You are on page 1of 8

Skrining dan Penanda Tumor

Nugroho Kampono

Skrining Genetik
Penentuan kelainan genetik merupakan akar penentu dari penyakit degeneratif
termasuk penyakit kanker, keguguran, kematian janin dalam rahim, cacat bawaan. Berbeda
dengan penatalaksanaan tradisional dimana pengobatan berdasarkan simptomatologi dan
disesuaikan dengan keadaan sosial dan kondisi pasien, penatalakasanaan berdasarakan
skrining genetik lebih ditujukan pada pencegahan terhadap timbulnya penyakit.
Tujuan kedua dari skrining genetik adalah memberikan indormasi tentang patogenesis
penyakit. Dengan cara sederhana, seperti penentuan serum enzzim dan elektroforesis
hemoglobin, dimungkinkan identifikasi gen yang mungkin dapat menimbulkan penyakit yang
serius.
Tujuan lain dari skrining genetik adalah untuk memberi dasar pada perkembangan
masa depan, memberikan informasi tambahan tentang variasi genetik dan klarifikasi dari
patogenesis, penyebab alami, dan kemungkinan pengobatan terhadap bermacam-macam
kelainan1.
Tujuan akhir dari skrining genetik adalah untuk penelitian lebih lanjut tentang gen,
polimorfisme, dan heterogenitas gen manusia yang ada kaitannya dengan kelainan fisik 1.
Sejak dilakukan tes skrining pada gen kanker payudara dan ovarium (BRCA 1 dan
BRCA 2), timbul perdebatan apakah resiko yang ditimbulkan benar-benar ada pada
manfaatnya. Sekarang dengan penelitian dan data evidens skrining gen yang ada
hubungannya dengan payudara dan ovarium pada wanita beresiko dapat menyelamatkan
hidupnya. Seorang yang didapati mutasi BRCA secara bermakna meningkatkan resiko
terjadinya awal kanker payudara dan juga meningkatkan lifetime kanker ovarium. Juga
pembawa mutasi ini meningkatkan resiko timbulnya residif pada penderita kanker tersebut.
Kanker payudara dan ovarium dapat diketahui pada tingkat stadium yang sangat awal pada
wanita yang termasuk resiko tinggi herediter.

Skrining Genetik pada Kanker Ovarium2


Kanker yang dianggap ada kaitannya dengan keluarga adalah kanker yang terjadi
pada tingkat pertama keluarga (orang tua, saudara kandung, dan anak). Nenek, saudara
nenek, dan hubungan keluarga bapak tidak dianggap ada kaitannya dengan keluarga kanker.
Keluarga kanker ovarium perlu diperhitungkan karena secara bermakna tinggi dalam jumlah
persentase kanker ovarium. Beberapa gen yang diturunkan kemungkinan dapat menimbulkan
kanker tersebut, termasuk BRCA 1 dan BRCA 2, yang juga penyebab kanker payudara bila
dibandingkan pada wanita yang tidak memiliki gen tersebut. Bila seseorang dengan BRCA 1
atau BRCA 2 positif, dan dengan mempergunakan data informasi keluarga resiko tinggi,
kemungkinan timbul kanker ovarium sangat tinggi. Dengan informasi tentang adanya mutasi
gen tersebut, seseorang dapat disarankan untuk mempergunakan pil kontrasepsi atau bahkan
disarankan dilakukan ooforektomi profilaksis.
Dengan terindentifikasinya gen yang ada kaitannya dengan awal kejadian kanker
ovarium dan payudara yakni BRCA 1, berimplikasi pada penanganan dan pengawasan
prasimptomatis terhadap resiko kanker yang dturunkan pada seseorang dan keluarganya.
Adanya gen ini bertanggung jawab terhadap 5% dari kejadian kanker payudara.
Bila fasilitas pemeriksaan mutasi BRCA1 tersedia, pemeriksaan ini dapat dilakukan
pada keluarga dengan riwayat kanker ovarium – payudara. Pemeriksaan dan skrining harus
dilakukan oleh tim kesehatan yang terlatih dan profesional dalam hal tes psikologis, genetis,
klinis, dan konseling.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan strategi pengamatan dan
pencegahan (operasi atau profilaksis kemoterapi) untuk memastikan manfaatnya.
Pada saat ini telalu dini untuk mengaplikasikan skrining,sampai resiko yang ada
kaitannya dengan mutasi BRCA yang spesifik dapat ditentukan dan strategi terbaik untuk
pengawasan dan pencegahan secara tepat dapat dilaksanakan.
Pendidikan dan penyuluhan sangat diperlukan untuk membangun rasa tanggung
jawab dalam melaksanakan tes genetik. Tes genetik yang dilaksanakan dengan prosedur
standar yang benar dapat mengurangi rasa takut dan mencegah tindakan pembedahan
profilaksis yang tidak perlu bila tidak didapatkan mutasi germ-line BRCA13.
Ooforektomi dan mastektomi profilaksis mungkin efektif, tetapi hasil pengamatan
lanjut jangka panjang untuk menentukan kejadian timbulnya kanker dan jaringan sisa atau
organ tubuh lainnya belum diketahui.
Dalam melaksanakan tes genetik perlu dikembangkan masalah kontrol kualitas, etik,
dan perlindungan hukum. Perlu dilakukan penanganan terintegrasi oleh ahli genetik,
onkologi, dan organisasi masyarakat yang berminat pada bidang tersebut.
Dari populasi karier mutasi BRCA1 dan BRCA2, didapatkan kanker ovarium
sebanyak 16-44% pada usia 70 tahun. Dari populasi tersebut, kelompok nulipara lebih tinggi
daripada multipara. Risiko timbulnya kanker ovarium tersebut akan menurun setelah operasi
ginekologik seperti histerektomi, ooforektomi, atau salfingektomi bilateral.
Bila seseorang didapatkan hasil BRCA1 atau BRCA2 positif, yang bersangkutan
beresiko untuk mendapatkan kanker payudara atau ovarium, tetapi belum tentu akan timbul
kanker pada dirinya. Mutasi gen BRCA1 atau BRCA2 dapat diturunkan pada anak laki-laki
dan atau anak perempuannya.
Dengan hasil tes BRCA1 atau BRCA2 positif perlu dilakukan deteksi dini. Dengan
cara ini dapat ditemukan kanker pada stadium dini. Deteksi dini pada kanker payudara
meliputi pemeriksaan klinik dan mammografi. Untuk kanker ovarium perlu dilakukan
Ultrasonografi transvaginal, pemeriksaan CA-125, dan pemeriksaan klinis.

Operasi profilaksis
Dalam hal ini adalah mengangkat sebanyak mungkin jaringan tubuh yang dapat
menimbulkan kanker. Mastektomi profilaksis dan profilaksis salfingo-ooforektomi tidak
menjamin sepenuhnya untuk tidak timbulnya kanker pada organ tersebut. Dilaporkan
beberapa kasus setelah dilakukan operasi profilaksis timbul kanker ovarium, kanker
payudara, atau karsinoma peritoneum4.

Pengobatan pencegahan dengan kemoterapi (chemoprevention)


Pada kanker payudara telah dilakukan uji klinik pemberian tamoksifen dapat
menurunkan resiko kanker payudara sampai 49% pada wanita yang beresiko tinggi timbulnya
kanker. Satu studi klinik pada wanita dengan BRCA2 positif diberikan tamoksifen dapat
menurunkan kejadian kanker payudara sampai 62%, tetapi tidak pada BRCA1. Pada
pencegahan kanker ovarium pil kontrasepsi, multiparitas, dan laktasi dapat menurunkan
kejadian kanker ovarium5

Faktor-faktor yang meningkatkan resiko untuk timbulnya kanker ovarium.


Beberapa faktor berikut ini dikaitkan dengan peningkatan resiko kanker ovarium,
walaupun tidak jelas hubungannya dengan kelompok pasien dengan mutasi BRCA1 atau
BRCA2.
 Usia. Sebagian besar pasien timbul resiko pada usia di atas 50 tahun. Pada kelompok
pasien dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2, kanker ovarium sering timbul pada usia
dibawah 50 tahun.
 Riwayat keluarga. Kelompok wanita dengan keluarga tingkat pertama ( ibu, saudara
perempuan, anak perempuan) atau keluarga terdekat yang menderita kanker ovarium
dan/atau kanker payudara merupakan kelompok yang beresiko tinggi untuk timbulnya
kanker ini. Demikian pula kelompok wanita yang keluarganya menderita kanker
kolon, merupakam kelompok resiko tinggi untuk timbulnya kanker ovarium.
 Riwayat penyakit. Kelompok wanita yang pernah mengalami kanker payudara atau
kanker kolon, beresiko tinggi untuk timbul kanker ovarium.
 Pil kontrasepsi. Pengguna pil kontrasepsi dapat menurunkan resiko kanker ovarium.
 Terapi sulih hormon (TSH). Pengguna pil TSH setelah usia pascamenopause
meningkatkan resiko timbulnya kanker ovarium. TSH diperlukan untuk menjaga
kesehatan wanita pascamenopause, disamping mencegah osteoporosis dan penyakit
jantung. Keuntungan dan kerugian pengguna TSH perlu diketahui oleh pasien dan
dokter.

Sitologi Serviks.
Diseluruh dunia diperkirakan terdapat 500.000 kasus kanker serviks baru dan 270.000
meninggal karena kanker serviks yang merupakan kanker nomor dua setelah kanker
payudara.6 Pada sebagian negara di dunia, insidens kanker serviks menurun sejak 1960
karena adanya program deteksi dini kanker serviks. Bila di suatu daerah (di Inggris) tidak ada
program skrining, resiko kumulatif kanker serviks sampai usia 74 tahun sekitar 4-5% 7 dan
angka ini sama dengan negara-negara berkembang.
Meta-analisis dari 10 studi kasus-kontrol di delapan negara menunjukkan skrining
kanker serviks lebih efektif dalam mencegah kanker serviks.8 Kelompok wanita dengan dua
kali atau lebih hasil pap negatif lebih sedikit yang menderita kanker serviks jika
dibandingkan dengan kelompok wanita yang hanya melakukan tes pap satu kali. Demikian
pula bila dibandingkan dengan kelompok wanita yang tidak pernah melakukan tes pap, maka
kelompok yang telah melakukan tes 2-3 kali dengan hasil negatif 15 kali lebih rendah timbul
kanker serviks dalam satu tahun setelah tes hasilnya negatif. Di sisi lain sitologi serviks
sebagai alat skrining mempunya sensitivitas, khususnya di tangan ahli sitologi yang andal,
hanya berkisar 70%.9

Parameter Skrining
Saat dimulai pemeriksaan sitologi serviks antara usia 20 dan 30 tahun. Alasannya
kelainan berupa lesi intraepitel skuamosa derajat tinggi dengan/tanpa infeksi HPV tinggi pada
saat usia tersebut dan terutam setelah 10 tahun dimulai hubungan seksual.
Pemeriksaan sitologi serviks tidak dilakukan lagi setelah usia 60-65 tahun karena lesi
derajat tinggi pada wanita usia di atas 50 tahun jauh lebih rendah dibandingkan pada wanita
usia muda; telah diakui bahwa sebagian besar kanker serviks pada usia lanjut akibat dari
infeksi HPV pada usia dibawah 35 tahun, sehingga bila didapati hasil pap negatif 2-3 kali
pada usia lanjut, hampir sangat jarang wanita tersebut menderita kanker di kemudian hari.
Meta-analisis yang dilakukan oleh IARC (1986) didapatkan interval skrining denga
tes pap tiap tahun dapat mencegah 93,5% kanker serviks, interval 3 tahun dapat mencegah
90,8%, dan bila setiap 5 tahun hanya 83,6 %. Berdasarkan angka tersebut, maka skrining
setiap tahun dianggap mahal dan yang relatif mampu dilaksanakan adalah 3 tahun sekali.

Liquid-Based Cytology (LBC)


LBC untuk skrining kanker serviks merupakan kemajuan teknologi untuk
memperbaiki kualitas pemeriksaan sitologi secara konvensional melalui perbaikan teknik
koleksi sampel dan sediaan spesimen ada slide. Dengan metode ini, sampel spesimen lebih
representatif dan gangguan gambaran latar belakang dapat dikurangi. Sediaan apus dikoleksi
dalam botol plastik yang berisi media preservatif. Suspensi sel yang terbentuk diletakkan
pada sediaan kaca dalam bentuk lapisan monolayer. Kontaminasi darah, lendir, dan us dapat
sangat dikurangi. Kelebihan lain dari LBC ini adalah suspensi sel di larutan preservatif yang
tidak terpakain dapat dipakai untuk pemeriksaan HPV, klamidia, dan lain-lain sesuai dengan
keperluan. Dengan metode LBC temuan lesi intraepitel skuamosa baik derajat rendah
maupun derajat tinggi meningkat.10

Pemeriksaan HPV DNA


Human Papilloma Virus merupakan tumor virus DNA yang terdiri atas 100 tipe.
Berdasarkan onkogenitasnya HPV dibagi menjadi 2 tipe, yaitu HPV resiko tinggi dan HPV
resiko rendah. HPV resiko tinggi mempunyai resiko tinggi untuk mengubah sel epitel servis
berkembang menjadi kanker serviks. Sudah dipastikan bahwa kanker serviks penyebab
primernya adalah HPV.11 Pemeriksaan virus HPV dalam proses deteksi dini lesi prakanker
serviks mempunyai peran triase pasien dengan atypical squamous cells of undetermined
significance (ASCUS) dan LIS-derajat rendah surveilens dari SIL derajat tinggi dan kanker
mikroinvasif setelah pengobatan dan sebagai alat skrining primer baik sendiri maupun
dikombinasikan dengan sitoogi serviks.
Untuk mengatahui ada tidaknya indeksi HPV pada sel-sel serviks diperlukan
pemeriksaan yang mampu mendeteksi keberadaan HPV di dalam sel-sel serviks. Oleh karena
itu, dikembangkan pemeriksaan biomolekular yakni HPV DNA menggunakan metode Hybrid
Capture 2 yang mampu mendeteksi infeksi HPV pada sel serviks.
Penanda Tumor (Tumor Markers)
Dalam memantapkan strategi melawan kanker pada abad 21 ini adalah melakukan
skrining pada populasi yang asimptomatik dengan tingkat prakanker dan/atau stadium dini
kanker. WHO12 menetapkan kriteria strategi untuk melakukan skrining kanker, yakni:
 Kondisi penyakit tersebut dianggap sebagai masalah penting di kesehatan masyarakat.
 Penyakit ini dapat diobati bila ditemukan.
 Fasilitas diagnosis dan pengobatan tersedia.
 Tingkat prakanker dan stadium dini dikenal.
 Mampu dilaksanakan tes diagnostik.
 Tes dapat diterima oleh masyarakat.
 Perjalanan penyakit termasuk perkembangan penyakit dari fase laten sampai tingkat
penyakit yang jelas harus dimengerti dan dipahami.
 Pemerintah menunjang dan menyetujui kebijakan program skrining.
 Biaya penatalaksanaan (termasuk membuat diagnosis dan pengobatan) secara
ekonomis seimbang dengan anggaran kesehatan pemerintah secara keseluruhan.
 Program skrining ini harus merupakan proses berkelanjutan dan bukan proyek sekali
jalan dan selesai.

Skrining Kanker Berdasarkan Deteksi Penanda Tumor.


Yang dimaksud dengan penanda tumor adalah setiap perubahan yang menindikasikan
adanya kanker. Penanda tersebut berupa substansi biokimia yang dihasilkan atau reaksi dari
tumor: sitologi, molekuler, kejadian sitogenik yang terdeteksi melalui sel eksfoliatif;
perubahan arsitektur yang dideteksi dengan USG atau pencitraan lainnya; perubaan vaskuler
yang terdeteksi dengan kolposkopi atau color Doppler. Sebagai alat skrining, nilai penanda
tumor sangat bergantung pada sensitivitas (persentase kanker yang dijumpai pada populasi
dengan tes positifi) dan spesifisitas (persentase populasi yang tanpa kanker dengan tes
negatif).
Penanda tumor biokimia dapat diklasifikasikan menjadi spesifik tumor dan tumor
associated antigens. Tumor associated antigens berasal dari serumuntuk kepentingan klinik.
Sebagian besar dalam bentuk enzim, reseptor, growth factor, biological response modifier,
dan/atau glikokonjugat.13
Pada kanker ovarium dan tuba, prekursor lesi kanker tersebut belum dapat
diindentifikasi dengan baik. Saat ini pengetahuan tentang kejadian biologi dan molekuler
karsinogenesis ovarium masih merupakan target penelitian sehingga ada hambatan dalam
melaksanakan skrining pada kanker ovarium dan tuba. Salah satu antigen yang dilepaskan
dari epitel kanker ovarium yang paling dikenal adalah CA 125. Kira-kira 83% pasien dengan
14,15
kanker ovarium jenis epitel kadar CA 125 > 35 U/ml. Kadar CA 125 dapat meningkat
pada fase praklinik asimptomatik penyakit ini. Dari penelitian diperoleh kenaikan kadar CA
125 sebesar 25 % dari sampel serum yang dikoleksi 5 tahun sebelum dibuat diagnosis kanker
ovarium.16 Spesifitas dari CA 125 pada kanker ovarium berdasarkan penelitian di Swedia
diperoleh 97% dan positive predictive value (PPV) 4,6 % dengan mempergunakan cut-off
point CA 125 ≥30 U/ml. Rendahnya PPV CA 125 ini disebabkan penanda tumor ini juga
meningkat pada kanker lain ( payudara, pankreas, kandung kemih, paru, dan hati) juga
kelainan jinak lain (endometriosis, mioma uteri, abses tubo-ovarium, kista ovarium jinak,
kehamilan ektopik, divertikulitis, atau keadaan fisiologis seperti kehamilan dan menstruasi).
Pada wanita pascamenopause peningkatan CA 125 tanpa adanya kanker ovarium mempunyai
nilai faktor prognostik terhadap adanya kanker lainnya. 17,18,19
Kanker ovarium epitel lainnya seperti jenis musinosum atau borderline kurang jelas
hubungannya dengan kenaikan kadar CA 125 jika dibandingkan dengan jenis epitel serosum.
Dalam 5 tahun ini penemuan tentang penanda tumor spesifik yang baru berkembang
pesat.

Tabel 9-1

Penggunaan penanda tumor secara multipel meningkatkan sensitivitas untuk


mendeteksi kanker ovarium. Pada umumnya peningkatan sensitivitas akan berdampak
menurunkan spesifisitasnya. Menggunakan panil 8 penanda tumor yang berbeda (CA 125, M-
CSF, OVX1, LASA, CA 15 – 3, CA 72 – 4, CA 19 – 9, CA 54/61 ) memperbaiki sensitivitas
dalam membedakan keganasan dan massa tumor ovarium jinak.20

Pencitraan (Imaging) sebagai Penanda Tumor


Ultrasonografi (USG) adalah sala satu alat pencitraan yang digunakan untuk
keperluan diagnostik sebagai pelengkap pemeriksaan klinik dalam penatalaksanaan asuhan
pasien. Skrining dengan ultrasonografi real-time merupakan suatu cara untuk mendeteksi
secara dini perubahan struktur organ genitalia, khususnya ovarium, dalam proses
karsinogenesis. Ultrasonografi transvaginal merupakan suatu teknik pemeriksaan yang sering
dilakukan karena hasilnya lebih akurat.
Pada tumor ovarium, pemeriksaan USG sebaiknya diulangi 4-6 minggu kemudian
untuk mengurangi false positive rate. Dari pemeriksaan skrining tumor ovarium
mempergunakan USG, kista kurang dari 10 cm, unilokuler/simpleks ditemukan pada 18%
wanita pascamenopause lebih dari 50 tahun, yang resiko keganasannya sangat rendah.
Sebaliknya, bila didapatkan kista ovarium dengan bagian-bagian padat atau dinding kista
yang tidak normal/berjonjot maka resiko keganasannya sangat tinggi.21,22
Untuk menurunkan jumlah kasus positif palsu, berbagai protokol skrining tumor
ovarium dikembangkan dengan membuat sistem skoring atau indeks morfologik berdasarkan
volume tumor, dinding tumor, adanya jonjot/papil dalam dindingg tumor, kompleksitas tumor
(lobus, ketebalan septa, ekhogenitas isi kista, perangai dinding kista).23,24,25
Neovaskularisasi pada tumor ganas ovarium dapat dipakai sebagai deteksi dini dan
pertumbuhan kanker ovarium. Pertumbuhan tumor ganas akan mengandung pembuluh darah
kapiler baru yang otot polosnya lebih sedikit dan menyebabkan resistensi aliran darah
berkurang bila dibandingkan dengan pembuluh darah tumor jinak ovarium. Dengan teknik
USGcolor flow doppler perbedaan resistensi aliran darah ini dapat dipakai untuk penanda
tumor membedakan kanker dari tumor jinak ovarium, walaupun hingga sekarang metode
doppler untuk meningkatkan spesifisitas USG diagnostik belum terbukti bermakna.23
Walaupun mean pulsatily index (PI) dari pembuluh darah yang menyuplai kanker ovarium
lebih rendah dari tumor ovarium jinak, keadaan tumpang tindih resistensi pembuluh darah
antara dua jenis tumor dapat mencegah terjadinya perbedaan aliran darah kanker ovarium dari
tumor jinak. Cut off pulsatily index< 1,0 dan indeks resistensi < 0,4 ataau 0,6 USGpower
doppler 3D pada saat ini banyak digunakan dan dinyatakan lebih akurat daripada USG power
doppler2D.26
Pada kanker endometrium, USG transvaginal dipakai sebagai penanda tumor dalam
menghitung ketebalan endometrium. Pada wanita pascamenopause dengan gejala perdarahan
dan bukan pengguna terapi sulih hormon cut off ketebalan endometrium > 4mm,
sensitifitasnya dalam mendeteksi kanker endometrium sebesar 98% dan dengan negative
predicitive value 99%. Bilai cut off ini elektif dalam menyingkirkan atrofi endometrium, tapi
tidak dapat membedakan hiperplasia dengan kanker endometrium.27 Pada wanita
pascamenopause tanpa keluhan pemeriksaan USG color doppler untuk mendeteksi kanker
28
endometrium stadium praklinik lebih sensitif daripada biopsi endometrium saja. Pada
wanita asimptomatik yang mendapatkan pengobatan tamoksifen jangka panjang, tidak
dijumpai kelainan penebalan endometrium karena perubahan yang terjadi dijumpai pada
jaringan stroma dan miometrium.