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ISSN: 0034-7450
revista@psiquiatria.org.co
Asociación Colombiana de Psiquiatría
Colombia
Cacabelos, Ramón
Enfermedad de Alzheimer. Presente terapéutico y retos futuros (primera parte)
Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXX, núm. 3, 2001, pp. 215-238
Asociación Colombiana de Psiquiatría
Bogotá, D.C., Colombia
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
PRESENTE TERAPÉUTICO Y RETOS FUTUROS
(PRIMERA PARTE)
RAMÓN CACABELOS *
ALZHEIMER´S DISEASE
CURRENT THERAPY AND FUTURE CHALLENGES
(FIRST PART)
* Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE). Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central. 15166-Bergondo, La Coruña, España.
E-mail: cacabelos@euroespes.com
Tabla 1
Figura 1
Tabla 2
ÁREA TÓPICOS
EPIDEMIOLOGIA Prevalencia / Incidencia /Diferencias sexuales / Fact. de riesgo
Sociodemografía / Geobiografía / Etnobiografía / Estacionalidad /
Tipología
ETIOPATOGENIA Genética / Amiloidogénesis / Apoptosis / Alteraciones del
citoesqueleto neuronal / Metabolismo neuronal / Sistemas de
neurotransmisión / Factores neurotróficos / Excitotoxicidad
Procesos Neuroinflamatorios / Factores neuroinmunotróficos
Factores neurotóxicos / Radicales libres y procesos oxidativos
Factores cerebrovasculares / Proteómica
DIAGNÓSTICO Criterios clínicos / Pruebas de laboratorio
Evaluación neuropsicológica / Neuroimagen estática y dinámica
Función cerebrovascular / Marcadores biológicos
Marcadores genéticos / Marcadores neuropatológicos
TRATAMIENTO Cognitivo / No cognitivo / Funcional / Integral
Neuro-rehabilitación / Farmacoeconomía / Farmacogenómica
PREVENCIÓN Identificación de población a riesgo / Planes de prevención primaria
Intervención farmacológica / Seguimiento preventivo
ASISTENCIA Asistencia domiciliaria / Centros de Día
SOCIOSANITARIA Institucionalización residencial-hospitalaria
ASISTENCIA FAMILIAR Necesidades / Problemas y dificultades / Economía familiar
Psicología familiar / Asociaciones de familiares
Medios y Recursos
CONCIENCIACIÓN SOCIAL Difusión informativa / Foros y debates
Habilitación de recursos sociales
ASPECTOS ÉTICOS Ética / Deontología / Confidencialidad
Y LEGALES Discapacidad / Regulación jurídica
POLÍTICA COMUNITARIA Planificación de recursos / Planificación de estrategias
Implementación de planes nacionales / Planes multiestado
Programas inter-regionales / Programas internacionales
POLÍTICA FARMACÉUTICA Desarrollo de nuevos productos / Análisis de calidad de vida
Análisis farmacoeconómico / Programas farmacogenómicos
POLÍTICA ALIMENTARIA Necesidades nutricionales / Desarrollo de nuevos productos y
técnicas / Nutraceuticals
Figura 2
Tabla 3
Potenciales factores de riesgo para desarrollar demencia
1. Edad (edad de máximo riesgo: 70-85 años)
2. Herencia -Historia familiar de demencia
-Genotipo confirmado de EA
Análisis genómico poligénico
APOE-4
APP21 m+
PS 1+ y/o asociaciones alélicas de riesgo
PS2+ y/o asociaciones alélicas de riesgo
MtDNA+
C12+/A2M/LRPI
C17/Tau+
Otros genotipos de demencias filiadas
-Historia personal de síndrome de Down
-Historia familiar de síndrome de Down
3. Sexo (mujeres>hombres)
4. Edad materna (>40 años)
5. Accidentes cerebrovasculares
6. Alteraciones cardiovasculares -Hipertensión -Hipotensión
-Cardiopatía isquémica -Fibrilación auricular
-Cirugía cardiaca
7. Traumatismo craneal -Microtraumatismos repetidos -Trauma craneal grave
-Traumatismo estratégico
8. Procesos infecciosos -Priones -Virus lentos
-Herpes simple -Herpes zoster
9. Factores tóxicos -Aluminio, hierro, mercurio, zinc, rubidio y otros
-Disolventes orgánicos -Analgésicos
-Anestésicos -Tabaco
-Malnutrición -Alcohol
-Psicofármacos
10. Condiciones médicas especiales -Hipotiroidismo -Dismetabolopatías
-Disfunciones neuroinmunes -Diabetes
11. Trastornos neurológicos -Enfermedad de Parkinson -Encefalopatía vascular
y psiquiátricos -Depresión -Psicosis
12. Factores geográficos
13. Factores psicosociales -Educación -Ocupación -Status residencial
-Cultura -Hábitos personales
14. Factores psicobiológicos -Inteligencia límite -Inteligencia premórbida
-Personalidad premórbida -Labilidad psíquica
-Stress psicológico/emocional/laboral
(Adaptado de Cacabelos, 1999)
13. La EA es 2-3 veces más frecuente 14. A partir de los 80 años, gran parte
que la demencia vascular hasta los 80 de las demencias presentan un impor-
años, a partir de los cuales la demen- tante componente vascular, por lo
cia vascular supera en frecuencia a la que la mayoría de las demencias a esta
EA. edad no son etiopatogénicamente puras.
Figura 3
Tabla 4
(APP, PS1, PS2), susceptibilidad ge- 2000; Kalaria & Ince, 2000; De la To-
nética (APOE, A2M), y asociaciones rre & Hachinski, 1997; Jenner, 1994;
alélicas y/o genotípicas de riesgo; y Benzi & Moretti, 1995; Beal, 1997; Yan
(b) apoptosis neuronal. et al., 1996; Mattson, 1998; Wolozin
& Behl, 2000a,b).
2. Eventos patogénicos secundarios:
(a) deposición de proteína b-amiloi- GENÉTICA
de (PBA) en placas seniles y vasos
sanguíneos cerebrales (angiopatía Pocos años después de que Alois Al-
amiloidea); (b) alteraciones en el ci- zheimer describiera la enfermedad en
toesqueleto neuronal en forma de 1906 se pudo comprobar que la EA
ovillos neurofibrilares (NFT, neuro- se acumulaba en determinadas fami-
fibrillary tangles; PHF, paired helical lias (Pollen, 1993; Cacabelos, 1991,
filaments) como consecuencia de la 1999). El conocimiento de la genética
hiperfosforilación de proteínas tau; y de la EA deriva de: estudios pobla-
(c) pérdida de contactos sinápticos y cionales, estudios familiares, estu-
desarborización dendrítica. dios gemelares y estudios de genéti-
ca molecular. De los estudios pobla-
3. Factores patogénicos terciarios: (a) cionales y familiares se infiere la exis-
alteración de los sistemas de neuro- tencia de una EA familiar (EAF) y una
transmisión colinérgica, monoami- EA esporádica (EAE), que los estu-
nérgica, neuropeptidérgica y ami- dios de genética molecular no dife-
noacidérgica; (b) alteraciones neuro- rencian puesto que en ambas se ex-
tróficas, con fracaso de los mecanis- presan genes similares con frecuen-
mos tróficos para el mantenimiento cias muy parecidas. Los estudios ge-
de la supervivencia neuronal; (c) dis- melares indican que la concordancia
funciones neuroinmunes, con activa- en gemelos monocigóticos (10-50%)
ción de mecanismos microgliales; y es mucho más alta que en gemelos
(d) reacciones neuroinflamatorias en dicigóticos (0-9%). En los casos de
la vecindad de las placas seniles y EAF la herencia se manifiesta con un
áreas de lesión neuronal. patrón autosómico dominante de pe-
netrancia completa. Añadido a la do-
4. Eventos patogénicos cuaternarios: cumentación de genética poblacional
(a) reacciones excitotóxicas mediadas previa a 1980, lo que realmente ha
por glutamato; (b) alteraciones en la aportado luz sobre la genética de la
homeostasis del calcio iónico; (c) for- EA han sido los estudios de genética
mación de radicales libres y peroxi- molecular llevados a cabo en los últi-
dación lipídica de membranas; (d) mos 20 años (véase Cacabelos, 1999;
disfunciones mecánicas y rheológicas Roses, 1998; Harrignton & Roth,
en la hemodinámica cerebral; y (e) 1997).
disregulación de los mecanismos va-
soendoteliales y alteraciones cerebro- En la actualidad se conocen más de
vasculares (Cacabelos, 1995, 1997, diez localizaciones genómicas poten-
1999; Cacabelos et al., 1998b, 1999a,c, cialmente alteradas en la EA y se
Tabla 5
Figura 4
Tauopatias
Tipo I Tipo II Tipo III
Familia A Seattle
prácticamente todos los cromosomas lucionada. Esta podría ser una forma
de la especie Homo sapiens, excepto en de selección natural para compensar
el cromosoma 16, existen genes cuya el exceso de población senil discapa-
disregulación puede dar lugar a alte- citada o biológicamente mal dotada
raciones de la función neuronal y ul- para hacer frente a una senectud cog-
terior neurodegeneración, por lo que nitivamente funcional. Esta hipótesis
parece plausible que la demencia re- asienta en tres postulados:
sulte de la acumulación evolutiva de
defectos genómicos que propende a 1. La demencia afecta a las estructu-
la eliminación selectiva, en fases post- ras cerebrales que regulan las funcio-
reproductoras, de los individuos por- nes más desarrolladas de nuestra espe-
tadores en una especie altamente evo- cie (lenguaje, intelecto, memoria, praxis).
Tabla 6
Frecuencia de factores de riesgo asociados e influencia sobre la edad
de inicio de la enfermedad de Alzheimer en la población española
Factores de riesgo genético Frecuencia(%) Edad de inicio (años) Rango edad
APOE34 14.5 68 ± 9 53-77
APOE34 3.6 69 ± 2 67-71
APOE34+PS111 4.9 67 ±4 63-73
APOE44+PS111 2.4 54 ± 6 50-59
AP0E34+PS2(+) 6. 1 68 ± 4 64-73
APOE44+PS2(+) 1.2 56 ± 0 56-56
APOF34+FOS(+) 4.9 62 ± 6 53-68
APOE44+FOS(+) 2.4 63 ± 5 60-67
APOE34+PS111+PS2(+) 6.1 63 ± 10 49-73
APOE44+PS111+PS2(+) 1.2 72 ± 0 72-72
APOE34+PS111+PS2+FOS 1.2 50 ± 0 50-50
Total Asociaciones Riesgo 48.9 -- 49-77
Tomado de Cacabelos, 1999; Cacabelos et al., 1999b
Figura 5
Análisis Genético
Tabla 7
la neurodegeneración ocurre por ac- mas con que puede debutar una de-
tivación poligénica entre las fases de mencia, obligan a definir protocolos
maduración y envejecimiento. diagnósticos precisos que deben in-
cluir los siguientes elementos proce-
En la EA la inducción de apoptosis sales:
puede ocurrir por señales primarias
(endógenas) o secundarias (exóge- 1. Definición de criterios diagnósticos
nas). Mecanismos alternativos en los (DSM-IV, NINCDS-ADRDA, ICD-
que se producirían reacciones infla- 10).
matorias y proliferativas del entorno
microglial y astroglial, con alteracio- 2. Evaluación clínica: general, psi-
nes en la membrana neuronal, po- quiátrica y neurológica.
drían estar mediados por ceramida 3. Examen neuropsicológico: cogniti-
(Cacabelos, 1999; Cacabelos et al., vo, conductual y funcional.
2000). Hoy existen bastantes funda-
mentos para explicar en una teoría 4. Pruebas analíticas de laboratorio:
global, incluyendo los principales sangre (bioquímica, hemograma, se-
eventos etiopatogénicos de la EA, los rología, ácido fólico, vitamina B12),
mecanismos por los cuales se produ- orina y líquido cefalorraquídeo (ex-
ce la muerte neuronal prematura en cepcional).
base a un potencial fenómeno de
apoptosis (Zhang et al., 1998; Wolo- 5. Estudio de neuroimagen: estática
zin & Behl, 2000a,b). A nivel molecu- (TAC, MRI) y dinámica (PET, SPECT,
lar se ha visto cómo la inserción de fMRI).
la mutación PS1-L286V en neuronas
6. EEG y estudio cartográfico.
en cultivo las hacía entrar en apop-
tosis; y a nivel sistémico se ha demos- 7. Estudio de hemodinámica cerebral
trado cómo en la EA, en la demencia y función cerebrovascular (ultrasono-
vascular y en la enfermedad de Par- grafía transcraneal).
kinson se produce una clara apopto-
sis linfocitaria inducida por anti-CD3 8. Screening genético multifactorial
(Cacabelos et al, 2000). En el caso de (APP, APOE, PS1, PS2, c-FOS, A2M,
la EA, la apoptosis linfocitaria es ge- ACE1, TAU17, mtDNA).
notipo-específica y la asociación de
9. Pruebas específicicas opcionales
genotipos de riesgo potencia el pro-
ceso de apoptosis. (PBA, Tau, ApoE)
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