4.6.4.

2 H2 Antagonis
Antagonis H2 reseptor pertama kali dilaporkan pada tahun 1972 oleh Black dan rekan kerja, dan bekerja di
daerah ini berturut-turut dilanjutkan oleh kelompok yang sama dalam seri elegan investigasi berdasarkan
pertimbangan yang dipandu oleh molekul prinsip farmakologis. Salah satu senyawa yang menunjukkan lemah
H2aktivitas -antagonist, guanylhistamine, adalah titik tolak dalam pengembangan obat ini. Perpanjangan rantai
samping itu ditemukan untuk meningkatkan H2aktivitas -antagonist, tetapi beberapa efek agonis tetap dipertahankan.
Ketika kelompok guanidino yang sangat mendasar digantikan oleh tiourea netral, burimamide (4.151) diperoleh.
Walaupun merupakan obat yang efektif, obat ini tidak dapat diserap secara oral. Penambahan kelompok 4-metil
selanjutnya meningkatkan pengikatanH2pada reseptor. Pengenalan atom sulfur yang menarik elektron ke dalam rantai
samping mengurangi cincin pKa. Proporsi bentuk kationik juga menurun, dan tele tautomer menjadi dominan.
Pengurangan ionisasi meningkatkan permeabilitas membran molekul; penyerapan oral dari senyawa yang dihasilkan,
metiamide (4.152), sangat baik, dan senyawa tersebut memiliki aktivitas 10 kali lebih tinggi dari pada burimamide.
Namun, metiamide masih menunjukkan beberapa efek samping dalam bentuk kerusakan hematologis dan ginjal, yang
dikaitkan dengan kelompok tiourea.

Penggantian yang memuaskan ditemukan dengan mensubstitusi gugus penarik elektron lain pada guanidin
sambil mempertahankan psesuaiKa yang. Kelompok siano terbukti cocok, dan cimetidine yang aman dan efektif (4,153)
dihasilkan, yang menjadi obat pilihan dalam mengobati tukak lambung. Kemudian menjadi jelas bahwa inti imidazol
tidak benar-benar diperlukan untuk H2kegiatan -antagonist. Turunan furan ranitidine (4.154) bahkan lebih aktif
daripada simetidin, dan famotidine (4.155) masih tujuh kali lebih aktif. Karena tidak satu pun dari senyawa ini yang
larut dalam lemak (koefisien partisi rata-rata mereka hanya 2, dibandingkan dengan koefisien hingga 1000
untukHkhas1 yang antagonis), mereka tidak menghasilkan aksi SSP obat penenang karena mereka tidak dapat melewati
sawar darah-otak.

H2 Antagonis dan Pengobatan Ulkus Peptikum. Pengobatan tukak lambung adalah terapi yang rumit dan
bertingkat di mana H2 antagonis yang sangat sukses dan banyak digunakan (dan disalahgunakan). Ulkus peptikum
dapat mempengaruhi lambung (ulkus lambung, secara keseluruhan lebih jarang terjadi tetapi lebih umum pada orang
dengan ulkus iatrogenik [yaitu, dokter yang diinduksi] dari penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid [NSAID]) atau
duodenum (ulkus duodenum). Lapisan perut atau duodenum diserang oleh cairan pencernaan sedemikian rupa
sehingga lapisan lendir pelindung pada permukaan telah "dimakan melalui," memperlihatkan lapisan jaringan ikat
submukosa bagian dalam. Kerusakan mukosa ini dipromosikan oleh Helicobacter pylori bakteriyang menjajah lapisan
lambung. Kerusakan penetrasi asam pencernaan dapat terkikis ke dalam pembuluh darah, menyebabkan perdarahan
gastrointestinal yang mengancam jiwa ("perdarahan GI bagian atas"), atau dapat menembus melalui perut,
menyebabkan peritonitis (radang rongga peritoneum di dalam perut) atau pankreatitis . Untuk memfasilitasi
penyembuhan, mencegah kekambuhan ulkus, dan meredakan rasa sakit, pendekatan kimia obat multipronged dan
melibatkan menurunkan produksi asam agresif, menambah perlindungan berbasis lendir, dan / atau memberantas
Helicobacter pylori.
Konsentrasi asam dalam lambung dapat dikurangi dengan menetralkan asam atau dengan menghambat
produksi asam. Netralisasi asam tidak mahal dilakukan dengan menggunakan antasida yang tidak dapat diserap seperti
CaCO3, Mg (OH)2, atau Al (OH)3. Penghambatan produksi asam dapat diwujudkan dengan salah satu dari tiga
pendekatan. Pertama, pirenzepine (4,156) adalah agen antikolinergik (spesifisitas reseptor M1 relatif) yang tidak
melewati sawar darah-otak, tetapi yang mengikat sel-sel yang mensekresi asam di usus untuk menurunkan regulasi
produksi mereka. Kedua, omeprazole(4,157)adalah pompa proton (H+,K+-ATPase) inhibitor yang menghalangi
pengangkutan H+ ke dalam usus. Ketiga,H2 antagonis histamin(misalnya, simetidin, ranitidin) dapat digunakan untuk
mencegah sekresi asam dari sel parietal yang terkandung di dalam lambung.

Kelas utama berikutnya dari obat untuk penyakit maag peptikum adalah mukoprotektan dan agen pelindung
lainnya. Sucralfate (4.158) adalah obat berbasis karbohidrat (bab 8) yang membentuk pasta yang tidak bisa ditembus
yang melekat pada cacat lapisan perut, memberikan penghalang pelindung. Misoprostol (4.159) adalah turunan
prostaglandin semisintetik yang meningkatkan produksi lendir. Carbenoxolone (4.160) memiliki jenis tindakan
mineralokortikoid yang juga meningkatkan produksi lendir.
Akhirnya, karena mikroorganisme Helicobacter pylori memainkan peran penting dalam patogenesis borok,
agen antibakteri seperti amoksisilin (4,161), metronidazol (4,162), atau bahkan senyawa bismut koloid (misalnya,
4,163) juga dapat digunakan.
Pengobatan non-bedah ulkus peptikum adalah contoh yang bagus tentang bagaimana berbagai pendekatan
molekuler dapat digunakan untuk menyerang secara terapeutik masalah klinis tunggal dari berbagai arah. Juga,
manajemen medis penyakit tukak lambung menunjukkan bagaimana antagonis dari molekul pembawa pesan
neurotransmitter (asetilkolin, histamin) dapat digunakan untuk mengobati gangguan nonneurologis. Peran ®agonis
dan antagonis adrenergikdalam pengobatan penyakit kardiopulmoner adalah contoh yang serupa. Karena molekul
kurir ini berguna baik di dalam maupun di luar SSP, perancang obat juga harus ingat bahwa obat yang dirancang untuk
menargetkan reseptor SSP dapat memiliki efek samping sistemik dan bahwa obat yang menargetkan masalah sistemik
dapat memiliki efek samping SSP.