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  DIABETES MELLITUS 1527

FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
MALIGNOS TABLA 229-1   C
 LASIFICACIÓN DE LA DIABETES
Resulta difícil distinguir entre tumores secretores de catecolaminas benignos y TIPO 1 TIPO 2
malignos en función de las características clínicas, bioquímicas o histopatológi-
Edad de aparición Infancia o adulto joven, Mediana edad o ancianos,
cas. La enfermedad maligna es infrecuente en pacientes con un síndrome familiar aunque se puede pero puede aparecer en
suprarrenal, pero es habitual en aquellos con paraganglioma familiar causado por manifestar a cualquier niños y adolescentes
mutaciones del gen SDHB. Aunque la supervivencia a los 5 años de los pacientes edad obesos
con feocromocitoma maligno es inferior al 50%, el pronóstico es variable;17 alrededor Antecedentes familiares/ Riesgo genético definido, Importante componente
del 50% de los pacientes presentan una forma indolente de la enfermedad, con una factores genéticos pero la mayor parte de genético, poligénico en la
esperanza de vida de más de 20 años, y la enfermedad progresa de forma rápida en el los casos, esporádicos mayoría de los casos
otro 50% de los pacientes, que pueden fallecer 1-5 años después del diagnóstico. El
Desencadenantes Desconocidos en gran Obesidad, sedentarismo
médico debe valorar en primer lugar el ritmo del tumor maligno y establecer el nivel ambientales medida
del tratamiento según la agresividad del comportamiento del tumor. Está indicada una
Necesidad de tratamiento Universal Variable
estrategia multidisciplinaria individualizada para controlar los síntomas dependientes
con insulina
de las catecolaminas, los efectos de masa local y la carga general del tumor.
Frecuencia entre los 5-10% ∼90%
pacientes diabéticos
FEOCROMOCITOMA DURANTE EL EMBARAZO
El feocromocitoma durante el embarazo puede causar el fallecimiento tanto del feto Trastornos asociados Autoinmunidad, sobre Hipertensión,
como de la madre. El procedimiento de diagnóstico bioquímico es el mismo que para todo tiroidea, otros dislipidemia, síndrome
las pacientes no embarazadas. La RM sin gadolinio es la prueba de imagen preferida trastornos endocrinos metabólico, síndrome del
ovario poliquístico
y la gammagrafía con 123I-MIBG está contraindicada. El tratamiento de las crisis
hipertensivas es el mismo que para las pacientes no embarazadas, excepto por el uso
de nitroprusiato, que debe evitarse. Aunque existe controversia sobre el tratamiento
más apropiado, los feocromocitomas suprarrenales deben resecarse con rapidez tras como en la diabetes de tipo 2. La deficiencia de insulina es la principal responsable del
el bloqueo α o β adrenérgico, si el diagnóstico se realiza durante los primeros dos trastorno en la homeostasis de los combustibles del organismo, mientras que la hiper-
trimestres del embarazo.18 La preparación preoperatoria es la misma que en mujeres glucemia juega el papel clave en las complicaciones ocasionadas por la enfermedad.
no embarazadas. Si la paciente se encuentra en el tercer trimestre del embarazo, Durante los últimos 40 años se han logrado grandes avances en el conocimiento de la
se recomienda una operación para una cesárea y extirpación del feocromocitoma diabetes y se han conseguido mejoras en las herramientas diagnósticas y terapéuticas.
suprarrenal al mismo tiempo. Debe evitarse el parto espontáneo. El tratamiento de
los paragangliomas secretores de catecolaminas durante el embarazo puede requerir DEFINICIONES
una modificación de estas directrices, en función de la localización del tumor. A pesar de la heterogeneidad de los fenotipos, se puede clasificar en general a la
diabetes en dos subgrupos principales: la de tipo 1 (llamada antes de inicio juvenil
BIBLIOGRAFÍA GENERAL o dependiente de insulina) y la de tipo 2 (llamada antes de inicio en la edad adulta o no
dependiente de insulina). La tabla 229-1 resume las principales características clínicas
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
de estos dos tipos, que se comentan en detalle en los correspondientes apartados.
(https://expertconsult.inkling.com).
Además de estas dos grandes categorías, la diabetes puede asociarse a otros tras-
tornos, al uso de determinados fármacos o, con poca frecuencia, ser consecuencia
de una mutación genética específica, como ocurre en la diabetes juvenil de inicio en
la madurez (MODY, del inglés maturity-onset diabetes of youth).
229 Diabetes asociada a otros trastornos o síndromes
La diabetes puede aparecer como parte de varios síndromes hereditarios, entre otros
DIABETES MELLITUS los síndromes de Turner, Klinefelter, Prader-Willi, Down y Wolfram. Los defectos
JILL CRANDALL Y HARRY SHAMOON metabólicos y genéticos implicados son heterogéneos, aunque en general se deben
a alteraciones en la función de las células β. La obesidad (y la consiguiente resis-
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tencia a la insulina) asociada a muchos de estos síndromes también participa. Las
enfermedades del páncreas exocrino, como la pancreatitis, el cáncer de páncreas, la
hemocromatosis y la fibrosis quística, también pueden asociarse a un trastorno de
La diabetes mellitus es un trastorno crónico caracterizado por una regulación meta- la función endocrina pancreática, con desarrollo de una diabetes por deficiencia de
bólica anómala y por el riesgo de complicaciones vasculares y neuropáticas. La insulina. Varias endocrinopatías asociadas a resistencia a la insulina, como la acrome-
diabetes comprende un conjunto de trastornos heterogéneos, que se caracterizan galia, el síndrome de Cushing y el feocromocitoma, pueden condicionar un trastorno
todos por el aumento de las concentraciones de glucosa en la sangre; sin embargo, de la tolerancia a la glucosa o una diabetes franca en los pacientes predispuestos. Las
los estudios moleculares y genéticos han sugerido que posiblemente en este grupo infecciones virales, como la rubéola congénita y el citomegalovirus, pueden producir
se incluyan muchas subcategorías, cada una de las cuales necesita unas medidas diabetes por destrucción de las células β. Por último, la hiperglucemia puede asociarse
de prevención, diagnóstico y tratamiento ajustadas. Según el contexto en el que se al uso de algunos fármacos, entre otros los que empeoran la resistencia a la insulina
presenta el paciente, la diabetes puede ser un proceso agudo con riesgo vital, un tras- (glucocorticoides, ácido nicotínico, diuréticos tiacídicos) y los que alteran la función
torno asociado a la gestación o un cuadro crónico de evolución gradual con riesgo de las células β (pentamidina, diazóxido, interferón γ).
de complicaciones secundarias, que pueden acabar siendo más debilitantes que
la propia hiperglucemia. Otros factores convierten a la diabetes en un reto clínico Criterios diagnósticos de la diabetes
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poco habitual, como es la necesidad de participación activa de los pacientes en su La diabetes se diagnostica cuando existe uno de diversos criterios, entre los que se
tratamiento, la variabilidad de las presentaciones en función de la edad, y la clínica incluyen una concentración de glucosa plasmática en ayunas, la concentración de
inestable y evolutiva. Dado que la gravedad de los defectos metabólicos de base glucosa plasmática tras una sobrecarga convencional de 75 g de glucosa oral (prueba
no es estática, el tratamiento de la diabetes siempre exige cambios según el estadio de tolerancia a la glucosa oral) y el porcentaje de hemoglobina glucosilada (HbA1c)
de la enfermedad. Estos patrones evolutivos se superponen sobre el fenotipo en el (tabla 229-2). En la mayor parte de los casos, los resultados anómalos obligan a
momento de presentación y dependen de una serie de factores del paciente, como realizar una prueba de confirmación, aunque es posible diagnosticar la diabetes en
la edad, el sexo, la raza y la situación social, entre otros. presencia de una hiperglucemia indudable (concentración de glucosa plasmática
Actualmente está establecido que las complicaciones vasculares y neuropáticas medida al azar > 200 mg/dl) en presencia de síntomas típicos de poliuria, polidipsia
de la diabetes se deben a un tratamiento imperfecto de las alteraciones metabólicas, y pérdida de peso.
definidas principalmente por la hiperglucemia. También existe evidencia de que Dado que las concentraciones de glucosa plasmática se distribuyen en un continuo,
los factores genéticos pueden predisponer o proteger a los pacientes de los efectos la selección de un umbral diagnóstico específico es en cierto modo arbitraria. Los
negativos de la hiperglucemia. Independientemente del subtipo concreto de diabetes, criterios actuales se basan en la presencia de una concentración de glucosa plas-
todos comparten cierto grado de deficiencia de insulina. Esta puede ser absoluta en mática o HbA1c por encima de la cual se produce un aumento perceptible del riesgo
la diabetes de tipo 1 o relativa con presencia de una resistencia a la insulina asociada, de complicaciones microvasculares específicas de la diabetes (p. ej., retinopatía).

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TABLA 229-2   C
 RITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DIABETES TABLA 229-3   RELACIÓN ENTRE HbA1c Y CONCENTRACIONES MEDIAS
ESTIMADAS DE GLUCOSA DURANTE LOS 3 MESES PREVIOS
ALTERACIÓN
NORMAL (PREDIABETES) DIABETES CONCENTRACIÓN MEDIA ESTIMADA
Concentración de glucosa en 100-125 DE GLUCOSA
< 100 ≥ 126
ayunas (mg/dl) HbA1c (%) mg/dl mmol/l
Concentración de glucosa a las 2 h < 140 140-199 ≥ 200 5 97 5,4
de la PTGO (mg/dl) 6 126 7
HbA1c (%) < 5,7 5,7-6,4 ≥ 6,5 7 154 8,6
PTGO = prueba de tolerancia a la glucosa oral. 8 183 10,2
Modificado de American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2014.
Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S8-S16. 9 212 11,8
10 240 13,4
En situaciones que cursan con alteraciones del recambio de los eritrocitos y en 11 269 14,9
determinadas hemoglobinopatías, puede que la HbA1c no refleje de forma exacta 12 298 16,5
las concentraciones medias de glucosa plasmática (v. comentario posterior sobre Tomado de Nathan DM, Kuenen J, Borg R, et al. Translating the A1c assay into estimated average
hemoglobina glucosilada), y se debería emplear una determinación directa de la glucose values. Diabetes Care. 2008;31:1473-1478.
glucosa. Existen unos criterios específicos de glucosa para diagnosticar la diabetes
gestacional (v. comentario posterior sobre diabetes gestacional en «Manifestaciones
clínicas» de la diabetes de tipo 2).
Se han definido también una serie de estados de alteración de la regulación de
la glucosa, que no cumplen los criterios de diabetes (concentración de glucosa en TABLA 229-4   T RASTORNOS QUE PUEDEN INFLUIR SOBRE LA MEDICIÓN
ayunas de 100-125 mg/dl; concentración de glucosa a las 2 h de 140-199 mg/dl, o O INTERPRETACIÓN DE LA HbA1c
concentración de HbA1c del 5,7-6,4%). Los pacientes de estas categorías tienen un MECANISMO
mayor riesgo de diabetes, aunque no todos progresan y algunos pueden recuperar DE INTERFERENCIA PROCESO EFECTO
una regulación normal de la glucosa. Los trastornos de la tolerancia a la glucosa EN LA HbA1c O ENFERMEDAD SOBRE LA HbA1c
(concentración de glucosa tras la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2 h de Menor vida de los Anemia hemolítica Falsamente bajo
140-199 mg/dl) también se han asociado a un aumento del riesgo de enfermedad eritrocitos Hemorragia aguda
cardiovascular (ECV) ateroesclerótica, que puede ser independiente del futuro Hiperesplenismo
desarrollo de una diabetes. Aumento de la vida de los Anemia por deficiencia de Falsamente elevado
eritrocitos hierro
Hemoglobina glucosilada Alteración de la glucación Suplementos con dosis altas de Falsamente bajo
Las determinaciones de hemoglobina glucosilada se usan en clínica desde la década vitaminas (vitaminas A y C)
de los ochenta para valorar el control de la glucosa en los pacientes diabéticos y, de Interferencia en la prueba Hemoglobinas S, G, D, C y E Falsamente elevado
forma más reciente, se emplean también para diagnosticar los estados de diabetes y Hemoglobina F Falsamente bajo
prediabetes. La hemoglobina A1c (HbA1c) se forma por la glucosilación no enzimática
Otros Nefropatía crónica Falsamente elevado
de la hemoglobina y su porcentaje refleja la exposición de la molécula de hemoglobina Hepatopatía crónica Falsamente bajo
A a la glucosa durante la vida de los eritrocitos (∼120 días). Por tanto, la concen- Transfusión de eritrocitos Falsamente bajo o elevado
tración de HbA1c presenta una relación predecible (no lineal) con las concentraciones Origen africano Falsamente elevado
medias de glucosa plasmática durante los 3-4 meses previos, aunque una exposición
más reciente (4 semanas previas) contribuye relativamente más al porcentaje de
glucosilación. La relación entre las concentraciones de HbA1c y medias de glucosa
se basó inicialmente en los datos obtenidos en el ensayo clínico Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT) y se ha actualizado recientemente en función
de los datos obtenidos en estudios que realizan una monitorización continua de la
glucosa en pacientes ambulantes, tanto diabéticos como no diabéticos (tabla 229-3).
Aunque se emplean distintos tipos de ensayos (p. ej., cromatografía de afinidad,
inmunoanálisis) para medir la HbA1c, la mayor parte de los métodos se han adaptado
a un estándar común y en general es posible emplear de forma intercambiable los
resultados obtenidos en distintos laboratorios. La concentración de HbA1c viene con-
dicionada por una serie de factores, como los procesos que alteran la supervivencia
de los eritrocitos (p. ej., anemia hemolítica) o que provocan interferencias en una
prueba específica. En estos casos, la determinación de la fructosamina (proteínas
séricas glucosiladas) o de la albúmina glucosilada, que reflejan las concentraciones
medias de glucosa durante las 2-3 semanas previas, puede permitir una valoración
más precisa de las concentraciones de glucosa reciente. Sin embargo, estas pruebas
no están bien estandarizadas y la relación con las concentraciones medias de glucosa
plasmática están peor establecidas (tabla 229-4).

BIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
La figura 229-1 resume los efectos de la deficiencia de insulina sobre el metabolismo
energético del organismo.
Dado el predominante papel de la insulina en el metabolismo de los hidratos de
carbono, no resulta sorprendente que su disponibilidad y eficacia influyan en todos
los tipos de diabetes. Sin embargo, dado que otros muchos factores diabetógenos
pueden estar implicados y existe interdependencia entre los mecanismos homeos-
táticos, resulta virtualmente imposible determinar la participación individual de cada   FIGURA 229-1.  Efectos de la deficiencia de insulina sobre el metabolismo de los
combustibles corporales. La falta de insulina determina la movilización de sustratos
uno en un paciente determinado. para la gluconeogenia y la cetogenia a partir del tejido muscular y adiposo, la producción
La fisiología normal de la insulina se organiza en una dinámica compleja que acelerada de glucosa y cetonas en el hígado, y el trastorno en la eliminación de los combus-
implica a los combustibles metabólicos, los neurotransmisores y otras hormonas. La tibles exógenos y endógenos por parte de los tejidos que responden a la insulina. Los
insulina se sintetiza como preproinsulina en los ribosomas del retículo endoplásmico resultados netos son hiperglucemia e hipercetonemia importantes, que superan los
mecanismos de eliminación renal. AGL = ácidos grasos libres.
rugoso de las células β de los islotes pancreáticos y posteriormente se convierte en

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TABLA 229-5   E FECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA


ESTIMULADO INHIBIDO
EFECTO METABÓLICO POR LA INSULINA POR LA INSULINA
Metabolismo de los hidratos Transporte de glucosa Degradación de glucógeno
de carbono Glucólisis Gluconeogenia
Síntesis de glucógeno
Metabolismo de las proteínas Transporte de aminoácidos Degradación de proteínas
Síntesis de proteínas
Metabolismo de los lípidos Captación de triglicéridos Lipólisis
Lipogenia Oxidación de los ácidos
grasos

(la llamada secreción de insulina de segunda fase). El indicador fisiopatológico más


precoz del defecto de la función de las células β puede ser la pérdida de la secreción
de primera fase de insulina, que antecede años a la reducción de la reserva de insulina
secretora en magnitud suficiente como para producir una intolerancia franca a la
  FIGURA 229-2.  Regulación por los nutrientes de la secreción de insulina. La glucosa
glucosa o una diabetes.
es captada por la célula β a través del transportador de glucosa GLUT2 y es metabolizada
(inicialmente por fosforilación mediante la glucocinasa a glucosa-6-fosfato). De este modo Acción de la insulina
aumenta el ATP intracelular (y el cociente ATP/ADP citoplásmico), con el consiguiente cierre
Las acciones de la insulina sobre sus principales órganos diana (músculo, grasa,
de los canales de potasio dependientes de ATP, despolarización de la membrana y apertura de
los canales de calcio regulados por voltaje. La entrada de calcio moviliza la fusión de los hígado) tienen efectos complejos y coordinados sobre el metabolismo de los hidratos
gránulos secretores de insulina con la membrana celular y la liberación de insulina al de carbono, las proteínas y los lípidos, que vienen mediados por su interacción con
líquido extracelular. El receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) es un componente del canal de el receptor de la insulina. La transmisión de señales del receptor de la insulina a
potasio dependiente de ATP. ADP = difosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina. través del sustrato 1 del receptor de la insulina y la fosfatidilinositol 3 cinasa es una
vía clave en el transporte de glucosa estimulado por la insulina, de forma notable
mediante la estimulación de la translocación del transportador de la glucosa GLUT4
proinsulina, que se transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en gránulos a la membrana celular. Esta vía también es responsable de los efectos vasodilatadores
de secreción. La proinsulina se rompe en cantidades equimolares de insulina y un de la insulina (por aumento de la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial), lo
segmento de conexión (péptido C) en los gránulos de secreción. La estimulación que puede contribuir a la utilización de la glucosa mediante un aumento del aporte
de la secreción de insulina determina la liberación de cantidades equimolares de de nutrientes a los tejidos. Los defectos de estas vías de transmisión de señales
insulina y péptido C (junto con una pequeña cantidad de proinsulina) hacia la vena intracelulares son una causa importante de alteración en la acción de la insulina o
porta hepática. Un elevado porcentaje de la insulina se une a su receptor hepático «resistencia a la insulina» (v. «Alteraciones en la acción de la insulina (resistencia a
y se metaboliza durante el «primer paso» hepático, pero el péptido C muestra la insulina)» en el apartado «Biopatología» sobre la diabetes de tipo 2).
mucha menos tendencia a sufrir metabolismo hepático y refleja mejor la secreción Las acciones globales de la insulina tienden a fomentar la captación y depósito de
de insulina, aunque a nivel cuantitativo tiene una utilidad limitada para el diagnóstico nutrientes en estado de saciedad y su liberación a partir de los depósitos corporales
clínico o el tratamiento de la diabetes. en ayunas, según resume la tabla 229-5.
El principal regulador de la secreción de insulina es la glucosa. La figura 229-2 En el período posprandial, el aumento de las concentraciones de glucosa estimula
refleja de forma esquemática el proceso de secreción de insulina por las células β. de forma simultánea la secreción de insulina y suprime la liberación de glucagón.
Estas células captan la glucosa a través del sistema de transportador de la glucosa El aumento consiguiente de la relación insulina-glucagón aumenta la síntesis de
GLUT2 y luego la fosforilan a glucosa-6-fosfato por una glucocinasa específica de glucógeno hepático e inhibe la liberación de glucosa por el hígado. La insulina
los islotes. Por eso, la glucocinasa se puede considerar el «sensor de glucosa» de las estimula la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo, y
células β; las mutaciones de esta enzima pueden producir un síndrome de diabetes fomenta la síntesis de proteínas y triglicéridos. En ayunas, la reducción de las concen-
específico (MODY2), y existen pruebas de su implicación en las formas frecuentes traciones de glucosa inhibe la liberación de insulina, lo que aumenta la glucogenólisis
de diabetes de tipo 2. La conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato condiciona un y la gluconeogenia, y condiciona una mayor entrada de glucosa a la circulación.
aumento secuencial del trifosfato de adenosina (ATP) intracelular, que determina En situaciones de deficiencia absoluta o relativa de insulina, unas concentraciones
el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP) en la membrana de basales inadecuadas de insulina permiten una producción no controlada de glucosa
las células β, la despolarización de la membrana y la entrada de calcio, la migración hepática, origen de la hiperglucemia en ayunas. Una insulina inadecuada en situa-
de los gránulos de secreción de insulina hacia la membrana celular y su fusión con ciones de saciedad dificulta la captación de glucosa periférica (sobre todo en el mús-
la misma y, por último, la liberación de insulina hacia el líquido extracelular. El canal culo esquelético), motivo por el que contribuye a la hiperglucemia posprandial. La
KATP está constituido por el receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) y una subunidad del alteración en la supresión de la producción de glucosa hepática también contribuye
canal de entrada de potasio, Kir6.2. Las mutaciones de los genes SUR1 o Kir6.2 a la hiperglucemia posprandial en los pacientes diabéticos (v. también apartado
condicionan la pérdida de actividad de K ATP y, como consecuencia, se produce «Diabetes de tipo 2»).
una despolarización de la célula, con liberación crónica de insulina y desarrollo de
un síndrome llamado hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la lactancia. Las
mutaciones de Kir6.2 y SUR1 se han descrito en pacientes con una diabetes mellitus DIABETES DE TIPO 1
neonatal permanente; el tratamiento con sulfonilurea puede normalizar la secreción EPIDEMIOLOGÍA
de insulina en estos pacientes. La diabetes de tipo 1 puede manifestarse a cualquier edad, aunque suele aparecer en
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La magnitud de la respuesta secretora de insulina viene determinada por la concen- la infancia y sobre todo cerca de la pubertad. Sin embargo, los casos de diabetes de
tración de glucosa en sangre y también por el modo de entrada de la misma. En tipo 1 nuevos pueden aparecer en cualquier momento de la vida, y en EE. UU. apro-
comparación con la administración intravenosa de glucosa, las concentraciones ximadamente el 30% de los pacientes se diagnostican en los primeros años adultos.1
más altas de insulina se consiguen cuando se toma glucosa oral, porque se produce La incidencia de diabetes de tipo 1 a nivel mundial varía entre 50 y 100 veces, y
una liberación simultánea de las incretinas de origen intestinal, como el péptido 1 las frecuencias más elevadas se describen en pacientes de origen noreuropeo. Se afec-
parecido al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinótropo dependiente de glucosa tan igual los dos sexos durante la infancia, pero en los primeros años adultos se afectan
(GIP), sustancias que aumentan ambas la secreción de insulina. De hecho, los fár- más los hombres. La incidencia de diabetes de tipo 1 infantil está aumentando de
macos que imitan o potencian el efecto de la incretina son útiles como tratamiento forma rápida en todas las poblaciones, pero sobre todo en los menores de 5 años,
de la diabetes de tipo 2. con un tiempo de duplicación inferior a 20 años en Europa. Este incremento de la
Los incrementos rápidos de la concentración de glucosa en sangre (p. ej., tras la incidencia de diabetes de tipo 1 sugiere una importante participación ambiental,
administración intravenosa de la misma) producen un pico de secreción de insulina, aunque la implicación de los factores patógenos específicos todavía no está bien
que alcanza el máximo en unos pocos minutos y disminuye con rapidez (la deno- definida. En fases posteriores de la vida, la diferencia entre la diabetes de tipo 1 y la
minada secreción de insulina de primera fase). Cuando la concentración de glucosa de tipo 2 no resulta tan nítida, y por eso se desconoce la verdadera incidencia a lo
plasmática se eleva de forma más persistente, la secreción de insulina se mantiene largo de la vida de este proceso.

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En Europa, las mayores tasas de diabetes infantil se encuentran en Escandina- precoz. Por el contrario, el haplotipo DR15-DQ6 es muy protector y solo se encuentra
via, y la incidencia en los niños desde el nacimiento hasta los 14 años oscila entre en el 1% de los niños con diabetes de tipo 1 frente al 20% de la población general.
57/100.000 en Finlandia y 4/100.000 en Macedonia. En EE. UU., la incidencia Los haplotipos de susceptibilidad HLA están sobrerrepresentados en la diabetes de
global anual en los jóvenes es aproximadamente de 19/100.000. La prevalencia es tipo 1 de inicio en la edad adulta, aunque con una frecuencia inferior a la descrita
llamativamente distinta según el grupo étnico dentro de la misma región geográfica, en la diabetes juvenil. Otros genes parecen contribuir a la susceptibilidad genética
posiblemente por diferencias genéticas en la susceptibilidad a la enfermedad. La a la diabetes de tipo 1, entre otros el gen de la insulina (cromosoma 11) y una serie
diabetes de inicio precoz se asocia a un elevado riesgo familiar y es más probable que de locus asociados a otros procesos autoinmunitarios, lo que sugiere que existen
los padres transmitan la diabetes de tipo 1 a su descendencia que las madres afectadas, vías comunes que predisponen a la pérdida de la autotolerancia. Otro gen, IFIH1,
con un riesgo respectivo del 6-9 y del 1-3%. localizado en el cromosoma 2, codifica una proteína implicada en la inmunidad innata
Dado que en EE. UU. no se dispone de un registro de salud sistemático y que la y juega un papel en el reconocimiento de los genomas ARN de algunos virus. Se ha
población es multiétnica, las estimaciones previas sobre la prevalencia e incidencia sugerido que unas concentraciones altas de IFIH1 pueden producir una respuesta
de la diabetes de tipo 1 se habían basado en extrapolaciones de los datos obtenidos inmunitaria antiviral exagerada, que predispone a la autoinmunidad. Se han implicado
en cohortes limitadas. El estudio multicéntrico SEARCH for Diabetes in Youth muchos otros genes, lo que confirma la naturaleza poligénica de esta enfermedad.
(financiado por los Centers for Disease Control and Prevention y los National Ins- Históricamente, las causas ambientales de la diabetes de tipo 1 se atribuyeron sobre
titutes of Health) analizó la diabetes en niños y adolescentes de EE. UU. Durante todo a virus por las asociaciones con pandemias estacionales de infección y raras veces
el período 2008-2009 se estima que 18.436 personas menores de 20 años fueron por el aislamiento de un patógeno específico. Las epidemias de sarampión, rubéola e
diagnosticadas en este país por primera vez de diabetes de tipo 1 y 5.089 de diabetes infección por el virus de Coxsackie se han asociado a un incremento de la frecuencia
de tipo 2. Entre los menores de 10 años, el número de casos de diabetes de tipo 1 fue de diabetes de tipo 1. Además, se han publicado algunos casos poco frecuentes, pero
muy superior al de tipo 2 (22,2/100.000 año en el primer caso frente a 0,8/100.000 específicos y convincentes, de diabetes inducida por virus. Sin embargo, se cree que
en el segundo). En los pacientes de 10 años en adelante, la frecuencia de casos las lesiones de las células β mediadas por virus no son responsables de la destrucción
de diabetes de tipo 1 duplicó la de tipo 2 (21,9/100.000 casos al año de diabetes de masiva de dichas células, sino que desencadenan una respuesta autoinmunitaria en
tipo 1 frente a 11/100.000 de tipo 2). Los jóvenes blancos no hispanos presentaron individuos con predisposición genética. Por tanto, puede que los virus contengan
la frecuencia más elevada de diabetes de tipo 1 en todos los grupos de edad. La moléculas que se parezcan a una proteína de las células β y la infección viral anule la
figura 229-3 resume la incidencia de diabetes según la edad y la etnia/raza. autotolerancia y desencadene una respuesta autoinmunitaria.
El índice de masa corporal (IMC) elevado se asocia a una menor edad en el Se sabe desde hace tiempo que aproximadamente el 80% de los pacientes con
momento del diagnóstico de la diabetes de tipo 1, aunque esto solo se cumple en los una diabetes de tipo 1 de reciente aparición presentan anticuerpos frente a diversas
niños que ya tienen algún compromiso de la función de las células β. Además, un bajo proteínas de las células de los islotes, como insulina, ácido glutámico descarboxilasa
peso al nacer puede acelerar la aparición de la diabetes de tipo 1, lo que sugiere que (GAD65 y GAD67) y el antígeno 512 de la proteína de los gránulos secretores de
el medio ambiente intrauterino puede ser un determinante importante de la edad las células de los islotes (IA-2). Estos biomarcadores son herramientas importantes
de aparición de la diabetes de tipo 1. para estudiar la posible identificación precoz y prevención de la destrucción total de
las células β en los individuos susceptibles a la diabetes de tipo 1. Hasta mediados
BIOPATOLOGÍA de la década de los ochenta se asumió de forma equivocada que la destrucción
En la diabetes de tipo 1 se produce una compleja interacción de factores ambientales, autoinmunitaria de las células β estaba mediada por estos anticuerpos, en lugar de
genéticos y autoinmunitarios frente a las células β productoras de insulina, que culmina ser un epifenómeno, como se sabe ahora. La destrucción de las células β está mediada
en su destrucción completa. Hace tiempo que se reconoce la implicación de los factores en realidad por diversas citocinas o por la actividad directa de los linfocitos T, que
genéticos en la diabetes de tipo 1, como se observa por la acumulación familiar con produce apoptosis o destrucción celular. Tanto los modelos animales como los
otros trastornos endocrinos autoinmunitarios y por la tasa de concordancia en gemelos estudios patológicos en personas han establecido que los infiltrados inflamatorios
idénticos del 30-40%. Dado que estas tasas de concordancia no son tan altas como en centrados en los islotes (llamados insulitis) y constituidos por linfocitos T CD8 + y
la diabetes de tipo 2 (es decir, > 80%), resulta evidente que los factores ambientales CD4+, macrófagos y linfocitos B se relacionan con la aparición de la diabetes. Con el
tienen que desempeñar un papel importante. Aunque es muy probable que exista un tiempo, los islotes quedan completamente deplecionados de células β e infiltrados
factor ambiental que origine la diabetes de tipo 1, incluso los gemelos idénticos no inflamatorios; las células α, δ y productoras de polipéptido pancreático están respeta-
expresan genes del receptor de linfocito T y de las inmunoglobulinas idénticos, y por das, lo que confirma la especificidad del ataque autoinmunitario hacia las células β.
eso no cabe esperar una concordancia total. Los hermanos HLA idénticos respecto La importante participación de los linfocitos T queda sugerida por los estudios
del probando tienen un riesgo del 12-15% de desarrollar diabetes antes de los 20 años. sobre trasplante pancreático en gemelos idénticos. Los gemelos monocigotos con dia-
Aunque muchos de los genes relacionados con la diabetes de tipo 1 todavía no se betes que recibieron injertos de riñón y páncreas procedentes de hermanos idénticos
han identificado, algunos se conocen. Los genes HLA, localizados en el brazo corto a nivel genético no diabéticos necesitaron poca o nula inmunodepresión terapéutica.
del cromosoma 6, son responsables aproximadamente de un 50% de la susceptibilidad Sin embargo, estos pacientes terminaron presentando una insulitis, con la consiguiente
genética a la diabetes de tipo 1. Dos haplotipos de HLA de clase 2, DR4-DQ8 y reaparición de la diabetes. Las evidencias que relacionan a los linfocitos T con la
DR3-DQ2, se describen aproximadamente en el 90% de los niños con diabetes de autoinmunidad en la diabetes también proceden de ensayos clínicos con fármacos
tipo 1. El genotipo que contiene estos dos haplotipos se asocia al máximo riesgo de inmunodepresores. Los fármacos, como la ciclosporina o los anticuerpos frente a un
diabetes (aproximadamente el 5%) y es más frecuente en la enfermedad de inicio componente del receptor de linfocitos T (anti-CD3) o que modifican la presentación
antigénica por los linfocitos B (anti-CD20), retrasan la progresión de la diabetes de
reciente aparición, pero este efecto no se mantiene si se retira la inmunodepresión.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se ha establecido de forma clara que la diabetes clínica tiene una fase preclínica
prolongada, que se describe en la figura 229-4. En el momento del diagnóstico clínico,
aproximadamente el 10-20% de la masa original de células β sigue siendo funcional.
En la mayor parte de los casos se puede precipitar una hiperglucemia franca (y cetosis
si existe) por una enfermedad médica no relacionada o el estrés superpuesto sobre
una reserva de los islotes ya limitada, lo que permite el diagnóstico. Es típico que la
hiperglucemia sintomática, que se caracteriza a nivel clínico por poliuria, polidipsia,
pérdida de peso y fatiga, aparezca de forma abrupta en un niño o adulto joven sano. En
una minoría de los casos, la enfermedad debuta con una cetoacidosis diabética (CAD),
que puede aparecer cuando se retrasa el reconocimiento de los síntomas de la diabetes.
Aunque la enfermedad presenta una mayor incidencia durante los meses invernales,
lo que se atribuye clásicamente a las infecciones por virus respiratorios, este patrón
estacional puede ser consecuencia de las hormonas contrarreguladoras asociadas
  FIGURA 229-3.  Frecuencia de casos nuevos de diabetes de tipos 1 y 2 entre las personas a la enfermedad, que producen hiperglucemia en los individuos que ya tienen una
menores de 20 años en EE. UU. en función de la edad y de la raza/etnia, 2008-2009.
BNH = blancos no hispanos; H = hispanos/latinos; IA = indios americanos; IPA = americanos
afectación de la función de las células β. De un modo parecido, la coincidencia de la
de las islas del Pacífico/asiáticos; NNH = negros no hispanos. (Tomado de Centers for diabetes de tipo 1 y la pubertad se ha explicado por la resistencia a la insulina asociada
Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes al aumento de la secreción de las hormonas sexuales y de crecimiento.
and Its Burden in the United States, 2014. Atlanta, GA: US Department of Health and Human El diagnóstico de diabetes se establece en función de la glucosa (v. tabla 229-2).
Services; 2014. Fuente: SEARCH for Diabetes in Youth Study). A veces se miden los anticuerpos frente a la ácido glutámico descarboxilasa, pero la

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229.  DIABETES MELLITUS 1531

TABLA 229-6   P
 REPARADOS DE INSULINA
INICIO EFECTO DURACIÓN
TIPO DE INSULINA DE LA ACCIÓN MÁXIMO DE LA ACCIÓN
INSULINA BASAL
Glargina ∼2 h Ninguno ∼24 h
Detemir ∼2 h 3-9 h 6-24 h
Degludec ∼2 h Ninguno ∼40 h
NPH/NPL ∼2 h 6-12 h 14-24 h
INSULINA PRANDIAL
Lispro, aspart, glulisina 5-15 min 45-75 min 2-4 h
Regular ∼30 min 2-4 h 5-8 h
NPH = protamina neutra Hagedorn; NPL = protamina neutra lispro.

previas a la ingesta. Las dosis de insulina prandiales se determinan en función del


contenido de hidratos de carbono de la dieta más un «factor de corrección» si la
glucosa se eleva tras la ingesta. Por ejemplo, un frecuente abordaje es adminis-
trar 1 unidad por cada 10-15 g de hidratos de carbono en los alimentos más
un factor de corrección de 1 unidad para reducir la concentración de glucosa
plasmática en 20-50 mg/dl. Sin embargo, las necesidades de insulina vienen con-
dicionadas por una serie de factores (p. ej., edad, tamaño corporal, sensibilidad
  FIGURA 229-4.  Resumen de la secuencia de acontecimientos que condiciona la
pérdida de células β y la evolución clínica de la diabetes de tipo 1. CAD = cetoacidosis
a la insulina) y son muy distintas en cada paciente, lo que obliga a individualizar
diabética. estos algoritmos. Se dispone de una serie de aplicaciones de teléfono móvil y
programas de ordenador para facilitar el cálculo de las dosis a los pacientes. Un
aspecto clave para conseguir reponer con éxito la insulina es que el paciente
clasificación del cuadro como de tipo 1 se suele hacer a partir de la clínica. Tras iniciar monitorice la glucemia, en general varias veces al día (v. más adelante).
Es posible programar una bomba de infusión de insulina subcutánea continua
el tratamiento con insulina y estabilizar las concentraciones de glucosa plasmática,
que administra un análogo de la insulina de acción corta para administrar tanto la
el paciente puede presentar un período de semanas a meses con una hiperglucemia infusión basal como las emboladas preprandiales. La mayor parte de las bombas de
relativamente leve y fácil de controlar. Esta es la denominada fase de luna de miel de insulina contienen un reservorio de insulina unido a un sistema de tubos flexibles y
la diabetes de tipo 1, que se debe a una mejora transitoria de la función de las células delgados que se conectan con un catéter muy pequeño que el paciente se pincha
β y que refleja que se produce una destrucción grave de las mismas, pero no su total a nivel subcutáneo y se cambia cada 2-3 días para evitar la inflamación y la fibrosis
destrucción, lo que permite mantener una secreción (aunque reducida) de insulina. local, que pueden interferir en la absorción de insulina. La velocidad de adminis-
Al final, los diabéticos de tipo 1 sufren un deterioro progresivo de la producción tración de la insulina basal puede programarse para que varíe a lo largo del día y
de insulina y suelen tener concentraciones indetectables en unos pocos años. Sin puede tener especial utilidad en la prevención de la hiperglucemia asociada al «fenó-
embargo, con los ensayos de péptido C de alta sensibilidad se han detectado niveles meno del amanecer» (aumento de las concentraciones de glucosa en sangre en las
primeras horas de la mañana, que se considera debido en gran parte al aumento de
bajos de producción de insulina en algunos pacientes con una diabetes de tipo 1 de
la secreción de hormona de crecimiento). La mayor parte de las bombas de insulina
larga evolución, que se asocian a un control más estable de las glucemias y menor se pueden programar para que calculen las dosis de insulina prandiales, en función
riesgo de complicaciones vasculares.2 En los pacientes con una diabetes de tipo 1 de las concentraciones de glucosa previas a la ingesta y el contenido de hidratos
que debuta en la edad adulta, la clínica puede ser más indolente (llamada diabetes de carbono de la dieta, datos que introduce el paciente. Sin embargo, si la bomba
autoinmunitaria latente en adultos), quizá porque la disminución de la masa de funcionara mal, se podría producir una descompensación metabólica, incluida
células β se produce a una velocidad menor. De hecho, la diabetes de tipo 1 se puede una CAD, en pocas horas, dado que no se dispone de un reservorio subcutáneo de
diagnosticar de forma errónea como diabetes de tipo 2 en muchos de estos pacientes insulina de acción prolongada. Para poder usar una bomba de insulina con éxito,
hasta que la progresión de la deficiencia de insulina revela el fenotipo de dependencia el paciente debe estar bien formado y motivado, y además recibir el apoyo de un
permanente y completa de la insulina. equipo especializado en diabetes, en el que participe un educador formado en
diabetes. Cuando se emplean de forma adecuada, las infusiones de insulina sub-
cutánea continuas permiten al paciente la máxima flexibilidad en su vida y la mejor
opción de conseguir unas concentraciones de glucosa en sangre casi normales.A1
TRATAMIENTO Tto Algunos pacientes que encuentran difícil cumplir el régimen de inyecciones
múltiples o el uso de una bomba de insulina pueden recibir tratamiento con
La clave del éxito en el tratamiento de la diabetes de tipo 1 es conseguir la combinaciones de insulina «bifásicas» premezcladas, como la mezcla de NPH e
sustitución de la insulina fisiológica, de forma que se reproduzca la relación insulina regular dos veces al día. Este abordaje puede resultar adecuado en los
normal estrechamente regulada entre la glucosa plasmática y la secreción de pacientes con diabetes de tipo 1 de reciente diagnóstico, que todavía siguen
insulina. Aunque la tecnología actual solo consigue imitar esta fisiología normal, manteniendo cierta producción de insulina endógena. Sin embargo, en la
se han realizado notables avances para mantener una relativa euglucemia en mayor parte de los pacientes, este régimen no suele ser óptimo, dada su falta
muchos pacientes. Para conseguir controlar con éxito la glucemia, tanto el de flexibilidad y el aumento del riesgo de hipoglucemia.
paciente como el profesional sanitario deben mostrar un notable compromiso.
Dieta y forma de vida
Tratamiento con insulina En la diabetes de tipo 1, la planificación de la dieta se concentra en estimar
Todos los diabéticos de tipo 1 necesitan el tratamiento con insulina para de forma exacta el contenido en hidratos de carbono de los alimentos para
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sobrevivir. El tipo de sustitución de la insulina en esta enfermedad debe tener poder administrar las dosis de insulina prandial adecuadas. Este cálculo se
en consideración tanto las necesidades basales de insulina (insulina necesaria puede mejorar fomentando una «constancia en los hidratos de carbono» en
para mantener la homeostasis en ayunas) como la insulina que se necesita para las distintas comidas y mediante el uso de unas dosis de insulina previas a la
el aporte de alimentos que se asocia a la ingesta. Existen distintos preparados ingesta relativamente fijas. Un abordaje más flexible consiste en que el paciente
de insulina, que se diferencian en el patrón de absorción tras la inyección aprenda a «contar los hidratos de carbono», especificando una dosis de insulina
subcutánea. Los compuestos de insulina más empleados en la actualidad son por cantidad de hidratos de carbonos en los alimentos. En ambos casos, el
análogos de la insulina humana modificados (en general mediante el cambio de paciente debe monitorizar el contenido de nutrientes de sus alimentos. Evitar
uno o más aminoácidos) para cambiar la farmacocinética y conseguir acelerar el uso de dulces concentrados y dietas ricas en hidratos de carbono, incluidas
o retrasar la absorción (tabla 229-6). las que tienen un «índice glucémico» elevado, suele facilitar una dosificación
Los diabéticos de tipo 1 reciben una insulina «basal» de actividad prolon- exacta de la insulina y reduce el riesgo de excursiones glucémicas posprandiales.
gada y otra de acción más corta «prandial» en el momento de las comidas a A diferencia de lo que sucede en la diabetes de tipo 2, la mayor parte de los
través de un régimen de inyecciones múltiples de insulina diarias o con una diabéticos de tipo 1 no son obesos ni tienen sobrepeso, y la restricción calórica
bomba de infusión de insulina subcutánea continua. Es típico que las necesida- no es útil ni necesaria. Se considera aceptable emplear diversos patrones de
des diarias de insulina en un diabético de tipo 1 oscilen entre 0,3 y 1 unidades/ ingesta y las recomendaciones de dieta «cardiosaludable» son las mismas que
kg/día; la mitad se administra en forma de insulina basal y el resto en emboladas en la población general (pobre en grasas saturadas y colesterol).3

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1532 229.  DIABETES MELLITUS
Automonitorización de la glucosa estudio de cohortes, en 2002 se inició el primer ensayo amplio sobre prevención
El éxito en el tratamiento de la diabetes de tipo 1 pasa por una automo- primaria mediante la eliminación de la leche de vaca en la dieta de los lactantes, que
nitorización constante de la concentración de glucosa en sangre por parte debe terminar en 2017. También se han realizado ensayos de prevención secundaria
del paciente o sus cuidadores varias veces al día. Los glucómetros portátiles con insulina oral, inhalada o inyectada, y nicotinamida, pero los resultados han sido
pequeños que utilizan tiras reactivas desechables son fáciles de usar y permiten dudosos. Se están realizando ensayos de prevención secundaria con teplizumab (un
una precisión adecuada en la mayor parte de las situaciones ambulatorias. anticuerpo monoclonal frente a CD32 que no se une a FcR) y con abatacept (un modu-
La realización de esta prueba con frecuencia (antes de las comidas y al acos- lador de la coestimulación). Se han publicado varios estudios de prevención terciaria
tarse) permite administrar las dosis de insulina prandial adecuadas y corregir
(es decir, tras el diagnóstico de diabetes). Las intervenciones inmunitarias inespecíficas,
las hiperglucemias inesperadas, al tiempo que se detectan o confirman las
hipoglucemias. La mayor parte de los glucómetros actuales almacenan un como, por ejemplo, con ciclosporina, demuestran que la inmunoterapia puede incluso
gran número de lecturas, que pueden descargarse en el ordenador para que rescatar a las células β en fase de destrucción, pero no es una alternativa terapéutica
el paciente y los profesionales sanitarios que lo cuidan puedan analizarlas. aceptable, dado que solo conserva la función de estas células de forma transitoria y se
Existen monitores de glucosa subcutánea que permiten una lectura continua asocia a un aumento del riesgo de efectos adversos, como la nefropatía. Los anticuerpos
de las concentraciones de glucosa intersticial y que se suelen combinar con una anti-CD3 son muy prometedores y se están evaluando en ensayos clínicos.
bomba de insulina. Estos monitores son muy útiles para determinar los patrones
de la glucosa y se pueden programar para que salte una alarma cuando las
concentraciones de glucosa superen un valor predeterminado o una velocidad
PRONÓSTICO
de cambio determinada. Sin embargo, la precisión de los monitores actuales no En las últimas décadas se han obtenido notables progresos en la mejora del pronóstico
permite sustituir todavía la monitorización de la glucosa en sangre convencional de los diabéticos de tipo 1. Esto se debe en gran medida a la realización de un con-
para la adopción de decisiones terapéuticas inmediatas. La investigación está trol más intensivo de la glucosa y el uso de tratamientos no glucémicos más eficaces
avanzando hacia el desarrollo de un sistema de «circuito cerrado», que combine en los primeros estadios de la nefropatía y la retinopatía. Los datos tomados del
una bomba de insulina con un monitor de glucosa continuo muy preciso, lo que seguimiento a largo plazo de una cohorte DCCT tratada de forma intensiva demos-
permite el ajuste de la dosis de insulina sin que el paciente tenga que hacer traron que, en diabetes de 30 años de evolución, la frecuencia de complicaciones
nada. El primer dispositivo de este tipo ha sido aprobado por la Food and Drug graves era sustancialmente inferior a la descrita en los controles históricos y menos
Administration para los pacientes mayores de 16 años, pero la experiencia sobre del 1% necesitaron tratamiento de sustitución renal, se quedaron ciegos o tuvieron
este abordaje sigue siendo limitada.
que someterse a una amputación por la diabetes. Cuando no existe una nefropatía,
Se debe enseñar a los diabéticos de tipo 1 a medir las cetonas urinarias
(con una tira reactiva) en situaciones en las que la concentración de glucosa la esperanza de vida de los diabéticos de tipo 1 es comparable a la de la población
en sangre esté elevada de forma inesperada y persistente, sobre todo cuando general en EE. UU.5 Sin embargo, la mortalidad de todos los diabéticos de tipo 1 de 35
tengan síntomas sugestivos de una CAD (v. apartado sobre CAD en estados años o más es doble a la que presentan los no diabéticos, incluso cuando las concen-
hiperglucémicos en «Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes»). La traciones de HbA1c son del 6,9% o menores, y aumenta de forma progresiva cuando
presencia de cetonas urinarias en cantidad pequeña o de traza no plantea preo- dichas concentraciones superan el 7,9%.6 El análisis de los datos de hospitalización
cupación, pero una cantidad moderada a importante puede indicar que se está y registros nacionales ha demostrado una importante reducción en la incidencia de
desarrollando una CAD, y el paciente debería consultar con urgencia al médico. complicaciones relacionadas con la diabetes de amplio espectro entre 1990 y 2010
Trasplante de páncreas y de células de los islotes en la población de adultos diabéticos norteamericanos; sin embargo, a pesar de esta
La «curación» definitiva de la diabetes de tipo 1 se podría conseguir con mayor notable reducción de la frecuencia de complicaciones relacionadas con la diabetes en
probabilidad mediante el trasplante con éxito de las células β productoras de las dos últimas décadas, persiste una gran carga de enfermedad, porque la prevalencia
insulina. Se realizan trasplantes de páncreas completo desde hace más de dos de diabetes sigue aumentando de forma continuada.7
décadas y la tasa de éxitos es razonable, ya que la supervivencia a los 5 años de
los injertos es aproximadamente del 70%. Sin embargo, la cirugía es complicada y
se necesita inmunodepresión durante toda la vida, como en todos los trasplantes DIABETES DE TIPO 2
de órganos. Por este motivo, el trasplante de páncreas se suele reservar para los
pacientes que ya han recibido o se someten de forma simultánea a un trasplan- EPIDEMIOLOGÍA
te renal. Cuando el trasplante renal no está indicado, se puede valorar un trasplante La diabetes de tipo 2 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes y afecta a más
exclusivo de páncreas en los pacientes con antecedentes de complicaciones meta- de 25 millones de personas en EE. UU., y se estima que a unos 366 millones a nivel
bólicas agudas y graves frecuentes (sobre todo hipoglucemia grave) o problemas mundial. La prevalencia de la diabetes de tipo 2 ha ido aumentando en EE. UU. y ha
psicosociales graves e incapacitantes en relación con el tratamiento con insulina. pasado del 3% aproximado en 1995 a más del 9% en 2012. Este incremento se debe en
Los trasplantes de células de los islotes pancreáticos pueden tener bastantes parte a los cambios demográficos (es decir, el envejecimiento de la población), pero la
ventajas sobre el trasplante de toda la glándula. Sin embargo, en este momento incidencia está aumentando y es paralela al incremento de la obesidad y el sobrepeso
se trata de una técnica experimental, que también exige una inmunodepresión
y de los hábitos de vida sedentarios. A nivel global se observa un patrón similar, y se
sistémica, y solo se realiza en estudios de investigación controlados.
estima que en 2030 existirán unos 550 millones de enfermos (la mitad aproximada-
mente no diagnosticados). Aunque cada vez se reconoce más la diabetes de tipo 2 en
adolescentes y adultos jóvenes obesos, la edad avanzada sigue siendo el principal factor
PREVENCIÓN DE LA DIABETES DE TIPO 1 de riesgo de diabetes de tipo 2. Más de una cuarta parte de los adultos de 65 años o
Dado que la diabetes de tipo 1 es una enfermedad de mecanismo inmunológico, se más presentan una diabetes, y otro 50% tienen unas concentraciones de glucosa o
ha supuesto durante mucho tiempo que la intervención inmune debería modificar la HbA1c en el rango de alteración o prediabetes. La diabetes de tipo 2 es más frecuente
evolución natural e incluso prevenirla. Además, la notable heredabilidad de la diabetes en EE. UU. en algunos grupos raciales y étnicos, con unas prevalencias máximas en
de tipo 1 sugiere que el tratamiento podría realizarse solo en individuos susceptibles, los negros no hispanos (13%), los hispanos (12%) y los indios americanos (16%), y
y la existencia de biomarcadores conocidos (anticuerpos que reflejan la actividad de mínimas en los blancos no hispanos (7%). Los pacientes del subcontinente indio (es
la enfermedad, así como las concentraciones de insulina o péptido C que reflejan la decir, India, Paquistán y Bangladesh) y de las islas del Pacífico (p. ej., Hawái, Nauru,
función de los islotes) también permite tener esperanza en los tratamientos inmu- Samoa) también presentan una elevada frecuencia de diabetes de tipo 2. En general,
nológicos experimentales. Sin embargo, y por desgracia, el principal reto de la mayor los hombres y las mujeres presentan una prevalencia similar de diabetes de tipo 2.
parte de este tipo de intervenciones inmunológicas ha sido la falta de especificidad
frente a la insulitis de mecanismo inmune y el riesgo de que la supresión inmune se BIOPATOLOGÍA
generalice en unas personas que están sanas. Dada la naturaleza experimental de todos La diabetes de tipo 2 se caracteriza por defectos variables en la secreción y la acción de
los tratamientos analizados, solo resumiremos de forma breve algunos a continuación.4 la insulina.8 El fenotipo metabólico que subyace a la diabetes de tipo 2 es heterogéneo
La prevención de la diabetes de tipo 1 podría realizarse en tres estadios: 1) en entre los pacientes afectados; algunos presentan un defecto más llamativo en la
los individuos susceptibles antes de que exista evidencia de ataque inmune frente secreción de insulina, mientras que otros muestran una mayor resistencia a la acción
a las células de los islotes (prevención primaria); 2) en personas no diabéticas que de la misma. El perfil metabólico también varía en un paciente determinado a lo largo
ya tengan evidencias de activación inmune (anticuerpos, defectos de insulina) para del tiempo, dado que la secreción de insulina disminuye de forma progresiva cuanto
prevenir la progresión a una diabetes real (prevención secundaria), y 3) en pacientes más dura la enfermedad. Aunque es heterogénea, la diabetes de tipo 2 se caracteriza
recién diagnosticados con la finalidad de retrasar el proceso de destrucción de las en todos los casos por una secreción inadecuada de insulina para la concentración
células β (prevención terciaria). de glucosa existente y el grado de sensibilidad a la insulina.
Una opción es evitar los estímulos ambientales que pueden activar la autoinmunidad
frente a los islotes (p. ej., leche de vaca), y se ha tratado de aportar suplementos en la Alteraciones de la secreción de insulina
dieta de nutrientes que pueden reducir la autoinmunidad frente a los islotes (p. ej., La deficiencia relativa de insulina que caracteriza a la diabetes de tipo 2 parece conse-
ácidos grasos omega 3 o vitamina D). A partir de los resultados positivos de un pequeño cuencia de factores tanto funcionales (es decir, menor respuesta a los secretagogos)

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229.  DIABETES MELLITUS 1533
como cuantitativos (es decir, reducción de la masa de células β). En las personas
resulta difícil medir de forma directa la capacidad secretora de la insulina, pero se TABLA 229-7   M
 UTACIONES MONOGÉNICAS RESPONSABLES
estima que en los diabéticos de tipo 2 se produce una reducción de hasta el 60% de la DE LAS FORMAS MÁS FRECUENTES DE DIABETES
masa de células β. Sin embargo, esta reducción por sí sola no explica la deficiencia de JUVENIL DE INICIO EN LA MADUREZ (MODY)
insulina en la diabetes de tipo 2, dado que una pancreatectomía quirúrgica de hasta el DEFECTO
50% del órgano no produce hiperglucemia en los pacientes sanos. Los estudios clási- MUTACIÓN METABÓLICO FENOTIPO CLÍNICO
cos sobre pacientes diabéticos han demostrado un fallo en la secreción de insulina en MODY 2 Glucocinasa Menor sensibilidad Hiperglucemia leve no progresiva que
respuesta a la glucosa, pero una respuesta normal con el aminoácido arginina, lo que de las células β a puede no necesitar tratamiento
aporta evidencias adicionales sobre la existencia de un defecto funcional específico en la glucosa farmacológico; las complicaciones
la percepción de la glucosa. En la diabetes de tipo 2 se han demostrado alteraciones de la diabetes son infrecuentes
en los patrones pulsátiles y oscilatorios habituales de secreción de insulina y una MODY 3 Factor nuclear Alteración en la Hiperglucemia leve que puede ser
biosíntesis ineficiente de insulina. Por ejemplo, el procesamiento anómalo de los hepático 1α regulación de la progresiva; glucosuria renal;
péptidos se traduce en un aumento de la secreción de proinsulina intacta, que sirve transcripción de aumento de la sensibilidad
como biomarcador del riesgo futuro de diabetes. En los islotes pancreáticos diabéticos los genes de las a las sulfonilureas; riesgo de
también aumenta la acumulación de amiloide, lo que puede contribuir a alterar la células β complicaciones microvasculares
función secretora. Por último, parece que los defectos de las células β en la diabetes
de tipo 2 son multifactoriales, en parte por un mecanismo genético (v. más adelante),
pero con influencias ambientales, como unas concentraciones elevadas de glucosa en determinados grupos étnicos y raciales también apoya un componente genético
(glucotoxicidad) y lípidos (lipotoxicidad) circulantes. Además, los defectos de las importante. Se estima que la heredabilidad global de la diabetes de tipo 2 oscila entre
células β no son estáticos, sino que empeoran al aumentar la duración de la diabetes. el 25 y el 50%, aunque no se han determinado los genes específicos responsables en
último término de las formas frecuentes de diabetes de tipo 2.9
Alteraciones en la acción de la insulina (resistencia
a la insulina) Mutaciones monogénicas ligadas al fenotipo
La resistencia a los efectos metabólicos de la insulina es un rasgo característico, aunque
variable, de la diabetes de tipo 2. Es posible demostrar una hiperinsulinemia, que se de la diabetes de tipo 2
considera una respuesta compensadora a la alteración de la acción de la insulina, en Se han reconocido una serie de síndromes, llamados diabetes juvenil de inicio en la
los pacientes con una prediabetes y en muchos diabéticos de tipo 2 establecidos, sobre madurez (MODY), que se caracterizan por una alteración de la función de las células
todo en fases precoces de la enfermedad. Las técnicas más precisas para medir la acción β y se relacionan con mutaciones monogénicas específicas. Los fenotipos varían en
de la insulina (p. ej., pinza hiperinsulinémica euglucémica) han demostrado resistencia función de la mutación, pero en general incluyen una hiperglucemia de aparición
a la acción de la insulina principalmente en los tejidos periféricos (menor capacidad de precoz relativamente leve en niños y adultos jóvenes no obesos, y sigue una herencia
estimular la captación de glucosa en el músculo y la grasa), pero también en el hígado autosómica dominante. Aunque no es frecuente (representa el 1-3% de los casos de
(menor capacidad de la insulina de suprimir la producción de glucosa hepática). La diabetes a escala mundial), su descubrimiento ha aportado información sobre la
resistencia a la insulina se asocia de forma estrecha a la obesidad (v. más adelante), implicación de la función de las células β en las variantes más frecuentes de la diabetes
aunque también tiene determinantes genéticos, como demuestra que algunos obesos de tipo 2. La MODY-2 se asocia a una mutación de la glucocinasa, que actúa como
no tengan una resistencia a la insulina grave. La resistencia a la insulina suele ser sensor de la glucosa en las células β. En este caso se necesitan unas concentraciones
parte de una constelación de características, conocida como síndrome metabólico y de glucosa más altas para estimular la liberación de insulina por las células β. MODY
entre las que se encuentran la hipertensión, la obesidad abdominal, la dislipidemia, 3 se debe a una mutación del gen del factor nuclear hepático 1α, implicado en el
la intolerancia a la glucosa y el aumento del riesgo cardiovascular. La resistencia a la desarrollo precoz del páncreas y en la regulación de la expresión de los genes de la
insulina también es una característica frecuente del síndrome del ovario poliquístico. insulina. Otras variantes de MODY (1, 4, 5, 6) son mucho menos frecuentes y solo
Existen múltiples mecanismos moleculares que pueden producir resistencia a la se han descrito en unas pocas familias (tabla 229-7).
acción fisiológica de la insulina, como los defectos prerreceptor (p. ej., alteración Otros ejemplos de mutaciones monogénicas asociadas a síndromes de diabetes
en la molécula de insulina) y la existencia de receptores anómalos para la insulina específicos incluyen las mutaciones activadoras de KCNJ11 (que codifica una parte
(p. ej., por mutaciones genéticas). Sin embargo, las formas frecuentes de resistencia del receptor de sulfonilureas de las células β), que produce la diabetes neonatal grave,
a la insulina asociadas a la diabetes de tipo 2 se suelen deber a defectos posreceptor, y WFS1, que codifica una proteína defectuosa en el síndrome de Wolfram (diabetes
es decir, alteraciones en la transmisión de señales intracelulares. En los tejidos diana insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera).
de la insulina, la transmisión de señales a través de la vía de fosfatidilinositol 3-cinasa
es responsable de la translocación del transportador de glucosa GLUT4, que es Diabetes de tipo 2 común poligénica
necesario para que la célula capte la glucosa. Se han descrito varios defectos en esta Posiblemente las formas habituales de diabetes de tipo 2 sean poligénicas y multifac-
vía en pacientes con resistencia a la insulina, entre otras alteraciones en el sustrato toriales, y representan una interacción compleja entre los genes y el entorno. En los
1 del receptor de insulina y la proteína cinasa B/Akt2. Se han identificado algunas últimos años se han identificado más de 50 locus de riesgo genético para la diabetes
mutaciones genéticas específicas asociadas a la resistencia a la insulina, pero esta de tipo 2 más frecuente en los estudios de asociación pangenómicos, aunque de forma
puede ser adquirida como consecuencia de la obesidad (v. más adelante), el aumento colectiva estos explican solo el 15% aproximadamente de la heredabilidad del proceso.
de las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, algunos fármacos (p. ej., El gen con el máximo efecto descrito hasta la actualidad (razón de probabilidad de
glucocorticoides, niacina) y estados inflamatorios. diabetes, 1,4), TCF7L2, se asocia a una reducción de la secreción de insulina, igual
Las evidencias tomadas de estudios sobre la evolución natural y la asociación gené- que la mayor parte de las demás variantes génicas reconocidas. Otros son el trans-
tica (v. más adelante) indican que los defectos en la acción o la secreción de la insulina portador de cinc de las células β (ZnT-8; razón de probabilidad, 1,15), el receptor
pueden permanecer silentes clínicamente. Por ejemplo, la resistencia a la insulina puede de sulfonilureas (KCNJ11; razón de probabilidad, 1,1) y el receptor de melatonina
ser causa de una hiperinsulinemia compensadora, que es suficiente para mantener la 1B (MTNR1B; razón de probabilidad, 1,1). Se han identificado un número menor
euglucemia en las fases precoces de la enfermedad. Sin embargo, en los pacientes con de variantes génicas asociadas a la resistencia a la insulina, entre las que se incluyen
defectos hereditarios o adquiridos de la función de las células β, esta compensación genes que codifican el receptor γ del factor proliferador de peroxisomas (razón de
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acaba fallando y se produce una hiperglucemia. Visto de otro modo, un defecto sub- probabilidad, 1,2) y el sustrato 1 del receptor de insulina (razón de probabilidad,
clínico de las células β puede permanecer silente en pacientes con una sensibilidad 1,1). Se descubrió que las variantes de secuencia de SLC16A11, un gen implicado
normal a la insulina y manifestarse como hiperglucemia cuando se desarrolla una en el metabolismo de los lípidos intracelulares, eran un alelo de riesgo relativamente
resistencia a la misma como consecuencia del aumento de peso, el envejecimiento u frecuente (razón de probabilidad, 1,29) en la población mexicana. Los conocimientos
otro factor. Una teoría unificadora que explique la coexistencia de defectos en la acción actuales sobre las variantes genéticas asociadas al riesgo de diabetes de tipo 2 no son
y la secreción de insulina es atractiva, aunque hasta ahora ha sido esquiva. útiles para predecir la enfermedad clínica ni ofrecen ventajas sobre las herramientas
clínicas sencillas basadas en los factores de riesgo tradicionales.
Genética Existen cada vez más evidencias sobre el papel de los cambios epigenéticos en la
Existen notables evidencias de agregación familiar de la diabetes de tipo 2, lo que aparición de la diabetes de tipo 2. Los estudios epidemiológicos sugieren que dentro
apoya la existencia de una importante influencia genética. Un individuo con un padre del útero se puede producir una «programación metabólica» y que tanto el ayuno
diabético de tipo 2 presenta un riesgo durante la vida de desarrollar esta enfermedad como la sobrenutrición fetal predisponen al desarrollo de diabetes durante la vida
de aproximadamente el 40%, pero este riesgo se incrementa hasta el 70% cuando adulta. Un ejemplo procede de la experiencia con los indios pima, que muestran
son ambos progenitores los afectados. Además, la tasa de concordancia entre los una prevalencia extremadamente elevada de diabetes de tipo 2. Los niños de madres
gemelos monocigotos puede alcanzar el 70%. El mayor riesgo de diabetes de tipo 2 diabéticas durante el embarazo presentan una frecuencia más elevada de diabetes

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1534 229.  DIABETES MELLITUS
cuando son adultos que los niños de la misma madre antes de desarrollar la diabe- que la hiperglucemia lleva muchos años sin ser diagnosticada. Lo más típico es que
tes, lo que sugiere que la exposición intrauterina puede tener efectos metabólicos las complicaciones microvasculares aparezcan de forma insidiosa tras muchos años
duraderos. Los estudios sobre la metilación del ADN en modelos animales apoyan de sufrir la diabetes, sobre todo si está mal controlada.
esta hipótesis, aunque solo ahora se están empezando a realizar estudios en todo el
epigenoma humano. Por el contrario, la infranutrición de la madre se asocia a diabetes Diabetes atípica
en la descendencia. El bajo peso al nacer se ha relacionado con la predisposición a la La CAD puede ser la forma de presentación clínica en una minoría de pacientes
ECV y la diabetes en la edad adulta. Según la hipótesis de Barker ampliamente citada, con diabetes de tipo 2, que posteriormente recuperan la función de las células β y
la deficiencia intrauterina de nutrientes (p. ej., por ayuno materno o insuficiencia no necesitan tratamiento con insulina. Esta entidad se denomina diabetes de tipo 2
placentaria) altera el desarrollo del páncreas endocrino y condiciona una producción tendente a la cetosis o diabetes Flatbush (este nombre alude al barrio de la ciudad
inadecuada de insulina en las fases posteriores de la vida.10 Los datos existentes sugie- de Nueva York en el que se describió por vez primera), y parece más frecuente en
ren que la nutrición materna puede jugar un importante papel en la programación los afroamericanos y en algunas otras minorías étnicas. Estos pacientes no presentan
metabólica y aumenta la susceptibilidad al desarrollo de diabetes en la edad adulta. típicamente los marcadores de autoinmunidad frente a las células β y refieren una
importante historia familiar de diabetes de tipo 2. Cuando se trata el episodio inicial
Obesidad de CAD y se estabilizan las concentraciones de glucosa, los pacientes pueden tener
La presencia de sobrepeso u obesidad (cap. 220) aumenta de forma importante el remisiones con glucemias casi normales que duran muchos años. No está clara la pato-
riesgo de diabetes de tipo 2 y posiblemente explique el incremento espectacular genia de esta variante de la diabetes, pero se ha propuesto una predisposición única
de la prevalencia de diabetes durante las últimas décadas. De hecho, la presencia de de las células β a la desensibilización frente a la glucosa («toxicidad de la glucosa»).
sobrepeso u obesidad es el predictor clínico aislado más importante de diabetes
de tipo 2, sobre todo en individuos jóvenes o de mediana edad. La relación entre Diabetes gestacional
el IMC y la diabetes de tipo 2 es lineal, y se puede observar un aumento del riesgo La diabetes que aparece por vez primera durante un embarazo y revierte típicamente
incluso dentro del rango de valores del IMC considerado normal (< 25 kg/m2). tras el parto se llama diabetes gestacional (cap. 239). Las mujeres que desarrollan este
Los factores relacionados, como la vida sedentaria y la dieta (aumento del consumo tipo de diabetes suelen tener factores de riesgo, como sobrepeso u obesidad, edad
de alimentos de alta carga glucémica y de grasas trans y saturadas), pueden también avanzada (> 30 años) y antecedentes familiares de diabetes de tipo 2. La mayoría
contribuir al riesgo de diabetes independientemente del IMC. La distribución de desarrollan una diabetes de tipo 2 permanente a lo largo de la vida. Los cambios
la grasa corporal también juega un importante papel, y la obesidad visceral (que se hormonales (aumento del lactógeno placentario, los estrógenos y la progesterona)
mide con el perímetro de la cintura y el cociente entre cintura y cadera) es un factor inducen resistencia a la insulina durante el embarazo y pueden poner de manifiesto
de riesgo de diabetes especialmente importante en las poblaciones asiáticas, que defectos latentes en las células β en las mujeres predispuestas. Los hijos de madres
tienden a desarrollar una diabetes de tipo 2 con valores de IMC inferiores a otros con diabetes mellitus tienen un aumento del riesgo de una serie de complicaciones,
grupos raciales o étnicos. La acumulación ectópica de tejido adiposo en el hígado, sobre todo la macrosomía, aunque también los partos prematuros, la hipoglucemia
que se suele manifestar como esteatosis hepática no alcohólica, se asocia también de neonatal y la hiperbilirrubinemia. Actualmente se recomienda el cribado habitual,
forma importante a un aumento del riesgo de diabetes. mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral, de todas las gestantes entre las
El aumento de la masa de tejido adiposo altera la acción de la insulina a través de 24 y 28 semanas de embarazo. Como las glucemias suelen ser inferiores a las exis-
una serie de mecanismos, entre los que se incluyen la alteración del metabolismo de tentes fuera del embarazo, se han desarrollado unos criterios especiales para diagnos-
los ácidos grasos, la acumulación de triglicéridos en el hígado y la inflamación sistémi- ticar la diabetes durante el embarazo. Estos incluyen la presencia de cualquiera de
ca de baja intensidad. Los macrófagos del tejido adiposo producen citocinas proin- las siguientes características: concentración de glucosa en ayunas de 92 mg/dl o
flamatorias, entre las que se incluyen el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 6, superior; concentración de glucosa de 180 mg/dl o superior a la hora o 153 mg/
que pueden interferir en la transmisión de señales por la insulina. La obesidad se aso- dl o superior a las 2 h de administrar una sobrecarga de 75 g de glucosa oral. Se ha
cia también a una menor concentración del péptido derivado de la grasa adiponectina, demostrado que un control intensivo de la glucemia reduce los malos resultados del
que tiene una actividad antiinflamatoria y sensibilizadora a la insulina. El aumento embarazo, incluida la macrosomía y el parto traumático, aunque sus efectos sobre
de los ácidos grasos libres circulantes característico del obeso puede interferir en la el pronóstico a largo plazo en la descendencia no se han establecido. Se recomienda
acción de la insulina en el músculo esquelético y el hígado, y el incremento de los un tratamiento con nutrición médica en todas las mujeres con diabetes gestacional,
lípidos dentro de las células musculares se asocia también a resistencia a la insulina. centrado en un consumo de hidratos de carbono moderado y en evitar el excesivo
Además, el aumento de la acumulación de lípidos en los islotes pancreáticos también aumento de peso. Si la modificación de la dieta resulta inadecuada para mantener la
puede alterar la secreción de insulina. Es interesante que algunos obesos muestran una euglucemia, tradicionalmente se consideraba que la insulina es el primer tratamiento
sensibilidad a la insulina y un metabolismo de la glucosa aparentemente normales, lo farmacológico de la diabetes gestacional. Los antidiabéticos orales, como gliburida
que se denomina a veces la paradoja de la obesidad. Los mecanismos que protegen y metformina, se emplean cada vez más para tratar la diabetes gestacional, aunque
a algunas personas de los efectos diabetógenos del exceso de grasa se desconocen, no están aprobados en esta indicación por la Food and Drug Administration esta-
pero un buen estado cardiorrespiratorio puede tener influencia. dounidense. Tras el parto, se debería seguir observando a las mujeres con diabetes
gestacional por si desarrollan una diabetes de tipo 2.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Diabetes de tipo 2 típica
Los síntomas clásicos de la hiperglucemia, que incluyen poliuria, polidipsia y pérdida TRATAMIENTO Tto
de peso, se producen cuando se supera el umbral renal de reabsorción de la glucosa
(∼180 mg/dl) y aparece glucosuria con diuresis osmótica. Por tanto, los pacientes El tratamiento eficaz de la diabetes de tipo 2 plantea retos únicos, porque
pueden tener una concentración de glucosa plasmática elevada, pero por debajo de incluye la modificación de hábitos (dieta, ejercicio y control del peso), el uso de
múltiples fármacos orales o inyectables, la automonitorización de la concen-
este umbral, durante años e incluso décadas sin que aparezcan síntomas específicos.
tración de glucosa en la sangre y el tratamiento de las complicaciones agudas y
En  este momento se descubre que muchos pacientes tienen una diabetes en pruebas de crónicas de la diabetes. La participación del paciente en este complejo programa
cribado habituales o cuando se está investigando otro proceso (típicamente una ECV). La resulta fundamental para que el tratamiento tenga éxito, y muchos pacientes
presentación inicial en algunos casos puede ser una hiperglucemia grave descompensada, se benefician de la participación en un programa de formación para el auto-
con deshidratación importante, trastornos electrolíticos y concentraciones de glucosa tratamiento de la diabetes.
de 400 mg/dl o superiores, aunque los ejemplos más llamativos son el síndrome hiper-
glucémico hiperosmolar (SHH) y la CAD (v. apartados correspondientes más adelante). Objetivos del tratamiento, incluidos los relativos a la glucosa
Los principales objetivos del tratamiento de la diabetes son prevenir la
Un rasgo clave de la diabetes de tipo 2 es que los defectos metabólicos no son
hiperglucemia y la hipoglucemia sintomáticas y prevenir las complicaciones
estáticos, sino que empeoran con el tiempo. En las primeras fases de la diabetes de vasculares asociadas a la diabetes (v. más adelante «Complicaciones vasculares
tipo 2, el paciente puede mantener un control de la glucosa aceptable con sencillos crónicas»). Se ha demostrado que un control intensivo de la glucemia (casi
cambios en la dieta y con una pérdida modesta de peso. En muchos casos, estas normoglucemia) reduce las complicaciones microvasculares y neuropáticas
medidas acaban fracasando con el tiempo y se hace necesario emplear combinaciones de la diabetes, pero no la ECV o la mortalidad.A2 La idea de consenso actual es
de fármacos orales y a menudo insulina para conseguir controlar la glucosa. que reducir la concentración de HbA1c al 7% o menos es un objetivo adecuado
Aunque la característica que define la diabetes de tipo 2 desde un punto de vista en la mayor parte de los diabéticos. Un control más estricto de la glucemia
clínico es la hiperglucemia, realmente son las complicaciones vasculares de este (concentraciones de HbA1c próximas a los valores normales) puede considerarse
cuadro las responsables de la máxima morbimortalidad. En una minoría de casos, la adecuado en algunos casos (p. ej., personas jóvenes con enfermedad de corta
evolución) si se puede conseguir sin una hipoglucemia excesiva. Por el contrario,
presentación clínica inicial de la diabetes es la aparición de complicaciones microvas-
en los pacientes con una vasculopatía establecida, comorbilidades importantes
culares de la enfermedad (retinopatía, neuropatía y nefropatía), que suelen indicar

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229.  DIABETES MELLITUS 1535

Muchos pacientes pueden abandonar el tratamiento con fármacos antidiabéti-


TABLA 229-8   O
 BJETIVOS DE GLUCEMIA RECOMENDADOS EN ADULTOS cos, y se han descrito frecuencias de remisión de la diabetes superiores al 50%.
CON DIABETES En los obesos con una diabetes de tipo 2 no controlada se ha descrito que el
tratamiento médico intensivo durante 3 años asociado a la cirugía bariátrica
CONCENTRACIÓN CONCENTRACIÓN
consiguió un control glucémico en un número significativamente superior de
DE GLUCOSA DE GLUCOSA
pacientes comparado con el tratamiento médico exclusivo; también se demos-
EN AYUNAS POSPRANDIAL HbA1c
tró que el peso, el uso de fármacos hipoglucemiantes y la calidad de vida eran
Adultas no gestantes 70-130 mg/dl < 180 mg/dl < 7% mejores a los 3 años en los grupos operados.A3
Diabetes gestacional ≤ 95 mg/dl <140 mg/dl (1 h después —
Tratamiento farmacológico
de la comida) Aunque el control del peso y la nutrición son la base del tratamiento eficaz,
o la mayor parte de los diabéticos de tipo 2 necesitan tratamiento farmacológico,
< 120 mg/dl (2 h después a menudo múltiple, para mantener los niveles de control glucémico recomen-
de la comida) dados. Durante las dos últimas décadas, se han introducido varias clases de
Prediabetes gestacional 60-99 mg/dl 100-129 mg/dl < 6% fármacos nuevos, que antagonizan distintas vías metabólicas, como tratamiento
Modificado de American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2014. de la diabetes de tipo 2. Sin embargo, algunos de los fármacos más antiguos son
Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S33-S40. los más eficaces y todavía se tiene que determinar cuál es el perfil de seguridad
de los fármacos más recientes. Los medicamentos se pueden clasificar de
forma amplia en los que aumentan la disponibilidad de insulina (insulina y
secretagogos de insulina), los que aumentan la acción de la misma o un grupo
o baja esperanza de vida se pueden aceptar objetivos menos exigentes. En mixto que actúa sobre otras dianas. El tratamiento con insulina se aborda más
general, se acepta que las concentraciones de glucosa deseables son 70-130 mg/ adelante y en el apartado «Diabetes de tipo 1».
dl en ayunas y menos de 180 mg/dl en el período posprandial. Los valores de
glucemia deseables durante el embarazo son distintos, en parte porque las Sensibilizantes a la insulina
concentraciones de glucosa plasmática son menores durante el embarazo y Metformina
por el riesgo de mal pronóstico fetal incluso con una hiperglucemia modesta La biguanida metformina es el antidiabético más empleado y se considera el
(tabla 229-8). tratamiento inicial preferido para la diabetes de tipo 2. Los efectos pleótropos de
la metformina se consideran mediados por la inhibición del complejo mitocon-
Dieta y forma de vida drial 1 (efectos sobre la fosforilación oxidativa mitocondrial y la carga de energía
Las recomendaciones dietéticas para los pacientes con una diabetes de tipo celular), y en parte por la regulación de la actividad de la proteína cinasa activada
2 se han modificado a lo largo de los años, y antes incluían una evitación estricta por 5’-adenosina monofosfato y la diana de rapamicina en los mamíferos. La met-
de los azúcares y el uso de planes dietéticos específicos (p. ej., «sistemas de formina reduce las concentraciones de glucosa principalmente por la supresión de
intercambio») que aportaban las cantidades prescritas de hidratos de carbono, la producción de glucosa hepática, pero también puede aumentar la sensibilidad
grasas y proteínas. El abordaje actual en la mayor parte de los casos se centra en a la insulina (mejora la captación de glucosa mediada por insulina) y limitar la
la limitación del aporte calórico para conseguir una pérdida de peso modesta absorción de glucosa intestinal. La metformina se asocia con frecuencia a una
(aproximadamente el 5-10% del peso corporal) y mantenerla, una ingesta de pérdida de peso modesta y mantenida (∼2-4 kg).11 La metformina se adminis-
hidratos de carbono moderada, y la prohibición de los azúcares concentrados tra por vía oral dos veces al día y se dispone de formas de liberación sostenida para
y los alimentos ricos en grasas saturadas y colesterol. No se ha establecido la la administración en una sola dosis diaria. Es raro que aparezca hipoglucemia, si
distribución óptima de macronutrientes en los diabéticos de tipo 2, por lo que es que alguna vez lo hace, con la metformina en monoterapia. El efecto adverso
se recomienda individualizar los planes de nutrición en función de factores, más frecuente es la intolerancia digestiva (dispepsia, diarrea), que puede reducirse
como la función renal, el peso y las preferencias de los pacientes. Las evidencias al mínimo ajustando lentamente la dosis al alza. Se ha descrito malabsorción
indican que las dietas pobres en grasa e hidratos de carbono (de tipo Atkins) y las de vitamina B12, que produce una deficiencia clínica de la misma. La aparición de
dietas mediterráneas pueden reducir el peso y mejorar el control de la glucosa una acidosis láctica es el efecto adverso más grave, aunque es infrecuente, y se
de forma eficaz en la diabetes. No se prohíbe un consumo moderado de alcohol, produce casi de forma exclusiva en pacientes en insuficiencia renal y que tienen
pero considerando el aporte calórico (7 kcal/g) y el riesgo de hipoglucemia si el otro factor precipitante, como sepsis o shock. Se debe monitorizar de forma
alcohol no se consume con alimento, sobre todo si el paciente recibe insulina. periódica la función renal; la metformina debería emplearse con cuidado en los
Se debería plantear una derivación a un dietista titulado en nutrición médica pacientes con una filtración glomerular (FG) estimada de 45 ml/min o inferior y se
en los pacientes recién diagnosticados de diabetes de tipo 2 y en los que no debería suspender cuando la FG estimada sea 30 ml/min o inferior. De forma única
consiguen los objetivos de glucemia o peso. entre los fármacos antidiabéticos existentes, la metformina reduce la mortalidad
Es importante el ejercicio regular, que con frecuencia no se contempla cardiovascular y por todas las causas en el estudio U. K. Prospective Diabetes
como parte del control de la diabetes. Tanto el ejercicio aeróbico como el Study (UKPDS), un aspecto que aumenta su atractivo como fármaco de primera
entrenamiento en resistencia pueden mejorar el control de la glucosa, incluso línea. También se ha demostrado que la metformina es útil para la prevención de
sin conseguir cambios importantes en el peso. Las recomendaciones actuales la diabetes y el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico.
incluyen un mínimo de 150 min a la semana de actividad física de intensidad
moderada-intensa, como caminar rápidamente, montar en bicicleta o nadar, Tiazolidinedionas
y la realización de ejercicios de fortalecimiento muscular dos o tres veces a la Las tiazolidinedionas, incluidas la rosiglitazona y la pioglitazona, mejoran la
semana. Se debe valorar el estado cardiovascular antes de comenzar un pro- captación de glucosa mediada por insulina y reducen la producción hepática
grama de ejercicio en algunos pacientes seleccionados, pero no se recomienda de glucosa. Se ligan al receptor nuclear, el receptor γ del peroxisoma activado
el cribado sistemático (p. ej., mediante una prueba de esfuerzo) si el paciente por proliferador, y de este modo regulan la transcripción de diversos genes
está asintomático. La presencia de algunas complicaciones de la diabetes implicados en el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. El tra-
puede obligar a limitar determinadas actividades. Por ejemplo, en pacientes tamiento con tiazolidinediona ejerce efectos pronunciados sobre el tejido
con una retinopatía proliferativa, el ejercicio aeróbico enérgico o los ejercicios adiposo, reduciendo la lipólisis, aumentando la masa grasa y determinando
de resistencia podrían precipitar una hemorragia o desprendimiento de la una redistribución de la grasa de los depósitos viscerales a los subcutáneos. El
retina. La presencia de una pérdida sensitiva importante por una neuropatía aumento de la adiponectina circulante, una adipocina con propiedades sensi-
periférica podría incrementar el riesgo de lesiones en el pie, como las úlceras bilizadores a la insulina y antiinflamatorias, puede influir también en los efectos
cutáneas y la destrucción articular de Charcot. Se recomienda emplear un hipoglucemiantes de estos fármacos. Las tiazolidinedionas se administran por
calzado adecuado y vigilar bien los pies, y en algunos pacientes de alto ries- vía oral en una dosis única diaria. Los efectos adversos frecuentes incluyen
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go se debe evitar el ejercicio con carga de peso. Por último, en los pacientes aumento de peso y retención de líquidos, incluida la precipitación o deterioro
tratados con insulina o algunos secretagogos (es decir, sulfonilureas) se puede de la insuficiencia cardíaca congestiva. También se ha descrito un aumento del
desarrollar una hipoglucemia inducida por el ejercicio, que obligue a ajustar el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas y de cáncer vesical. La posible
régimen farmacológico o administrar hidratos de carbono antes del ejercicio. toxicidad cardiovascular de la rosiglitazona es controvertida y su uso se ha
limitado en muchos países; estos efectos no se han descrito en la pioglitazona.
Cirugía bariátrica
La pérdida de peso se considera clave en el tratamiento de los diabéticos Secretagogos de la insulina
de tipo 2, ya que la mayoría son obesos o tienen sobrepeso. Se ha demostrado Sulfonilureas
de forma clara que esta medida mejora el control de la glucosa. Como cabía La clase sulfonilurea de secretagogos de la insulina es uno de los fármacos
esperar, los diabéticos que se someten a cirugía bariátrica (para reducción del antidiabéticos orales más antiguos disponibles. Las sulfonilureas más utilizadas
peso) (cap. 220) también consiguen un mejor control de la glucosa, en algunos incluyen glipicida, gliburida y glimepirida; las sulfonilureas más antiguas (clor-
casos de forma espectacular. La mejora de la glucemia suele producirse inme- propamida, tolbutamida) se siguen usando a veces fuera de EE. UU. El mecanismo
diatamente después de la intervención, antes de que se haya producido una de acción es ligarse a los canales de potasio sensibles a ATP de la membrana de las
pérdida de peso importante, y parece relacionada con cambios en las hormonas células β (en un lugar denominado receptor de sulfonilureas), lo que se traduce
intestinales (incluidas GLP-1 y GIP) o en el metabolismo de los ácidos biliares. en una despolarización de la membrana y en último término en la liberación de

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1536 229.  DIABETES MELLITUS
insulina a partir de los gránulos secretores preformados. Por tanto, la presencia Bromocriptina
de una masa suficiente de células β intactas es necesaria para que estos fármacos El agonista de la dopamina bromocriptina se lleva usando muchos años
sean eficaces. Se pueden emplear en monoterapia o combinada con otros fárma- como tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la hiperprolactinemia. Se
cos. El principal efecto adverso de las sulfonilureas es el riesgo de hipoglucemia, vio un efecto hipoglucemiante de este compuesto, que ha llevado a aprobar
porque se produce secreción de insulina independientemente de la glucosa plas- su uso como antidiabético. El mecanismo de acción parece la reducción de la
mática ambiental. Es frecuente que el paciente aumente de peso de forma modes- activación del sistema nervioso simpático, lo que determina una menor veloci-
ta. Los resultados de un estudio realizado en la década de los setenta (University dad de producción de glucosa hepática y lipólisis. Su efecto hipoglucemiante
Group Diabetes Program) sugirieron que estos fármacos pueden aumentar el es modesto y son frecuentes los efectos adversos (náuseas, mareos, debilidad).
riesgo de acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad. Estos hallazgos no se
confirmaron en otros ensayos, pero sigue siendo un aspecto controvertido. A pesar Colesevelam
de ello, las sulfonilureas siguen siendo uno de los antidiabéticos más empleados. La resina transportadora de ácidos biliares, colesevelam, fue aprobada ori-
ginalmente como fármaco hipocolesterolemiante y también se encontró un
Glinidas efecto hipoglucemiante. No se comprende bien el mecanismo de esta acción
La repaglinida y la nateglinida son secretagogos de la insulina químicamente antidiabética, pero puede consistir en un aumento de la disponibilidad de
distintos de las sulfonilureas que se ligan también a los canales de potasio sensi- hormonas de tipo incretina, incluida GLP-1. El tratamiento con colesevelam se
bles al ATP en la membrana de la célula β. Su inicio y duración de acción son realiza dos o tres veces al día y determina efectos secundarios de tipo digestivo,
mucho más cortos que los de las sulfonilureas, y la frecuencia de hipoglucemia sobre todo estreñimiento. Este fármaco tiene un modesto efecto reductor de
en ayunas puede ser menor. Se administran por vía oral antes de cada comida las lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero es frecuente que aumente los
y esto los convierte en fármacos algo menos cómodos que los que se adminis- triglicéridos, y esto puede ser limitante en algunos casos.
tran en una sola dosis diaria, pero pueden ser ventajosos en los pacientes que
tienen horarios o dietas inconstantes. Tratamiento con insulina
El tratamiento con insulina se puede plantear en diabéticos de tipo 2 en
Tratamientos basados en incretinas/agonistas de GLP-1 cualquier momento de la evolución, aunque lo habitual es emplearlo cuando
La exenatida y la liraglutida son análogos de la hormona de tipo incretina endó- «fracasan» los tratamientos orales o de otro tipo distintos de la insulina. La insulina
gena GLP-1 y estimulan la secreción de insulina mediante la unión a los receptores puede ser la opción de elección en algunas situaciones específicas, como, por
de GLP-1 en las células β. Estos fármacos incrementan la secreción de insulina ejemplo, durante los ingresos hospitalarios (sobre todo en el período periope-
estimulada por la glucosa y por eso tienen menos riesgo de hipoglucemia que las ratorio) o el embarazo. A diferencia de lo que sucede a los diabéticos de tipo 1,
sulfonilureas y las glinidas. Suprimen además la producción hepática de glucosa los de tipo 2 pueden controlarse de forma adecuada con insulina basal sola o
(mediante la reducción de la secreción de glucagón), retrasan el vaciamiento gás- combinada con otros fármacos antidiabéticos. La insulina basal se suele combinar
trico y suprimen el apetito, por lo que consiguen un modesto adelgazamiento en con fármacos orales (p. ej., metformina, inhibidores de DPP-4) o agonistas GLP-1
muchos pacientes. Los agonistas de GLP-1 se administran mediante una o dos (exenatida, liraglutida). Sin embargo, y como reflejo de la heterogeneidad de la
inyecciones diarias y también se dispone de un preparado semanal de acción diabetes de tipo 2, algunos pacientes pueden necesitar un aporte de insulina
prolongada. Los principales efectos adversos son la intolerancia digestiva (náuseas fisiológico igual que se emplea en la diabetes de tipo 1, y el tratamiento mediante
y vómitos), que pueden reducirse empezando con una dosis baja y realizando un bomba de insulina es una opción segura y útil en los pacientes que necesitan
ajuste gradual. Se ha descrito un aumento del riesgo de pancreatitis aguda con múltiples inyecciones diarias.A4 Las necesidades diarias de insulina suelen ser más
los agonistas de GLP-1 (y los inhibidores de DPP-4; v. más adelante), pero se des- altas en los pacientes diabéticos de tipo 2 que en los de tipo 1, lo que refleja la
conoce la magnitud de este riesgo, que debe ser mejor estudiado. Se ha descrito existencia de resistencia a la insulina. Se aporta información sobre los compuestos
un aumento de la hiperplasia de células C y de carcinomas medulares de tiroides de insulina y los regímenes de administración disponibles en «Tratamiento con
en animales de laboratorio, pero no está clara su importancia en las personas. insulina», en el apartado «Diabetes de tipo 1» y en la tabla 229-6.
Tratamientos basados en incretinas/inhibidores de DPP-4 Algoritmos terapéuticos
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), una proteasa de serina En la diabetes de tipo 2 es frecuente usar regímenes de múltiples fármacos y se
ubicua, actúan mediante la prevención de la degradación de la GLP-1 endó- han desarrollado algoritmos para orientar el tratamiento; sin embargo, la evidencia
gena, lo que consigue prolongar sus efectos. Los inhibidores de DPP-4, como actual que permite apoyar estas recomendaciones es limitada. En general, se
la sitagliptina, la saxagliptina y la linagliptina, se administran por vía oral en acepta que la metformina debería ser el tratamiento inicial en la mayoría de los
una sola dosis diaria. Igual que los agonistas de GLP-1, es raro que produzcan pacientes y que se añaden más fármacos (si fuera preciso), pero no sustituyen a
hipoglucemia, pero en general no modifican el peso y provocan menos efectos la metformina. La selección de una combinación de fármacos específica depende
secundarios a nivel digestivo. Se ha planteado también la duda ante el riesgo de de una serie de factores, como la eficacia, el coste, el perfil de efectos secundarios
pancreatitis y carcinoma medular de tiroides, pero no está confirmado. (p. ej., hipoglucemia, aumento de peso) y la preferencia del paciente (fig. 229-5).
Otros agentes farmacológicos Monitorización metabólica
Inhibidores de SGLT2 La evaluación mantenida del control glucémico es necesaria para garantizar
La canagliflocina y la dapagliflocina son inhibidores del cotransportador de una evolución óptima de los diabéticos. La determinación de HbA1c, que refleja
glucosa sodio 2 (SGLT2) en el túbulo renal proximal, y su inhibición impide la las concentraciones medias de glucosa durante el período de 2-3 meses previos,
reabsorción de la glucosa filtrada y provoca glucosuria, que se asocia a una diure- debería realizarse de forma habitual en todos los diabéticos, desde el momento
sis osmótica leve con una pérdida de peso modesta. La experiencia que se tiene del diagnóstico y de forma periódica posteriormente. Se deben realizar pruebas
hasta el momento con estos inhibidores de SGLT2 es limitada y se conoce poco cuatrimestrales en los pacientes que hayan modificado recientemente su medi-
sobre su eficacia y toxicidad a largo plazo. El efecto adverso más frecuente es el cación o que no cumplan los objetivos glucémicos. Los pacientes más estables
aumento de las infecciones genitales micóticas; se ha descrito hiperpotasemia, pueden ser valorados dos veces al año. Se recomienda una automonitorización
infecciones de las vías urinarias y reducción de la presión arterial. de las concentraciones de glucosa en sangre en todos los pacientes que reciben
insulina y puede ser útil en los que tratan de conseguir el control deseado de la
Inhibidores de α-glucosidasa glucosa. La monitorización de posibles complicaciones vasculares se analizará
La acarbosa y el miglitol son inhibidores de las enzimas α-glucosidasa en más adelante, en el apartado «Complicaciones vasculares crónicas».
la luz intestinal, que son necesarias para la degradación y absorción de los
hidratos de carbono complejos. El uso de inhibidores de α-glucosidasa retrasa Tratamiento hospitalario
la absorción de hidratos de carbono en el intestino delgado, lo que retrasa el Cada vez se reconoce más que el control de las concentraciones de glucosa en
aporte sistémico de la glucosa en el período posprandial y permite una mejor sangre durante el ingreso hospitalario es un aspecto clínico importante, sobre todo
coordinación con una secreción endógena lenta de insulina. Los inhibidores porque el 40-70% de los pacientes hospitalizados tienen un diagnóstico simultáneo
de la α-glucosidasa se administran con las comidas, no modifican el peso y no de diabetes. Con frecuencia, la diabetes no es el motivo de ingreso y la atención al
producen hipoglucemia cuando se usan en monoterapia. El principal factor control de la glucosa es secundaria a problemas médicos más críticos de otro tipo.
limitante para el uso de estos compuestos son sus efectos secundarios de tipo Sin embargo, la hiperglucemia y la hipoglucemia se asocian a una mala evolución
digestivo, sobre todo la flatulencia y los gases por acción de las bacterias coló- de los pacientes hospitalizados, lo que ha estimulado el desarrollo de algoritmos y
nicas sobre el contenido intestinal. Un ajuste extremadamente lento de la dosis recomendaciones para el control hospitalario de la glucosa, aunque las evidencias
puede evitar este efecto, aunque muchos pacientes no soportan este síntoma. que los apoyan son limitadas. Es evidente que todos los pacientes con una diabetes
de tipo 1 deben seguir recibiendo insulina durante los ingresos hospitalarios.
Pramlintida
La pramlintida es un análogo del péptido amilina, que se cosecreta por Pacientes críticos
las células β junto con la insulina. Los principales efectos de la pramlintida Tras un entusiasmo inicial por el control intensivo de la glucosa (manteni-
son suprimir la producción de glucosa hepática en el período posprandial y miento de una situación cercana a la normoglucemia) en los pacientes críticos,
retrasar el vaciamiento gástrico. Este fármaco se administra por inyección con las evidencias más recientes sugieren que puede resultar lesivo, sobre todo si
las comidas y su uso está aprobado en los pacientes tratados con insulina. Es se asocia a hipoglucemia.A5 Las recomendaciones actuales incluyen la adminis-
frecuente que produzca náuseas y anorexia leve, lo que se traduce en una tración de insulina intravenosa en todos los enfermos críticos en unidades de
pérdida de peso modesta en algunos pacientes. vigilancia intensiva con el objetivo de mantener la concentración de glucosa

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229.  DIABETES MELLITUS 1537

  FIGURA 229-5.  Algoritmo para el tratamiento farmacológico de la diabetes de tipo 2. DPP-4 = dipeptidil peptidasa 4; DPP-4-i = inhibidor de DPP-4; GLP-1 = péptido 1 parecido al
glucagón; GLP-1-RA = agonista del receptor GLP-1; HbA1c = hemoglobina glucosilada; MDI = múltiples inyecciones diarias; SGLT2 = cotransportador de glucosa sodio 2; SU = sulfonilurea;
TZD = tiazolidinediona.

plasmática entre 140 y 180 mg/dl.12 Se recomienda aplicar protocolos de infu- el seguimiento a más largo plazo de la cohorte. La pérdida de peso fue un predictor
sión estandarizados, que incluyen una monitorización frecuente de la glucosa. mayor de la prevención de diabetes y cada kilogramo de peso perdido redujo el riesgo
de diabetes un 16%. Otros estudios han encontrado hallazgos parecidos, incluidos el
Pacientes no críticos estudio de prevención de la diabetes finlandés. Incluso los pacientes que no perdían
Las evidencias que apoyan las recomendaciones de tratamiento específicas en
peso redujeron su riesgo de diabetes si conseguían el objetivo de actividad física.
los pacientes hospitalizados que no están en situación crítica son débiles, porque
esto no se ha estudiado de forma sistemática en los ensayos aleatorizados. Sin
embargo, existe acuerdo de que la administración subcutánea de insulina es el Medicación
tratamiento preferido para controlar la glucosa en la mayoría de los pacientes Se han estudiado varias clases de fármacos antidiabéticos para la prevención de la
diabéticos ingresados (no críticos). En general, se aceptan valores inferiores a diabetes, incluida la metformina, que redujo el riesgo de diabetes un 31% en el Diabe-
140 mg/dl para la concentración de glucosa en ayunas e inferiores a 180 mg/dl en tes Prevention Program. En estudios más pequeños, el inhibidor de la α-glucosidasa
la concentración de glucosa posprandial o al azar, si se puede conseguir este valor acarbosa consiguió reducir de forma modesta el riesgo de diabetes (∼25%). Las
con un riesgo mínimo de hipoglucemia. Es preciso evaluar de forma frecuente la tiazolidinedionas (p. ej., troglitazona y rosiglitazona) también han demostrado efectos
situación del paciente y ajustar las dosis de insulina según necesidad para mante- preventivos de la diabetes, aunque no se emplean de forma generalizada con esta
ner estas glucosas. El uso de insulina basal (v. tabla 229-6) es suficiente en muchos indicación por el temor a la seguridad a largo plazo. Ninguno de estos fármacos está
diabéticos de tipo 2, aunque algunos pueden necesitar dosis prandiales o correc-
aprobado por la Food and Drug Administration para prevenir la diabetes.
toras de insulina de acción corta. Sin embargo, se debería evitar la dependencia
prolongada de «dosis deslizantes» de insulina para tratar la hiperglucemia, porque
es raro que tenga éxito y se asocia a un aumento del riesgo de hipoglucemia. En los Recomendaciones
pacientes estables que siguen un protocolo de alimentación constante y están a Se puede recomendar la modificación del estilo de vida y la metformina en los pacien-
punto de recibir el alta hospitalaria, se puede plantear el uso de los fármacos orales tes con alto riesgo de diabetes.A6 Los candidatos a la prevención son los pacientes que
o inyectables distintos de la insulina que empleen habitualmente. La mayor parte tienen alteraciones definidas de la glucosa (trastorno de la tolerancia a la glucosa o
de los diabéticos de tipo 1 se pueden tratar con un régimen de insulina inyectable glucosa en ayunas alterada) y los que presentan sobrepeso u obesidad más un factor
habitual, pero se debería prestar atención extra al riesgo de hipoglucemia en de riesgo adicional, como los antecedentes familiares de diabetes. El currículum de
el contexto de una comida retrasada u olvidada. El tratamiento con bomba de las intervenciones sobre el estilo de vida empleado en el programa de prevención
insulina puede mantenerse durante el ingreso si el paciente puede controlar el uso de la diabetes está disponible en Internet (http://www.bsc.gwu.edu/dpp/lifestyle/
y el personal hospitalario tiene suficiente experiencia con este tipo de tratamiento.
dpp_part.html) y se ha aplicado de forma amplia en entornos comunitarios, incluido
el YMCA. Tanto la modificación del estilo de vida como la metformina han demos-
trado efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular, pero todavía se
PREVENCIÓN DE LA DIABETES DE TIPO 2 tiene que determinar si las intervenciones para prevenir la diabetes conseguirán una
La notable carga humana y social que determina la diabetes de tipo 2 y la dificultad para frecuencia menor de complicaciones micro- o macrovasculares.
tratarla de forma eficaz cuando está desarrollada la convierten en un objetivo adecuado
para la prevención. Además, la existencia de un estado definido de aumento del ries- Cribado de la diabetes de tipo 2
go, la prediabetes (es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa y de la glucosa en En los pacientes con factores de riesgo para desarrollar una diabetes de tipo 2 se
ayunas), permite identificar a los pacientes con más probabilidad de obtener beneficio. debería plantear el cribado de la diabetes y el trastorno de la regulación de la glucosa.
Las intervenciones que se han estudiado hasta la fecha incluyen cambios en el estilo de Esto resulta especialmente importante, dado que la hiperglucemia puede existir
vida (es decir, pérdida de peso y ejercicio) y varios fármacos antidiabéticos. durante años sin síntomas específicos y hasta el 30% de las personas diabéticas en
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EE. UU. no están diagnosticadas. El cribado permite también identificar a los pacientes
Cambios en el estilo de vida prediabéticos, que pueden beneficiarse de intervenciones preventivas (tabla 229-9).
El estudio de prevención de la diabetes más amplio y prolongado hasta la fecha fue el Se puede realizar el cribado de la diabetes mediante la determinación de la concen-
Diabetes Prevention Program, realizado en EE. UU. desde la década de los noventa. tración de HbA1c o la glucosa en ayunas y la prueba de tolerancia a la glucosa oral,
En este se asignó de forma aleatorizada a los individuos con alto riesgo de sufrir una y la prueba elegida depende de la situación clínica y las preferencias del paciente.
diabetes de tipo 2 por presencia de sobrepeso u obesidad e hiperglucemia prediabé- Se debería plantear el cribado también en niños asintomáticos cuyo IMC esté por
tica (glucosa en ayunas de 95-125 mg/dl y glucosa a las 2 h de 140-199 mg/dl) a un encima del percentil 85 para la edad y sexo y que tengan dos de los siguientes factores
programa de estilo de vida intensivo o a un brazo de tratamiento medicamentoso de riesgo: antecedentes familiares de diabetes de tipo 2; raza/etnia de alto riesgo, o
(metformina o placebo), y se les observó durante una media de 3 años. La interven- evidencia de resistencia a la insulina o rasgos asociados a la misma (acantosis nigricans,
ción sobre el estilo de vida se centró en conseguir una modesta reducción del peso hipertensión, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico o bajo peso para la
(mínimo un 7% del peso corporal) con una dieta baja en calorías y grasas, y actividad edad gestacional al nacimiento). En las gestantes con factores de riesgo de diabetes
física de intensidad moderada durante 150 min/semana. La diabetes incidente se debería descartar una diabetes en la primera visita prenatal. Si no es así, la prueba
(determinada mediante la prueba de tolerancia a la glucosa oral) se redujo un 58% de tolerancia oral a la glucosa con 75 g se debería realizar en todas las gestantes a las
comparada con placebo, aunque la reducción del riesgo fue algo menor (34%) tras 24-28 semanas para descartar una diabetes gestacional.

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1538 229.  DIABETES MELLITUS

TABLA 229-9   C
 RITERIOS PARA EL CRIBADO DE LA DIABETES EN ADULTOS TABLA 229-10   C
 LASIFICACIÓN DE LA HIPOGLUCEMIA YATRÓGENA
ASINTOMÁTICOS EN DIABÉTICOS TRATADOS
Se debería valorar la realización de pruebas en todos los adultos con sobrepeso CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
(IMC > 25 kg/m2) con al menos un factor de riesgo adicional Hipoglucemia grave Episodio de trastorno neurocognitivo que obliga a otras
Inactividad física personas a administrar el tratamiento
Familiar de primer grado con diabetes de tipo 2
Raza/etnia de alto riesgo (p. ej., afroamericano, latino, nativo americano, americano Hipoglucemia sintomática Concentración de glucosa medida ≤ 70 mg/dl que
de las islas del Pacífico o asiático) demostrada coincide con síntomas simpaticosuprarrenales o
Mujeres con antecedentes de diabetes gestacional o madres de un niño de > 4,5 kg neurológicos. El episodio se lo trata el propio paciente
al nacer Hipoglucemia asintomática Concentración de glucosa medida ≤ 70 mg/dl, pero sin
Hipertensión síntomas asociados. La ausencia de síntomas puede
Colesterol ligado a HDL < 35 mg/dl o triglicéridos > 250 mg/dl deberse a la falta de conciencia de la hipoglucemia o a
Mujeres con síndrome del ovario poliquístico un fallo del sistema nervioso autónomo en relación con
Trastornos clínicos asociados a resistencia a la insulina (p. ej., obesidad importante, la hipoglucemia
acantosis nigricans)
Si no existe ninguno de los factores de riesgo, las pruebas se deberían empezar Seudohipoglucemia Síntomas típicos de hipoglucemia, pero glucosa medida
a los 45 años > 70 mg/dl. Los síntomas pueden deberse a un reajuste
Si el resultado es normal, se debería repetir el cribado al menos cada 3 años del sistema de contrarregulación en presencia de un mal
control de la glucosa
HDL = lipoproteína de alta densidad; IMC = índice de masa corporal.
Modificado de American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2014.
Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S8-S16. los episodios prolongados de glucosa circulante muy baja (< 15 mg/dl) pueden
provocar la muerte cerebral, los episodios de hipoglucemia mortal pueden deberse a
otros mecanismos, como las arritmias ventriculares. Los episodios de hipoglucemia
PRONÓSTICO grave son mucho menos frecuentes en los diabéticos de tipo 2 (v. más adelante).
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad crónica y en la mayor parte de los casos En los pacientes con una diabetes tratada, el inicio del episodio de hipogluce-
progresiva, que puede tener consecuencias graves para la salud. Sin embargo, es un mia se debe a un mal ajuste entre las concentraciones de insulina predominantes
proceso extremadamente sensible a los cambios nutricionales y de la forma de vida, y la situación fisiológica basal del individuo. Por tanto, incluso en ausencia de una
que ha resultado eficaz para la prevención y el tratamiento de la diabetes. Además, sobredosis franca de insulina, algunos factores, como la falta de una comida, el
se dispone de varias clases de fármacos antihiperglucemiantes eficaces. Se dispone ejercicio, la pérdida de peso reciente, el alcohol o los fármacos sensibilizantes frente
de bastante evidencia de que una intervención precoz con un abordaje multifactorial a la insulina, pueden ocasionar un desajuste y condicionar que la concentración
para conseguir y mantener el control metabólico, unida a un control intensivo de los plasmática de glucosa tenga tendencia a disminuir. Además, los sistemas de con-
factores de riesgo de la ECV, reduce de forma importante la carga de complicaciones trarregulación que deberían contrarrestar en condiciones normales la reducción de
por la diabetes y mejora la calidad de vida.A7 la glucosa hasta niveles peligrosos pueden estar alterados. En los diabéticos de tipo
1 se puede alterar la secreción de glucagón durante la hipoglucemia al poco tiempo
COMPLICACIONES METABÓLICAS AGUDAS de comenzar la diabetes, aunque se siga secretando glucagón en respuesta a otros
DE LA DIABETES secretagogos, lo que indica un defecto funcional. La liberación de adrenalina durante
Hipoglucemia la hipoglucemia también se vuelve progresivamente defectuosa en la diabetes de
La hipoglucemia yatrógena en los diabéticos es la causa más frecuente de disminución tipo 1 y no se activa hasta que la concentración de glucosa plasmática es menor y la
de la concentración de glucosa en sangre. La hipoglucemia (cap. 230) afecta a las vidas concentración máxima de adrenalina liberada se reduce de forma significativa. Esta
diarias de las personas diabéticas y puede tener un efecto espectacular sobre la calidad reducción de la respuesta de la adrenalina a la hipoglucemia se acompaña de una res-
de vida. Puede generar gran temor, impedir una participación cómoda en actividades puesta neural autonómica atenuada, que provoca un síndrome clínico de alteración de
normales (p. ej., conducir, dormir de forma ininterrumpida), y llevar al paciente y la conciencia de la hipoglucemia. Sin síntomas autónomos, una hipoglucemia leve pasa
al médico a establecer unos objetivos de glucemia más altos, de forma que empeore desapercibida y alcanza fases más avanzadas y peligrosas. Los pacientes que tienen
el control metabólico. Por tanto, la hipoglucemia sigue siendo un factor limitante una alteración de la conciencia de hipoglucemia y una contrarregulación defectuosa
principal en el tratamiento de la diabetes con la mayoría de los medicamentos, sobre tienen el máximo riesgo de sufrir una hipoglucemia grave.
todo con la insulina.13 Parece que la insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia en la diabetes de tipo
Aunque las causas principales de hipoglucemia yatrógena inducida por fármacos 1 es consecuencia de episodios previos de hipoglucemia leve que degradan todavía
son los fármacos estimuladores de la insulina (p. ej., sulfonilureas) y la insulina más la respuesta contrarreguladora. En los experimentos con pacientes no diabéticos,
parenteral, los defectos asociados en alguna parte de la cascada contrarreguladora los episodios repetidos o recientes de hipoglucemia se asocian a una reducción de
contribuyen a una mayor frecuencia y un mayor riesgo de morbimortalidad de la las respuestas autonómicas (adrenalina y noradrenalina), sintomáticas y cognitivas
hipoglucemia en los diabéticos. La respuesta contrarreguladora normal frente a funcionales a episodios posteriores de hipoglucemia, lo que altera los mecanismos
la hipoglucemia y los síntomas típicos de tipo adrenérgico y neuroglucopénico de la defensivos endógenos y los signos clínicos necesarios para la detección de la hipo-
hipoglucemia se describen en el capítulo 230. glucemia. Dado que los pacientes con diabetes de tipo 1 ya tienen una respuesta
El umbral de glucosa plasmática que produce síntomas hipoglucémicos no es contrarreguladora reducida, la insuficiencia autonómica vinculada a la hipoglucemia pue-
constante; es menor tras una hipoglucemia reciente y más alto en los pacientes de influir en el círculo vicioso en el que la hipoglucemia favorece la hipoglucemia. Evitar
con mal control de la glucemia. Sin embargo, en general se acepta que un valor de de forma meticulosa la aparición de la hipoglucemia es la única forma de mejorar la
glucosa automonitorizada de 70 mg/dl o menor debe alertar al paciente o el cuidador, respuesta de adrenalina y revertir la alteración en la conciencia de la hipoglucemia.
independientemente de la presencia de síntomas. Se ha establecido un sistema de Si se compara con la diabetes de tipo 1, la de tipo 2 se asocia a un riesgo mucho
clasificación más detallado para describir la hipoglucemia, que se emplea de forma menor de hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia sigue siendo un grave problema
generalizada en el ámbito de la investigación (tabla 229-10). clínico en esta población. Los episodios de hipoglucemia grave se hacen progresi-
Sin embargo, estas variaciones no se suelen tener en cuenta en la práctica clínica y a vamente más frecuentes en los pacientes cuanto más prolongada es la duración de
menudo se confunde la gravedad de los síntomas con la gravedad del estado fisiológico. la diabetes de tipo 2, en parte por una insuficiencia progresiva de las células β y por
Sin embargo, el paciente puede tener síntomas intensos con una concentración de una mayor dependencia de los tratamientos farmacológicos. El uso de sulfonilureas
glucosa de 50-60 mg/dl, sin evidencia de trastorno cognitivo o peligro inminente, explica una notable proporción de casos de hipoglucemia inducida por fármacos, y se
mientras que otros pueden tener glucemias de 20-40 mg/dl que pueden entrañar ries- han descrito episodios graves caracterizados por coma con todos los fármacos de uso
gos sin notarlo por no presentar los síntomas clásicos. Este hecho tiene implicaciones frecuente. El riesgo hipoglucémico de un fármaco se relaciona con su potencia, con la
de cara a la epidemiología de la hipoglucemia; la mayor parte de los estudios han semivida plasmática y biológica, con su metabolismo y con el uso concomitante de
valorado solo la frecuencia de hipoglucemia grave, dado que los otros episodios tienen otros fármacos. Por ejemplo, la hepatopatía prolonga las acciones hipoglucemiantes
menos probabilidad de estar confirmados. En la diabetes de tipo 1, el DCCT describió de gliburida y glipicida porque estos fármacos se metabolizan parcialmente en el
62 episodios de hipoglucemia grave por 100 años-paciente, aunque puede que el hígado. La nefropatía también puede prolongar de un modo similar la acción de la
riesgo real sea más elevado en el entorno clínico. Un episodio de hipoglucemia grave insulina (porque se altera su eliminación) o potenciar los efectos de los fármacos
puede ser la causa inmediata de muerte en los pacientes con diabetes de tipo 1, y la hipoglucemiantes por otros mecanismos. Otros fármacos antidiabéticos, como
mortalidad recientemente publicada ha oscilado entre el 4 y el 10%. Sigue existiendo la metformina, las tiazolidinedionas y los fármacos basados en incretinas, se han
incertidumbre sobre la relación temporal entre la hipoglucemia y la muerte; aunque asociado a un riesgo medible, pero menor, de hipoglucemia; sin embargo, es raro que

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229.  DIABETES MELLITUS 1539
se produzca una hipoglucemia sintomática, salvo que estos fármacos se combinen Estados hiperglucémicos
con insulina. Los ancianos tienen un especial riesgo de hipoglucemia yatrógena, La CAD y el SHH son las complicaciones hiperglucémicas agudas más graves
porque la intensidad de los síntomas adrenérgicos es menor y el trastorno cognitivo de la diabetes. La CAD se asocia típicamente a estados de deficiencia grave
inducido por la hipoglucemia es mayor. de insulina (es decir, diabetes de tipo 1). Puede aparecer también en raras
ocasiones en la diabetes de tipo 2 cuando existe un estrés extremo, como una
infección grave o un traumatismo, o también como forma de presentación
ABORDAJE CLÍNICO DE LA PREVENCIÓN Tto en una variante de diabetes de tipo 2 (la denominada tendente a la cetosis o
Y DEL TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA diabetes de Flatbush). Por otro lado, el SHH aparece típicamente en la diabetes
de tipo 2. Sin embargo, en ocasiones resulta dudosa la distinción entre estas
Los pacientes diabéticos deben estar bien informados sobre los síntomas de dos situaciones clínicas (p. ej., los pacientes con un SHH pueden debutar con
la hipoglucemia y los factores que predisponen a su desarrollo: el momento y cetosis y acidosis), y estos dos procesos se consideran parte de un espectro de
contenido de las comidas, el ejercicio y el efecto a lo largo del tiempo de los descompensación metabólica grave. A pesar de un tratamiento intensivo, la mor-
fármacos utilizados (sobre todo de la insulina). Los pacientes también deberían
ser conscientes de que la precisión de algunos glucómetros domésticos pue-
talidad sigue siendo elevada en ambos cuadros y se aproxima al 5% en la CAD
de ser menor en los valores de hipoglucemia y que los síntomas simpaticosu- y al 15% en el SHH. La mortalidad se asocia a las edades extremas (es decir,
prarrenales típicos pueden disminuir durante los años de diabetes. Se debería muy jóvenes y muy ancianos) y a la comorbilidad, pero también a la gravedad
evaluar con cuidado el antecedente de hipoglucemia de repetición y tratar del episodio o a la enfermedad que la precipitó. Por tanto, además de corregir
de determinar si el paciente ha presentado episodios no diagnosticados. Por los desequilibrios hidroelectrolíticos y administrar insulina, el tratamiento debe
ejemplo, la aparición de sudoración nocturna no explicada o un estado de incluir un reconocimiento y un tratamiento rápidos de cualquier enfermedad
obnubilación mental al levantarse por la mañana pueden relacionarse con una o acontecimiento precipitante. En la tabla 229-12 se recoge una clasificación
hipoglucemia nocturna y se deberían investigar. Se debe animar a los pacientes de los trastornos precipitantes que se asocian con mayor o menor frecuencia a
a documentar los episodios de hipoglucemia y contactar con los profesionales la CAD y el SHH.
sanitarios ante la aparición de episodios inesperados o más frecuentes.
La tabla 229-11 enumera varios factores de riesgo de hipoglucemia grave. Los
pacientes con estas características exigen una mayor vigilancia, tanto a la hora de
elegir el régimen terapéutico como de reconocer y tratar los episodios agudos.
La mayor parte de los episodios de hipoglucemia leve o moderada los puede
tratar el propio paciente mediante la ingesta de hidratos de carbono de acción TABLA 229-12   P
 RECIPITANTES DE UNA CETOACIDOSIS
DIABÉTICA Y DE UN ESTADO DE HIPERGLUCEMIA
rápida, como comprimidos o geles de glucosa o alimento (zumos, bebidas HIPEROSMOLAR
gaseosas azucaradas o una comida). La cantidad de hidratos de carbono que
se debe ingerir son unos 15 g, lo que aumenta la glucemia unos 15 mg/dl. Es MÁS FRECUENTES
importante saber que los alimentos ricos en grasa retrasan la absorción de la Tratamiento inadecuado con insulina o falta de cumplimiento
glucosa y son menos eficaces. Si la concentración de glucosa plasmática sigue Diabetes de nueva aparición
siendo inferior a 70 mg/dl y los síntomas no desaparecen en 15 min, el paciente Infecciones
debería tomar otros 15 g de hidratos de carbono más. Dado que la respuesta Infarto de miocardio
glucémica a la glucosa oral es relativamente transitoria, se recomienda comer
un tentempié o una comida poco después de corregir la hipoglucemia. OTROS FACTORES PRECIPITANTES
Se recomienda el tratamiento parenteral de la hipoglucemia en los pacientes Accidente cerebrovascular
que no quieren o no pueden tomar hidratos de carbono (p. ej., por alteración del Embolia pulmonar aguda
estado mental) o cuando presentan una hipoglucemia inducida por sulfonilureas Pancreatitis aguda
(que puede ser prolongada). La administración de glucosa intravenosa (25 g) es Trombosis intestinal o mesentérica
el tratamiento preferido para la hipoglucemia. El glucagón parenteral (1 mg sub- Intoxicación alcohólica
cutáneo) es una alternativa, sobre todo en los diabéticos de tipo 1 que pueden Endocrinopatías: síndrome de Cushing, tirotoxicosis, acromegalia
tener que recibir tratamiento por una hipoglucemia grave administrado por sus Quemaduras graves
familiares. Dado que el glucagón estimula la secreción de insulina, además de Hipertermia
fomentar la producción de glucosa, es menos eficaz en los diabéticos de tipo 2. Hipotermia
La hipoglucemia nocturna puede plantear un problema especialmente Fármacos: clozapina, olanzapina, cocaína, litio, simpaticomiméticos, corticoesteroides,
importante en la diabetes de tipo 1. Puede ser asintomática y no sospecharse, diuréticos tiacídicos
porque es raro medir la concentración de glucosa plasmática durante la noche.
Los factores de riesgo de hipoglucemia nocturna incluyen un aumento de la
actividad física en las 24 h previas, algunos regímenes de insulina (p. ej., uso de
NPH o insulina regular), el contenido de las comidas (p. ej., cantidad de grasa) BIOPATOLOGÍA
y el consumo de alcohol. Además, el sueño se asocia a una reducción de la res- La patogenia de la CAD y del SHH depende del tipo de diabetes de base. Las tres
puesta autonómica frente a la hipoglucemia. En este momento, el único abor- características bioquímicas fundamentales de la CAD (hiperglucemia, cetosis
daje práctico para detectar la hipoglucemia nocturna es la automonitorización y acidosis) son consecuencia de los efectos combinados de una deficiencia de
regular durante la noche (3:00 h) o el uso de monitores de glucosa continuos con insulina circulante y del exceso de hormonas contrarreguladoras. Este entorno
alarma. Algunos pacientes con hipoglucemia nocturna presentan alteraciones
del sueño, cefalea matutina, fatiga crónica o depresión. Los niños, en con-
hormonal favorece el aporte de sustratos procedentes del músculo (aminoá-
creto, pueden debutar con enuresis o convulsiones. Las estrategias orientadas cidos, lactato, piruvato) y del tejido adiposo (ácidos grasos libres, glicerol) al
a prevenir la hipoglucemia nocturna incluyen la ingesta de tentempiés «de hígado, donde se convierten en glucosa o cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato,
acción prolongada» al acostarse (hidratos de carbono de absorción lenta, como acetoacetato, acetona). Esto condiciona una liberación de glucosa y cetonas a
maicena cruda) y la monitorización regular de la concentración de glucosa en la circulación a una velocidad mayor de la que se utilizan, lo que determina una
sangre al acostarse. Se ha descrito que la glucosa en este momento es altamente hiperglucemia grave (> 250 mg/dl), cetoacidosis (pH arterial < 7,3) y diuresis
predictiva de la aparición posterior de hipoglucemia durante el sueño. osmótica, que fomenta la deshidratación y la pérdida de electrólitos. En el SHH,
a pesar de que el glucagón está aumentado en niveles similares, la presencia de
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algo de insulina endógena modula la cetosis, aunque la concentración de glucosa


plasmática en el SHH supera típicamente los 600 mg/dl, mientras que en la CAD
suele superar los 250 mg/dl.
TABLA 229-11   F ACTORES DE RIESGO DE HIPOGLUCEMIA GRAVE
EN PACIENTES DIABÉTICOS En ambos procesos, la depleción de líquidos juega un papel clave en el incremento
espectacular de la glucosa circulante. De hecho, la hiperosmolalidad asociada a la
Juventud (niños) CAD y el SHH se relaciona mejor con el nivel de función cognitiva y neurológica
Ancianos que reciben sulfonilureas o insulina del paciente, y el tratamiento de estos dos procesos se basa en recuperar el equilibrio
Alteración de la conciencia
hídrico. Por último, se han invocado otros factores, como otras hormonas (como
Consumo de etanol
Ejercicio agotador en las 24 h previas la adrenalina, la hormona del crecimiento y el cortisol), citocinas proinflamatorias
Antecedentes de hipoglucemia reciente (como el factor de necrosis tumoral α y las interleucinas 1β, 6 y 8) y marcadores de
Uso de pentamidina, quinina o β-bloqueantes no selectivos peroxidación lipídica, además del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la
Enfermedad concomitante, como sepsis o insuficiencia hepática, renal o cardíaca proteína C reactiva. No está claro si todos estos factores son sencillamente «mar-
Diabetes de tipo 1 con antecedentes de hipoglucemia grave de repetición cadores de estrés», que reflejan el trastorno en el estado metabólico, o verdaderos
Mejora rápida reciente de HbA1c hasta normalizarse factores patógenos.

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1540 229.  DIABETES MELLITUS
CETOACIDOSIS DIABÉTICA Se debería tener especial cuidado a la hora de interpretar los valores de cetonas
MANIFESTACIONES CLÍNICAS en el suero u orina. Como no se dispone con facilidad de las determinaciones cuan-
La CAD (cap. 118) puede suponer el debut de una diabetes de tipo 1, pero los titativas de β-hidroxibutirato y acetoacetato, el diagnóstico rápido suele exigir una
cambios en la práctica médica en el mundo desarrollado durante las últimas décadas evaluación cualitativa de las cetonas séricas mediante el uso de diluciones de suero y
han permitido un diagnóstico más precoz de esta enfermedad, y ahora la mayor parte tiras reactivas (p. ej., Ketostix®) o comprimidos (p. ej., Acetest®), que dependen de
de los casos infantiles se detectan y tratan antes de que se produzca una cetoacidosis. la reacción del nitroprusiato con el acetoacetato. Sin embargo, la acetona reacciona
Por eso, la CAD aparece con mayor frecuencia en los pacientes con una diabetes débilmente con el nitroprusiato y el β-hidroxibutirato no reacciona en absoluto; por
establecida, a menudo en presencia de una enfermedad coexistente o por un mal cum- eso, los resultados de las pruebas cualitativas de cetonas pueden ser erróneamente
plimiento del tratamiento. Por ejemplo, un paciente puede no ser capaz de mantener bajos. Además, la presencia de acidosis intracelular determina que las concentraciones
una hidratación adecuada durante una enfermedad, como una gastroenteritis viral, y de β-hidroxibutirato sean en general mucho más altas que las de acetoacetato, lo que
puede olvidarse de administrarse la insulina porque no puede comer. Un componente puede ocultar todavía más el grado de cetoacidosis real. Por el contrario, cuando
clave del programa de tratamiento de la diabetes es la educación sobre las reglas para se inicia el tratamiento con insulina, la reacción de nitroprusiato puede dar una
los «días de enfermedad», que se centra en la prevención domiciliaria de la CAD impresión «falsa» de cetoacidosis mantenida durante horas e incluso días. Esto se
(p. ej., monitorización frecuente de la glucosa en sangre, determinación de las cetonas debe a que la acetona no ácida se elimina lentamente de la circulación y porque, al
en suero u orina, ingesta de líquidos, determinación de las dosis de insulina o de pro- mejorar la acidosis, el β-hidroxibutirato se convierte en acetoacetato, dando la falsa
blemas de administración). También pueden estar implicados factores conductuales; impresión de que la cetosis está empeorando.
algunos pacientes jóvenes pueden no administrarse de forma deliberada la insulina
para tratar de perder peso o llamar la atención acerca de una situación disfuncional
en su hogar. Esto se debería sospechar ante episodios repetidos de CAD. TRATAMIENTO Tto
La historia clínica de la CAD típicamente incluye un deterioro en varias horas a
días, con poliuria, polidipsia y otros síntomas de hiperglucemia progresivos. Otros La figura 229-6 resume el tratamiento de la CAD y el SHH.
rasgos clínicos frecuentes son debilidad, obnubilación, náuseas y anorexia. El dolor En las primeras horas de tratamiento, las principales consideraciones son
abdominal alto sin localización concreta en los pacientes con una CAD puede recuperar el volumen intravascular, corregir la hipoperfusión tisular y recuperar
recordar a un abdomen agudo. La reducción de la motilidad del tubo digestivo o, en la sensibilidad a la insulina. En la CAD, pueden encontrarse grandes deficiencias
casos graves, el íleo paralítico puede contribuir a la confusión diagnóstica. Las náuseas de agua corporal total (5-10 l), de sodio (5-10 mEq/kg) y de otros electrólitos
y los vómitos son síntomas que indican la necesidad de tratamiento hospitalario, (cap. 118). Estas pérdidas pueden ser incluso más graves en el SHH, que se
desarrolla típicamente durante un tiempo más prolongado. Aunque las pérdidas
porque impiden la ingesta de líquidos orales. Los hallazgos físicos en la CAD son de agua suelen ser superiores a las de sodio, casi siempre resulta preferible
principalmente secundarios a la deshidratación, a la hiperosmolalidad y a la acidosis comenzar la reposición de líquidos con salino normal isotónico (solución de
y entre ellos están la sequedad de piel y mucosas, una menor presión venosa yugular, NaCl al 0,9%) para conseguir recuperar el volumen intravascular de una forma
taquicardia, hipotensión ortostática, depresión de la función mental y respiraciones eficiente. Los regímenes de reposición de líquido varían, aunque es frecuente
rápidas y profundas (respiración de Kussmaul). administrar 1 l de salino normal durante la primera hora y luego seguir con una
infusión continua de NaCl al 0,45 o al 0,9%, según la concentración de sodio
corregida, el estado hemodinámico del paciente y la valoración clínica de la
DIAGNÓSTICO perfusión tisular. Además, se debería ajustar la velocidad de infusión (habitual-
En la CAD, las concentraciones de glucosa pueden variar desde elevaciones modestas mente 250-500 ml/h) según las respuestas bioquímicas, y la edad y situación
a superar los 1.000 mg/dl, la concentración de bicarbonato sérico disminuye por clínica del paciente (p. ej., oliguria o ECV de base). En los niños se prefieren en
debajo de 18 mEq/l y existe un exceso de hiato aniónico, que en general es propor- general las soluciones isotónicas, porque es menos probable que aceleren el
cional a la reducción del bicarbonato sérico (tabla 229-13). Puede superponerse desplazamiento de agua desde el espacio intracelular en comparación con las
soluciones hipotónicas, fenómeno que contribuye al edema cerebral. Cuando
una hipercloremia si el paciente mantiene una FG adecuada y consigue intercambiar la concentración de glucosa en sangre disminuye por debajo de 250 mg/dl, se
cetoácidos por cloruro a nivel renal. El grado de depresión del pH arterial depende debería añadir dextrosa a los líquidos intravenosos para evitar la hipoglucemia
principalmente de la compensación respiratoria. En los casos leves, el pH puede osci- inducida por insulina posterior, dado que puede ser necesario administrar
lar entre 7,2 y 7,3; en los casos graves, puede disminuir por debajo de 7. En ocasiones, insulina de forma continuada para corregir la acidemia persistente.
un cierto grado de alcalosis metabólica superpuesta (p. ej., causada por los vómitos Aunque tanto en la CAD como en el SHH existe resistencia a la insulina, no
o por el uso de diuréticos) puede ocultar la verdadera gravedad de la cetoacidosis. es necesario administrar dosis suprafisiológicas de insulina y es probable que
Un hiato aniónico desproporcionado para la reducción del bicarbonato debería hacerlo induzca hipopotasemia, hipofosfatemia y una hipoglucemia tardía. El
sugerir esta posibilidad. Otros trastornos analíticos frecuentes en la CAD son una régimen de sustitución de insulina típico emplea una embolada intravenosa
reducción de la concentración de sodio medida en el suero (por la hiperosmolaridad de 0,15 U/kg de insulina de acción rápida (p. ej., regular), seguida de 0,1 U/kg/h
posteriormente. La administración intravenosa es la forma más predecible de
y el consiguiente desplazamiento osmótico del agua intracelular al espacio intravas- conseguir que la insulina alcance los tejidos diana, sobre todo en los pacientes
cular), la uremia prerrenal y el aumento de la amilasa sérica. Esta última suele tener con una hipovolemia grave, que tienen una reducción del flujo de sangre
un origen no pancreático y puede llevar al diagnóstico erróneo de pancreatitis. Puede periférico. Si no es posible administrar la insulina intravenosa, las vías intramus-
encontrarse una concentración de potasio, fosfato y magnesio normal, elevada o baja cular o subcutánea son una alternativa. Sería ideal que la concentración de
cuando se diagnostica una CAD; sin embargo, las deficiencias importantes de estos glucosa se redujera a una velocidad constante y predecible (50-75 mg/dl/h),
electrólitos se encuentran de forma invariable en relación con la diuresis osmótica y por lo que es importante monitorizar las concentraciones de glucosa cada hora
se hacen aparentes durante el tratamiento. La concentración de triglicéridos séricos durante el tratamiento con insulina para garantizar que la velocidad de dis-
a menudo está elevada, lo que refleja el trastorno del metabolismo de los lípidos en minución es adecuada. Las concentraciones de glucosa en sangre no deberían
presencia de una deficiencia de insulina. El recuento de leucocitos está típicamente disminuir demasiado rápido, sobre todo en los niños pequeños, en los que
una corrección acelerada de las concentraciones de glucosa plasmática se ha
elevado; la hemoglobina y el hematocrito pueden estar altos, como reflejo de la asociado a edema cerebral.
contracción de volumen.

TABLA 229-13   C
 RITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD) Y DEL SÍNDROME HIPERGLUCÉMICO HIPEROSMOLAR (SHH)
CRITERIO CAD LEVE CAD MODERADA CAD GRAVE SHH
Concentración de glucosa plasmática (mg/dl) ≥ 250 ≥ 250 ≥ 250 ≥ 600
Osmolalidad efectiva del suero (mOsm/kg) Variable Variable Variable ≥ 320
Cetonas en orina o suero (reacción de nitroprusiato) Positivas Positivas Positivas De negativas a bajas
pH arterial 7,25-7,3 7-7,24 <7 > 7,3
Bicarbonato sérico (mEq/l) 15-18 10-15 < 10 > 15
Hiato aniónico (mEq/l) > 10 > 12 > 12 Variable, en general < 12
Estado mental típico Alerta Obnubilado Estupor o coma Estupor o coma

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229.  DIABETES MELLITUS 1541
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  FIGURA 229-6.  Tratamiento de la cetoacidosis diabética (CAD) y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH). amp. = ampolla; ECG = electrocardiograma; GA = gasometría
arterial; i.v. = vía intravenosa; PA = presión arterial.

Cuando se consigue una concentración de glucosa estable de 150-250 mg/ tratamiento médico con insulinas de acción prolongada y corta para acercarse
dl y se resuelve la acidosis con hiato aniónico, se podrá empezar a administrar al régimen ambulatorio deseado. Se debería evitar una «dosificación oscilante de
insulina subcutánea y suspender la infusión intravenosa de la misma. En la CAD insulina regular», porque este tratamiento es reactivo frente a la hiperglucemia
es importante solapar la administración intravenosa y subcutánea durante al y las oscilaciones en la glucemia no permitirán un alta segura del paciente. La
menos 1-2 h para evitar la cetoacidosis por rebote cuando las concentraciones dosis y la frecuencia de la insulina dependen de múltiples factores, como el
de insulina disminuyen de forma precipitada. Tras conseguir la estabilización peso corporal, la comorbilidad, la sensibilidad a la insulina y la eficacia de los
y reiniciar la ingesta de alimentos orales, se debería iniciar (o retomar) el regímenes terapéuticos previos.

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1542 229.  DIABETES MELLITUS
En general, es preciso reponer el potasio en la CAD. Una hipopotasemia franca de secretar insulina, suficiente para suprimir la lipólisis y evitar una producción
puede producir debilidad muscular, calambres y náuseas; la hiperpotasemia y significativa de cetoácidos. Sin embargo, algunos diabéticos de tipo 2 con depresión de
la hipopotasemia se asocian a arritmias cardíacas. Incluso en ausencia de una la secreción de insulina endógena pueden ser incapaces de suprimir la producción
hipopotasemia grave, los pacientes presentan una deficiencia significativa de de cetonas por completo en presencia de un aumento de las hormonas contrarregula-
potasio corporal total (aproximadamente 3-7 mEq/kg), y las concentraciones doras asociado a una enfermedad física. Sin embargo, como los pacientes con un SHH
de potasio sérico medidas pueden ser normales o altas, dado que la acidosis muestran unas concentraciones de insulina más elevadas en la vena porta que los pacien-
y la insuficiencia renal pueden enmascarar la deficiencia de potasio. Cuando tes con una CAD, la producción de cetoácidos hepáticos es cuantitativamente inferior y
se infunde insulina, el potasio se desplaza hacia el espacio intracelular, lo que
solo aparece una acidosis leve. En el SHH, cuando no existen alteraciones acidobásicas
reduce todavía más la concentración de potasio, que alcanza niveles que pueden
desencadenar arritmias con riesgo vital. Además, el aporte de líquidos condicio- simultáneas, es raro que el pH arterial disminuya por debajo de 7,3 y las concentraciones
na la dilución del potasio extracelular, y esto mejora la perfusión renal y aumenta de bicarbonato sérico típicamente no descienden por debajo de 18 mEq/l.
la excreción urinaria de potasio. Por eso se debería iniciar el aporte de potasio en En el SHH, la gravedad clínica y el nivel de conciencia se suelen correlacionar con
cuanto se establece que el paciente no se encuentra en insuficiencia renal. Un la gravedad y la duración de la hiperosmolaridad. Los signos clínicos indican una
potasio bajo (< 3,5 mEq/l) necesita un tratamiento rápido con hasta 40 mEq/h, deshidratación grave; los síntomas digestivos son menos frecuentes que en la CAD.
mientras que las concentraciones séricas «normales» (3,5-5 mEq/l) exigen una Se pueden encontrar una serie de alteraciones neurológicas, a menudo reversibles,
repleción menos intensiva del potasio (10-30 mEq/h), asumiendo que la diuresis incluidas crisis convulsivas de gran mal o focales, reflejos plantares extensores, afasia,
sea adecuada. En los pacientes que pueden haber perdido potasio por motivos deficiencias motoras o sensitivas en un hemicuerpo y deterioro de un síndrome mental
adicionales, como el uso de diuréticos o las pérdidas digestivas, será preciso
orgánico previo. El cuadro analítico viene dominado por los efectos de una diabetes
administrar más suplementos de potasio.
En la mayor parte de los pacientes con una CAD leve a moderada, los cetoáci- no controlada y de la deshidratación; se altera la función renal, la hemoglobina y el
dos se eliminan de forma espontánea con medidas terapéuticas convencionales hematocrito se encuentran elevados, y las pruebas de función hepática pueden ser
y resulta innecesaria la corrección del pH con álcalis (como el bicarbonato). La anómalas por la presencia de una esteatosis hepática de base. Aunque cabe esperar
supresión de la lipólisis con la insulina reduce el flujo de ácidos grasos libres que una hiperglucemia grave reduzca la concentración de sodio sérico medida, no es
hacia el hígado y bloquea la cetogenia, y los cetoácidos circulantes se eliminan infrecuente encontrar concentraciones de sodio normales e incluso altas por la gravedad
y oxidan, con la consiguiente regeneración del bicarbonato y la recuperación de la deshidratación. Es posible medir de forma directa la osmolaridad o bien estimarla.
del pH arterial. Sin embargo, en los casos de acidosis grave (pH < 6,9-7) puede
estar indicado administrar bicarbonato si el cuadro clínico así lo exige (p. ej.,
hipotensión sin respuesta a los líquidos, disfunción cardíaca, agotamiento res-
piratorio). El tratamiento con bicarbonato se debería emplear con cuidado y TRATAMIENTO Tto
solo en las dosis mínimas necesarias para estabilizar al paciente, porque puede
agravar la hipopotasemia. Además, el bicarbonato produce un desplazamiento El abordaje terapéutico del SHH se parece al de la CAD y exige un control
a la izquierda súbito de la curva de disociación de la oxihemoglobina, de forma intensivo de los líquidos y electrólitos (v. fig. 229-6). Es importante recordar
que puede alterar el aporte de oxígeno a los tejidos. Por tanto, cuando se admi- que los pacientes con un SHH suelen tener una contracción de volumen más
nistra tratamiento con alcalinos, se deberían administrar cantidades pequeñas llamativa y por definición no tienen acidosis o muestran un grado mínimo de
lentamente: 50 mEq de NaHCO3 durante 1 h si el pH arterial es 6,9-7 y 100 mEq la misma. Es importante realizar una reanimación con volumen adecuada antes
durante 2 h si el pH es inferior a 6,9. Tras administrar el bicarbonato, se debería de administrar la insulina, porque los desplazamientos de líquido intracelular
controlar el pH arterial (y la concentración sérica de potasio) cada 2 h e inte- que se producen cuando disminuyen las concentraciones de glucosa pueden
rrumpir el tratamiento con alcalinos cuando el pH se incremente por encima de 7. empeorar la perfusión tisular sistémica. De hecho, las concentraciones de
En presencia de una CAD, las pérdidas de potasio son como promedio glucosa suelen reducirse de forma notable con la mera hidratación, en parte
3-7 mmol/kg y las de magnesio llegan a 1-2 mEq/kg. El fosfato se desplaza porque mejora la perfusión renal, lo que fomenta la glucosuria. En general no es
extracelularmente durante los estados hiperosmolares, de forma que las concen- necesaria la coadministración de dextrosa con la insulina, como se recomienda
traciones séricas iniciales pueden estar falsamente incrementadas y pueden en los pacientes con una CAD para permitir la eliminación de las cetonas y la
disminuir con rapidez durante el tratamiento. Las complicaciones de la hipofos- resolución de la acidosis. Además, como la acidosis de repetición es menos
fatemia suelen aparecer cuando las concentraciones séricas son inferiores a probable, los pacientes pueden pasar directamente de la insulina en infusión a
1 mg/dl y entre ellas están debilidad muscular y respiratoria, alteración de la fun- inyecciones subcutáneas de la misma. Como las alteraciones del estado mental
ción cardíaca sistólica y anemia hemolítica. La repleción de potasio se debería (y, en algunos casos, el coma) son un rasgo frecuente en el SHH, se debería pres-
emplear en los pacientes con concentraciones de fosfato sérico inferiores a 1 mg/ tar atención al estado respiratorio y la protección adecuada de la vía respiratoria.
dl y en los casos con evidencia de afectación cardíaca o respiratoria, hipoxia o También se debería buscar de forma diligente la enfermedad precipitante de
anemia hemolítica. Un método eficaz para reponer el fosfato es aportar entre un base, recordando que los pacientes con SHH típicos son ancianos y pueden tener
tercio y la mitad de las pérdidas de potasio (se ha comentado anteriormente) en una ECV franca o subclínica. La alteración de la función cardíaca, que también es
forma de fosfato de potasio. En las hipofosfatemias graves, puede ser necesaria frecuente en los ancianos, debe tenerse en consideración a la hora de reanimar
la administración cuidadosa de pequeñas cantidades adicionales de fosfato de a los pacientes con líquidos intravenosos.
potasio intravenoso. Como se une al calcio, la tetania hipocalcémica puede com- Una vez resuelto el episodio de SHH, algunos pacientes pueden ser tratados
plicar el tratamiento con fosfatos, salvo que se aporten también suplementos con fármacos orales. Sin embargo, la aparición de un SHH implica un grado signi-
de magnesio. Por este motivo, se deberían monitorizar las concentraciones de ficativo de deficiencia de insulina y en consecuencia siempre se considera mejor
calcio, fosfato y magnesio sérico durante cualquier infusión de fosfato. prescribir inyecciones de insulina antes de dar de alta al paciente y reservarse
la decisión sobre la idoneidad de emplear fármacos orales hasta que se pueda
monitorizar y reevaluar la evolución del paciente en situación ambulatoria.

SÍNDROME HIPERGLUCÉMICO HIPEROSMOLAR


MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El estado metabólico que antes se conocía como estado o coma hiperosmolar hiper- COMPLICACIONES VASCULARES CRÓNICAS
glucémico no cetósico ha sido rebautizado como síndrome hiperosmolar hiperglucémico EPIDEMIOLOGÍA
(SHH) para descartar dos puntos importantes: 1) puede existir un grado variable de La principal carga clínica asociada a la diabetes de larga evolución es la aparición de
cetosis (y acidosis) en el SHH, y 2) las alteraciones del nivel de conciencia generalmen- enfermedad vascular, que incluye las complicaciones microvasculares características
te no llegan al coma. De hecho, solo el 10% de los pacientes con un SHH desarrollan (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y una ateroesclerosis acelerada de vasos medianos
un coma franco, y un porcentaje parecido no presentan signos de ningún cambio del y grandes. La diabetes es la causa principal de insuficiencia renal, de amputaciones no
estado mental. Los principales factores de riesgo del SHH incluyen edad avanzada (la traumáticas de los miembros inferiores y de nuevos casos de ceguera en adultos de
mayor parte de los casos afectan a personas de 65 años o más) y trastornos cognitivos EE. UU. La diabetes es también una causa importante de enfermedad coronaria, insufi-
(es decir, alteración en la capacidad de reconocer la sed u obtener acceso al agua). ciencia cardíaca e ictus y es la séptima causa de muerte en EE. UU. Las complicaciones
Como se muestra en la tabla 229-13, las características del SHH son hiperosmolari- microvasculares guardan una relación directa con la hiperglucemia, y los principales
dad (> 320 mOsm/l) e hiperglucemia (> 600 mg/dl) graves. La hiperglucemia grave factores de riesgo son la duración de la diabetes y la intensidad del aumento de la
aparece porque los pacientes no consiguen consumir suficiente cantidad de líquido glucosa. Otros factores, como la susceptibilidad genética, el tabaquismo y los trastornos
como para adaptarse a la enérgica diuresis osmótica. La consiguiente alteración de la concomitantes, como la hipertensión, también contribuyen al riesgo de complicaciones
función renal contribuye a reducir todavía más la excreción renal de glucosa y esto (fig. 229-7). Las complicaciones microvasculares diabéticas aparecen en la diabetes de
condiciona una notable elevación de la glucosa en sangre, que puede llegar a superar tipos 1 y 2, pero, dado que la mayor parte de los diabéticos de tipo 1 desarrollan más
1.000 mg/dl. A diferencia de lo que sucede en la CAD, aunque las concentraciones de jóvenes la enfermedad, el riesgo durante la vida de complicaciones es más elevado.
glucosa suelen ser más elevadas, en el SHH no se suelen observar cetosis ni acidosis Durante mucho tiempo se ha sospechado un papel central de la hiperglucemia
graves. Esto posiblemente se explique por la presencia de cierta capacidad residual en la aparición de las complicaciones diabéticas, y al final se comprobó en el estudio

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229.  DIABETES MELLITUS 1543
de referencia DCCT, publicado en 1993.14 En este estudio se asignó de forma alea- BIOPATOLOGÍA
torizada a 1.441 adolescentes y adultos jóvenes con una diabetes de tipo 1 a recibir Los mecanismos celulares y moleculares que influyen en las lesiones tisulares hiper-
tratamiento convencional para evitar la hipoglucemia o hiperglucemia sintomáticas glucémicas son complejos y todavía se están analizando. Ahora se sabe que participan
(tratamiento convencional en aquel momento) o un tratamiento experimental orien- múltiples vías interrelacionadas, incluidas cuatro que han recibido la máxima atención
tado a conseguir casi la normoglucemia. El grupo experimental fue tratado de forma como mediadores claves en las vasculopatías (fig. 229-8).
intensiva con múltiples inyecciones diarias de insulina o mediante el uso de una
bomba de insulina subcutánea continua; frecuentes autodeterminaciones de la Productos finales de la glucación avanzada
glucosa en sangre, y adopción de algoritmos detallados para orientar al paciente Los productos finales de la glucación avanzada (PFGA) son un grupo heterogéneo
a la hora de determinar la dosis de insulina durante las comidas y en respuesta a la de compuestos, que se forman mediante la interacción no enzimática de la glucosa
glucosa y el ejercicio. Durante el estudio se observó que las concentraciones medias con los grupos amino de las proteínas. Este proceso se produce de forma continua in
de HbA1c fueron del 7,2% en el grupo de tratamiento intensivo frente al 9% en el vivo, pero se acelera de forma importante en presencia de hiperglucemia. De hecho,
grupo convencional. Los incuestionables resultados del DCCT demostraron una el uso de la prueba de HbA1c para medir el nivel de glucemia crónico es consecuencia
frecuencia sustancialmente inferior de retinopatía, nefropatía y neuropatía en el de las observaciones de la glucosilación de las subfracciones de la hemoglobina
grupo de tratamiento intensivo, y esto generó cambios importantes en el abordaje del adulta. Las concentraciones de los PFGA en suero y tejido (p. ej., en el colágeno de
tratamiento de la diabetes en EE. UU. y a nivel mundial. Los resultados del UKPDS, la piel) se correlacionan con las complicaciones vasculares diabéticas y las concen-
realizado sobre una cohorte de pacientes con diabetes de tipo 2 recientemente traciones medias de glucosa a lo largo del tiempo. Los PFGA pueden modificar las
diagnosticada, confirmaron más tarde los beneficios de un control más intensivo de propiedades y las funciones de las proteínas de vida prolongada, como el colágeno y
la glucosa en la prevención de las complicaciones microvasculares. Estos estudios, la elastina, ocasionando rigidez vascular y aumento del grosor de la membrana basal.
entre otros, han aportado evidencias convincentes de que la hiperglucemia es la fuerza Los PFGA se unen a receptores específicos en la superficie celular (p. ej., receptores
responsable de la enfermedad microvascular diabética. De hecho, el seguimiento de PFGA [RPFGA]), sobre todo en los macrófagos y las células endoteliales, y esto
a largo plazo de la cohorte DCCT ha demostrado que los beneficios encontrados activa las cascadas de transmisión de señales, que fomentan la inflamación y el estrés
en el grupo de tratamiento intensivo persistían durante al menos una década des- oxidativo. Por ejemplo, la interacción entre los PFGA y sus receptores activa el factor
pués de la finalización del estudio, aunque las concentraciones de HbA1c acabaron de transcripción NF-kB, ocasionando múltiples cambios patológicos en la expre-
convergiendo en los dos grupos de tratamiento. Esto sugiere que los mecanismos que sión génica. Además, los PFGA formados intracelularmente alteran la función de
determinan las complicaciones microvasculares están condicionados por el entorno muchas proteínas celulares importantes. Los estudios en modelos animales aportan
metabólico predominante. evidencias fuertes de que la formación de PFGA es un proceso clave implicado en
la lesión hiperglucémica. Sin embargo, hasta la fecha, los estudios sobre compuestos
anti-PFGA (p. ej., aminoguanidina) no han conseguido demostrar su eficacia en la
prevención o reducción de las complicaciones diabéticas en las personas.

Aumento del flujo en la vía de los polioles


El metabolismo de la glucosa a través de la vía de la aldosa reductasa suele ser menor,
porque esta enzima presenta una afinidad baja por la glucosa. Sin embargo, en presen-
cia de hiperglucemia intracelular (que sucede con más frecuencia en los tejidos que no
pueden regular a la baja la captación de glucosa, como las neuronas y las células endote-
liales), aumenta el flujo a través de esta vía y esto determina la acumulación de sorbitol
con actividad osmótica en el interior celular. Se produce así un aumento de la osmola-
ridad celular, además de un incremento del estrés oxidativo por depleción de la forma
reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato y el glutatión reducido.
Se ha propuesto usar inhibidores de la aldosa reductasa como estrategia terapéutica
para reducir las complicaciones diabéticas. Las evidencias disponibles de ensayos
clínicos no apoyan su uso, aunque se sigue investigando de forma activa en este tema.

Activación de la proteína cinasa C


  FIGURA 229-7.  Factores relacionados con la patogenia de las complicaciones de la La hiperglucemia intracelular condiciona un aumento de la síntesis de diacilglicerol
diabetes. (Tomado de Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying de novo, que es un activador clave de la familia de enzimas de la proteína cinasa C.
mechanism. Diabetes. 2005;54:1615-1625.) La activación de estas proteína cinasas C inicia una compleja red de transmisión de
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  FIGURA 229-8.  Mecanismos propuestos para las complicaciones vasculares inducidas por la hiperglucemia. Véase el comentario en el texto. DAG = diacilglicerol; PFGA = productos
finales de la glucación avanzada; PKC = proteína cinasa C.

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1544 229.  DIABETES MELLITUS
señales intracelulares, que modifica la expresión génica y aumenta la angiogenia, la clínicamente. En los diabéticos de tipo 1, el cribado puede empezarse a los 5 años
vasoconstricción y la permeabilidad vascular (por incremento del factor de crecimien- del diagnóstico o tras la pubertad cuando la enfermedad debuta en la infancia. Dado
to endotelial vascular), determina la activación de citocinas y conduce a la expansión que la retinopatía puede progresar con rapidez durante el embarazo, en este período
de la matriz extracelular. Estas alteraciones de la función celular se han vinculado con se debería realizar un cribado y un seguimiento más intensivos (tabla 229-15).
la aparición de complicaciones microvasculares (sobre todo retinopatía) y ateroes- Igual que sucede en otras complicaciones diabéticas, el control intensivo de la
clerosis. Se están realizando ensayos clínicos con inhibidores específicos de algunas glucemia puede prevenir la retinopatía diabética y retrasar su progresión, pero tiene
isoformas de la proteína cinasa C como tratamientos específicos de la retinopatía efectos limitados sobre la enfermedad retiniana evolucionada. El control de la presión
diabética y el edema macular. arterial es importante también para prevenir el deterioro de la retinopatía; existen
algunas evidencias de que los bloqueantes del sistema renina-angiotensina (SRA)
Aumento del flujo en la vía de hexosaminas puede ser especialmente beneficiosos.
En presencia de hiperglucemia y una oxidación excesiva de ácidos grasos, se produce El tratamiento de la retinopatía diabética (cap. 423) incluye la fotocoagulación
también un aumento del flujo de glucosa por la vía de las hexosaminas, con el consi- con láser, que puede provocar la ablación de los vasos anómalos (reduciendo de
guiente incremento de la glucosamina-6-fosfato y, en último término, la modificación este modo el riesgo de hemorragia) y tratar el edema de mácula. La fotocoagulación
tras la traducción de algunas proteínas citoplásmicas y nucleares. Asociado a esta se con láser puede realizarse de forma focal (para tratar el edema macular con clínica
produce un aumento en la expresión de algunos genes clave, como los del factor de o la retinopatía diabética no proliferativa) o panretiniana (para tratar la retinopatía
crecimiento transformante (α y β1) y el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, diabética no proliferativa grave o la retinopatía diabética proliferativa). La vitrectomía
y la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial. Aunque esta vía es una intervención quirúrgica para eliminar la hemorragia y el tejido cicatricial que
se ha relacionado con una acción defectuosa de la insulina, todavía no está clara su dificulta la visión. Los tratamientos no quirúrgicos incluyen la inyección intravítrea de
participación en las complicaciones específicas. glucocorticoides o anticuerpos monoclonales frente al factor de crecimiento endote-
Estas vías múltiples y complejas no son mutuamente excluyentes, porque están lial vascular (p. ej., ranibizumab) para tratar el edema macular.A8 La eficacia establecida
interconectadas y pueden compartir algunos procesos comunes, como la sobre- del tratamiento de la retinopatía, especialmente mediante fotocoagulación, para
producción de superóxido por la cadena de transporte de electrones mitocondrial. prevenir la pérdida de visión se considera una justificación suficiente para realizar
El superóxido determina la producción de otras especies reactivas del oxígeno, que un cribado rutinario de la retinopatía. Existen evidencias de que el tratamiento con
pueden producir daños celulares por diversos mecanismos. Los datos obtenidos de fenofibrato reduce la progresión de la retinopatía,A9 aunque este fármaco no está
modelos animales apoyan la posibilidad de que la corrección de la hiperproducción aprobado para esta indicación en EE. UU. Además de sus reconocidos efectos sobre
de superóxido inducida por la diabetes tenga efectos positivos distales sobre las el metabolismo de los lípidos, parece que el fenofibrato tiene importantes efectos
diversas vías responsables de la lesión tisular por hiperglucemia, aunque todavía se antiinflamatorios, antiangiógenos y antioxidantes, importantes para la enfermedad
tiene que confirmar este aspecto en estudios humanos. retiniana. La presencia de una retinopatía no se considera una contraindicación para
el uso de ácido acetilsalicílico en la prevención de la ECV.
Complicaciones microvasculares Los diabéticos también pueden sufrir otros trastornos oculares. Es frecuente la
RETINOPATÍA DIABÉTICA aparición de errores de refracción transitorios de mecanismo osmótico, sobre todo
La retinopatía diabética (cap. 423) es una complicación microvascular muy pre- cuando se diagnostica la diabetes, pero se resuelven cuando se controla la glucosa.
valente y patognomónica, que acaba afectando a más del 50% de los diabéticos Los trastornos oculares asociados al envejecimiento, como las cataratas y el glaucoma,
de larga evolución, aunque produce trastornos visuales con menos frecuencia. La suelen aparecer en edades más tempranas en los diabéticos. La diplopía y otros tras-
aparición de pérdida de visión secundaria a una retinopatía diabética ha disminuido tornos del movimiento ocular por una mononeuropatía aguda de los pares craneales
en las últimas décadas al mejorar el control de la glucosa y la presión arterial en los (típicamente III o VI) son también más frecuentes en la diabetes.
diabéticos, pero sigue siendo una causa importante de ceguera prevenible, sobre todo
en los pacientes con un mal control metabólico. Los tejidos vasculares y neurales de NEFROPATÍA DIABÉTICA
la retina se afectan por la hiperglucemia crónica. Inicialmente se observa una pérdida La nefropatía diabética (cap. 125) sigue siendo la causa más frecuente de insuficiencia
de células de soporte de la retina (pericitos), engrosamiento de la membrana basal y renal terminal, que produce hasta el 50% de los casos en las sociedades occidentales.
cambios en el flujo de sangre de la retina. Los capilares retinianos lesionados permiten Además, a pesar de los avances en el tratamiento de la hiperglucemia y la hipertensión,
la extravasación de proteínas, eritrocitos y lípidos y provocan edema de retina. La la prevalencia de nefropatía crónica en los diabéticos no ha disminuido en las últimas
hipoxia retiniana crónica (secundaria a la oclusión de los capilares) induce la neovas- décadas. En general, el 20-30% de los diabéticos de tipos 1 y 2 desarrollan evidencias
cularización; estos nuevos vasos son anómalos y tienden a romperse. Las hemorragias de nefropatía, aunque menos pacientes con diabetes de tipo 2 evolucionan a una
retinianas, la inflamación y las cicatrices acaban produciendo un desprendimiento nefropatía terminal (NT). Esto se puede explicar por la mortalidad causada por la
por tracción de la retina con una pérdida permanente de la visión (tabla 229-14). ECV, lo que reduce el número de pacientes que sobreviven hasta desarrollar una NT.
Es posible detectar la retinopatía diabética con una exploración del fondo de ojo Sin embargo, dado que la frecuencia en esta población es mucho mayor, la mayoría
tras dilatar la pupila, y los signos precoces incluyen la presencia de microaneurismas, de los diabéticos que consultan para tratamiento de la NT (diálisis o trasplante) son
exudados y hemorragias intrarretinianas. Algunas pruebas más, como la angiografía diabéticos de tipo 2. El principal factor de riesgo para el desarrollo de una neuro-
con fluoresceína y la tomografía de coherencia ocular, resultan útiles para detectar patía diabética es la duración y gravedad de la hiperglucemia, pero existe evidencia
una permeabilidad anómala de los vasos y el edema de la mácula, que pueden poner de variación en la susceptibilidad genética. Por ejemplo, los afroamericanos y los
en riesgo la visión. Se recomienda el cribado regular por un experto en cuidado de los pacientes con antecedentes familiares de nefropatía diabética o no diabética tienen un
ojos (oftalmólogo u optometrista) en todos los pacientes diabéticos, porque pueden riesgo mayor de nefropatía diabética. Se ha publicado de forma generalizada que un
sufrir una retinopatía importante con riesgo para su vista sin tener síntomas. El criba- polimorfismo por inserción/deleción en el gen que codifica la enzima convertidora
do debería comenzar cuando se diagnostica la diabetes en pacientes con una diabetes de angiotensina (ECA) se asocia a un aumento del riesgo de nefropatía diabética, pero
de tipo 2, porque la hiperglucemia lleva años de evolución antes de que se detecte también se han identificado variantes en los genes implicados en la vía de los polioles,
el metabolismo lipídico, las citocinas inflamatorias, la angiogenia y el estrés oxidativo.
La nefropatía diabética se desarrolla en muchos años a décadas, con un período
«silente» prolongado previo a la detección clínica, que se sigue de una progresión
TABLA 229-14   C
 LASIFICACIÓN DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA más rápida a una nefropatía franca (cap. 125). Desde esta perspectiva clásica, la
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS característica fundamental de la nefropatía diabética es la aparición de proteinuria,
RDNP leve Al menos un microaneurisma que se debe a una alteración de la permeabilidad de la membrana basal glomerular
y al aumento de la presión intraglomerular. La primera evidencia clínica de una
RDNP moderada Microaneurismas, hemorragia intrarretiniana, exudados nefropatía incipiente es el desarrollo de albuminuria, que es cuantitativamente menor
blandos, venas arrosariadas, alteraciones microvasculares
intrarretinianas
RDNP grave Hemorragias intrarretinianas más extensas (> 20 en cada uno TABLA 229-15   I NTERVALOS RECOMENDADOS PARA EL CRIBADO
de los cuadrantes) o venas arrosariadas en al menos dos DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA
cuadrantes o llamativas alteraciones microvasculares
TIPO DE DIABETES PRIMERA EXPLORACIÓN SEGUIMIENTO
RDP Neovascularización y/o hemorragia vítrea o prerretiniana;
desprendimiento de retina por tracción Tipo 1 5 años después del diagnóstico Anual
Edema macular con Engrosamiento de la retina o exudados duros que se aproximan Tipo 2 En el momento del diagnóstico Anual
repercusión clínica o afectan al centro de la mácula Diabetes establecida Antes o poco después Al menos cada
RDNP = retinopatía diabética no proliferativa; RDP = retinopatía diabética proliferativa. durante el embarazo de la concepción 3 meses

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229.  DIABETES MELLITUS 1545

NEUROPATÍA DIABÉTICA
La neuropatía diabética (cap. 420) es una complicación frecuente de la diabetes,
con una prevalencia estimada a lo largo de la vida aproximadamente del 50%. La
neuropatía diabética puede manifestarse con diversos síndromes, como una radi-
culoplexopatía y una neuropatía autónoma, aunque la forma más frecuente es la
polineuropatía simétrica distal (PSD) característica, que se debe a las lesiones de
las fibras nerviosas grandes. A pesar de su elevada prevalencia, no existe un síntoma
neuropático ni una lesión específica de la diabetes, y puede resultar difícil distinguir
la neuropatía diabética de otras causas de daño nervioso. Igual que sucede con otras
complicaciones microvasculares, la etiología de la PSD se atribuye a una lesión
hiperglucémica, algo que se confirma por la espectacular reducción de un 60% en
la neuropatía en el grupo de tratamiento intensivo del estudio DCCT. Sin embargo,
recientemente se ha planteado la posibilidad de que la patogenia de la PSD sea dis-
tinta en la diabetes de tipo 2, y también contribuyan la dislipidemia y la resistencia
a la insulina. Esta perspectiva se ha visto apoyada por los resultados negativos de los
ensayos clínicos sobre control intensivo de la glucosa a nivel de la neuropatía en la
diabetes de tipo 2 (p. ej., ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
[ACCORD], estudio cooperativo de los VA) y la observación de que la PSD ya está
aumentada en pacientes con prediabetes y síndrome metabólico.
Las manifestaciones clínicas de una PSD son síntomas de dolor, parestesias y hor-
migueo, que típicamente comienzan en los pies y progresan en sentido más proximal
  FIGURA 229-9.  Desarrollo de una nefropatía diabética. Véase el comentario en el
texto. FG = filtración glomerular; NT = nefropatía terminal. *La FG y la albuminuria pueden
con una distribución en «guantes y calcetines» (cap. 420). En algunos pacientes, el
progresar de forma independiente, de forma que los pacientes pueden tener micro- o dolor neuropático puede ser intenso e incapacitante, con una gran reducción de la
macroalbuminuria con una FG normal e incluso ligeramente elevada. Sin embargo, calidad de vida. La pérdida de sensibilidad, que puede pasar desapercibida al paciente,
la macroalbuminuria suele asociarse a una reducción de la FG e implica un importante riesgo es un factor de riesgo importante para las caídas por la inestabilidad de la marcha. Pue-
de NT progresiva. (Tomado de Boger CA, Sedor JR. GWAS of diabetic nephropathy: is the den aparecer úlceras, infecciones incontroladas e incluso necesitarse una amputación
GENIE out of the bottle? PLoS Genet. 2012;8:e1002.)
por la alteración de la mecánica del pie y la incapacidad para percibir los traumatismos
repetidos u otras lesiones del pie. La PSD se puede diagnosticar por la presencia de los
síntomas clásicos y por la pérdida de capacidad para percibir la presión originada por
al principio (microalbuminuria, cociente entre albúmina y creatinina en la orina de un monofilamento de nailon (de Semmes-Weinstein). En ocasiones están indicadas
30-300 mg/g) y luego progresa a una proteinuria franca, en ocasiones en el rango pruebas adicionales, como los estudios de conducción nerviosa o la electromiografía,
nefrótico (> 2 g/día). Durante la fase de microalbuminuria, la FG se conserva, para diferenciar la PSD de una radiculopatía. Las opciones terapéuticas actuales se
pero empieza a deteriorarse en paralelo al aumento de la proteinuria y culmina en limitan básicamente al control de los factores de riesgo metabólico (es decir, glucosa,
una NT a los 5-15 años de la primera identificación de una excreción anómala de lípidos) y de los síntomas, aunque algunos fármacos estudiados en ensayos clínicos
albúmina. Sin embargo, las evidencias recientes sugieren que las nefropatías crónicas (p. ej., inhibidores de la aldosa reductasa) son prometedores. Puede resultar difícil tra-
en los diabéticos son más heterogéneas de lo que se creía antes, y algunos pacientes tar el dolor crónico de la PSD. Los tratamientos disponibles incluyen antidepresivos
evolucionan a estadios avanzados de nefropatía crónica en ausencia de albuminuria tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, antiepilépticos
(fig. 229-9). La nefropatía diabética no albuminúrica parece más frecuente en los (como gabapentina y pregabalina) y opioides.
diabéticos de tipo 2 ancianos y puede reflejar, en parte, la concurrencia de múlti- Otras formas de lesión nerviosa diabética (cap. 420)16 incluyen la neuropatía
ples factores de riesgo renal, como la hipertensión, la obesidad y la dislipidemia. con afectación predominante de fibras pequeñas, la radiculoplexopatía (amiotrofia
Además, la microalbuminuria no progresa siempre y algunos pacientes se normalizan diabética), la radiculopatía no compresiva y la mononeuritis múltiple. La neuropatía
o conservan unas cantidades de albuminuria pequeñas, pero estables. Los cambios autónoma puede cursar como gastroparesia, retención urinaria, disfunción eréctil,
patológicos típicos de una nefropatía diabética incluyen un aumento del grosor de la disfunción sudomotora (típicamente anhidrosis de las extremidades asociada o no
membrana basal glomerular y una acumulación de matriz extracelular, que condiciona a hiperhidrosis del tronco), arritmias cardíacas y trastornos de la motilidad intestinal
la expansión mesangial y la clásica lesión nodular de Kimmelstiel-Wilson. (diarrea o estreñimiento diabéticos). La neuropatía autónoma cardíaca es una forma
En los pacientes diabéticos se debería realizar un cribado anual para descartar especialmente ominosa de neuropatía autónoma diabética. Las manifestaciones clínicas
afectación renal (cap. 125) mediante la determinación de la albúmina en una muestra típicas de una neuropatía autónoma cardíaca incluyen taquicardia en reposo, reducción
de orina aleatoria con un inmunoanálisis sensible para detectar la microalbuminuria de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y cambios ortostáticos de la presión arterial.
y mediante la medida de creatinina sérica para calcular la FG estimada. La identifi- Los pacientes con una neuropatía autónoma cardíaca presentan un elevado riesgo
cación de un cociente entre albúmina y creatinina urinaria moderadamente elevado de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita cardíaca.
(30-300 mg de albúmina por gramo de creatinina) se debería confirmar en dos de
tres pruebas repetidas, porque no es raro que se produzcan incrementos transitorios, PIE DIABÉTICO
que no tienen repercusión clínica. Los datos procedentes del DCCT y otros estudios La combinación de alteración sensitiva por una neuropatía periférica y reducción de la
aportan evidencias importantes de que un control intensivo de la glucemia puede perfusión tisular en el contexto de una ateroesclerosis de grandes vasos (enfermedad
prevenir la aparición de la nefropatía diabética y retrasar la progresión de la microal- arterial periférica) o disfunción microvascular puede producir úlceras, infecciones y,
buminuria. Sin embargo, existen pocas evidencias de que el control de la glucemia al final, la amputación del miembro inferior. Un caso típico sería la aparición de úlce-
permita modular la evolución cuando ya existe una albuminuria clínica (> 300 mg/ ras (a menudo rodeadas de un callo) en la superficie plantar del pie, con frecuencia
día) y un deterioro de la FG. Un aspecto clave del tratamiento de los pacientes con por debajo de las cabezas de los metatarsianos. Las úlceras tardan en curarse por los
albuminuria (microscópica o clínica) es un control intensivo de la presión arterial, traumatismos repetitivos en relación con la deambulación y el trastorno del flujo;
preferentemente mediante el bloqueo del SRA. Los inhibidores de ECA y los blo- la hiperglucemia puede alterar la cicatrización de las heridas por sus efectos sobre
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queantes de los receptores de angiotensina retrasan la progresión de la nefropatía la migración y la función de los leucocitos. Cuando no se dispone de sensibilidad
diabética y se recomiendan en los pacientes con albuminuria, incluso sin hiperten- protectora, las infecciones pueden prolongarse durante semanas y al final invaden el
sión. A pesar del entusiasmo inicial, el tratamiento combinado con inhibidores de hueso, con la consiguiente osteomielitis. La alteración de la mecánica del pie también
ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina no se recomienda por la elevada puede provocar fracturas repetidas (en general no detectadas), que destruyen la
frecuencia de hiperpotasemia y daño renal agudo. En los pacientes hipertensos, es arquitectura normal del pie y ocasionan la clásica deformidad de Charcot del pie.
posible emplear otros fármacos, como los antagonistas de los canales de calcio, los Muchos pacientes diabéticos consideran la amputación del pie la complicación
diuréticos y los β-bloqueantes, como tratamiento adicional si fuera necesario para más temida de su enfermedad, pero por suerte se puede prevenir en la mayor parte
conseguir un control adecuado de la presión arterial.A10 Existen pocas evidencias a de los casos, aunque necesita vigilancia por parte del paciente y el equipo sanitario.
favor del uso del bloqueo del SRA en diabéticos normotensos y normoalbuminúricos, Se debería realizar una exploración regular de los pies, sobre todo en los pacientes
aunque puede existir una base teórica para usar estos compuestos en pacientes que con evidencia de pérdida sensitiva, en cada consulta médica, y se debería enseñar a
no consiguen un control adecuado de la glucemia. Antes se recomendaba restringir los pacientes a inspeccionarse los pies todos los días para identificar fisuras, úlceras,
el contenido de proteínas en la dieta en los pacientes con una nefropatía, pero los grietas o inflamación. Los pacientes deberían evitar caminar descalzos (incluso en
estudios recientes no han conseguido demostrar que la dieta hipoproteica influya en casa) y deberían emplear cubiertas protectoras (evitar las sandalias) en la calle. Las
la velocidad de deterioro de la FG.15 lesiones térmicas se pueden prevenir usando mantas eléctricas o botellas de agua

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1546 229.  DIABETES MELLITUS
caliente sobre los pies. Se debería plantear la derivación a un especialista en cuidados otros mecanismos. Los cambios característicos de la función y estructura miocárdica
de los pies en los pacientes con pérdida de la sensibilidad, deformidades del pie, están descritos en la diabetes de tipo 1 en los estudios DCCT y Epidemiology of
formación extensa de callos y úlceras que no se curan. Las úlceras se tratan con Diabetes Interventions and Complications (EDIC) y se relacionaron con el control
desbridamiento agresivo del tejido necrótico y antibióticos sistémicos (elegidos en a largo plazo de la glucemia.
función del cultivo del tejido infectado) cuando existe una infección. El «alivio» de
la presión mediante el uso de zapatos especiales, ortesis o la aplicación de férulas de PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES
contacto total es en ocasiones necesario para permitir la curación. Otros tratamientos Se recomienda el control intensivo de los factores de riesgo de ECV en la mayor parte
incluyen el uso de factor de crecimiento derivado de las plaquetas tópico, sustitutos de los pacientes diabéticos, recordando que la presencia de diabetes se considera un
de la piel fabricados mediante bioingeniería, oxígeno hiperbárico y tratamiento de riesgo equivalente a los antecedentes de infarto de miocardio previo en la mayor parte
las heridas con presión negativa, aunque no se ha demostrado de forma concluyente de los algoritmos de valoración del riesgo (p. ej., escala de riesgo del Framingham,
que ninguno de ellos sea eficaz para conseguir mejorar la curación de las heridas. Adult Treatment Panel III Report del National Cholesterol Education Program). La
valoración de la presión arterial, el perfil lipídico y el consumo de tabaco deberían
OTROS TRASTORNOS ASOCIADOS ser incluidos como parte de la asistencia habitual de la diabetes. La determinación
Aunque no se reconocen tradicionalmente como complicaciones de la diabetes, de las dianas óptimas para el control de los factores de riesgo ha sido sujeto de varios
existen una serie de trastornos cuya frecuencia o gravedad están aumentadas en los ensayos aleatorizados grandes, que tienen recomendaciones de consenso informado.
diabéticos y que tienen una relación establecida o plausible con la hiperglucemia.
Entre ellos destacan la enfermedad periodontal, la demencia de Alzheimer y los tras- CONTROL DE LA GLUCOSA
tornos musculoesqueléticos, como la limitación de la movilidad articular, la capsulitis La hiperglucemia es un factor de riesgo importante de ECV ateroesclerótica. En
adhesiva, la contractura de Dupuytren y el dedo en gatillo (tenosinovitis de los los estudios de poblaciones, incluidas cohortes de diabéticos y no diabéticos, se ha
flexores). Los pacientes con una diabetes mal controlada parecen tener un aumento de descrito que la HbA1c es un predictor independiente de la mortalidad por todas las
la susceptibilidad a las infecciones, sobre todo por patógenos fúngicos. Los defectos causas y por ECV, y dentro de los pacientes diabéticos, cada incremento de un 1%
de la función inmune (alteración de la quimiotaxis de los neutrófilos) se han des- en su concentración se asocia a un aumento del 30% de la mortalidad por todas las
crito en la diabetes, pero no está claro si aparecen en la diabetes bien controlada o si causas y del 40% en la mortalidad por ECV. En el estudio DCCT/EDIC se obtuvieron
contribuyen a la infección clínica. La incidencia de fracturas osteoporóticas parece resultados convincentes sobre los beneficios del control intensivo de la glucosa en
aumentada en las mujeres diabéticas, a pesar de que existe una densidad ósea normal diabéticos de tipo 1, en los que se redujeron los episodios de ECV un 58%. Sin
o incluso aumentada. También existen evidencias crecientes de que la frecuencia de embargo, en la diabetes de tipo 2, la hiperglucemia se acompaña de otros factores de
algunos cánceres (p. ej., páncreas, endometrio, colorrectal, mama) está aumentada riesgo de ECV, como hipertensión, dislipidemia y obesidad, que también aumentan
entre los diabéticos. el riesgo, de forma que no queda clara la aportación del control de la glucosa. Varios
ensayos de gran tamaño en diabéticos de tipo 2 no han conseguido demostrar que el
Enfermedad cardiovascular en la diabetes control de la hiperglucemia tenga efectos importantes sobre el pronóstico de la ECV
La ECV ateroesclerótica es la causa principal de morbimortalidad en los pacientes (v. más adelante), lo que pone de manifiesto la compleja patogenia de la enfermedad
diabéticos y contribuye en gran medida a los costes económicos. Las características vascular en la diabetes. Tampoco se ha demostrado que un programa de cambio de
clínicas y patológicas de la ECV en la diabetes no se pueden distinguir en general hábitos orientado a conseguir el adelgazamiento y unos objetivos de ejercicio tenga
de las que aparecen en personas no diabéticas, pero se manifiestan en edades más efectos significativos sobre el pronóstico de la ECV en la diabetes de tipo 2.A11
tempranas, son más agresivas y se asocian a una mortalidad de dos a cuatro veces Las evidencias más sólidas a favor del control intensivo de la glucosa proceden
mayor en los diabéticos (cap. 52). Este aumento del riesgo de ECV se produce en la del seguimiento a largo plazo del UKPDS, que demostró una reducción del 15%
diabetes de tipos 1 y 2, pero en la primera se asocia de forma estrecha a la aparición en la frecuencia de infarto de miocardio y del 13% en la mortalidad por todas las
simultánea de nefropatía. La diabetes también es un factor de riesgo importante causas en el grupo de tratamiento intensivo comparado con el convencional. De
para la enfermedad vascular periférica y el ictus, que se asocia a un mayor riesgo de forma más reciente, en el ensayo ACCORD se comparó un brazo de tratamiento
mortalidad que en los pacientes no diabéticos. intensivo, diseñado para mantener una concentración de HbA1c por debajo del 6%,
con otro tratamiento convencional que buscaba mantenerlas en el 7,5% en una
BIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES cohorte de diabéticos de tipo 2 con alto riesgo de ECV. Este ensayo se tuvo que
La patogenia de la ECV ateroesclerótica en la diabetes es compleja y multifactorial, suspender de forma prematura por un aumento inesperado de la mortalidad, sobre
y varios mecanismos juegan papeles importantes. Los factores metabólicos, incluida la todo en relación con la ECV, en el grupo de tratamiento intensivo. Los motivos
hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la dislipidemia y el aumento de la concen- de este aumento de la mortalidad con el tratamiento intensivo no se conocen con
tración de ácidos grasos libres circulantes, contribuyen a la formación de las placas certeza, pero se ha propuesto una posible relación con el aumento de la frecuencia
de ateroesclerosis. El incremento de la oxidación y glucoxidación de las lipoproteínas y gravedad de la hipoglucemia o la toxicidad de algunos fármacos o combinaciones
aumenta su aterogenicidad y fomenta la formación de células espumosas. La dis- específicas. El análisis secundario de los datos de ACCORD demostró una reducción
función endotelial, que es un acontecimiento precoz en el desarrollo de la ateroes- de los infartos de miocardio no mortales en el grupo de tratamiento intensivo, lo
clerosis, se ha descrito en relación con varios componentes del síndrome metabólico, que ha llevado a plantear que algunos pacientes pueden beneficiarse. Otros estudios
como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la hipertensión y la dislipidemia. La diseñados para valorar este tema, incluidos el VA Cooperative Study y el ADVANCE,
inflamación sistémica, que contribuye a la formación acelerada de la placa, está aumen- tampoco consiguieron demostrar beneficios sobre la ECV del control intensivo de
tada en la diabetes y la obesidad como consecuencia del aumento de la producción la glucosa.A12 Estos ensayos son algo distintos en relación con las características de
de citocinas en el tejido adiposo. Por último, la diabetes se caracteriza por un estado los pacientes, los objetivos de HbA1c y los regímenes terapéuticos específicos, y los
protrombótico debido a una mayor reactividad de las plaquetas con alteraciones en resultados en gran medida negativos de los mismos han estimulado la controversia.
los factores de la coagulación, incluido el aumento de las concentraciones circulantes Sin embargo, se han generado algunas perspectivas de consenso:17 1) en la época
de fibrinógeno e inhibidor 1 del activador del plasminógeno. actual de tratamiento eficaz de otros factores de riesgo de ECV (con estatinas,
bloqueantes del SRA, uso de antiagregantes), los beneficios adicionales de un con-
MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA E INSUFICIENCIA CARDÍACA trol intensivo de la glucemia son modestos, como mucho; 2) es menos probable que
La miocardiopatía diabética se define como alteraciones en la estructura y función los pacientes con una diabetes de larga evolución o ECV establecida se beneficien
cardíaca, que no se pueden atribuir de forma directa a la enfermedad arterial coronaria de una reducción intensiva de la glucosa; 3) los beneficios de la reducción de la
o a la hipertensión (caps. 58 y 59). Los rasgos característicos incluyen hipertrofia glucosa para la prevención de las complicaciones microvasculares son un motivo
cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo (la diastólica puede anteceder a la sis- independiente para mantener un control estricto de la glucosa en muchos pacientes,
tólica) y alteración del metabolismo del miocardio. La diabetes es un factor de riesgo y 4) se deberían individualizar los objetivos de glucemia específicos en función de
reconocido para el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, incluso en los pacientes las características de los pacientes (p. ej., comorbilidades, esperanza de vida, riesgo
sin una cardiopatía ateroesclerótica. Por ejemplo, la frecuencia de insuficiencia de hipoglucemia) y sus preferencias.
cardíaca en el Framingham Heart Study fue doble en los hombres diabéticos y cinco
veces más en las mujeres diabéticas en comparación con los controles de la misma HIPERTENSIÓN
edad, y persistió a pesar de corregir el dato en función de la hipertensión, la obesidad, La hipertensión (cap. 67) es una comorbilidad frecuente en la diabetes y afecta a
la dislipidemia y la enfermedad arterial coronaria. Se considera que el aumento de la mayor parte de los diabéticos de tipo 2; representa un factor de riesgo de ECV
la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la formación de PFGA modificable importante. Además, en los pacientes con nefropatía diabética (es decir,
contribuyen a la fibrosis y rigidez del miocardio, y la alteración de la utilización de los microalbuminuria), la hipertensión se acelera todavía más, incluso en los estadios
sustratos (uso preferencial de ácidos grasos libres) puede contribuir a la disfunción más tempranos. En la diabetes de tipo 1, la hipertensión suele ser consecuencia
de miocitos mediante el aumento de producción de especies reactivas del oxígeno y de una nefropatía asociada y ambas contribuyen al riesgo de ECV. Varios ensayos

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229.  DIABETES MELLITUS 1547
importantes han comprobado la importancia de controlar la presión arterial para Observaciones recientes de varios ensayos (p. ej., JUPITER) y estudios obser-
reducir los episodios de ECV y mejorar el pronóstico cardiovascular en los diabéticos, vacionales de cohortes que indican un aumento de la diabetes incidente cuando se
entre otros el UKPDS, el Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) y administra tratamiento con estatinas han generado preocupación, aunque parece
el Hypertension Optimal Treatment (HOT). Sin embargo, el análisis de estos y que la magnitud del riesgo es pequeña (razón de riesgos, ∼1,2) y es inferior a los
otros ensayos no ha conseguido demostrar que mejore el pronóstico (en términos notables beneficios de protección frente a la ECV.20 No se han demostrado efectos
de infarto de miocardio o mortalidad) cuando la presión arterial sistólica buscada con importancia clínica de las estatinas sobre el control de la glucosa en los diabéticos
es 130 mmHg o menos. Se demostró que un objetivo de presión arterial sistólica establecidos. En los pacientes que no toleran las estatinas se puede emplear el ácido
todavía más intensivo con valores inferiores a 120 mmHg no aportaba beneficios nicotínico (niacina), aunque los ensayos sobre la evolución de la ECV han sido
adicionales sobre la reducción de episodios de ECV en el ensayo ACCORD. El poco alentadores a pesar de la notable mejoría de los parámetros lipídicos, incluida
consenso actual dice que el objetivo de presión arterial debería ser menos estricto de la reducción del colesterol ligado a LDL y el aumento de las concentraciones de
lo recomendado antes. Las recomendaciones del Eighth Joint National Committee colesterol ligado a HDL. Además, el ácido nicotínico puede empeorar la resistencia
( JNC8) recogen un valor de presión arterial deseable inferior a 140/90 mmHg en a la insulina y el control de la glucemia en algunos pacientes. Los quelantes de ácidos
todos los pacientes menores de 60 años, independientemente de su situación renal biliares, como el colesevelam o la colestiramina, puede emplearse también, aunque
o de que tengan diabetes, y menos de 150/90 mmHg en los pacientes de 60 años pueden agravar la hipertrigliceridemia característica de la dislipidemia diabética.
o más.18 Otras recomendaciones, como las de la American Diabetes Association En contraposición con los beneficios definitivos de la reducción de LDL, se
(ADA), sugieren que el valor de presión arterial deseable debería ser inferior a dispone de menos evidencias de que el tratamiento farmacológico de la hipertri-
140/80 mmHg en los diabéticos, pero se incluye una recomendación de plantearse gliceridemia o de unas concentraciones bajas de colesterol ligado a HDL reduzca el
un objetivo todavía menor en los pacientes más jóvenes, si se puede conseguir sin una riesgo de ECV. Esto se debe en parte a la menor eficacia de los fármacos disponibles
carga terapéutica excesiva. Sin embargo, muchas de estas recomendaciones se basan para modificar estas subfracciones de los lípidos. Los ensayos con derivados de los
en la opinión de expertos, más que en evidencias derivadas de ensayos aleatorizados, fibratos (gemfibrocilo y fenofibrato) han conseguido resultados mixtos y la adición
y persisten las dudas. de fenofibrato a la estatina no redujo la frecuencia de episodios de ECV mayor en
La selección del fármaco antihipertensivo ha sido también muy estudiada, pero comparación con las estatinas solas en el ensayo ACCORD. Dado que la mayor parte
este análisis se complica porque muchos pacientes necesitan tratamiento con dos de las estatinas tienen algo de efecto reductor de los triglicéridos, se debería plantear
fármacos o más para conseguir el valor de presión arterial deseado. Los inhibidores de aumentar al máximo las dosis de estatinas en los pacientes con concentraciones
ECA y los bloqueantes del receptor de angiotensina se suelen considerar el tratamien- elevadas de triglicéridos. Los factores asociados a la forma de vida también son
to de primera línea en los pacientes diabéticos, en parte porque se han demostrado eficaces e incluyen la pérdida de peso y la modificación de la dieta (menor contenido
beneficios renoprotectores. Además, los resultados de varios ensayos aleatorizados, en grasa, evitar el alcohol). Los suplementos de ácidos grasos omega 3 son otra opción
como el Heart Outcomes Protection Study (HOPE), el Fosinopril versus Amlodipine para reducir las concentraciones de triglicéridos, aunque no se dispone de datos
Cardiovascular Events Trial (FACET) y Appropriate Blood Pressure Control in sobre la evolución de la ECV. El tratamiento farmacológico (es decir, con fibratos o
Diabetes (ABCD), indicaron una mejor evolución cardiovascular con los inhibidores suplementos de aceite de pescado) de la hipertrigliceridemia grave (concentraciones
de la ECA en comparación con otros fármacos antihipertensivos, aunque esto no de triglicéridos, > 1.000 mg/dl) está indicado para prevenir una pancreatitis aguda.
se observó en el estudio UKPDS, en el que los β-bloqueantes mostraron la misma
eficacia. Los antagonistas de los canales de calcio y los diuréticos en dosis bajas se TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE
recomiendan también como tratamiento complementario si fuera necesario para El tratamiento con ácido acetilsalicílico profiláctico se emplea mucho para la preven-
conseguir los valores de presión arterial deseados. El uso de β-bloqueantes debería ción de los episodios cardiovasculares en los pacientes de alto riesgo (es decir, los
plantearse en presencia de una ECV establecida por sus beneficios demostrados que tienen antecedentes de infarto de miocardio o ictus previos), con una reducción
en los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca del riesgo aproximadamente del 12% (cap. 38). Los resultados obtenidos de ensayos
congestiva. Sin embargo, estos fármacos deberían utilizarse con cuidado en los clínicos en pacientes diabéticos sugieren que el ácido acetilsalicílico puede ser algo
pacientes con alto riesgo de hipoglucemia, porque pueden amortiguar los síntomas menos eficaz para la prevención de la ECV que en los pacientes no diabéticos, aunque
autónomos de alerta asociados a una baja concentración de glucosa. Se ha descrito este hallazgo no es constante. Las recomendaciones actuales incluyen la adminis-
que los β-bloqueantes y los diuréticos tiacídicos aumentan el riesgo de desarrollar tración de ácido acetilsalicílico en los diabéticos con antecedentes de un episodio de
diabetes, aunque existen pocas evidencias de que se deteriore de forma significativa ECV previo (prevención secundaria) o con aumento del riesgo de ECV (riesgo a los
el control de la glucemia en la diabetes. 10 años, > 10%). En este grupo se incluyen la mayor parte de los hombres mayores
de 50 años o las mujeres mayores de 60 años que además tienen uno o más factores
DISLIPIDEMIA de riesgo de ECV: fumadores, hipertensos, presencia de albuminuria, dislipidemia
La dislipidemia característica de la diabetes de tipo 2 y los estados de resistencia a la o antecedentes familiares de ECV. En los pacientes con un menor riesgo de ECV,
insulina, que incluyen concentraciones bajas de colesterol unido a lipoproteínas de los posibles efectos adversos secundarios a una hemorragia pueden ser superiores
alta densidad (HDL), aumento de los triglicéridos y pequeñas partículas de LDL den- a los posibles beneficios y no se recomienda el uso habitual. No se ha establecido la
sas, son muy aterógenas (cap. 206). Las LDL también muestran tendencia a la modi- dosis óptima de ácido acetilsalicílico (que permita equilibrar el riesgo de hemorragia
ficación oxidativa en presencia de hiperglucemia, lo que aumenta su aterogenicidad. y la prevención de la trombosis), y puede ser distinta según las características del
Existen notables evidencias procedentes de ensayos clínicos favorables a la reducción paciente, aunque en general se recomiendan 75-162 mg/día. En pacientes de alto
de las concentraciones de colesterol ligado a LDL con estatinas en la mayor parte de riesgo que no toleran el ácido acetilsalicílico, el clopidogrel es una alternativa eficaz.
los diabéticos mayores de 40 años. Estos hallazgos proceden de ensayos limitados a
diabéticos (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) y también de los
análisis de subgrupos de diabéticos en ensayos más amplios (Heart Protection Study), TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD Tto
todos los cuales refieren beneficios similares sobre la ECV al administrar estatinas en CARDIOVASCULAR ESTABLECIDA EN LA DIABETES
diabéticos y no diabéticos. Las recomendaciones de la ADA incluyen concentraciones
de LDL inferiores a 100 mg/dl en la mayor parte de los pacientes diabéticos adultos e En general, el tratamiento de una ECV clínicamente establecida, incluidos
inferiores a 70 mg/dl en los diabéticos con una ECV establecida o múltiples factores los síndromes coronarios agudos y la angina estable, es similar en los pacientes
de riesgo. Las recomendaciones recientes de la American Heart Association (AHA) diabéticos y en los no diabéticos. Existen algunas evidencias de que los síntomas
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y el American College of Cardiology (ACC) se han centrado en la estratificación isquémicos pueden ser menos intensos, atípicos o incluso faltar por completo en
del riesgo de ECV para determinar la necesidad e intensidad del tratamiento con los diabéticos, lo que explicaría la elevada frecuencia de infartos de miocardio
«silentes». Sin embargo, una estrategia de cribado de la cardiopatía isquémica
estatinas.19 Mediante este abordaje, virtualmente todos los pacientes diabéticos
con pruebas de esfuerzo mediante ejercicio en los pacientes asintomáticos no
(de 40 a 75 años) serían candidatos al tratamiento con estatinas, con independen- se tradujo en una reducción de la frecuencia de episodios o en una mejoría del
cia de las concentraciones de colesterol ligado a LDL basal. Los diabéticos con una pronóstico. Por tanto, las recomendaciones actuales incluyen el cribado de la
ECV ateroesclerótica establecida o un riesgo estimado de ECV a los 10 años superior enfermedad arterial coronaria solo en los pacientes con síntomas sugestivos
al 7,5% deberían recibir tratamiento con estatinas de alta intensidad (régimen sufi- de isquemia.
ciente como para reducir el colesterol ligado a LDL en más de un 50% en relación Unos pocos estudios han valorado el papel de la insulina intravenosa (aso-
con el valor basal sin tratamiento); todos los demás pacientes podrían ser candidatos ciada o no a infusión de potasio y glucosa) en los pacientes con un infarto
para un tratamiento de intensidad moderada (reducción del colesterol ligado a LDL agudo de miocardio. En el estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in
de entre un 30 y un 50%). Las evidencias que apoyan estas nuevas recomendaciones Acute Myocardial Infarction (DIGAMI), los diabéticos con un infarto agudo de
miocardio recibieron el tratamiento convencional o con infusión de insulina
se consideran relativamente intensas. Aunque las recomendaciones de la ADA y
durante las primeras 48 h, seguido de insulina continua tras recibir el alta hos-
AHA/ACC tienen una estructura distinta, las recomendaciones serán similares para pitalaria. La mortalidad al año se redujo un 30% en el grupo tratado con insulina.
la mayoría de los diabéticos en ambas aproximaciones.

Descargado para Ariana Valentina Andrade Cabrera (ariana.andrade@uninavarra.edu.co) en Fundacion Universitaria Navarra - Uninavarra de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 20, 2019.
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1548 230.  HIPOGLUCEMIA Y TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS
Sin embargo, se han discutido mucho las implicaciones de estos resultados, primer lugar, se suelen deber a trastornos congénitos o genéticos, como alteraciones
dado que algunos factores distintos del tratamiento con insulina eran diferentes de la secreción de insulina y también a una serie de enfermedades metabólicas y
entre los dos grupos (es decir, en el grupo sometido a tratamiento convencional endocrinas. En segundo lugar, durante un período de transición de 1-3 días tras
se empleaban de forma habitual sulfonilureas, que no se administraban a el nacimiento, es frecuente encontrar concentraciones de glucosa plasmática bajas
los pacientes tratados con insulina). Un estudio de seguimiento posterior no en los neonatos normales, lo que dificulta la identificación de los escasos lactantes
confirmó estos hallazgos y este abordaje se ha abandonado en gran medida. con una hipoglucemia persistente o un trastorno genético asociado a hipoglucemia.
Varios estudios han valorado la utilidad del tratamiento médico y la revas- En tercer lugar, la importancia del reconocimiento precoz y el tratamiento de los tras-
cularización en los diabéticos con una enfermedad arterial coronaria. Entre
tornos por hipoglucemia persistente en los neonatos se pone de relieve en los casos
ellos, el estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes
(BARI 2D) demostró que la política de tratamiento médico (que incluye una publicados de retraso del desarrollo que podrían haberse evitado con un recono-
modificación intensiva de los factores de riesgo) era igual de eficaz que la revas- cimiento y tratamiento precoces y que se describen en el 25-50% de los casos de
cularización temprana en los diabéticos con angina estable. En el ensayo Future hiperinsulinismo congénito.1
Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Mana- No existe un valor absoluto para definir la hipoglucemia en los adultos y los niños.
gement of Multivessel Disease (FREEDOM), los diabéticos con enfermedad coro- Las recomendaciones actuales para los adultos definen la hipoglucemia clínica como
naria de múltiples vasos presentaron una mejor evolución (menor mortalidad una concentración de glucosa plasmática (o sérica) lo bastante baja como para
de cualquier causa o infartos de miocardio no mortales) cuando se sometieron producir síntomas y/o signos, incluidos trastornos de la función cerebral. Dado que
a una cirugía de derivación coronaria que cuando se realizó una intervención las manifestaciones clínicas y los síntomas de la hipoglucemia son inespecíficos, no
percutánea con endoprótesis liberadoras de fármacos, aunque la frecuencia de
es posible establecer una concentración de glucosa plasmática única que defina de
accidentes cerebrovasculares fue superior en el grupo tratado quirúrgicamente.
forma categórica la hipoglucemia. La concentración de glucosa plasmática o sérica
medida puede ser baja por un artefacto (p. ej., se recoge la sangre en un tubo que no
tiene un inhibidor de la glucólisis o cuando se retrasa la separación del plasma o el
suero de los elementos formes).
Por estos motivos, las recomendaciones en los adultos ponen de relieve la utilidad
Bibliografía de grado A
de la tríada de Whipple para confirmar la hipoglucemia: 1) síntomas y/o signos
compatibles con hipoglucemia; 2) una concentración de glucosa plasmática medida
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type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371:1392-1406. de depósito de la glucosa, y 3) gluconeogenia, o formación de glucosa a partir de
precursores, como el lactato (y el piruvato), los aminoácidos (sobre todo alanina y
BIBLIOGRAFÍA GENERAL glutamina) y, en menor medida, el glicerol. Normalmente se produce una estrecha
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult coordinación entre la velocidad de entrada de glucosa endógena a la circulación y la
(https://expertconsult.inkling.com). salida desde la misma hacia los tejidos dependientes de insulina (músculo esquelético,
tejido adiposo e hígado). Esta coordinación, a pesar de los períodos de ayuno e inges-
ta, mantiene la concentración de glucosa plasmática en un intervalo relativamente

230 estrecho que oscila entre 70 y 110 mg/dl (3,8-6 mmol/l). La figura 230-1 resume


de forma esquemática la fisiología de la glucosa.
La glucosa es un combustible metabólico obligado para el cerebro en condiciones
HIPOGLUCEMIA Y TRASTORNOS fisiológicas. A diferencia de los demás tejidos corporales, el cerebro no puede oxidar
los ácidos grasos ni tampoco sintetizar o almacenar glucosa para uso posterior.
DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES Depende del aporte continuo de glucosa procedente de la circulación. Dada la
PANCREÁTICOS vital importancia de la función cerebral y las circunstancias descritas antes, no es
sorprendente que se hayan desarrollado mecanismos fisiológicos para mantener las
KHALID HUSSAIN concentraciones de glucosa plasmática.

© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos Cambios durante el ayuno
Durante el ayuno, la producción basal de glucosa a nivel hepático se ajusta de forma
DEFINICIONES precisa a la captación de la misma por los diversos tejidos corporales. El valor medio
La hipoglucemia es una de las alteraciones bioquímicas más frecuentes en la práctica corresponde a 2,2 mg/kg/min en los adultos sanos tras el ayuno nocturno. En los
clínica. Se trata de un hallazgo bioquímico, pero no es un diagnóstico. Los tras- lactantes esta cantidad es muy superior (≈6 mg/kg/min), porque su masa cerebral es
tornos hipoglucémicos son más frecuentes en los neonatos, los lactantes y los niños relativamente más grande en relación con el peso corporal. El cerebro consume casi
comparados con los adultos. El tratamiento inadecuado de una hipoglucemia puede dos tercios de la glucosa basal. El tercio restante lo utilizan los eritrocitos, la médula
acarrear consecuencias graves, como convulsiones, lesiones cerebrales permanentes suprarrenal y, en cierta medida, el músculo y la grasa.
o la muerte. Esto se describe principalmente en los neonatos con formas de hipo- La producción de glucosa hepática es una combinación de glucogenólisis y gluconeo-
glucemia persistente, que tienen un elevado riesgo de lesión cerebral relacionada con genia. La gluconeogenia renal también participa en la producción endógena de glucosa.
retraso en el diagnóstico y tratamiento eficaz. La degradación del glucógeno hepático almacenado es una fuente fácilmente disponible
Los trastornos hipoglucémicos en los neonatos, los lactantes y los niños son de glucosa libre. Sin embargo, en un adulto promedio, este proceso solo aporta glucosa
distintos de los encontrados en los adultos en algunos aspectos importantes. En libre para un período inferior a 8 h (en los lactantes solo aporta glucosa libre para 4 h).

Descargado para Ariana Valentina Andrade Cabrera (ariana.andrade@uninavarra.edu.co) en Fundacion Universitaria Navarra - Uninavarra de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 20, 2019.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.