
пертрофии и гиперплазии р-клеток. Справедливос­ Как известно, метаболизм глюкозы и сохранение
ти ради следует отметить, что эти авторы уже тогда нормальной ее толерантности поддерживается дву­
рассматривали инсулинорезистентность как наслед­ мя системами обратной связи: секрецией инсулина
ственный основной фактор, обусловливающий раз­ Р-клетками, скорость которой зависит от уровня
витие сначала относительной, а затем абсолютной глюкозы в крови, омывающей островки поджелу­
инсулиновой недостаточности с развитием явного дочной железы, и действием инсулина на перифе­
сахарного диабета в зависимости от функциональ­ рии. Таким образом, гипергликемия может быть
ных резервов островкового аппарата поджелудочной следствием недостаточной секреции инсулина или
железы. Значение инсулинорезистентности как ос­ снижением биологического действия инсулина или
новного наследственного фактора, участвующего в следствием недостаточности обоих процессов.
патогенезе сахарного диабета, было сформулирова­ Для определения наличия и степени выражен­
но В.Г. Барановым несколько позже (1980). Таким ности инсулинорезистентности применяют
образом, отечественные исследователи рассматрива­ несколько методик: «эугликемическая клэмп-мето-
ли инсулинорезистентность как основное патологи­ дика» с использованием биостатора, упомянутая
ческое состояние, на фоне которого формируются выше; определение коэффициента инсулинорезис­
ожирение, нарушение углеводного обмена и сахар­ тентности по F. Саго (1991), который является от­
ный диабет. Гиперинсулинемия является следстви­ ношением базальной концентрации иммунореак-
ем резистентности к инсулину, вторичным, компен­ тивного инсулина в сыворотке крови к содержа­
саторным состоянием в ответ на развитие генерали­ нию глюкозы натощак. Кроме того, М. N. Duncan
зованной инсулинорезистентности. и сотр. (1995) установили, что степень выраженно­
Метаболический синдром характеризуется нали­ сти инсулинорезистентности более четко характе­
чием резистентности к инсулину и компенсаторной ризует другой не менее простой индекс, который
гиперинсулинемией и именно такое сочетание от­ вычисляется по следующей формуле:
личает синдром X от СД 2. Степень выраженности
инсулинорезистентности зависит от образа жизни и Индекс инсулинорезистентности=
наследственной предрасположенности, обусловлен­ =(гликемия натощак)х(базальный уровень ИРИ) : 25.
ной различными генами, а также от степени выра­
женности ожирения, физической активности, кото­ Отражением степени выраженности инсулинорези­
рые в большой степени модулируют действие инсу­ стентности является снижение уровня глюкозы в
лина на периферии. Помимо этого, составляющими крови в ответ на внутривенную нагрузку инсули­
метаболического синдрома являются центральный, ном (проба с инсулином из расчета 0,1 ед инсули­
или андроидный, тип ожирения, нарушенная толе­ на на 1 кг массы тела), которая была предложена в
рантность к глюкозе или явный СД 2, гипертензия, 70-е годы для оценки секреции гормона роста.
дислипидемия и гиперурикемия. Метаболический Инсулинорезистентность сопровождается гиперин­
синдром, как и СД 2, четко сочетается с ускорен­ сулинемией, которая встречается как при базальных
ным развитием атеросклероза и сердечно-сосудис­ условиях, так и при проведении глюкозотолерантного
тых поражений, которые являются основной причи­ теста. Гиперинсулинемия при инсулиновой резистент­
ной ранней инвалидизации и летальности. ности носит компенсаторный характер и направлена
Инсулинорезистентность встречается не только при на поддержание нормального метаболизма глюкозы.

12
Сахарный лиабет Пленарные лекции

С современных позиций патогенез сахарного ди­ пертензии чувствительность к инсулину такая же, как
абета типа 2 обязательно включает в себя наличие и и лиц того же возраста без сахарного диабета. Эти
взаимодействие двух компонентов, участвующих в данные позволили авторам исследования предполо­
регуляции и поддержании нормального уровня глю­ жить, что причиной инсулинорезистентности у
козы в крови, к которым, как указано выше, отно­ обследованных больных является наличие микроаль­
сятся секреторное состояние р-клеток и чувстви­ буминурии и гипертензии, а не сам СД 2. Наличие
тельность периферических тканей к инсулину. В семейной дислипидемии является определенным
этом вопросе все диабетологи мира единодушны. вкладом в развитие инсулинорезистентности.
Несмотря на то, до сих пор нет единого мнения о Причины наличия в некоторых случаях «нор­
первичности или вторичности инсулинорезистент­ мальной или сохраненной» чувствительности к ин­
ности при СД 2, большинство исследователей, а это сулину, которая выявляется у определенной части
мнение разделяется и нами, считают, что инсулино­ больных, как правило, при нормальной или даже
резистентность является первичной и наследственно сниженной массе тела, неизвестны. Однако некото­
обусловленной. рые авторы предполагают, что у таких больных на
Изучая естественное течение инсулинорезистент­ стадиях предиабета, видимо, имелась повышенная
ности в различных популяциях, удалось установить, (супернормальная) чувствительность к инсулину,
что инсулинорезистентность представляет собой со­ которая снизилась у них до «нормальной» на стадии
четание двух компонентов: генетического, или на­ гипергликемии (Е. Ferranini, 1998).
следственного, и приобретенного. В семьях больных Изучая значимость различных факторов риска
СД 2 прослеживается ее наследственный компо­ (уровень инсулина и глюкозы в сыворотке крови
нент. Так, родственники первой степени родства с натощак, ожирение и распределение подкожножи-
нарушенной и даже с нормальной толерантностью к ровой клетчатки) на частоту СД 2 среди американ­
глюкозе имеют выраженную инсулинорезистент­ цев мексиканского происхождения, S.M. Haffner и
ность по сравнению с лицами контрольной группы. соавт. (1990) установили, что гиперинсулинемия у
У монозиготных близнецов, болеющих СД 2, инсу- лиц без диабета предшествует появлению СД 2, и
линовая резистентность также более выражена по содержание глюкозы в крови не зависит от уровня
сравнению с близнецами без диабета. В ряде иссле­ инсулина в плазме крови.
дований показано, что имеющаяся у родственников Таким образом, СД 2 развивается чаще у лиц, ко­
первой степени родства при сохранении нормаль­ торые имеют базальную гиперинсулинемию и отно­
ной толерантности к глюкозе умеренная инсулино­ сительно высокий уровень глюкозы. Однако гипер­
резистентность значительно усугубляется при нару­ инсулинемия может быть первичной вследствие по­
шении у них углеводного обмена. Аналогичные дан­ вышенного глюкозостимулированного образования
ные получены при проведении исследований у инсулина или вторичной (компенсаторной) в ответ
монозиготных близнецов. на сниженную чувствительность к инсулину.
Исследования последних лет свидетельствуют в В пользу вторичности гиперинсулинемии свиде­
пользу первичности инсулинорезистентнности при тельствуют популяционные исследования по изуче­
СД 2. Так, результаты многоцентрового исследова­ нию степени выраженности инсулинорезистентности
ния (изучение инсулинорезистентности при атеро­ у неболеющих диабетом индейцев племени Пима, у
склерозе), проведенного в трех этнических популя­ которых частота сахарного диабета в популяции до­
циях (представители белой расы неиспанского стигает 40-50%. Используя клэмп-методику, S. Lillioja
происхождения, испанцы и афроамериканцы), по­ и соавт. (1993) показали, что инсулинорезистентность
казали, что среди перечисленных групп нормальная является независимым фактором риска развития СД 2
инсулиночувствительность встречается у небольшо­ и появляется значительно раньше, чем выявляется
го количества больных СД 2 (около 4-17%) как у клинический сахарный диабет. При этом у половины
«худых», так и «ожирелых» больных независимо от обследованных одновременно выявляется и наруше­
этнической популяции. ние секреции инсулина. Результаты этих исследова­
Распространенность и частота инсулинорезис­ ний подтверждают мнение различных исследователей
тентности в различных популяциях отличается высо­ о первичности инсулинорезистентности. Наследуется,
кой вариабельностью. Так, М. Н. Banerji и соавт. вероятнее всего, предрасположенность к инсулиноре­
(1995) смогли установить наличие инсулинорезис­ зистентности, которая и является основным патоге­
тентности лишь у 60% в популяции афроамерикан- нетическим звеном развития СД 2.
цев, страдающих СД 2. При этом сахарный диабет Механизмы развития инсулиновой резистентнос­
сочетался у них с абдоминальным (центральным) ти­ ти при СД 2 гетерогенны.
пом ожирения, а индекс массы тела был <30. Как по­ В настоящее время клиническими и экспери­
казывают исследования L. Groop и соавт. (1993), у м е н т а л ь н ы м и и с с л е д о в а н и я м и показано, что
«худых» больных СД 2 без микроальбуминурии и ги­ одной из причин проявления инсулинорезистент-

14
Пленарные лекции Сахарный лиабет

ности в более выраженной степени является глю- нарушенной толерантностью к глюкозе. Установле­
козотоксичность, т.е. состояние длительной ги­ но, что выявляемое нарушение в метаболизме глю­
пергликемии. П о м и м о этого, глюкозотоксичность козы определяется функциональным состоянием
способствует десенситизации (J-клеток, что про­ жировой ткани.
является ухудшением их секреторной активности. Инсулин принимает участие в липолизе жира и
Установлено также, что некоторые аминокислоты контролирует уровень н е э с т е р и ф и ц и р о в а н н ы х
и, в частности, глютамин значительно влияют на жирных кислот ( Н Э Ж К ) в крови посредством сти­
действие инсулина, модулируя поглощение глю­ мулирующего влияния на липопротеиновую липа­
козы. Наблюдаемая в этих случаях десенситиза- зу и ингибирующего эффекта на гормон-чувстви­
ция является следствием образования продуктов тельную липазу. И результате происходит быстрое
обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). снижение содержания Н Э Ж К в крови после экзо­
Глютамин и фермент фруктозо-6-фосфат аминот- генного введения инсулина. Это влияние инсули­
рансфераза необходимы для конверсии фруктозо- на ухудшается у практически здоровых лиц (доб­
6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для н о р ­ ровольцы) при наличии у них инсулиновой рези­
мального функционирования этого шунта. стентности (Е. Ferrannini и соавт., 1997) или у
Гипергликемия, являющаяся основным призна­ больных ожирением без сахарного диабета
ком сахарного диабета, отражает состояние инсу- (K.N. Frayn и соавт., 1996). Свободные жирные
линстимулированного поглощения глюкозы пери­ кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влия­
ферическими тканями и, в первую очередь, мышца­ ние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участ­
ми. И, действительно, уже на самых ранних этапах вуют в поддержании и усилении состояния инсу­
развития СД 2 у большинства больных имеется сни­ линорезистентности. Еще в 1987 г. A. Swislocki и
жение транспорта глюкозы, свидетельствующее об соавт., изучая изменение концентрации С Ж К в
уменьшении биологического действия инсулина. К крови в ответ на инфузию инсулина, при блокаде
сожалению, этот хорошо установленный факт не яв­ эндогенной секреции инсулина соматостатином
ляется исключительной принадлежностью СД 2, а показали, что повышение содержания инсулина в
встречается и при других состояниях (ожирение, на­ сыворотке крови с 5 до 50 мЕД/мл сопровождает­
рушение толерантности к глюкозе, метаболический ся резким уменьшением концентрации С Ж К и
синдром). Резистентность к инсулинстимулирован- полумаксимальное снижение С Ж К наблюдается
ному поглощению глюкозы мышцами встречается и при концентрации инсулина в крови около 20
у родственников первой степени родства при отсут­ мЕД/мл. Эти исследования показали, что жировая
ствии у них сахарного диабета, что еще раз свиде­ ткань обладает высокой чувствительностью к дей­
тельствует о генетической предрасположенности к ствию инсулина, которая достоверно снижается у
инсулинорезистентности. Более того, достоверное больных СД 2. G. Paolisso и соавт. (1995) устано­
снижение инсулинстимулированного поглощения вили, что высокий уровень Н Э Ж К является высо­
глюкозы выявляется у лиц с нормальной толерант­ ким фактором риска развития СД 2 типа. Однако,
ностью к глюкозе, причем выявляемый дефект как показано исследованиями последних лет,
транспорта глюкозы в мышцы под влиянием инсу­ Н Э Ж К , помимо этого, необходимы для нормаль­
лина сравним с тем, что имеет место у больных с ной глюкозостимулированной секреции инсулина
СД 2. Таким образом, наличие инсулинорезистент­ (R.L. Dobbins и соавт., 1998). Эффективное и бы­
ности только в мышечной ткани еще недостаточно строе снижение Н Э Ж К в крови у здоровых и
для развития сахарного диабета, и дефект действия больных диабетом снижает базальный уровень
инсулина в мышцах не всегда приведет к выражен­ секреции инсулина (G. Boden и соавт., 1998).
ному и стойкому нарушению углеводного обмена. Кроме того, снижение уровня Н Э Ж К в крови у
родственников 1-й степени родства больных СД 2
Второй важной тканью для действия инсулина при длительном приеме аципимокса сопровожда­
является жировая ткань. Хорошо известен факт, что лось улучшением секреции инсулина поджелудоч­
содержание инсулина в плазме крови здоровых лиц ной железой и инсулин-опосредованного погло­
и больных сахарным диабетом на протяжении дня щения глюкозы периферическими тканями
практически может колебаться в пределах нормаль­ (G. Paolisso и соавт., 1998), тогда как инфузия ли-
ных величин, но имеются большие различия при пидов здоровым добровольцам в течение 48 часов
этом в уровне глюкозы в плазме крови. Однако амп­ приводит к инсулиновой резистентности, хрони­
литуда повышения секреции инсулина и уровень ческой гипергликемии, которая сопровождается
гликемии в ответ на прием пищи у лиц этих групп г и п е р и н с у л и н е м и е й ( G . B o d e n и с о а в т . , 1995).
резко отличается, свидетельствуя о необходимости Инсулинотропная активность жирных кислот по­
наличия компенсаторной гиперинсулинемии для вышается со степенью их насыщенности
поддержания достаточного снижения постабсорбци­ (J.D. McGarry и R.L. Dobbins, 1999).
онной гипергликемии у больных СД 2 или у лиц с
Сахарный лиабет Пленарные лекции

Считается, что повышение уровня С Ж К в сыво­ ным М. Shimabukuro и соавт. (1997), опосредуется
ротке крови наблюдается у тех инсулинорезистент- нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы
ных больных диабетом, у которых уже отсутствует и повышенным образованием N 0 . Другим исследо­
возможность поддержания компенсаторной гипер- ванием, проведенным в этой лаборатории, показа­
инсулинемии, необходимой для нормального обме­ но, что применение различных веществ (лептин или
на углеводов. При этом повышение содержания троглитазон), приводящих к снижению содержания
СЖК в сыворотке крови, в свою очередь, снижает триглицеридов в островках поджелудочной железы,
инсулинстимулированное поглощение глюкозы на препятствует повышению уровня N 0 в Р-клетках в
периферии. Поступление избытка С Ж К в печень ответ на IL-ip и последующие явления цитотоксич-
приводит к увеличению их окисления со стимуля­ ности. Не исключается, что липотоксичность может
цией глюконеогенеза и повышению скорости обра­ опосредоваться и другими механизмами. Установле­
зования глюкозы печенью, приводя к дальнейшему но, что повышение аккумуляции жирных кислот в
повышению гликемии в центральном кровообраще­ островках поджелудочной железы приводит к уско­
нии. Таким образом, повышенный уровень С Ж К и рению апоптоза в р-клетках и повышению в них
глюкозы в крови усиливает секреторную недоста­ синтеза церамидов (М. Shimabukuro и соавт., 1998).
точность р-клеток. К имеющейся глюкотоксичности В исследованиях in vivo на модели ожирелых диабе­
присоединяется липотоксичность (ингибирование тических крыс также показано, что апоптоз прини­
повышенным содержанием С Ж К секреции инсули­ мает участие в развитии недостаточности р-клеток,
на). Создается своего рода «порочный круг»: повы­ что выражается в невозможности коменсировать
шение содержания С Ж К происходит из-за недоста­ проявления инсулиновой резистентности (A.Pick и
точной секреции инсулина островками поджелудоч­ соавт., 1998). Таким образом, нарушение липидно­
ной железы, приводящей к ухудшению утилизации го обмена и избыточное накопление НЭЖК в ост­
глюкозы на периферии; при этом избыточное по­ ровках поджелудочной железы приводит к сниже­
ступление С Ж К в печень способствует повышению нию их функциональной активности при СД 2 типа.
их окисления и стимуляции глюконеогенеза с повы­ Нарушение пульсирующей секреции инсулина и
шенным поступлением глюкозы в кровь, приводя к влияния инсулина на распределение глюкозы в ор­
дальнейшему и без того уже ингибированному по­ ганизме также являются факторами, способствую­
глощению глюкозы периферическими тканями, усу­ щими инсулинорезистентности.
губляя секреторную активность р-клеток.
Как отмечалось выше, биологическое действие
Проведенные исследования доказали, что гипер­ инсулина, т.е. его влияние на стимуляцию поглоще­
гликемия натощак, наблюдаемая у больных СД 2, ния глюкозы периферическими тканями, опосреду­
является следствием нарушения скорости образова­ ется через инсулиновые рецепторы. Комплексиро-
ния глюкозы в печени, которая играет доминирую­ вание инсулина с рецептором является триггером
щую роль в поддержании у них постоянной гипер­ образования вторичных мессенджеров и активации
гликемии. Повышение скорости образования глю­ ферментных систем, участвующих в реализации би­
козы печенью отражает наличие в ней выраженной ологического действия инсулина, и, в частности,
инсулинорезистентности, а не только в мышечной и двух основных ферментов: гликогенсинтазы (кон­
жировой тканях. троль образования гликогена) и пируватдегидроге-
В эксперименте на модели ожирелых диабетиче­ назы (регуляция окисления глюкозы).
ских крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что Чувствительность ткани к биологическому дейст­
значительное повышение в плазме крови концент­ вию любого гормона, включая инсулин, обусловле­
рации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический на наличием в ее клетках специфических рецепто­
период сочетается с резким увеличением содержа­ ров. Нарушения взаимодействия гормона с рецепто­
ния триглицеридов в островках поджелудочной же­ рами могут вести к развитию резистентности
лезы, выявляемое у этих животных в возрасте 9-11 периферических тканей к его биологическим эф­
недель (Y. Lee и соавт., 1994). Это ингибирующее фектам. Нарушение чувствительности и резистент­
влияние повышенной концентрации липидов на ности к инсулину связано с недостаточностью
функцию р-клеток поджелудочной железы названо рецепторов к инсулину, механизмов комплексиро-
липотоксичностью. Диета с ограничением жиров, вания инсулина с рецептором и дефектами постре-
назначенная указанным экспериментальным живот­ цепторного механизма. В наших исследованиях
ным в возрасте 6 нед, снижает гиперлипидемию, ги- (М.И.Балаболкин и соавт., 1983) показано, что у
пертриглицеридемию и накопление липидов в ост­ больных СД 2 с ожирением и нормальной массой
ровках поджелудочной железы, что сопровождается тела количественные и качественные характеричти-
улучшением функции р-клеток. Липотоксичность кирецепторов к инсулину изменены (табл. 1).
или длительное влияние повышенных концентра­ Из данных табл.1 видно, что на мононуклеарных
ций НЭЖК на снижение функции Р-клеток, по дан­ клетках крови определяются два типа рецепторов к

16
Пленарные лекции Сахарный диабет

9 -
инсулину: I тип - высокоаффинные ( K ^ 4 , 4 х 10 М '), скелетных мышцах, мыщах сердца и жировой ткани.
с числом рецепторов 645 на клетку; II тип — низко­ Гликозилирование или уменьшение транслокации
8 1
аффинные рецепторы (К 1,62 х 10 М" ), с числом
афф ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентно­
рецепторов 6750 на клетку. Степень снижения кон­ стью. Т. Utriainen и соавт. (1998) показали, что инсу­
центрации рецепторов тем больше, чем выше гипер­ линорезистентность у больных СД 2 проявляется не
инсулинемия и избыток массы тела у больного. Так, во всех тканях организма. Так, в скелетных мышцах
если у больных с гиперинсулинемией порядка 30 всего организма и в мышцах бедра больных сахар­
мкЕД/мл и избытком массы тела 134% от идеальной ным диабетом типа 2 имела место выраженная инсу­
число рецепторов на клетку составило 2606, то у линорезистентность, определяемая по поглощению
больных с инсулинемией 29 мкЕД/мл и избытком глюкозы (71 ±6 мкмоль/кг • мин, при норме у здоро­
массы 112% от идеальной — 2937 на клетку. Эти из­ вых лиц — 96+5 мкмоль/кг • мин), а в мышцах серд­
менения вторичные и являются следствием выра­ ца инсуцлинорезистентность соответствовала нор­
женной инсулинемии у этих больных, особенно при мальным показателям.
сочетании заболевания с ожирением по принципу Особая выраженность инсулинорезистентности
down regulation. С другой стороны, у больных без наблюдается при сочетании сахарного диабета 2 ти­
ожирения и с нормальным базальным уровнем ин­ па с гипертриглицеридемией и псевдоакромегалией
сулина в сыворотке крови также отмечалось сниже­ (S.Kumar и соавт., 1996). Проведенные указанными
ние связывания инсулина с рецепторами. авторами исследования показали, что у больной
При СД 2 также имеет место нарушение инсули- функция р-клеток составляла 101%, тогда как чувст­
нрецепторного взаимодействия (уменьшение коли­ вительность к инсулину — всего 7%. Помимо высо­
чества рецепторов к инсулину, снижение их аффин­ кого содержания триглицеридов в сыворотке крови
ности), что сопровождается усилением клинических был выявлен гиперандрогенизм за счет высокого
проявлений инсулинорезистентности и восстанавле- индекса свободных андрогенов, обусловленного
нием этих показателей почти до нормы при сниже­ низким содержанием белка, связывающего половые
нии массы тела. гормоны. Последний, как известно, образуется в пе­
Помимо рецепторных, имеется значительное чис­ чени, и высокое содержание инсулина в крови ин-
ло пострецепторных механизмов, участвующих как в гибирует образование этого белка. Молекулярно-ге-
генезе инсулинорезистенности, так и в механизмах нетические исследования, проведенные у этой боль­
развития диабета. Инициация передачи гормональ­ ной, показали, что все 11 экзонов гена ГЛЮТ-4 и
ного сигнала инсулина начинается с фосфорилиро- экзоны 2-22 гена рецептора к инсулину соответство­
вания р-субъединицы инсулинового рецептора, вали норме и не имели каких-либо мутаций.
которое осуществляется тирозинкиназой. Это фос- Причиной инсулинорезистентности может быть
форилирование, а затем поддерживающееся аутофо- мутация гена инсулинового рецептора. По мнению
сфорилирование рецептора инсулина необходимо S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового
для последующих этапов пострецепторного действия рецептора следует подразделять на 5 классов:
инсулина и, в частности, для активирования и 1) мутации, приводящие к снижению скорости био­
транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), синтеза рецептора; 2) мутации, ухудшающие внут­
наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. риклеточный транспорт и посттрансляционный
Экспрессия этого транспортера имеет место только в процессинг; 3) мутации, приводящие к дефектам
Таблица 1
Показатели и физико-химические характеристики рецепторов мононуклеарных клеток крови у больных сахарным диабетом 2 типа
Группа обследованных Больные диабетом
Доноры (п= 10) с ожирением 11-111 ст. (п=1 2) с ожирением 1-11 ст. (п=5) без ожирения (п=5)
Возраст, годы 35 54,8 52,8 46,2
Масса тела, % от идеальной 97,2 134 112 95
Гликемия, ммоль/л 4,72 9,6 9,55 9,66
ИРИ, мкЕД/мл 10,5 30 29 10
Рецепторы 1 типа,
число на 1 клетку 645 306,67 407 450
Рецепторы 1 типа,
4,41 2,45 2,12 2,25
сродство к инсулину
Рецепторы II а,
число на 1 клетку 6750 2300 2532 3680
Рецепторы II,
сродство к инсулину 1,62 0,645 1,61 1,59
Сахарный диабет Пленарные лекции

связывания инсулина; 4) мутации, сопровождающи­ клеток в р-клетки. Эти изменения, по мнению авто­
еся снижением рецепторой активности тирозинки- ров, отражают компенсаторную гиперинсулинемию,
назы и 5) мутации, ускоряющие деградацию инсу­ вызванную инсулиновой резистентностью, что в ка­
линового рецептора. К I классу мутаций относятся кой-то мере отражает имеющие место при СД 2 у
бессмысленные мутации кодона 897, кодона 672 ге­ человека взаимоотношения между инсулиновой ре­
на рецептора инсулина, сопровождающиеся значи­ зистентностью и гиперинсулинемией. Интерпрети­
тельным снижением уровня м Р Н К гена инсулино­ руя эти результаты исследований, A. Jenkins и
вого рецептора. Выявлено более 30 точечных мута­ L. Storlien (1997) считают, что нарушение функции
ций гена инсулинового рецептора, в том числе СИР-1 у животных приводит к блокаде трансдукции
относящихся ко II классу и идентифицированных биологического сигнала инсулина, что в свою оче­
при различных формах диабета, включая сахарный редь является причиной гиперинсулинемии и ги­
диабет 2 типа, сопровождающихся инсулиновой ре­ перплазии р-клеток. Несомненно, что в ближайшее
зистентностью. Несколько мутантных рецепторов время при исследованиях на этой эксперименталь­
характеризуются дефектами посттрансляционной ной модели животных будут получены дополнитель­
модификации. При этом такая мутация может со­ ные данные по патогенезу инсулинорезистентности
провождаться: а) дефектом транспорта рецептора к и ее роли в развитии СД 2.
клеточной поверхности, б) снижением аффинности Как известно, сахароснижающее действие инсу­
рецептора или в) никак не отражаться на функцио­ лина обусловлено активированием процесса синтеза
нальной активности рецептора. Среди описанных гликогена в печени и скелетных мышцах. Мышеч­
мутаций III класса следует отметить две мутации ная гликогенсинтаза является ключевым ферментом
инсулинового рецептора, сопровождающиеся сни­ неокислительного обмена глюкозы. Нарушение ак­
жением способности связывания рецептора с инсу­ тивности фермента сопровождается снижением би­
лином (снижение аффинности), и мутация, приво­ ологической активности инсулина и инсулиновой
дящая к повышению аффинности инсулинового ре­ резистентностью. Множественные дефекты в актив­
цептора. IV класс мутаций представляют: а) мутации ности гликогенсинтазы приводят к снижению син­
бета-субъединицы рецептора, приводящие к сниже­ теза гликогена, наблюдаемого у больных сахарным
нию инсулинстимулированной рецепторной тиро- диабетом типа 2 (A. Thorburm и соавт., 1991). Уста­
зинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона новлено, что причины инсулинорезистентности ге-
1109, мутации юкстамембранного домена, мутации, терогенны и ее наличие может быть следствием му­
при которых резко снижается фосфорилирование тации гена рецептора к инсулину, мутацией гена
IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы гексокиназы 2 типа, гена СИР-1 и гена регулятор-
и др.); б) мутации внеклеточного домена, также со­ ной субъединицы 1 типа протеинфосфатазы
провождающиеся ингибированием тирозинкиназ- (Y. Chen и соавт., 1994). Гликогенсинтаза 1 типа у
ной активности; в) киназодефицитные мутации, со­ человека состоит из 737 аминокислотных остатков,
провождающиеся снижением эндоцитоза инсулино- и наличие метионина в положении 416, идентифи­
рецепторного комплекса и нарушением обратной цированное у 4 видов млекопитающих, свидетельст­
регуляции-''down - regulation"; г) киназодефицит­ вует о важности этой аминокислоты в сохранении
ные мутации, приводящие к инсулиновой резис­ биологического действия фермента. В 1995 г.
460
тентности. И, наконец, мутации г л ю т а м и н а М. Orho и соавт., выявили мутацию гена гликоген­
4611
(GLU ) относят к мутациям V класса, которые со­ синтазы (G464S), но ее локализация была дисталь-
провождаются ускорением деградации инсулиново­ нее метионина. Другое исследование было проведе­
го рецептора. но по анализу гена гликогенсинтазы у 244 неожире­
лых больных СД 2 и 181 лиц контрольной группы в
За последние годы получены дополнительные
японской популяции. Проведенное Н. Shimomura и
экспериментальные данные, позволяющие уточнить
соавт. (1997) изучение аминокислотной последова­
сложные механизмы инсулинорезистентности.
тельности гена позволило идентифицировать две
Y. Terauchi и соавт. (1997) получили мышей с экс­
новых «бессмысленных» мутации: метионина на ва-
периментальной моделью СД 2 типа, у которых от­
лин в 10 экзоне в положении 416 (M416V) и проли-
сутствует ген СИР-1,что сопровождается инсулино-
на на аланин в 11 экзоне в положении 442 (Р442А).
резистентностью, и ген глюкокиназы, проявляю­
Мутация M416V часто выявляется в японской попу­
щийся снижением секреции инсулина. Такой
ляции (13,7% у больных сахарным диабетом 2 типа
двойной дефект приводит к развитию сахарного ди­
и у 9,7% у лиц контрольной группы; разница стати­
абета, который характеризуется базальной гиперин-
стически недостоверна). Однако индекс чувстви­
сулинемией и снижением секреции инсулина в
тельности к инсулину был у больных СД 2 с мута­
ответ на нагрузку глюкозой. У животных с таким ге­
цией гена гликогенсинтазы — M416V достоверно
нотипом С И Р - 1 - / - отмечаются гиперплазия р-кле­
ниже, чем у больных диабетом без указанной мута-
ток и признаки дифференцировки неэндокринных

18
Пленарные лекции Сахарный лиабет

ции. Это четко свидетельствует в пользу того, что цию глицерина и Н Э Ж К в крови, поступающей в
мутация M416V в гене гликогенсинтазы является печень, что также приводит к снижению глюконео­
одной из причин инсулиновой резистентности, на­ генеза. Перечисленное необходимо учитывать при
блюдаемой у больных СД 2 в японской популяции. рассмотрении роли печени в поддержании гликемии
Активация синтеза гликогена в скелетной мышце при СД 2. До последнего времени практически все
в ответ на инсулин является результатом ингибиро- диабетологи считали, что постабсорбционная гипер­
вания активности киназы — 3 гликогенсинтазы и гликемия у больных СД 2 является следствием сни­
одновременным активированием протеинфосфата- жения утилизации глюкозы в печени и повышения
зы — 1, в результате чего изменяется соотношение скорости эндогенного образования глюкозы, что
между неактивным фосфорилированным состояни­ рассматривалось как результат ускоренного глюко­
ем гликогенсинтазы и активным дефосфорилиро- неогенеза, повышенного поступления в печень суб­
ванным состоянием. Киназа-3 гликогенсинтазы яв­ стратов, необходимых для этого процесса (A. Consoli
ляется важным регулятором синтеза гликогена в и соавт., 1990). Следует подчеркнуть, что это пред­
скелетной мышце, которая у человека, как и неко­ положение базировалось на экспериментальных,
торых млекопитающих, представлена двумя различ­ косвенных данных, которые не подвергались реви­
ными изоформами этого белка: киназа-За и кина- зии в течение десятков лет. Внедрение в клиничес­
за-(3 гликогенсинтазы. Установлено, что ген кина- кую практику новых методов исследования позво­
зы-Зос гликогенсинтазы локализуется на хромосоме лило непосредственно изучить скорость окисления
19q 13.1 -q 13.2, а ген киназы-Зр гликогенсинтазы на жирных кислот в печени, которые являются донато­
хромосоме 3ql3.3-q21 (L. Hansen и соавт., 1997) и, рами субстратов, необходимых для процесса глюко­
естественно, мутация генов, контролирующих син­ неогенеза. F. Diraison и соавт., (1998) изучали ско­
тез киназы-3, будет сопровождаться инсулиновой рость глюконеогенеза у больных СД 2 типа и прак­
резистентностью, гиперинсулинемией и нарушени­ тически здоровых лиц, используя неинвазивный
ем синтеза гликогена. Исследованием этих же авто­ метод с применением в постабсорбционном перио­
2
ров показано, что наряду со снижением активности де инфузии [6,6- Н ] глюкозы (в течение 150 мин) и
2
|3
гликогенсинтазы у больных СД 2 выявляется нор­ [3- С] лактата (в течение 6 ч). Активность и соотно­
мальное содержание фермента и снижение экспрес­ шение ферментов, участвующих в процессе глюко­
сии м Р Н К гликогенсинтазы в скелетных мышцах. неогенеза, пируваткарбоксилазы и пируватдегидро-
Как показано in vitro, в культуре мышечных клеток геназы у больных СД 2 и контрольных (здоровых)
скелетных мышц больных СД 2 (R. Henry и соавт., лиц, практически не отличались в обеих группах
1996) и в культуре первичных миобластов, взятых у (12,1+2,6 против 11,2±1,4). Окисление жирных кис­
инсулинорезистентных лиц, но без сахарного диабе­ лот в печени больных СД 2 также не было повы­
та (В. Thompson и соавт, 1996) выявляется снижение шенным (1,8+0,4 против 1,6+0,1 мкмоль/кг • мин).
активности гликогенсинтазы. Таким образом, инсу­ Исследования показали, что у больных СД 2, несмо­
линорезистентность и связанная с ней компенсатор­ тря на повышение скорости обмена лактата и уме­
ная гиперинсулинемия у больных СД 2 может быть ренное повышение скорости обмена глюкозы, абсо­
обусловлена снижением активности киназы — За лютная скорость глюкогенеза, как и окисления
или Зр гликогенсинтазы, а также непосредственно жирных кислот, при этом не увеличена.
гликогенсинтазы или протеинфосфатазы 1 типа.
Жировая ткань является местом образования не­
Выше уже отмечалось, что скорость образования скольких гормонов (лептин, простагландины), в том
глюкозы печенью является основным фактором, числе фактора, который ингибирует действие инсу­
поддерживающим гомеостаз глюкозы в организме. лина. S. Hotamisligil и В. Spiegelman (1994) установи­
Этот процесс поддерживается содержанием инсули­ ли, что таким веществом является а-фактор некроза
на и глюкагона в крови, поступающей в печень. опухолей (а-ФНО), повышенная экспрессия гена ко­
Глюкагон повышает распад гликогена и стимулиру­ торого имеет место при ожирении как в жировой
ет процессы неоглюкогенеза, тогда как инсулин ин- ткани, так и в мышцах. Инсулинорезистентность со­
гибирует как гликогенолиз, так и глюконеогенез. провождается повышением экспрессии в жировой
Содержание инсулина в синусоидах печени опреде­ ткани мРНК а - Ф Н О . Нейтрализация а - Ф Н О приво­
ляет скорость образования глюкозы. Помимо пря­ дит к восстановлению действия инсулина в скелет­
мого влияния на скорость продукции глюкозы пече­ ных мышцах и жировой ткани, тогда как в печени
нью, инсулин оказывает и опосредованное дейст­ этого эффекта не наблюдается. Механизм влияния а-
вие. На уровне ос-клеток островка поджелудочной Ф Н О на инсулиновую резистентность опосредуется
железы инсулин, как известно, ингибирует секре­ несколькими путями. С одной стороны, он ингиби­
цию глюкагона, а последний, в свою очередь, изме­ рует инсулинстимулированное фосфорилирование
няет гликогенолиз в печени. В жировой ткани инсу­ субстрата инсулинового рецептора-1 и инсулинового
лин угнетает липолиз и соответственно концентра­ рецептора и, в частности, его р-субъединицы, что

12 19
Сахарный диабет Пленарные лекции

проявляется нарушением трансдукции гормонально­ а - Ф Н О снижает экспрессию гена липопротеиновой


го сигнала и биологического действия инсулина. липазы. Как установили указанные авторы, у боль­
Кроме того, а - Ф Н О по принципу «пониженной ре­ ных СД 2 содержание а - Ф Н О в сыворотке крови
гуляции» уменьшает экспрессию гена, ответственно­ составляет 90+10 пг/мл, тогда как у больных, стра­
го за синтез ГЛЮТ-4, что сопровождается снижени­ дающих только ожирением, — 78+12 пг/мл, а прак­
ем соответствующей мРНК. Исследованиями in vivo тически здоровых (контрольных) лиц — 22+8 пг/мл.
и in vitro четко показано, что это влияние а - Ф Н О со­ У обследованных больных базальная концентрация
провождается снижением поглощения глюкозы в жи­ С-пептида составляла 1,8+0,4; 1,3+0,4 и 0,6+0,1 нг/мл,
ровой ткани. Причем этот эффект проявляется при а глюкагона - 105,4+17,3; 84+14 и 65,6+12,7 пг/мл
дозах значительно меньших, которые требуются для соответственно. Эти взаимоотношения между уров­
угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Следует отме­ нем а - Ф Н О и содержанием в сыворотке крови
тить, что а - Ф Н О «пониженно регулирует» экспрес­ С-пептида и глюкагона свидетельствуют об участии
сию гена ГЛЮТ-4 в жировой ткани, тогда как экс­ а - Ф Н О в патогенезе инсулиновой резистентности
прессия этого гена глюкозного транспортера в мыш­ при ожирении и СД 2.
цах остается практически интактной, но, несмотря на Таким образом, одним из основных механизмов
это, у животных с ожирением отмечается повышение развития сахарного диабета типа 2 является инсули­
чувствительности к инсулину, что свидетельствует о норезистентность. Первичная наследственно обус­
том, что влияние а - Ф Н О на транспорт глюкозы опо­ ловленная инсулинорезистентность длительное вре­
средуется механизмами, расположенными прокси- мя компенсируется гиперинсулинемией и в течение
мальнее сигнальных путей действия инсулина десятка лет поддерживается нормальное состояние
(G. Hotamisligil и В. Spiegelman,1994). углеводного обмена. Истощение резервной функции
В последующие годы в этой же лаборатории островкого аппарата поджелудочной железы сопро­
(G. Hotamisligil и соавт., 1996) были получены до­ вождается нарушением углеводного обмена и сахар­
полнительные данные о механизме влияния ным диабетом. Длительная гипергликемия и связан­
а - Ф Н О на резистентность к инсулину. Оказалось, ное с ней повышение уровня СЖК в плазме крови
что помимо ингибирования тирозинкиназы рецеп­ приводят к дополнительной или вторичной инсули­
тора инсулина, а - Ф Н О увеличивает фосфорилиро- норезистентности, способствующей усугублению уг­
вание серина в С И Р - 1 , что в свою очередь также леводного обмена, развитию окислительного стрес­
сопровождается снижением функции рецептора. са и инициации каскада процессов, приводящих к
Помимо снижения экспрессии гена ГЛЮТ-4, развитию сосудистых осложнений диабета.

20