INSTITUTO NACIONAL DE

CANCEROLOGÍA

HEMATOPOYESIS
PROLIFERACIÓN, DIFERENCIACIÓN Y
MADURACIÓN CELULAR

VELÁZQUEZ FIGUEROA JUAN MANUEL

RESIDENTE DE HEMATOLOGÍA

18, MARZO 2015

 TEMARIO
HISTORIA

DEFINICIÓN

INTRODUCCIÓN

ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO

MICROAMBIENTE HEMATOPOYÉTICO

CÉLULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS

MIELOPOYESIS

LINFOPOYESIS
 HISTORIA
• PRIMERA MITAD SIGLO XX
– Bizozzero (Italia) y Neuman (Alemania), nombran a
la MO como el sitio de la hematopoyesis – Finales
siglo XIX.
– Carnot y Deflandre (Francia) muestran exiistencia
factor regulador de la eritropoyesis,
eritropoyetina- Principios siglo XX.
– Sabin, Maximow y Ferrata proponen la existencia
tipo celular muy primitivo, capaz dar origen a
todos los linajes hematopoyéticos, hemocitoblasto
– Segunda década XX.

Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med

Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DÉCADA 1950
• 1953.- Allan Erslev (Filadelfia) demostró la
existencia de la EPO.
• 1957.- Donall Thomas y colaboradores,
publicaron sobre TMO en humanos.
• 1959.- Dr. Luis Sánchez Medal formó AMEH.
• Ernest McCulloch y James Till (Canadá)
publicaron primer artículo demostrando la
existencia células troncales
hematopoyéticas.
Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med
Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DÉCADA 1960
• 1965 & 1966.- Leo Sachs (Israel) y Donald
Metcalf (Australia) publicaron estudios
donde describían cultivos in vitro de
células de la MO.
• Finales de 1960.- Trentin y cols dan el
concepto microambiente hematopoyético.
• Thomas reporta los primeros TCH
existosos en humanos.

Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med

Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DÉCADA 1970
• Metcalf y colaboradores, descubren y
caracterizan varias proteínas: FSC-M, FSC-
GM, FSC-G e IL3.
• Eugenio Goldwasser (Chicago) purifica la
EPO.
• Michael Dexter y su grupo (Manchester)
describieron sistema de desarrollo in vitro
en el que logran reproducir el
microambiente hematopoyético.
Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med
Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DÉCADA 1980
• 1984.- Curt Civin y cols. (EUA) describen la
presencia de una molécula que es expresada
en la superficie de células primitivas, CD34.

• Finales de los 80s.- Hal Broxmeyer y su

grupo, demostraron que en la sangre cordón
umbilical hay células troncales y
progenitoras.
• 1988.- Eliane Gluckman (Francia), realiza
primer TCH de sangre de cordón umbilical.
Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med
Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DÉCADA 1990

• Nuevos sistemas in vivo para el estudio de

la hematopoyesis humana.

• Nuevos marcadores de células troncales y

progenitoras: CD90, CD117 y CD 133.

Mayani VH. Hematopoyesis: 50 años de descubrimientos y aplicaciones. Gac Med

Mex, 2009; 145, Supl 1: 23-25.
 DEFINICIÓN

PROCESO A TRAVÉS DEL CUAL SE GENERAN LAS

CÉLULAS DE LA SANGRE, A TRAVÉS DEL CUAL
INTERVIENEN UNA GRAN VARIEDAD DE TIPOS
CELULARES Y ES REGULADO POR DIVERSOS
FACTORES

Torok-Strob B. Cellular interactions. Blood 1990; 72:

373-385
 INTRODUCCIÓN

HEMATOPOYE MESOBLÁSTIC
HEPÁTICA MIELOIDE
SIS PRENATAL A

Wintrobe MM. Clinical Hematology. 8th ed. Philadelphia Lea & Febiger. 1981,
 HEMATOPOYESIS HEPATICA
• Fuente primaria de célula rojas de la 9ª a
la 24ª semana de gestación
– 60% de células hematopoyéticas
– La diferenciación en células eritroides
depende de la señalización con eritropoyetina
a través del receptor JAK2

Wintrobe MM. Clinical Hematology. 8th ed. Philadelphia Lea & Febiger. 1981,
 INTRODUCCIÓN
Hemangioblasto
Saco vitelino

Mesénquima

Células
endoteliales

Célula Célula Células madre

hematopoyética angioblástica hematopoyéticas

Hoffbrand, V, et al. Postgraduate Haematology. 5º edition. Blacwell Publishing

-Caolo, et al. Notch Regulation of Hematopoiesis, Endothelial Precursor Cells, and Blood Vesser
Formation: Orchestrating the Vasculature. Stem Cells International, volume 2012.
 HEMATOPOYESIS MEDULAR
• Las células hematopoyéticas migran a la
médula ósea en la 8ª semana de gestación
• Se confina a la región diafisiaria de los
huesos largos hasta la semana 15
• En la semana 12 predominan las células
mieloides
– Después de la semana 24 es el sitio principal

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

LINFOPOYESIS PERÍODO PRENATAL

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 HEMATOPOYESIS POSTNATAL

2x1011

• Exclusiva de la
médula ósea. 1x1011

2x1010

Wintrobe MM. Clinical Hematology. 8th ed. Philadelphia Lea & Febiger. 1981,
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA
HEMATOPOYÉTICO

Wintrobe MM. Clinical Hematology. 8th ed. Philadelphia Lea & Febiger. 1981,
MICROAMBIENTE HEMATOPOYÉTICO

ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL ALTAMENTE

ORGANIZADA, DE CÉLULAS DEL ESTROMA Y SUS
PRODUCTOS QUE REGULA LA LOCALIZACIÓN Y
LA FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS
HEMATOPOYÉTICAS.

Mayani H, Guilbert LJ, Janowska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic

microenvironment. Eur J Haematol 1992
 MICROAMBI
ENTE
HEMATOPO
YÉTICO
COMPONENTE HEMATOPOYÉTICO

CÉLULAS DEL ESTROMA

COMPONENTE MESENQUIMAL

Mayani H, Guilbert LJ, Janowska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic

microenvironment. Eur J Haematol 1992
COMPONENTE HEMATOPOYÉTICO

Expresan: MCH II,

CD45, CD14, CD11c y
C68.

Regulan: Interacción
célula-célula y secreción
citocinas (FEC-M, FCEGM,
IL1, IL3, IL6, IL8 y TNFα

Mayani H, Guilbert LJ, Janowska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic

microenvironment. Eur J Haematol 1992
COMPONENTE MESENQUIMAL
Proteínas del Matriz extracelular:
citoesqueleto: actina vimentina, fibronectina,
colágena I, III y IV,
α y metavinculina heparán sulfato y Ac.
hialurónico

FIBROBLASTOS
ESTROMALES
CD45-

Citocinas: IL1, 6, 7, 8,
FEC-M, FEC-G, SCF e
Quimiocina: SDF- 1 INFβ

Mayani H, Guilbert LJ, Janowska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic

microenvironment. Eur J Haematol 1992
CITOCINAS

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 Nicho: OSTEO
Recept BLAST
or de OS Citocin
vitrone as:
ctina FEC-G,
(αVβ3) FEC-M,
, N- FEC-
caderi GM,
na, Homin IL-1,
Tie2, g: IL-6
Jagged Ang-1,
-1 SDF-1

Mayani H, Guilbert LJ, Janowska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic

microenvironment. Eur J Haematol 1992
MICROAMBIENTE HEMATOPOYÉTICO

Mayani et al, Cancerología 2 (2007): 95-107

 NICHO DE LAS CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS
• Interacción entre las células no
hematopoyéticas y las células
hematopoyéticas.
• Se identifican células
hematopoyéticas junta a la
capa interna del hueso
delimitadas por ostoblastos
– CD 45 negativos (células SON)
• Mantiene a la CMH inmadura
en estado quiescente.

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

 CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS
• El estado quiescente se mantiene por el
Factor de crecimiento transformador β.
• Homeostasis Mediado por p 53

Que regula
inhibidor cinasa
dependiente de

• ciclina

Regula actividad
del complejo
CDK-ciclina

Previene la
fosforilación de
Rb

Hoffbrand, V, et al. Postgraduate Haematology. 5º edition. Blacwell Publishing

CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

 CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS
• La autorenovación se asocia parcialmente
con la actividad de telomerasa
– Es una estructura protectora del cromosoma
– Compuesto de secuencias repetidas TTAGGG
que se acortan gradualmente en la
proliferación celular
– Principal mecanismo para mantener la
longitud del telómero al agregar secuencias
repetidas de TTAGGG al final del cromosoma

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

 CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS

CARACTERÍSTICAS: Auto-
renovarse, multipotencial.
0.01% células nucleadas de
MO

Expresan CD 34, CD 90,

CD117, CD 133.
Carecen específicos: CD3,
CD4, CD8, Glicoforina A ….

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

2008
 CÉLULAS TRONCALES
HEMATOPOYÉTICAS

Marcadores

CD 34 CD 90 (Thy1) CD 117 (receptor c- AA4

(glucoproteína de Kit)
tipo I)

Adhesión celular Detención en el Adhesión células T/ Supervivencia y Homologo al

ciclo celular células estromales proliferación receptor de C1q

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 REGULACIÓN INTRÍNSECA Y
EXTRÍNSECA
INTRÍNSECA EXTRÍNSECA
• Factores de • Células stem nicho.
transcripción.- SCL, • Notch, FGF, BMPs.
LOM2, GATA2, AML1. • Citocinas que actúan a
• Regulación epigenética. nivel de HSC.
• Estabilidad en el RNAm.
• Ciclo celular.

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

2008
DIFERENCIACIÓN CÉLULA TRONCAL HEMATOPOYÉTICA

Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.

2008
 FACTORES TRANSCRIPCIÓN

PERÍODO EMBRIONARIO
SCL (TAL1)
Stem cell leukemia factor
ERITROPOYESIS
AML 1
MLL
(RUNX1 o
Formación
CBFα
LMO2 colonias
Maduració NOTCH1
Transcripc hematopo
n (TAN1)
ión yéticas en
linfocitos
eritroide SV e
y
Hígado
megacario
fetal
citos Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
2008
FACTORES TRANSCRIPCIÓN

CÉLULA TRONCAL ADULTA

HoxA9
Meis 1
Expresión de
proloferación
genes

Bmi-1
TEL (Etv6)
Regulación
represor
epigenética

MOZ
Acetil
transferasa de
histonas
Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
MIELOPOYESIS

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

GATA-1 FOG-1 Gfi-1b

• Regulad • Se une
or GATA1
maestr para
o activar
• Conserv o
a la reprimi
secuen r la
cia transcri
PROGENITORES ERITROIDES/ MEGACARIOCITOS

Citocinas: IL3,
ERITROPOYETINA Trombopoyetina,
FLT-3L, SCF

Citocinas: IL 3, IL6,
TROMBOPOYETINA
IL11

Mayani et al, Cancerología 2 (2007): 95-107

 ERITROPOYETINA
Se sintetiza en las células intersticiales
peritubulares y células tubulares renales.
• También existe eritropoyetina hepática:
células de Kupffer y hepatocitos.
• El mayor número de receptores se
encuentra en la CFU-E, célula diana para la
acción de la eritropoyetina.
• Estimula la proliferación de los
proeritroblastos y eritroblastos basófilos.

Kenneth Kaushansky, M.D. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med

PROGENITORES GRANULOCITOS/
MONOCITOS

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
Sobreexpresi
ón !
MONOCITO
Rol linaje B
• PU.1

Activador y Inhibe la
represor transcripción
• Egr 1 y 2 E2F y c-myc
• C/EBPα

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 PROGENITORES GRANULOCITOS/
MONOCITOS
Citocinas estimuladoras:
GM- CSF, G-CSF, M-CSF,
IL3, IL6 y SCF

Citocinas inhibidoras:
TNFα, TGFβ, MIP-1α e INF
 FACTORES ESTIMULANTES DE
COLONIAS
• Acción: células madre multipotenciales,
megacariocitos, progenitores eritroides,
eosinófilos y dendríticos.
• FSC-GM.- Cromosoma 5, Estimula la
proliferación y maduración de
progenitores neutrófilos y macrófagos.
Aumenta la liberación de ácido
araquidónico.

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 FACTORES ESTIMULANTES DE
COLONIAS
• Células maduras:
– Estimulación de síntesis de membrana y
nucleoproteínas.
– Aumenta la expresión de proteínas de adhesión.
– Inhibe la migración de los neutrófilos.
– Estimula la actividad citotóxica y fagocítica.
– Aumenta la liberación de histamina.
– Aumenta la producción de superóxido,
liberación de ácido araquidónico.

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

SERIE MIELOIDE

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4TH;

2008
LINFOPOYESIS

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;

 REGULACIÓN PROGENITOR LINFOIDE
TEMPRANO (ELPs)
EARLY
LYMPHOID
PROGENIT
ORS
• IKAROS.
-
Regulad
or
maestro
Yoshida T, Ng SY, Zuniga-Pflucker JC, Georgopoulos K: Early hematopoietic lineage, factor
restrictions directed by
Ikaros. Nat Immunol 7:382, 2006
 REGULACIÓN CÉLULA B

EBF. –
Antagonista
PAX5. – expresión
Expresión genes C/
linaje B, EBPα, Id2 y
CD19 y CD79a PU.1; induce
expresión
PAX5

Pongubala JM, et al: Transcription factor EBF restricts alternative lineage options and promotes B cell
fate commitment independently of Pax5. Nat Immunol 9:203, 2008.
 REGULACIÓN CÉLULA T
GATA3
• Factor de transcripción
• HSC, CLPs y algunas células
no hematopoyéticas
NOTCH
• Factor de transcripción hacia
linaje T, pero requiere otros
factores
• Esencial para proliferación
timocito temprano, pero NO
Taghon T, et al: Notch signaling is required for proliferation but not for differentiation at a well-defined
beta-selection checkpoint during human T-cell development. Blood 113:3254, 2009
PROGENITORES LINFOIDES

Lichtman MA et al. Williams Hematology, 8ed;