OPIOIDES

Introducción de Historia:
El opio es el jugo extraído de la Papaver somniferum (adormidera o amapola) de la cual se obtienen mas de 20 alcaloides activos,
cuyo principal componente es la morfina (17%). Está descrito su uso desde la época greco-romana con fines medicinales y
recreativos, en 1805 la morfina fue aislada por primera vez por Friederich Sertüner. Durante los siglos XIX y XX se desarrolló el uso
lícito e ilícito de los derivados del opio; período donde los conflictos bélicos civil norteamericano, franco-prusiano y la guerra de
Vietnam quienes aportaron mayores datos a la síntesis de nuevos derivados, sus usos y dependencia por abuso. Hoy, constituyen
una herramienta fundamental en la Anestesia y medicina paliativa, con una amplia gama de alternativas y formas farmacéuticas.

Clasificación:
Existen 3 clasificaciones habituales para los opiodes.
1) Química: Relaciona los distintos radicales que se unen a la molécula central de morfina. Es poco usada esta clasificación.
2) Origen: Se pueden clasificar según si los opioides son naturales, semi-sintéticos o sintéticos.
a. Naturales: Morfina, codeína, papaverina, tebaína
b. Semi-sintéticos: Heroína, dehidromorfina, buprenorfina
c. Sintéticos: Metadona, petazocina, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, meperidina.
3) Afinidad – Eficacia a receptor: Es la más usada actualmente. Los clasifica según:
a. Agonistas puros: Elevada afinidad y actividad al receptor mu. Pertenecen a este grupo la morfina, heroína,
petidina, metadona, fentanil y derivados.
b. Agonistas-antagonistas mixtos: Actúan como agonistas para un receptor (kappa) y agonista parcial o antagonista
para otro de forma simultánea (mu). Estos son la pentazocina, butorfanol o nalorfina.
c. Agonistas parciales: Actúan sobre receptores mu con eficacia inferior a un agonista puro. Administrados solos son
analgésicos, pero antagonizan el efecto de un agonista puro. El más característico es la buprenorfina.
d. Antagonistas puros: Poseen afinidad por el receptor pero sin efecto sobre él. Impiden o revierten la acción de
agonistas. Ejemplos son la naloxona y naltrexona.

Mecanismo de acción:
 Receptor Opioide: Tanto los opioides exógenos como endógenos se unen a estos receptores. Se han aislados 4 subtipos en
el ser humano (Mu, Delta, Kappa, Nociceptina) cuya naturaleza corresponde a receptores de membrana acoplados a
proteína G con acción inhibitoria. Están distribuidos en la sustancia gris periacueductal, médula espinal y tejido periférico
(plexo mientérico y articulaciones).
o Mu (OP3): Receptor agonista principal para morfina. Produce analgesia supraespinal (+++), espinal (++) y periférica
(++). Está asociado a las principales complicaciones por opioides (depresión respiratoria +++, dependencia +++,
euforia +++ y sedación ++).
o Delta (OP1): Agonista más débil que receptor Mu. Involucrado principalmente en analgesia a nivel espinal.
o Kappa (OP2): Receptor agonista para Morfina y pentazocina. A nivel supraespinal no produce analgesia y se
relaciona con mecanismos de hiperalgesia y disforia. Participa en analgesia en tejidos periféricos.
o Nociceptina (OP4): Agonista para el ligando endógeno nociceptina. Está relacionado a mecanismos de hiperalgesia
a nivel central.

Cuando se activa un receptor de opioides, mediante la acción de proteína G, se reduce la actividad de la proteinquinasa dependiente
de AMPc, con la consecuente disminución de la concentración de AMP cíclico y fosforilación de proteínas de membrana. Esto trae
consigo 3 mecanismos de acción
1) Apertura de canales de K y aumento de la conductancia al potasio con hiperpolarización de la membrana post sináptica
y reducción de su activación.
2) Cierre de los canales de Calcio de neuronas presinápticas y supresión de la corriente de calcio con disminución de la
liberación de neurotransmisores
3) Modificación de la actividad nuclear y expresión genética celular.

Farmacocinetica:
 Absorción: Existen preparados para uso parenteral (intravenoso, subcutáneo, intramuscular) de muchos de ellos. La
mayoría de opioides se absorben bien en la mucosa bucal (buprenorfina, fentanilo) y la piel (buprenorfina, fentanilo).
También existen preparados transnasales de butorfanol. Pero por vía oral, la mayoría presenta una baja biodisponibilidad
(<50%) debido a metabolismo de primer paso hepático.
 Distribución: Son bases débiles liposolubles, variando su volumen de distribución entre 1.5 y 4.7 L/kg. Por tanto, los
opioides muy liposolubles tienen un inicio de acción más rápido. Sin embargo, el receptor opioide reconoce la molécula en
forma ionizada, la intensidad del efecto se relaciona de forma estrecha con la concentración ionizada del fármaco en la
 biofase. Todos los opioides se unen a proteínas plasmáticas (albumina y glucoproteina acida a1). Solo la fracción no
ionizada puede difundir desde la sangre al tejido. La velocidad del inicio del efecto está influida por la liposolubilidad así
como por la unión a proteínas.
 Metabolismo y Eliminación: El mecanismo principal de inactivación es el metabolismo hepático que, suele consistir en una
oxidación microsomal y la conjugación con ácido glucurónido. La desmetilación mediante el sistema enzimático del
citocromo P450 2D6, el citocromo (CYP2D6) es relevante en el metabolismo de la codeína, el tramadol y el
dextrometorfano. Se excretan fundamentalmente por la orina (por lo que las dosis deben ser menores en los pacientes con
insuficiencia renal porque se acumula) y también por la bilis, experimentando circulación enterohepática. Su semivida de
eliminación es generalmente corta, excepto para la buprenorfina y metadona.

En el caso de la morfina, se prolongan sus efectos con la administración de preparados de liberación sostenida o retardada. Lo
mismo ocurre en el caso de parches de liberación retardada de fentanilo. La morfina se transforma en dos glucurónidos, uno
mayoritario que es la morfina 3-glucurónido (M3G) y un 10% en morfina 6-glucurónido (M6G). La M6G tiene una semivida de
eliminación más prolongada que la morfina (4 horas frente a 2 horas) y posee una acción analgésica mayor que la de la morfina. Por
ello, contribuye de manera sustancial al efecto farmacológico y su toxicidad.

La codeína (3-metoximorfina) se transforma a morfina después de ser desmetilada por el citocromo CYP2D6, lo que justifica la
mayor parte de su actividad farmacológica. Hasta un 10% de la población caucásica presenta una deficiencia de esta enzima
(polimorfismo genético), por lo que estos sujetos (metabolizadores lentos) tendrán menos efectos farmacológicos y menor eficacia
terapéutica.

La petidina (meperidina) se metaboliza a norpetidina que también es activa. Presenta efectos tóxicos neurológicos y cardíacos tras
administración repetida por acumulación del metabolito. También tiene propiedades antimuscarínicas.

El fentanilo y derivados (sufentanilo, remifentanilo) se caracterizan por su gran potencia (de 50-150 veces más que la morfina) y baja
cardiotoxicidad, al ser muy liposolubles y penetrar rápidamente en el SNC. El remifentanilo que se hidroliza en el plasma con una
semivida de eliminación muy rápida (5 minutos).

La metadona es ligeramente más potente que la morfina. Además de activar receptores opioides, antagoniza el receptor NMDA del
glutamato. En tratamiento crónico, se fija ampliamente a los tejidos donde se acumula como reservorio y desde donde se
redistribuye al plasma. La metadona se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4 a su metabolito más importante, la 2-
etileno- 1,5-dimetil-3-3-difenilpirrolidina o EDDP y, minoritariamente, por los citocromos CYP2D6 y CYP1A2. La metadona se
presenta como mezcla racémica (R-metadona, S-metadona), pero la actividad farmacológica parece residir en el R-enantiómero, l-
metadona. Su prolongada semivida de eliminación permite su administración una vez al día. El dextropropoxifeno es un
enantiómero óptico de la metadona con menor actividad que ésta y menor potencia que la codeína. Se metaboliza a
norpropoxifeno, que tiene una semivida de eliminación más larga y puede acumularse provocando toxicidad neurológica (temblor,
convulsiones).

La buprenorfina se metaboliza por el citocromo CYP3A4 hepático en norbuprenorfina. Dada su baja biodisponibilidad oral, se
administra por vía parenteral, sublingual
y en forma de parches transdérmicos. Su
elevada unión al receptor y semivida de
eliminación prolongada permiten, en el
tratamiento de mantenimiento de la
dependencia de opioides, su uso
sublingual cada dos días (tres veces por
semana).

El tramadol (análogo de la codeína) es

un opioide débil que posiblemente actúa
por mecanismos no opioides (inhibe la
recaptación de serotonina y
noradrenalina a nivel espinal). Se
transforma por el citocromo CYP2D6 en
un metabolito activo (O-
desmetiltramadol o M1) que posee
acción opioide. De nuevo, los polimorfismos de esta enzima modificarán las concentraciones del metabolito activo y los efectos
farmacológicos y terapéuticos. El tramadol se presenta como racémico, el enantiómero (+) se une al receptor opioide mu e inhibe la
recaptación de serotonina, mientras que el enantiómero (-) inhibe la recaptación de noradrenalina y estimula los receptores alfa 2-
adrenérgicos.

*Factores que afectan la PK: (para que lo revisen)

Edad, Peso corporal, Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepatica, CEC, Equilibrio Acido-Base, Shock hemorrágico.

Farmacodinamia:

- Agonistas Puros (Prototipo: Morfina)

Efectos Centrales Efectos Periféricos
Sedación dosis dependiente GI:
Euforia y sensación de bienestar Contracción de esfínteres
Analgesia: componentes nociceptivo y Constipación
afectivo i
Depresión Respiratoria CV: Hipotension, vasodilatación arterial y venosa, ↓pre y postcarga, ↓ FC (excepto
Supresión de la Tos Pentazocina)
Miosis Liberación de Histamina
Nauseas y Vómitos Renal: Retención Urinaria, antiduireticos
Acción Neuroendocrina Uso crónico: inmunosupresores
Hipotermia
Hipertonía y rigidez muscular

- Agonistas- Antagonistas (Prototipo: Pentazocina)

↑ Eficacia Kappa, ↓ Eficacia mu (agonistas parciales o antagonistas)
Menor depresión respiratoria y menos efectos GI, pero menor efecto analgésico (efecto techo)

- Agonistas Parciales (Prototipo: Buprenorfina)

↑ Eficacia mu

- Antagonistas Puros (Naloxona, Naltrexona)

Antagonizan los tres tipos de receptores
Cuidado con: Crisis hipertensivas, taquicardia, FV, EPA!!!

Interacciones Farmacológicas:
 Farmacocineticas: El Propofol hace que la concentración plasmática de opioides aumente.
 Farmacodinámicas: Halogenados y opioides hacen que disminya el MAC. Aunque se produce un significativo sinergismo
entre los opioides y anestésicos inhalatorios, existe un efecto techo en la disminución del MAC por los opioides. Se estima
que la concentración plasmática óptima de propofol es un 30% menor si se combina con remifentanilo.

SEDANTES HIPNOTICOS:
El alfentanilo disminuye de forma dosis dependiente la DE 50 del midazolam, para la inducción. Se ha probado que la interacción
entre las BZD y los opioides para muchas de la propiedades, excepto para la analgesia, es sinérgica. Efectos CV y respiratorios de los
opioides se pueden alterar con la administración concomitante de BDZ. Esta combinación, aunque a veces conserva la función
ventricular puede producir una disminución significativa y en ocasiones profunda de la PA, Indice cardiaco, FC y RVS, estas
alteraciones responden a volumen. Los barbitúricos pueden producir o potenciar la hipotensión si se administran dosis demasiado
altas junto a opioides. La hipotensión se debe a venodilatación y al descenso del llenado cardiaco, depresión miocardica y la
disminución de la actividad del SN simpático. Etomidato 0.25 mg/kg más fentanyl 6 ug/kg (qx cardiacas) provoca menos hipotensión
en la inducción que propofol 1 mg/kg más fentanyl a iguales dosis. La gabapentina y la morfina aumentan los efectos analgésicos. La
gabapentina intratecal previene el desarrollo de tolerancia a los opioides inducida por la administración intratecal repetida de
morfina. El baclofeno intradural incrementa la intensidad y la duración del efecto analgésico de la morfina.

ANESTESICOS INHALATORIOS:
Al combinarse con opioides, aseguran la amnesia, favorecen la inmovilidad y la estabilidad hemodinámica. En Qx cardiacas
mantienen el GC y una mínima disminución de la PAM.

RELAJANTES MUSCULARES:
En pacientes cardiacos , mezcla de sufentanilo con pancuronio producen un importante aumento de la PAM, FC y GC sin causar
isquemia miocardica. La combinación de vecuronio con dosis altas de opioides tienen efectos inotrópicos y cronotropicos negativos,
disminuyen la Fc, el GC, PA y aumentan la necesidad de soporte vasopresor. Rocuronio 2DE95 mas fentanyl en QX cardiacas
producen efectos CV mínimos.

MISCELÁNEA:
Inhibidores de la MAO pueden producir interacciones graves y potencialmente fatales con los opioides. Meperidina más IMAO: Sd
serotoninergico, por un exceso de serotonina en recptores 5-HT1A del SNC, produciendo confusión, fiebre, calofríos, sudoración,
ataxia, hiperreflexia, mioclonias y diarrea. Los opioides de la familia de las fenilpiperidinas (meperidina, tramadol y metadona)
parecen ser débiles inhibidores de la recaptación de serotonina y todos ellos han sido implicados en el desarrollo de reacciones
tóxicas con los IMAO. Sin embargo, la morfina, codeína, oxicodona y buprenorfina no son inhibidores de la serotonina y no
precipitan este síndrome al combinarse con IMAOS. Los opioides pueden inhibir la actividad de los canales de calcio dependientes de
voltaje por medio de la activación de proteínas G, por lo que es posible que los efectos de los opioides se encuentren potenciados
por los bloqueadores de los canales de calcio. Farmacos que influyen en los citocromos disminuyen el efecto de los opioides
(eritromicina). La administración de sulfato de Mg más fenta consigue prolongar la analgesia en la administración intradural. AINEs
disminuyen la necesidad de opioides perioperatorios.

Potencia Opioides de uso más común, ordenados de mayor a menor:

Fármaco Dosis Equivalente a 10mg morfina

im vo
Fentanilo 0,2 ------
Bupremorfina 0,3 0,8 (sl)
Heroína 5 20
Metadona 10 20
Morfina 10 30-60
Pentazocina 60 150
Tramadol 100 100
Petidina 100 300
Codeína 130 75

Efectos adversos:
 Generalidades
o Tanto los efectos buscados como los efectos adversos son mediados por receptores opioides, principalmente mu
(u), kappa (k) y delta (d)
o Algunos metabolitos de la morfina (diamorfina y morfina-3-glucuronide M3G) no unen a receptores de opioides, y
sus efecto no se observan en el ser humano; en cambio morfina-6-glucuronide M6G y normorfina sí lo hacen, con
relevante toxicidad clínica.
o Morfina y derivados se ven afectados por enfermedad hepática, con vida media terminal más larga en cirróticos,
debido a un aclaramiento total reducido.
o En falla renal, se produce acumulo de los metabolitos M6G, norpetidina y norproxifeno, provenientes de la
morfina, petidina y dextropropoxifeno respectivamente. Pese que M6G puede eliminarse mediante hemodiálisis,
su eliminación por peritoneo diálisis es muy baja.
o En la administración intratecal o epidural, existe el riesgo de dispersión rostral tardía en LCR y por lo tanto riesgo
de depresión respiratoria tardia.
o Los efectos adversos son dosis-dependientes, y tras dosis repetidas pueden causar tolerancia.
 Toxicidad en SNC
o Depresión respiratoria: la más seria y potencialmente fatal. Causa de muerte accidental, o en suicidio por
sobredosis. Acción directa sobre centros respiratorios (u2 y d) y en quimioreceptores (u2).Se desplaza a la derecha
la curva de respuesta del CO2 y se altera la respuesta ventilatoria a la hipoxia. Factores de riesgo: edades extremas
(importante en neonatos), sueño, enfermedad pulmonar, SAHOS, interacción con otros sedantes
(benzodiacepinas)
o Nauseas y vómitos: el más frecuente (20-60%), considerado por los pacientes como el más estresante. Los vómitos
ocurren por estimulo directo sobre la zona de gatillo de quimiorreceptores en el centro del vómito del bulbo, y es
mediado por receptores opioides y dopaminérgicos. Los vómitos inducidos por opioides se agravan al estimular el
aparato vestibular (movimiento)
 o Sindrome serotoninérgico: se produce en la interacción de petidina, dextrometorfan, pentazocina y tramadol con
inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) o inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS). Se describen
reacciones depresivas o excitatorias. Muy baja incidencia.
o Rigidez muscular: se observa rigidez de tronco en un 50-80% de los pacientes que reciben inyección rápida de
alfentanil y fentanyl.
o Mioclonias y convulsiones: opioides sistémicos e intratecales pueden causar excitación del SNC, generando
convulsiones. Se ha reportado que con fentanyl y alfentanil se podría producir actividad eléctrica convulsiva en
lóbulo temporal en pacientes con epilepsia parcial compleja. Estos eventos pueden ocurrir con mayor frecuencia
en pacientes con altas dosis de opiodes (cuidados paliativos); pacientes con epilepsia previa y usuarios
concomitantes de drogas que bajen el umbral convulsivo.
o Prurito: pese a que se produce liberación de histamina tras la inyección de morfina, el mecanismo no está del todo
claro. La incidencia de prurito es mayor con dosis intratecales versus otras vías. El uso de naloxona, naltrexona,
nalbufina y droperidol son eficaces en la prevención del prurito, pero no hay intervenciones eficaces en el
tratamiento del prurito establecido.
 Toxicidad Cardiovascular:
o Hipotensión: reducen la descarga simpática a nivel de SNC. Hay liberación directa de histamina tras la
administración de morfina y otros opioides, que produce aumento de gasto cardiaco, frecuencia cardiaca y
adrenalina plasmática. Esta liberación de histamina no se observa con fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil
y metadona.
o Bradicardia: se produce por acción vagomimética y reducción en el tono simpático. Petidina tiende a aumentar la
frecuencia cardiaca por sus efectos anticolinérgicos.
o Depresión miocárdica: se observa principalmente con el uso de petidina.
o Edema pulmonar: se observa al usar altas dosis de morfina (cuidados paliativos) y con el uso de metadona; al
aumentar la permeabilidad capilar, y no por factores cardiogénicos.
 Toxicidad Gastrointestinal:
o Constipación: se produce por un aumento del tono del intestino delgado y grueso; desorganización de la peristalsis
con disminución de la motilidad; espasmo de esfínteres; disminución de la secreción gástrica, pancreática y biliar;
aumento de la absorción de agua y consolidación del contenido intestinal. Este problema se agrava con el íleo post
quirúrgico y el uso prolongado en el tratamiento del dolor crónico.
o Retardo en vaciamiento gástrico: asociado al relajo del tono del esfínter esofágico inferior, puede contribuir a los
vómitos inducidos por opioides, reflujo gastroesofagico y riesgo de aspiración en pacientes sedados.
o Efectos biliares: tras la administración endovenosa de morfina, se produce contracción del esfínter de Oddi y del
ducto biliar común inferior, produciendo aumento de la presión intraductal que puede durar hasta 6 hrs. Esto no
se observa con agonistas parciales (buprenorfina, nalbufina y tramadol). Petidina no es más eficaz para tratar
espasmo biliar o renal que otros u agonistas.
 Toxicidad Genitourinaria: Aumento del espasmo de esfínter urinario y disminuye tono del detrusor, lo que puede causar
disuria y retención urinaria. Tras administración epidural o intratecal, se observa retención urinaria entre un 15 a 70%
 Toxicidad Endocrina y reproductiva:
o El uso sistémico prolongado y más aun con morfina intratecal, puede producir baja testosterona y disminución de
la libido en hombres; bajos niveles de gonadotrofinas y amenorrea en mujeres pre menopáusicas, y bajos niveles
de gonadotrofinas en post menopáusicas, que revierte tras la suspensión del opioide. El abuso de heroína durante
el embarazo se ha asociado a bajo peso de nacimiento, aborto, prematuridad, microcefalia, y retardo en
crecimiento intrauterino.
 Toxicidad Hepática: Descrita para dextropropoxyfeno y naltrexona en dosis excesivas.
 Toxicidad Hematologica: Se ha descrito muy baja frecuencia de eventos como anemia hemolítica, trombocitopenia,
agranulocitosis y CID. En dosis altas, al producir depresión respiratoria, y por lo tanto acidosis e hipoxia, puede gatillar una
crisis de anemia de células falciformes y vasoclusión.
 Toxicidad Inmunologica: Se ha asociado supresión inmunológica de mecanismo desconocido, que revierte tras la
suspensión de opioides.
 Reacciones alérgicas: Raras y de muy baja frecuencia; solo un 3.5% de las reacciones anafilactoideas en anestesia se han
visto asociadas a opioides.

Hiperalgesia inducida por opioides:

Los opioides pueden en algunos pacientes un aumento mas que disminución a la sensibilidad a estímulos nociceptivos, el uso
prolongado de opioides se asocia con aumento de los requerimientos de opioides y con desarrollo anormal del dolor. Los cambio s
celulares relacionados con estos fenómenos han sido identificados en muchos sitios anatómicos: neuronas aferentes, medula
espinal, cerebro y vías descendentes inhibitorias. La inhibición descendente se origina en la materia gris periacueductal, en el
cerbero medio y en la medula oblonga, cara ventromedial rostral, donde se distinguen tres tipos de células: Off cells, neuronas
inhibidas por estímulos doloroso; on Cells, incrementan su rate de disparo con estimulo doloroso y neutral Cells, sin respuesta ante
el estimulo doloroso. Las células On y Off, se proyectan a neuronas del asta dorsal y facilitan e inhiben respectivamente la
transmisión sináptica de estímulos nociceptivos. Los efectos centrales de agonistas Mu se debe a inhibición de células On y
activación de células Off.

Definiciones:
 HIO: estado de sensibilización nociceptiva provocada por la exposición a tratamiento analgésico con Opioides, la condición
se caracteriza por una respuesta paradójica con aumento de la intensidad de dolor atípico no relacionado con el estimulo
nociceptivo original, por lo cual un paciente q recibe opioides, puede hacerse más sensible a ciertos estímulos dolorosos.
 Tolerancia: ocurre con una progresiva falta de respuesta a una droga, por lo que requieren dosis crecientes para superar
este problema, los efectos adversos también se desarrollan con el incremento de las dosis (HIO no se puede superar con un
incremento de las dosis de opioides, el incremento de dosis empeora el cuadro, la intensidad del dolor disminuye con la
reducción o eliminación de opioides).
o La terapia crónica con opioides puede de forma paradójica inducir a sensibilizar al paciente a un dolor agudo,
aquellos pacientes en tratamiento con opioides de larga data pueden sufrir un dolor agudo postoperatorio con el
uso de opioides, más aún el uso de dosis crecientes de opioides pueden provocar HIO, llevando a un circulo vicioso
más dolor, incremento de la dosis, HIO.
o Se debe tener una sospecha de Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO), cuando el efecto del tratamiento con
opioides parece menguar, ante la ausencia de progresión de la enfermedad, en el contexto de dolor inexplicable, o
alodinia difusa no asociada al dolor original y un aumento en la intensidad del dolor con un incremento de la dosis
de opioides.

Mecanismo:
Se han postulado 5 mecanismos para el desarrollo de HIO: sistema glutaminergico central; Dinorfinas espinales; Facilitación
descendente; Mecanismos genéticos; disminución de la recaptación de neurotransmisores excitadores y aumento de la respuesta
nociceptiva. El sistema Glutaminergico central sería el más importante.
1. Sistema central Glutaminérgico: la mayoría de los estudios de HIO lo involucran, el neurotransmisor excitador NMDA juega
un rol muy importante en el desarrollo de HIO: cuando se estimula este sistema:
a. Se activan los receptores NMDA , cuando los receptores NMDA son bloqueados se previene el desarrollo de
tolerancia y HIO.
b. El sistema transportador de Glutamato se inhibe, por lo cual aumenta la cantidad de Glutamato disponible para los
receptores NMDA.
c. La administración prolongada de Morfina induce neurotoxicidad via receptores NMDA mediada por apoptosis
celular del cordón dorsal.
d. Otra hipótesis plantea que la HIO resulta de la facilitación del mecanismo de activación de la via dolorosa
descendente de la medula rostral ventromedial.
2. Dinorfinas Espinales: la infusión continua de agonistas de receptores Mu, conduciría a la liberación de neuropeptidos
excitadores espinales q conduce a una estimulación nociceptiva periférica (colecistoquinina, Neuropeptido FF, Nociceptina,
Dinorfina A opioide endógeno con actividad pronociceptiva) . Un incremento de la actividad del péptido excitador
Colecistokinina en la medula rostral ventromedial activan vías espinales q llevan a un up regulate de dinorfinas espinales y
consecuentemente incrementan el imput nociceptivo a nivel espinal.
3. Facilitación descendente: mediada por activación de la facilitación de vías descendentes de la medula rostral ventromedial.
4. Influencia genética: se han descrito 3 polimorfismos genéticosen la actividad de la enzima Catecol O metiltransferasa
COMT, representados por la sustitución del aminoácido valina por metionina, estos polimorfismos han sido asociados a
aspectos como función de la memoria, ansiedad y regulación de la sensibilidad del dolor. Este mecanismo indica que la
COMT tiene influencia sobre la modulación del dolor.
5. Disminución de la recaptación y aumento de la respuesta nociceptiva: la disminución de la recaptación de
neurotransmisores como la sustancia P y Glutamato de las fibras aferentes primarias aumenta la respuesta de neuronas
espinales a la transmisión nociceptiva

Evaluación y Diagnóstico:
La HIO debe ser diferenciado de la tolerancia, de la progresión del proceso patológico, aspectos psicológicos como contribuyentes
primarios del incremento del dolor, del incremento del dolor preexistente por un tratamiento inadecuado (subtratamiento), lo cual
puede ser un desafio para el tratante.
En estas circunstancias es razonable hacer un ensayo aumentando la dosis del opioide, si el dolor disminuye , la causa más probable
es la tolerancia, en cambio si la intensidad del dolor aumenta a la escalada de dosis puede ser HIO, en este momento se debe
considerar rotación de opioides a dosis equipotentes, asociación terapia adyuvante.

La HIO típicamente produce un dolor difuso, menos delimitado, que se extiende a otras áreas del dolor preexistente. Si el dolor
preexistente es subtratado o existe una tolerancia farmacológica, el incremento de la dosis de opioides disminuirá la intensidad del
dolor, en la HIO dosis crecientes de opioides incrementaran la intensidad del dolor.

Modulación de HIO
Dada la implicación del sistema glutaminergico y una activación patológica de receptores NMDA en la HIO, la prevención y
modulación se enfoca en la manipulación del sistema glutaminergico y modulación de los receptores NMDA de forma directa o
indirecta mediante el uso de antagonistas no competitivos de receptores NMDA como la ketamina, Dextrometorfano, Metadona,
que tienen una utilidad clínica limitada, rotación de opioides y uso de pioides con diferente sensibilidad a receptores.

Se ha descrito que el Propofol pudiera tener un efecto modulador en la HIO a través de su interacción con los receptores GABA a
nivel supraespinal. Se ha sugerido que los inhibidores COX 2 antagonizarían la función del receptor NMDA a nivel del SNC. También
se ha demostrado que atenúan el desarrollo de tolerancia a los opioides en los animales. Agonistas alfa 2 como la clonidina via
epidural o IV , pueden ser utiles en el manejo de HIO

Estrategias de manejo:
Para el manejo de estos pacientes el destete de dosis altas de opioides usualmente requiere tiempo y paciencia de parte del
paciente y su familia. Mientras se reduce la dosis los pacientes pueden experimentar incrementos transitorios en la intensidad del
dolor.

Se sugieren las siguientes estrategias cuando se sospecha HIO:

1. Titulación cuidadosa.
2. Reducción de dosis de opioides.
3. Evitar periodos de abstinencia o retirada de opioides.
4. Rotación de opioides.
5. Analgesia multimodal:
a. Antagonistas de receptor NMDA.
b. AINES y COX 2.
c. Alfa 2 agonistas.
d. Técnicas de analgesia neuroaxial.
 VIA DE VOLUMEN DOSIS EFECTOS
PRESENTACION RECEPTORES TPEAK T 1/2
OPIOIDE ADMINISTRACION DISTRIBUCION ANALGESIA SEDACION ANESTESIA ADVERSOS
Oral: 30-60 mg
Nauseas,
IV: 2.5 - 15mg
Vómitos,
Ampolla 10 mg/1mL - Oral, Rectal, Bolo simple. 0,1- 1-3mg IV +
Mu: +++ 1-3 mg/kg Depresión
20 mg/1mL. Subcutánea, 0,1 - 0,4 L/Kg L 3,2 0,15 mg/kg carga 0,5-10
ORFINAM Delta: + 19 Mins (ya no se respiratoria,
Comprimidos 10mg, Transdérmica, IM, IV, (Vol. Central) hrs en cirugía mg/h
Kappa: + usa) Agitación, íleo,
30mg, 60 mg. Intratecal, Inhalatoria IM: 10-15mg (UCI)*
retención
IT: 0,1-0,3mg
urinaria
ED: 1-5mg
5-10 mg dosis ev-
agonista mu
IM; 20 mg dosis Propias de
total +++,
oral; 1-5mg opioides,
10mg/2ml EV-IM ev-IM-subcutaneo- agonista 35
METADONA 410 L peridural (carga ( -) (-) prolongacion Qt
20mg oral oral-peridural delta + hrs
0.05 mg/kg, y torsades de
antagonista
infusión 0.3-0.5 point
NMDA
mg/hr)
Nauseas,
vómitos,
sedación,
confusión,
Capsulas 50mg 4-6 50-100mg c 4-6
mareo, sequedad
TRAMADOL Gotas 5ml=10mg ev, im,vo 3.1 Lkg-1. k, δ, μ hora horas. Max.
de boca,
Ampolla 100mg s 400mg.
irritabilidad,
hipotensión
ortostática con
taquicardia.
Depresion SNC,
bradicardia,
Ampollas 0,5mg/10ml.
hipotensiòn,
Ampolla 0,15mg/ml.
nauseas,
Transdermico: ev, im, transdermico, 2-7
20-50 vòmitos,
FENTANIL 2'5,5,7'5,10 mg. transmucoso, 4 Lkg-1 δ, μ hora 2 ug/kg 2-20ug/kg
ug/kg espasmos,
Comprimidos sl epidural. s
estreñimiento
200,400,600,800,1200
rigides muscular,
y 1600mcg.
depresión
repiratoria.

IT: Intratecal. ED: Epidural

*: Usada en conjunto con Benzodiacepinas