23-Oct-18

Inhibidores de la
Enzima convertidora
de Angiotensina
IECAS

¿Qué función cumple el eje renina-angiotensina?

BALANCE
VOLEMIA
ELECTROLÍTICO
PRESIÓN
ARTERIAL

Las dos Enzimas claves son

RENINA Enzima convertidora

de Angiotensina (ECA)

Potente vasoconstrictor que afecta la resistencia

vascular periférica, la función renal y la cardiaca

Pulmón, Riñón y Cerebro

1
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2
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La angiotensina II es un octapéptido que tiene diversos

efectos fisiológicos, presentando dos funciones principales

Fuerte vasoconstrictor Estimulación de la

del músculo liso. secreción de aldosterona
(corteza adrenal).

Aumenta contractibilidad
cardiaca (inótropo positivo)

Retención renal de Na
(túbulo proximal)

Aumento de liberación
de adrenalina

Angiotensinógeno

Renina

Angiotensina I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

ECA

Angiotensina II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AT1

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¿Qué enlace específicamente rompe la ECA (ACE)?

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Enzima convertidora de angiotensina.

Estructura y ubicación Otras funciones

La ECA es una glicoproteína La ECA además participa en la

de transmembrana de células conversión de bradiquinina en
endoteliales principalmente fragmentos inactivos (no es una
de pulmón. enzima muy específica).

La bradiquinina o bradicinina es La bradiquinina causa

un péptido fisiológico y vasodilatación por medio de la
farmacológicamente activo que secreción de prostaciclinas, óxido
está formado por nueve nítrico y el factor hiperpolarizante
aminoácidos. derivado del endotelio

TOS SECA

Quininógeno

Vasodilatación
Angiotensinógeno Calidina y natriuresis

Dolor
Angiotensina I Bradiquinina

ECA Biosíntesis
(+) (kinasa II) (+) de
prostaglandinas

Angiotensina II Quininas
inactivas Aumento de la
permeabilidad
vascular

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Enzima convertidora de angiotensina.

Como es una proteína de transmembrana fue difícil conocer su secuencia de

aminoácidos y recién en la década del 90’ se conoció cabalmente su secuencia.

Sin embargo, los estudios de la ECA comenzaron en la década del 70’ con otra
enzima metaloproteasa llamada carboxipeptidasa A (monopeptidasa).

Cuando se observó que la enzima requiere un grupo aniónico que coordine

Zn2+ , un anillo aromático y un grupo carboxílico que interaccione con
aminoácidos catiónicos de la carboxipeptidasa A, se diseño el primer inhibidor
de la enzima.

Una vez conocidos los inhibidores de la carboxipeptidasa A, se consideró que

era una enzima monopeptidasa, extrapolando los estudios a la ECA (enzima
dipeptidasa).

Inhibidores de la ECA

- El problema consistía en la creación de un inhibidor

peptidomimético que tuviese un largo de cadena apropiado.

-Se diseñaron inhibidores de la ECA (iECA) con un largo mayor

que los inhibidores de la carboxipeptidasa.

-Para establecer el largo requerido para inhibir la ECA, se

estudió el dipéptido His-Leu, que es precisamente el que
escinde la ECA (hidrólsis de subunidad peptídica terminal de
angiotensinógeno His-Leu).

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¿Cómo es el sitio activo de la ECA?

Arg-145
His-196
-

- 2+
Tyr-248

Glu-72

-
Glu-270
-
Angiotensina I
His-69

His
Angiotensina I

Leu
-
Pro

Phe

La enzima
ECA
ECA no
reconoce el
residuo de Pro, -
de modo que
no sigue
Pro Angiotensina II
cortando el
Phe
péptido.

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¿Cuáles son los factores que deben considerarse para que

un fármaco inhiba a la ECA?
-En 1965 Ferreira, reportó que el veneno de Bothrops jararaca
(serpiente) tenía factores que potenciaban los efectos de la
bradiquinina.
-Posteriormente se demostró que el veneno posee péptidos que
eran capaces de inhibir la ECA.
-Teniendo en cuenta estos hallazgos y los estudios de la
carboxipeptidasa se comenzaron a desarrollar fármacos que
disminuyeran la presión arterial por inhibición de la ECA.

-Se debe conocer y/o estimar la longitud adecuada. Por ello se

tomó como patrón el largo del dipéptido que corta la ECA (His-
Leu). Así, por ejemplo, enalapril tiene un largo similar a His-Leu.

De esta forma se comenzaron a diseñar fármacos que simulan la

porción dipeptídica His-Leu y con los grupos indicados para
favorecer la interacción con el sitio catalítico de la Enzima
Convertidora de Angiotensina.

¿Por qué la ECA no hidroliza a la angiotensina II

La ECA no reconoce la porción con el aminoácido Prolina

Angiotensina I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Angiotensina II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

Entonces, parece ser una buena alternativa incluir en los

fármacos inhibidores de la ECA un anillo tetrahidropirrólico
o similar.

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Hay dos Interacciones claves dentro del sitio activo de la

ECA que se deben tener en consideración

1) Porción catiónica (Arginina) que interactuaría con un grupo

carboxilato.

2) Zn2+ que puede polarizar un grupo carbonilo de una

función amida para hacerla más susceptible a la hidrólisis.

https://personalpages.manchester.ac.uk/staff/T.Wallace/20421tw2/20421_lect3.html

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¿Qué puede concluir sobre la dureza del grupo coordinante a Zinc?

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¿Qué puede concluir sobre la longitud de la cadena?

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¿Cómo es la cinética de la inhibición?

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Requisitos estructurales para que una molécula

inhiba a la ECA
1) Largo similar a un di o tri-péptido (His-Leu + Pro).

2)Anillo tetrahidropirrólico (pirrolidina) o similar.

3)Grupo aniónico (carboxilato) que pueda interaccionar con una porción

terminal catiónica de la ECA.

4)Grupo que interaccione con el Zn2+ de la ECA. Grupo iónico como

carboxilato, tiol o fosforilo.

5)Grupos que permitan interacciones tipo puente de hidrógeno como N-

H o C=O.

La ECA es una enzima estereoselectiva, por lo que los fármacos

iECA deben mantener la estereoquímica de la serie L de aminoácidos
(serie presente en la naturaleza).

Los aminoácidos pueden existir en 2 formas espaciales

distintas

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Structure Activity Relationship of ACE inhibitors

Zn2+
Binding
group

Zn2+ Binding group A) B) C)

a.-The N-ring must contain a carboxylic acid to mimic the C-terminal carboxylate of ACE substrates.
b.-Large hydrophobic heterocyclic rings in the N ring increase potency and alter
pharmacokinetic parameters.
c.-Groups A,B, or C can serve as Zinc binding groups.
d.-Sulfhydryl group shows superior binding to Zinc (Phe in carboxylate and posphinic acid side
chain compensates for sulfhydryl group).
e.- Sulfhydryl-containing compounds produce high incidence of skin rash and taste disturbances.
f.- Sulfhydryl-containing compounds can form disulfides which may shorten duration of action.
g.-Binding to Zinc through either a carboxylate or phosphinate mimics the peptide hydrolisis
transition state.
h.-Esterification of the carboxylate or phosphinate produces an orally bioavailable prodrug.
i.-X is usually methyl to mimic the side chain of alanine. Within the dicarboxylate series, when X
equals n-butylamine (lysine side chain) this produces a compound which is orally active without
being a prodrug.
j.-Optimum activity occurs when stereochemistry of inhibitor is consistent with L-amino acid
stereochemistry.

The mechanism by which ACE is now believed to function is shown below. In the
complete scheme, the natural substrate (angiotensin I) is cleaved at the second peptide
bond in from the C-terminus to give two smaller peptides. The process is facilitated by
a nearby basic group that effectively 'holds' a proton during the hydrolytic step.

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Captopril binds strongly to the active site and thereby prevents the processing of the
natural substrate, angiotensin I.

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The drug structure maintains all the key binding interactions, but does not participate
in the reaction. Because it binds so strongly to the enzyme active site, none of the
natural substrate can bind, and so no angiotensin II can be produced — this results in a
lowering of blood pressure. Captopril was marketed in 1981, and since that time a
number of other ACE-inhibitors have been developed:

The adverse effect and pharmacokinetic limitations of captopril stimulated the

development of enalapril and subsequent ACE inhibitors (discussed later). The Bristol-
Myers Squibb patent for captopril expired in 1996.

-Todos los fármacos inhibidores de la ECA (a excepción de captopril y lisinopril) son

PROFÁRMACOS.

-Tienen un grupo éster que se hidroliza hepáticamente o en el intestino para formar el ácido
carboxílico que es el que interacciona con la ECA.

Clasificación Química de fármacos inhibidores

de la ECA

1.- Inhibidores que contienen grupos sulfhidrilos:

Captopril

2.-Inhibidores que contienen grupo carboxílico:

enalapril *, lisinopril, quinalapril*, cilazapril *, ramipril*,
perindopril *.

3.- Inhibidores que contienen grupos fosforilo:

fosinopril *.

* Profármacos.

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1.- Inhibidores que contienen grupos sulfihidrilos

La síntesis de captopril comenzó a raíz de la observación que el compuesto
derivado del bencilsuccínico era un inhibidor de la carboxipeptidasa A.

Con los conocimientos de los péptidos extraídos del veneno de serpiente y del
sitio activo de la carboxipeptidasa se sintetizaron otros compuestos que también
tuvieron un efecto inhibitorio.

Por ejemplo, se incluyó una porción de la prolina terminal (al igual que el péptido
derivado del veneno de serpiente).

El reemplazo de un grupo carboxílico por un grupo tiol le confirió al compuesto

una potencia mucho mayor en la inhibición de la carboxipeptidasa.

Succinil
Angiotensina I - Succinilprolina
Pro

Captopril

Metil-Succinil-prolina

Puente de hidrógeno

Anillo pirrolidina
Interacción con Zn2+

Interacción con arginina

Captopril
(2S)-1-(3-mercapto-2-metilpropionil)-L-prolina

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2.- Inhibidores que contienen grupo carboxílico

(dicarboxílicos)

esterasa

Enalapril Enalaprilat

Fig: Bioactivation of enalapril

-Enalaprilat mostró una baja absorción oral. Su amina secundaria tiene un pKa
cercano a 8,0, por lo que a pH fisiológico se encuentra principalmente protonada,
formando un zwitterión con el grupo carboxílico vecino.

-El pKa de la amina secundaria de enalapril es cercano a 5,5, de modo que estaría
poco, facilitando su absorción oral. ¿Cómo será la biodisponibilidad de enalaprilat
frente a la de enalapril tras su administración oral?

Enalaprilat = metabolito activo de enalapril

Atención: In vitro la actividad, como inhibidor de la ECA, de enalaprilat es

considerablemente superior a enalapril.

iECA IC50 Potencia relativa

Cilazaprilat = 100

Captopril 6,9 27,5

Enalapril 760 0,25
Enalaprilat 3,1 61,3
Cilazapril 29 6,6
Cilazaprilat 1,9 100
Ramipril 60 3,2
Ramiprilat 4,0 47,5
Terminación prilat = ác.carboxílico
(Enzima pulmón de conejo) J.Card.Pharmacol. 1985; 7: 569-580

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Enalapril:

Enalaprilat mostró ser 10 veces más potente que captopril en la inhibición de la

ECA. Sin embargo, enalaprilat es menos potente como quelante de Zn2+. Se cree
que un carbono asimétrico de enalaprilat simula un estado de transición de la
hidrólisis de angiotensina I.
ACE ACE

Zn2+ X X
Tetrahedral Zn2+
carbon - H H
-

-
-
+ Phe side chain +
H3N-ACE H3N-ACE
Mimics Phe
Enalaprilat
side chain Transition state of angiotensin I hydrolisis by ACE (R1
and R2 = side chains of Lys and His, respectively.

Fig: A comparison of enalaprilat and the transition state of angiotensin I hydrolysis

by ACE.

Puente de Interacción hidrofóbica

hidrógeno

Interacción con Zn2+

Interacción
con arginina

Enalapril
1-[N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina-1’-etilester

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Enalaprilat = metabolito activo de enalapril

Lisinopril:

-Es un derivado de Lisina de enalaprilat. Los efectos farmacológicos son similares

a captopril y enalapril. Es activo por vía oral. NO ES PROFÁRMACO.

-Es uno de los compuestos más hidrofílicos de los iECA (logP = -1,77).
Entonces…

Lisinopril
(S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina

¿Cómo se puede explicar su absorción oral?

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Formación del Zwitterión en lisinopril

Más potente que captopril y similar a enalapril

QUINAPRIL

RAMIPRIL

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Encargado de
efectuar puente BENAZEPRIL
de hidrógeno

PERINDOPRIL

Otros iECA que poseen 2 grupos carboxílicos

Additional dicarboxylate-containing Angiotensin Converting Enzyme inhibitors

General Structure

Moexipril

Spirapril

Trandolapril

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3.- Inhibidores que contienen grupo fosforilo

Fosinopril
(4S)-4-ciclohexil-1-[[[(RS)-1-hidroxi-2-metilpropoxi][4-fenilbutil)fosfonil]acetil]-L-prolina
propionato

Se une a la ECA de forma similar a captorpil y enalapril

Zn2+

-
+

Sitio hidrofóbico

Figura: Unión de análogos fosfinatos a la ECA.

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Fosinopril

Fosinoprilat

Bioactivación de fosinopril
Fosinoprilat es más potente que captopril y menos potente que enalaprilat

iECA IC50 Potencia relativa

Cilazaprilat = 100

Captopril 6,9 27,5

Enalapril 760 0,25
Enalaprilat 3,1 61,3
Cilazapril 29 6,6
Cilazaprilat 1,9 100
Ramipril 60 3,2
Ramiprilat 4,0 47,5

Terminación prilat = ác.carboxílico

(Enzima pulmón de conejo)
J.Card.Pharmacol. 1985; 7: 569-580

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Pharmacokinetic Parameters of ACE Inhibitors

Drug ClogP Oral Bio. Effect of Active Protein Onset of Duration Major Route(s)
food on metabolite binding action (h) of action of elimination
absorption (h)
Benazepril 1.74 37 % Reduced rate Benazeprilat ˃95 % 1 24 Renal (1°)
Biliary (2°)
Captopril 1.02 60-75 % Reduced Na 25-30 % 0.25-0.50 6-12 Renal

Enalapril 0.71 69 % None Enalaprilat 59-60% 1 24 Renal

Enalaprilat 0.01 na na na ---------- 0.25 6 Renal

Fosinopril ---------- 36 % None Fosinoprilat 95 1 24 Renal (50%)

Hepatic(50%)
lisinopril -1.77 25-30% None Na 25% 1 24 Renal

Moexipril ---------- 13 % Reduced Moexiprilat 50-90 % 1 24 Renal/fecal

Perindopril 1.26 65-95 % Reduced Perindoprilat 60-80 % 1 24 Renal

Quinapril 1.84 60 % Reduced Quinalaprilat 97 % 1 24 Renal/fecal

Ramipril 1.59 50-60 % Reduced Ramiprilat 73 % 1 24 Renal/fecal

Spirapril 0.61 50 % ---------- Spiraprilat ---------- 1 24 Renal (50%)

Hepatic(50%)

Trandolapril 2-14 80 % Reduced rate Trandolaprilat 65-94 % 0.5-1.0 24 Renal/fecal

Compuestos con anillo bicíclico son más liposolubles que los compuestos que tienen prolina (LogP).

iECA Profarm Biod (%) Tmáx (h) t1/2 (h) Dosis Dosis
inicial manten.
(mg) (mg)

Captorpil No 70 0,5-1,5 1-2 6,25-12,5 50-150

Enalapril/ Si 40 1 1-2 5 10-40

enalaprilat
Lisinopril No 25-30 7-12 12 2,5 20-40

Perindopril/ Si 20 3-4 1,5-3 1-2 2-8

perindoprilat
Quinapril/ Si 75-80 1,5 2-3 10 20-40
quinalaprilat
Ramipril/ Si 54-65 0,3-1 0,3-1 1,25 5-10
Ramiprilat

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Principales características de los iECA

Profármaco Unió iECA Unión a Eliminación Intervao de dosis
Tisular proteínas (mg/dia)
Grupo
sulfhidrilo
Captopril No + 30 Renal 75-150

Grupo
carboxilo
Benazepril Si ++++ 96 Renal/hepático 10-80

Cilazapril Si ---------------- ---------------- Renal 2.5-5

Enalapril Si ++ 50 Renal 5-40

Spirapril Si ---------------- ---------------- Hepática ----------------

Lisinopril No ++ ---------------- Renal 5-80

Perindopril Si ---------------- ---------------- Renal/hepático 4-8

Quinapril Si ++++ 35 Renal/hepático 5-40

Ramipril Si ++++ 56 Renal/hepático 2.5-20

Grupo
Fosforilo
Fosinopril Si + 95 Hepática/renal 5-40

Metabolismo de iECA
-Además de la bioactivación hepática de los profármacos, muchos compuestos
sufren activación metabólica (a excepción de lisinopril y enalaprilat).

-Por ejemplo, captopril por la presencia del grupo tiol puede sufrir procesos de
dimerización o de conjugación con tioles endógenos.

-Los otros fármacos generalmente sufren procesos de glucoronización.

[O]

[O]
Dímero disulfuro
Captopril Cys

Captopril cisteína disulfuro

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UDP-glucoronic acid

Benazepril

Glucoronido conjugado

Ciclación

Ramipril
Dicetopiperazina
Metabolito

Fármaco MR Dosis Unitaria (mg)

Captopril Capoten 25 y 50

Enalapril* Enalten 5,10 y 20

Lisinopril Acerdil 5,10 y 20

Quinalapril* Accupril 5,10 y 20

Cilazapril* Inhibace 2,5 y 5

Ramipril* Triatec 2,5 y 5

Perindopril* Coversyl 4

*Profármacos de enalaprilat, quinalaprilat, cizaprilat, ramiprilat y perindoprilat

respectivamente.

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Dosing information for orally Available ACE Inhibitors

Generic name Brand name (s) Approved Dosing range Maximum daily Dose Recution Available tablet
Indications (treatment of dose with renal strengths (mg)
hypertension) dysfunction
Benazepril Lotensin Hypertension 20-40 mg 80 mg Yes 5,10,20,40
(qd or bid)
Captopril Capoten Hypertension, 25-150 450 mg Yes 12.5, 25, 50, 100
left ventricular (bid or tid)
dysfunction,
nephropathy
Enalapril Vasotec Hypertension, 5-40 mg 40 Yes 2.5, 5, 10, 20
left ventricular (qd or bid)
dysfunction,
Fosinopril Monopril Hypertension 10-40 mg 80 mg No 10, 20
(qd)
Lisinopril Prinivil, Zestril Hypertension, 10-40 40 mg Yes 2.5, 5, 10, 20, 40
acute MD (qd)
Moexipril Univasc Hypertension 7.5-30 mg 30 mg Yes 7.5, 15
(qd or bid)
Quinapril Accupril Hypertension 10-80 mg 80 mg Yes 5, 10, 20, 40
(qd or bid)
Ramipril Altace Hypertension 2.5-20 mg 20 mg Yes 1.25, 2.5, 5, 10
(qd or bid)
Trandolapril Mavik Hypertension 1-4 mg 4 mg Yes 1, 2, 4
(cd)
Perindopril Aceon Hypertension 4-8 mg 16 mg Yes 2, 4, 8
(qd)

Grupo funcional captopril

Efectos adversos

Mecanismo de acción
-Hipotensión.
-Hipercalemia.
-Tos seca (5-20 %)
Otros: Rash, dolor de cabeza mareos, etc.

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Efectos adversos asociados a enalapril

RAM N° casos
Reacciones cutáneas 32
Problemas respiratorios 79
Trastornos neurológicos 14
Desórdenes renales 20
Alteraciones gastrointesitinales 16
Otros -------------------------------------

Efectos adversos (respiratorios) asociados a ENALAPRIL

RAM N° casos
Tos 54
Edema facial 9
Broncoespasmos 8
Edema lingual 3
Reacciones anafilactoides 1
Otros -------------------------------------

iECA
(-)

Bradiquinina Fragmentos Inactivos

ECA

Liberación de
Vasodilatación
Prostaglandinas

Angiotensina I

Tos Seca
Bradiquinina

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Enalapril
Acción terapéutica: Antihipertensivo. Inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA).

Propiedades: Es un derivado de los aminoácidos L-alanina y L-prolina. Se absorbe

en forma rápida y luego se hidroliza a enalaprilato, inhibidor de ECA.

Indicaciones: En todos los grados de hipertensión esencial y en la hipertensión

vasculorrenal. Puede emplearse como indicación inicial o asociado con otros
agentes antihipertensivos y sobre todo con diuréticos.

Dosificación: Sólo debe administrarse por vía oral (Probablemente por la acidez
del fármaco). La dosis usual diaria varía de 10 a 40 mg en todas las indicaciones.
Hipertensión arterial esencial: dosis inicial: 5mg/día. La dosis de mantenimiento es
de 20 mg. una vez al día, ajustándola según las necesidades de cada paciente.

Reacciones adversas: En general son leves y transitorias. Las más comunes son
sensación de inestabilidad y cefaleas. En raras ocasiones fatiga y astenia,
hipotensión ortostática, síncope, náuseas, calambres musculares y erupción
cutánea. En algunos pacientes se describió ligera disminución de la hemoglobina,
hematocrito, plaquetas y leucocitos, además de las enzimas hepáticas.

Precauciones y advertencias: Hipotensión sintomática tras la

dosis inicial o en el curso del tratamiento sobre todo en
pacientes con insuficiencia cardiaca y en tratamiento con
diuréticos. Sólo se empleará durante el embarazo si el
beneficio justifica el riesgo potencial para el feto, ya que
puede producir hipotensión fetal, bajo peso al nacer y
descenso de la perfusión renal, por lo que debe controlarse
el flujo de orina y la tensión arterial del neonato en el
momento del nacimiento.

Interacciones: Se potencia su efecto al administrarse junto

con otros antihipertensivos .

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la droga, embarazo.

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Drug interactions for ACE inhibitors

Drug ACE inhibitors Result of interaction

Allopurinol All Increased risk of hypersensitivity

Antiacids All Decreased bioavailability of ACE

inhibitor
Capsaicin All Exacerbation on cough

Digoxin All Increased plasma digoxin levels

Indomethacin All Decreased hypotensive effects

K+ preparations K+
or sparring All Elevated serum potassium levels
diuretics
Lithium All Increased serum lithium levels

Phenothiazides All Increased pharmacological effects

of ACE inhibitors
Probenecid Captopril Decreased clereance and increased
blood levels of captopril

Rifampin Enalapril Decreased pharmacological effects

of enalapril
Tetracycline Quinalapril Decreased absorption of
tetracycline (may be due to high
magnesium content of quinalapril
tablets)

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