BENZODIACEPINAS

(Revisión bibliográfica de sus aspectos básicos)

Prof. Dr. Gastón M. Paltenghi

Las Benzodiacepinas (BZD) comprenden una familia de drogas de comercialización lícita
perteneciente al grupo de los Psicofármacos.
Representan en la actualidad, los medicamentos más recetados (más empleados
terapéuticamente), en todo el mundo

CLASIFICACION:
Según la duración de sus acciones (Vida Media), las BZD se clasifican en:
 BZD de acción corta (Duración de acción < 10 horas):
 MIDAZOLAM:
 Es la DROGA PATRON DE LAS BZD DE ACCION CORTA.
 Tiene un efecto hipnótico y una vida media de 2-5 horas. .
 TRIAZOLAM:
 Es una BZD de efecto hipnótico.
 Posee una vida media de 1,7-3 horas → LA BZD DE MENOR VIDA
MEDIA.
 BZD de acción intermedia (Duración de acción: 10-24 horas):
 Alprazolam: Es una BZD de efecto ansiolítico que posee una vida media de
11-19 horas.
 LORAZEPAM:
 Es la DROGA PATRON DE LAS BZD DE ACCION INTERMEDIA.
 Posee un efecto ansiolítico y una vida media de 10-20 horas.
 Oxazepam: Psicofármaco ansiolítico de 3-21 horas de vida media.
 Flunitrazepam: Psicofármaco hipnótico de 10-20 horas de vida media.
 Bromazepam: Benzodiacepina de 8-19 horas de vida media.
 BZD de acción prolongada (Duración de acción > 24 horas):
 Clordiazepoxido: Psicofármaco ansiolítico de 5-30 horas de vida media.
 CLORAZEPATO:
 Es una BZD de efecto ansiolítico.
 Posee una vida media de 36-200 horas → LA BZD DE MAYOR VIDA
MEDIA.
 Clonazepam: Es una BZD de acción anticonvulsivante con una vida media de
acción que oscila entre 10-50 horas.
 DIAZEPAM:
 Es la DROGA PATRON DE LAS BZD DE ACCION
PROLONGADA.
 Posee un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y mio-relajante y una vida
media de acción que oscila entre las 20 y las 50 horas.
 Flurazepam: Psicofármaco hipnótico de 50-100 horas de vida media.
 Prazepam: Benzodiacepina de (aproximadamente) 69 horas de vida media.
TOXICOCINETICA:
 Vía de Ingreso:
 Oral: Las BZD son drogas que consumidas por vía oral se absorben
rápidamente y en buena proporción a nivel del tracto gastro-intestinal.
Se considera a rasgos generales que la absorción por ésta vía es tanto más rápida
y de mayores proporciones cuanto más vacío esté el estómago.
 Intramuscular: Administradas por ésta vía, la absorción es errática (lenta e
incompleta) debido a que el tejido adiposo conspira contra la biodisponibilidad
de las BZD.
NO SE RECOMIENDA ÉSTA VÍA, salvo que se use:
 Por Vía Intra-Muscular (VIM) profunda en el Deltoides; y
 Para BZD específicas como el Midazolam ó el Lorazepam.
 Intravenosa: Incorporadas por ésta vía presentan
 Biodisponibilidad del 100%; y
 Capacidad de comenzar a actuar inmediatamente.
Se recomienda para el uso de ésta vía, ADMINISTRAR las BZD:
 DIRECTAMENTE AL COMPARTIMIENTO INTRA-VENOSO
(NUNCA INYECTAR POR LA TUBULADURA).
 EN BOLO
 SIN DILUIR en ningún tipo de soluciones (principalmente si son
acuosas) porque pueden precipitar.
 LENTAMENTE.
 Distribución:
Las BZD son drogas de amplia distribución [El Volumen de Distribución (Vd) de
las BZD es > que el del AOT (Agua Orgánica Total)].
La distribución generalizada de las BZD se logra gracias a su capacidad de atravesar
las diferentes barreras que separan los compartimientos corporales.
Ésta, dependerá de 2 (dos) propiedades fundamentales:
 Liposolubilidad: Si bien todas las BZD son liposolubles, el Midazolam es la
BZD que presenta mayor coeficiente de Liposolubilidad (aproximadamente 15)
con respecto (por ejemplo) al Bromazepam que presenta un coeficiente relativo
de liposolubilidad de aproximadamente 3.
 Concentración de droga libre: La concentración de BZD libre se corresponde
con la cantidad de droga NO UNIDA A PROTEINAS PLASMÁTICAS NI A
OTROS COMPUESTOS.
Todas la BZD tienen un alto grado de unión a proteínas plasmática
(aproximadamente 80-99%).
Considerando; entonces, éstas 2 premisas, deberíamos concluir afirmando que:
“Todas las BZD presentan una baja concentración de droga libre y; por ende,
una baja capacidad de difusión a través de las membranas”…
 Ésta conclusión no terminaría siendo del todo correcta si consideramos que
existen marcadas variaciones de las BZD entre sí…
En lo que a Fracción Unida a Proteína Plasmáticas (FUPP) respecta, éstas
variaciones se hacen bien evidentes…
Así:
 Mientras que el Diazepam (DZP) tiene una:
 FUPP: 98%; y
 Fracción Libre (FL): 2%.
 El Alprazolam presenta una:
 FUPP: 70%; y
 Fracción Libre (FL): 30% (aproximadamente).
Así, las BZD atravesarán (con mayor o menor facilidad) la:
 Barrera Hemato-Encefálica (BHE): Alcanzando importantes
concentraciones en el Sistema Nervioso Central (SNC) desde donde
llevará a cabo la mayor proporción de sus efectos.
 Placenta: Pudiendo provocar aquí tanto embrio como fetotoxicidad
Manifestaciones de la Embrio y Feto-Toxicidad
Mayor incidencia de abortos. Acción teratogénica con Labio leporino y/o Paladar
hendido. Síndrome de Abstinencia Neonatal
 Las BZD pueden alcanzar; también, la Leche Materna en donde muchas
de ellas pueden lograr concentraciones mayores a las plasmáticas.
 Metabolismo: Hepático.
Las BZD se metabolizan a nivel de la fracción microsomal de los hepatocitos (por
conjugación -principalmente con Ácido Glucurónico-, Hidroxilación, Oxidación,
Desmetilación, Desalquilación, etc.) dando origen a:
 Metabolitos Inactivos: Esto se observa principalmente en el metabolismo del
Lorazepam y del Midazolam. Es por esto (entre otros aspectos adicionales),
que se los considera (a ambos) como las BZD de menor riesgo toxico
 Metabolitos Activos: Éstos, generalmente presentan una vida media más
prolongada que la de la BZD madre. Por ejemplo:
Clordiazepóxido
(5-30 hs)
Diazepam Microsomas Hepáticos N-Desmetil-DZP
(20-50 hs) Nor-DZP
Prazepam (50-120 hs)
(~69 hs)
 Excreción:
 Urinaria: 70-90%.

 Materia Fecal 10-30%

 Leche Materna
MECANISMO DE ACCION:
Las BZD actúan:
 Sobre el Sitio de Reconocimiento Especifico para BZD de los Receptores GABAA
del SNC:

El receptor GABAA es un
 Complejo oligomérico: Formado por 5 tipos de sub-
unidades proteicas diferentes dispuestas en distintas
proporciones: α (6), β (4), ϒ (3), ρ (2) y δ (1);
asociadas a un
 Canal (intrínseco) de Cl- central

 Aumentando la afinidad del sitio receptor del GABA por el GABA; y

 Aumentando la frecuencia de apertura del Canal de Cl- central…
Así, aumenta el influjo de Cl- hacia el interior neuronal generando un PIPS
(Potencial Inhibitorio Post-Sináptico) → Hiperpolarización de la membrana
neuronal (el potencial de la membrana neuronal se hace más negativo) →
Disminución de la excitabilidad neuronal → Depresión del SNC
 Como Agonista sobre receptores específicos de BZD (no relacionados con el
receptor GABAA) localizados a nivel periférico.
Todos estos sitios de acción para BZD se hallan ampliamente distribuidos…
Se observan:
 A nivel central: En el Sistema Límbico, corteza cerebral y cerebelosa, Formación
reticular y otras estructuras bulbo-protuberenciales, Medula espinal, etc.;
 A nivel periférico

ACCIONES:
Las BZD poseen acciones:
 Hipno-Sedante: Las BZD disminuyen la actividad espontánea del Sistema Reticular
del tronco encefálico induciendo a un sueño semejante al fisiológico (Paciente
dormido → Se lo estimula →Se despierta)
Así, las BZD producen:
 Disminución de la latencia del sueño (El paciente se duerme más rápido y
más fácil).
 Aumento del Período del sueño REM (El paciente siente que descansa bien).
 Disminución del Período No-REM del sueño (Disminuye el número de
pesadillas).
 Disminución del número de despertares.
Las BZD AUMENTAN EL TIEMPO TOTAL DEL SUEÑO
 Ansiolítica
  Mio-Relajante: El efecto mio-relajante de las BZD es de origen central. Se logra por
estímulo de la inhibición GABAérgica supramedular sobre las vías excitatorias
descendentes.
De ésta manera se logra un efecto de MIORELAJACION + SEDACION.
El Clonazepam es la UNICA BZD que produce mio-relajación sin sedación
 Anti-Convulsivante: Por aumento del umbral convulsivo.
 Efectos sobre la memoria: Las BZD deprimen las 3 fases de la memoria
disminuyendo la Adquisición, la Retención y la Evocación.

Todos estos efectos clínicos se obtienen en general con dosis del rango de 1-2 mg para BZD
como el Alprazolam, Lorazepam, etc.; mientras que se requieren de dosis unas 10 veces
mayores para lograr el mismo efecto con Diazepam, Clordiacepóxido, etc.

En general, las BZD comienzan a actuar:

 Rápidamente: BZD de rápida absorción como el Midazolam ó el Diazepam.
 Lentamente: BZD de absorción lenta como el Oxazepam, Prazepam, etc.

INDICACIONES:
 Insomnio (por su efecto hipno-sedante).
 Crisis agudas de ansiedad por su efecto ansiolítico
 Estados crónicos de ansiedad
 Espasticidad muscular (por su efecto mio-relajante)
 Excitación psico-motriz por su efecto anti-convulsivante
 Convulsiones

Además, suelen utilizarse:

 Como medicación pre-anestésica: Por su capacidad de producir amnesia del acto.
 En las desintoxicación progresiva del dependiente de BZD.
 En el Síndrome de abstinencia alcohólica.
 En el tratamiento complementario en síndromes de abstinencia a otra drogas psico-
activas.

INTERACCIONES:
 Con otros depresores del SNC (como Barbitúricos, Opiáceos, Alcohol,
Anticonvulsivantes, Antihistamínicos, Hipotensores, etc.): Debido a que se potencian
(o suman) en sus efectos.
 Con Levo-Dopa: Debido a que las BZD disminuyen la eficacia de la Levodopa.
 Con Antidepresivos Tricíclicos: Los Antidepresivos Tricíclicos disminuyen la acción
anticonvulsivante de las BZD.
 Con Cimetidina: La Cimetidina inhibe el metabolismo oxidativo de las BZD.
CONTRAINDICACIONES:
 Embarazo.
 Lactancia.
 Glaucoma.
 Miastenia (por el efecto mio-relajante de las BZD).
 Porfiria (por la posibilidad de desarrollo de un acceso agudo).

EFECTOS ADVERSOS:
 Reacciones cutáneas: Bajo las formas de:
 Rash cutáneo ó Dermatitis tipo alérgica (principalmente observadas con
Clonazepam y Alprazolam).
 Erupciones cutáneas tipo morbiliformes.
 Sequedad de mucosas (Ejemplo: Xerostomía): Las BZD inhiben la respuesta
de las glándulas salivales a los agonistas colinérgicos y adrenérgicos al actuar
(al parecer) sobre receptores para BZD de tipo periférico.
 Hipotonía muscular generalizada.
 Mareos. Nauseas. Vómitos. Sialorrea (principalmente para Clonazepam).
 Hipo (principalmente para Alprazolam)
 Alteraciones de la líbido.
 Alopecía (principalmente con el Clonazepam)
 Acceso agudo de Porfiria: Es un afecto adverso raro si se analiza su frecuencia sobre
la población general pero frecuente entre los pacientes con Porfiria.
 Ginecomastia (principalmente con Diazepam).
 Discrasia sanguíneas (excepcionalmente).
 Otros efectos adversos (más acentuados y severos en niños y ancianos):
 Somnolencia diurna ó Hang Over: Representa el efecto adverso más
frecuentemente observado que, bajo la forma de una “resaca matutina” se
observa principalmente con BZD de vida media larga y en consumidores
crónicos de las mismas (por su característicos efecto acumulativo)
Recordemos que por regla general: “A mayor intervalo inter-dosis, las BZD de
mayor vida media son las que más se acumulan”
 Desorientación. Confusión mental.
 Disminución del estado de alerta (el de mayor compromiso en ancianos).
 Amnesia retrógrada y fragmentaria.
 Alucinaciones.
 Ataxia.
 Excitación paradojal (con ansiedad, inquietud, irritabilidad, insomnio,
temblores, etc.)

FORMAS DE INTOXICACION:
La intoxicación aguda por BZD representa una de las formas de intoxicación medicamentosa
más frecuentemente observada.
La misma puede ocurrir:
 Accidentalmente: Por consumo accidental de BZD (principalmente en la infancia);
 Intencionalmente:
 Bajo la forma de tentativas de suicidio (principalmente en la adolescencia-
juventud), ó
 Bajo la forma de consumo problemático de sustancias (principalmente en la
adolescencia-juventud y/o en la vida adulta).

CLINICA:
Las características clínicas de una intoxicación aguda por BZD dependen de numerosos
factores:
 Unos, relacionados con el tipo de BZD consumida (según presente mayor ó menor
liposolubilidad, mayor ó menor ligadura proteica, mayor o menor vida media, etc.)
 Otros, relacionados con el consumo per se: Dosis ingerida, asociación con otras drogas
(por ejemplo: alcohol), etc.
 Y finalmente; otros, relacionados con el sujeto que las consume: Presencia o no
patologías subyacentes previas, desarrollo o no de tolerancia, etc.

Las intoxicaciones agudas por BZD representan una de las formas de intoxicación
medicamentosa más frecuentemente observadas.
No obstante ello, es sumamente raro (en contraste con intoxicaciones por otros
psicofármacos) que las sobredosis por BZD produzcan efectos que revistan gravedad ya que
se trata de fármacos bastante seguros… tienen un alto índice terapéutico… tienen un amplio
margen de seguridad (la curva dosis-respuesta para el DZP -droga patrón de las BZD de
acción prolongada- es de tipo plano).

Entre las manifestaciones clínicas de una Intoxicación Aguda por BZD pueden observarse:

A NIVEL DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL → DEPRESION

GENERALIZADA DEL SNC
El grado de dicha depresión es variable y puede comprender:
 Hipotermia.
 Amnesia leve o severa.
 MIOSIS.
 Nistagmus. Visión borrosa. Diplopía.
 Disartria. Palabra escandida.
 Desorientación. Delirio.
 Sedación. Somnolencia leve (que puede evolucionar al sueño profundo).
 Hipotonía muscular generalizada.
 Vértigo. Ataxia. Disminución de la destreza motora.
 Hipo ó Arreflexia.
 Mucho menos frecuentemente: Coma hipotónico.
A NIVEL DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR → Suele observarse:
 BRADICARDIA
 Hipotensión arterial: Ésta se da por:
 Vasodilatación arterial periférica; y
 Disminución del Gasto Cardíaco.
En los casos de intoxicación severa podrá observarse:
 Marcada disminución del Gasto Cardíaco.
 Vasodilatación arterial coronaria.
 Taquicardia refleja (excepcional)
 Aumento de la excitabilidad del nodo sinoauricular, etc.

A NIVEL DEL SISTEMA RESPIRATORIO → DEPRESION RESPIRATORIA

La Depresión Respiratoria suele observarse (fundamentalmente) en las intoxicaciones por
BZD de acción corta como el Midazolam y/o en las intoxicaciones por Flunitrazepam.
Suele caracterizarse por:
 Disminución de la ventilación alveolar,
 Disminución de la PO2
 Aumento de la PCO2
 Apnea.
 Distress Respiratorio del Adulto (excepcionalmente)

DIAGNOSTICO:
 Antecedentes.
 Clínica.
 Dosaje de BZD en sangre y/u orina: Da el DIAGNOSTICO DE CERTEZA.
El conocimiento de las concentraciones sanguíneas y/o urinarias de BZD nos permite
manejar mejor terapéuticamente al paciente.

TRATAMIENTO:
 Medidas generales de eliminación del toxico: Dependiendo de la vía de
administración, del tiempo transcurrido desde la administración, etc. se podrán
implementar selectivamente: Vomito provocado ó Lavado Gástrico, Carbón activado
y/o Purgantes salinos.
 Medidas generales de sostén: Dependiendo de la situación clínica y sus necesidades
podrá requerirse de:
 Hidratación parenteral.
 Oxigenoterpaia.
 Asistencia Respiratoria Mecánica.
 Corrección del medio interno, etc.
 Tratamiento específico: El tratamiento específico para la intoxicación aguda por
BZD se realiza a base de Flumazenil (una imido-benzodiacepina que actúa como un
antagonismo competitivo de las mismas).
 El protocolo de administración del Flumazenil será de 0.3 mg por Vía Intra-Venosa
(VIV) en bolo cada 1 minuto hasta que:
 El paciente recupere la conciencia; ó
 Se alcance una Dosis Máxima de 2 mg (5 a 6 dosis).
Si se alcanza la dosis máxima y/o el paciente no ha recuperado la conciencia:
 Descartar otra patología y/o
 Corroborar que el paciente no se haya intoxicado con una dosis muy elevada de
BZD (en esas circunstancias pueden llegar a ser necesarias dosis ≥ 100 mg de
Flumazenil para que el paciente recupere totalmente el sensorio).
Luego de haber logrado que el paciente recupere su conciencia, se debe continuar con
Flumazenil en infusión IV continua (previa dilución en Solución de Dextrosa al 5% ó
en Solución de Coluro de Sodio al 0,9%) a pasar a razón de 0.1-0.4 mg/h (adaptándose
siempre dicha velocidad a la respuesta obtenida en la recuperación del nivel de
conciencia y/o en la mejora de la función respiratoria).
Mantener la administración de Flumazenil en infusión IV continua luego que el
paciente haya recuperado la conciencia, es una condición fundamental del tratamiento.
No adoptar ésta conducta, provocará la reaparición de los síntomas por intoxicación
aguda de BZD (la vida media del Fumazenil (~ 1’) es menor que la de las diferentes
Benzodiacepinas)
Observaciones:
 El Flumazenil es un medicamento sumamente costoso por cuánto suele
utilizarse más con fines diagnósticos que terapéuticos.
 Tener siempre cuidado con el Síndrome de Abstinencia a BZD que puede
desencadenarse tras la administración de Flumazenil
Las BZD producen:
 Tolerancia
 Dependencia Psíquica.
 Dependencia Física.
 Síndrome de Abstinencia.

TOLERANCIA
Ésta puede ser: Aguda, Crónica y/o Cruzada (principalmente con Barbitúricos, Alcohol y/o
entre las BZD entre sí)

DEPENDENCIA
Mixta (Psico-Física)

SINDROME DE ABSTINENCIA
 Aparece (en promedio), 4-5 días después de haberse suspendido bruscamente el
consumo de la BZD.
 Su variación (en los plazo temporales para la aparición de la signo-sintomatología)
depende de numerosos factores: vida media de la BZD en cuestión, capacidad de
acumulación, etc.
 Es más leve que el Síndrome de Abstinencia desarrollado por Barbitúricos.
 Consiste en:
 Astenia. Adinamia. Quebrantamiento del estado general.
 Cefaleas. Mareos. Vértigos.
 Ansiedad. Inquietud. Irritabilidad.
 Delirio. Alucinaciones.
 Despersonalización. Paranoia.
 Excitación psico-motriz. Temblores.
 Trastornos del sueño (principalmente insomnio).
 Fotofobia. Disminución del umbral de respuesta a estímulos sensoriales.
 Sudoración profusa (Diaforesis).
 Nauseas. Vómitos. Dolor abdominal.
 Mucho menos frecuentemente: HTA y/o Convulsiones (en cuadros severos).
Estos síntomas son:
 De mayor intensidad: Con BZD de acción corta; y
 Menores: Con las de acción intermedia y prolongada.
Duran (en general), hasta 3 meses (si bien existen reportes que informan de la
persistencia de los mismos hasta 1 año después de la supresión brusca de su consumo)

Tratamiento del Síndrome de Abstinencia:

 Medidas de contención psicológica.
 Medidas generales de sostén.
 Tratamiento sintomático: Para los casos en que aparezcan convulsiones: 5-10
mg de Diazepan por VIV.
 Tratamiento de la dependencia: Consiste en:
 Reemplazar (en una primera etapa) las BZD de acción corta por otras de
larga duración (Por ejemplo: Diazepan, Clonazepam, etc.) a dosis
equipotentes.
 Administrar otras BZD y/o reducir la dosis diaria gradualmente (a razón
de un 25% de la dosis por semana durante 1 mes)

BIBLIOGRAFÍA
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Vallejo, Norma E. (1998) Aspectos toxicológicos de la drogadependencia. SE.DRO.NAR.
Buenos Aires: Argentina. Págs. 57-63.
Rothlin, R. P.; Tessler, J y Zieher, L. M. (1995) Farmacología. López Editores. Buenos
Aires: Argentina. Págs. 105-121.