Artritis reumatoide

Las afecciones articulares de tipo autoinmune, Tienen repercusiones

importantes sobre el estado físico, psicológico y social, y por su cronicidad
tienen impacto adverso sobre la calidad de vida de los pacientes. La artritis
reumatoide (AR), es una afección de origen multifactorial caracterizada por
inflamación e hiperplasia de la membrana sinovial, de las articulaciones
diartrodiales, predominantemente de las manos y pies, con producción de
auto-anticuerpos, destrucción del cartílago y de hueso subcondral; y
manifestaciones sistémicas tales como nodulosis, enfermedad
cardiovascular, y compromiso pulmonar entre otros.

Imunopatología
Los avances en el estudio de la inmunopatología de la AR han puesto en
evidencia la gran complejidad de los mecanismos responsables del daño
articular. La afección tiene tres componentes importantes: procesos
autoinmunes, inflamación articular crónica y destrucción de cartílago y
hueso subcondral.
1. Procesos autoinmunes.
Se inician antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas y
constituyen la fase prearticular que se identifica por la presencia en
la sangre de anticuerpos contra lgG, que se conoce como factor
reumatoide (RF), y de otros contra proteínas citrulinadas. La fase de
manifestaciones clínicas se acompaña de una hiperplasia sinovial con
la presencia de PMNs, Møs, fibroblastos, Mas y Ls de diferentes
subpoblaciones.

2. Hiperplasia sinovial.
Los mecanismos autoinmunes producen una sinovitis, infiltrado
leucocitario por migración de células, no por generación local de
ellas. La producción de varias citoquinas, quimioquinas y la activación
de moléculas de adherencia de los capilares de la sinovial son
requisitos para esta migración. Suele acompañarse de
neoangiogénisis. La sinovitis es seguida de una reorganización de los
 fibroblastos con un incremento de procesos inflamatorios locales que
alteran la arquitectura de la articulación.

3. Actividad osteoclastogénica.
Los Møs y las DCs generan factor beta de crecimiento e IL-1β, IL- 6,
IL-21 e IL-23 que crean un medio favorable para generación de
LsTh17 productoras de IL- 17A, IL-17F, IL-22 e IL-23. Este conjunto de
citoquinas promueven la activación de fibroblastos, apoptosis de
condrocitos y activación de los osteoclastos.

4. Inmunidad innata:
Todos los actores de la inmunidad innata están involucrados.

A. Células dendríticas (DCs)

Son células responsables de presentar a los LsT Ag extraños
como ADN o ARN de bacterias.

B. Natural killer (NKs)

Su número se incrementa y consecuentemente la producción
de citoquinas proinflamatorias.

C. Polimorfonucleares (PMNs).
Están aumentados en las articulaciones afectadas y
contribuyen al daño articular porque secretan
prostaglandinas, proteasas, metaloproteinasas, radicales de
oxígeno y de óxido nítrico y quimioquinas que atraen otras
células.

D. Macrófagos (Møs).
Especialmente los de fenotipo M1 producen citoquinas
proinflamatorias, IL-1, IL-6, IL- 12, IL-15, IL-18 e IL-23 y
especialmente TNF, citoquina responsable de los principales
daños articulares. Estas citoquinas al ser reconocidas por los
TLRs 2, 3 y 4 generan radicales activos del oxígeno y del
nitrógeno, prostanoides y enzimas degradadoras de la matriz
extracelular.

E. Mastocitos (Mas).
 Estas células se encuentran aumentadas en las sinoviales y
generan citoquinas proinflamatorias, quimioquinas, aminas
vasoactivas, y otros mediadores de la inflamación.

F. Fibroblastos.
Inhiben la apoptosis de Ls, incrementan la secreción de
citoquinas pro-inflamatorias, de quimioquinas y de enzimas
que promueven el desarrollo de inflamación y formación de
pannus, que erosionan el hueso que sirve de soporte al
cartílago.

G. Sinoviocitos derivados de fibroblastos (FLSs).

Estas células participan directamente en el daño del cartílago
por la producción de metaloproteinasas.

H. Complemento.
El FR y otros auto-Acs activan el complemento sobre diferentes
complejos inmunes, lo que genera múltiples subfactores, el
principal de los cuales es el C5a, que como excelente
anafilotoxina atrae y activa a los PMNs.

I. Citoquinas.
La principal es el TNF producido por Møs, que además de su
efecto citotóxico directo, estimula la producción de IL-6, IL-8 y
GM-CSF que incrementan el proceso inflamatorio. Como
veremos más adelante, el TNF se ha convertido en el blanco de
AcsMcs como medida terapéutica de tipo biológico.

J. Micropartículas.
Son vesículas funcionalmente activas derivadas de plaquetas
(Ver 7-III-D), PMNs y LsT y que se encuentran en abundancia
en el líquido sinovial de las articulaciones afectadas en la AR.
Están compuestas por moléculas biológicamente activas que
participan en la comunicación entre células e intervienen en el
desarrollo de varias afecciones autoinmunes. En la AR
participan en la inflamación, destrucción de hueso y cartílagos,
angiogénesis y generación de dolor. Estimulan a los Møs a
secretar IL-6 y las quimioquinas CCL1 y CCL2 que atraen más
 células inflamatorias a las articulaciones afectadas. No está
claro cómo se genera la hiperplasia de la sinovial. Parece que
uno de los principales mecanismos responsables es el retardo
en la apoptosis de leucocitos por mutaciones en el gene
supresor de tumores, p53, y por la expresión de proteínas de
estrés como proteína de choque térmico 70 y un regulador
negativo de la p53.

5. Inmunidad adquirida
Las infiltraciones articulares con LsT y LsB así como la producción de
auto-Acs hacen que la inmunidad adquirida sea el centro de la
inmunopatología de AR.

6. Inmunidad celular
Diferentes subpoblaciones de Ls participan en la inmunopatología de
la AR. Hay un incremento de LsT en la sinovial, con una notoria
participación de los LsTh1 y LsTh17, así como de las diferentes
citoquinas que ellos producen. La IL-17A en unión del TNF activa
fibroblastos y condrocitos e interfieren con la función de los LsTreg.
Los Th1 son importantes protagonistas del daño articular como
desencadenantes que son de procesos inflamatorios. Estos Ls se
encuentran aumentados en el tejido sinovial de los pacientes con AR.
Su efecto nocivo se debe a su interacción con Møs y fibroblastos y a
su capacidad de inducir la producción de citoquinas proinflamatorias,
especialmente TNF-α, IL-1 e IL-6. Los LsTreg se encuentran
aumentados en la sinovial, presencia que debería ser favorable pero
que no lo es, por anormalidad en su funcionamiento.

7. Inmunidad humoral

A. Linfocitos B.
Estos Ls participan activamente en la inmunopatología de la
afección. Forman acúmulos, que en ocasiones configuran
verdaderos folículos linfoides, en cuya formación participa una
molécula inductora de su proliferación conocida como APRIL,
quimioquinas de los tipos CC y CXC así como algunos de sus
ligandos. En la sinovial se incrementa la presencia de células
plasmáticas. Hay una mayor producción de BAFF, factor que
 protege a los LsB de la apoptosis y al prolongar su supervivencia y
participación en el proceso. Los LsB son responsables de la
producción de varios Acs anormales. Es frecuente, casi constante,
encontrar en la sangre de los pacientes con AR anticuerpos de las
clases IgM e IgG. Los auto-Acs más frecuentes son:

1) Acs IgM dirigidos contra la fracción Fc de las

inmunoglobulinas IgG que se conoce como factor
reumatoide. Tienen para el diagnóstico una especificidad
del 87%.

2) Los Acs contra proteína anticitrulina, ACPA o Anti-CCP,

dirigidos contra fragmentos de proteínas de la sinovial en
los cuales los residuos de arginina han sido sustituidos por
citrulina, una forma deaminada de la arginina, con lo que
esas proteínas se hacen antigénicas. Este cambio se debe a
la acción de una enzima, la peptidilarginina deaminasa
(PAD) que se expresa en la sinovial por influjo de moléculas
codificadas por el gen PADI4, que es activado por el
cigarrillo en los pacientes con AR. Estos Acs aparecen antes
de que la AR se manifieste clínicamente por lo cual se
convierten en un factor importante de predicción. En el
diagnóstico precoz de la enfermedad tienen una mayor
especificidad que el factor reumatoide.

3) Acs IgG dirigidos contra la glucosa-6-fosfato isomerasa, y

que participan en el daño a la sinovial.

Además de participar en la inmunopatología de la AR con la

producción de auto-Acs, los LsB, producen IL-6, TNF y linfotoxina,
entre oras citoquinas. El efecto favorable del rituximab confirma
la participación de de los LsB CD20+ en la inmunopatología de la
enfermedad.

B. Citoquinas.
En la respuesta inmune adquirida o específica se producen
citoquinas que ejercen funciones deletéreas por ser
 proinflamatorias, generar daño progresivo de las articulaciones y
romper el equilibrio entre la formación y resorción ósea. En las
sinoviales afectadas se producen IL-17, IL-1, IL-6 y TNF,
citoquinas que inducen la expresión de RANKL que es el ligando
para el NFkB, tanto en fibroblastos como linfocitos y responsable
de la activación de los osteoclastos.

C. Daño articular.
El principal mecanismo de daño del cartílago articular es la
hiperplasia sinovial y la pérdida de lubricina (un proteoglicano
tipo mucina que actúa como lubricante de la superfivie sinovial),
con lo cual se altera la superficie del cartílago facilitando la
adhesión e invasión por FLS y la síntesis de varias
metaloproteinasas que afectan la estructura del colágeno II, de
las cuales la MMP-14 es la más importante. La alteración del
colágeno y la falta de la protección por carencia de la lubricina
ocasionan una alteración en el contenido de
glucosoaminoglucanos y en la retención de agua. Un incremento
en la producción de IL-1 e IL-17A induce apoptosis de
condrocitos cuyo número decrece paulatinamente.

D. Reabsorción ósea.
El proceso inflamatorio local induce la proliferación local y
activación de osteoclastos que invaden el periostio del hueso
subyacente al cartílago. Los osteoclastos tienen un arsenal
enzimático que destruye hueso y quita el soporte al cartílago.