Acuaporinas en la Medicina Clínica.

A.S. Verkman
Departamento de medicina y psicología, Universidad de california, San Francisco
california, 94143-0521
A.S. Verkman: Alan.Verkman@ucsf.edu
Resumen
Las acuaporinas son una familia de canales de membranas de agua, algunos de ellas
también transportan glicerol. Están involucrados en una amplia gama de funciones
fisiológicas (incluida la homeostasis del agua / sal, la secreción de líquido exocrino y la
hidratación epidérmica) y enfermedades humanas (como glaucoma, cáncer, epilepsia y
obesidad). A nivel celular, las membranas plasmáticas de las células plasmáticas
transportadas a través del agua osmótica mediada por la acuaporina facilitan el
transporte de líquido transepitelial, la migración celular y la neuroexcitación; El
transporte de glicerol mediado por la acuaporina regula la proliferación celular, el
adipocito metabólico y la retención epidérmica de agua. Las enfermedades genéticas
que son causadas por mutaciones por la pérdida de la función en las acuaporinas
incluyen la diabetes insípida nefrogénica y las cataratas congénitas. Enfermedad de tipo
desmielinizante, neuroinflamatoria, neuromielitis óptica están caracterizada por
anticuerpos patógenos contra el canal de agua astrocito aquaporina-4. Quedan grandes
oportunidades para el desarrollo de diagnósticos y terapias en base a las acuaporina. Los
polimorfismos de acuaporinas relevantes para las enfermedades están comenzando a ser
explorados. Existe una gran promesa en el desarrollo de moduladores pequeñas
moléculas de acuaporinas para el tratamiento de algunos tipos de edema refractario,
inflamación del cerebro, neuroinflamación, glaucoma, epilepsia, cáncer, dolor y
obesidad.
Palabras claves.
transporte de agua; neuromielitis óptica; migración celular; cáncer; obesidad

Introducción
Las acuaporinas (AQP) son una familia de "canales de agua" que se conservan en todo
el reino animal y vegetal, y en organismos inferiores. hay 13 acuaporinas de mamíferos,
que están ampliamente distribuidas en tipos celulares específicos en muchos órganos y
tejidos. Su función principal es facilitar el transporte de agua a través de las membranas
plasmáticas celulares; Algunas acuaporinas (llamadas acuaporinas glicerol) También
transportan glicerol. Gran parte de nuestra comprensión de la fisiología de las
acuaporinas proviene del análisis de los fenotipos de algunos ratones. Los estudios de
fenotipo en ratones confirmaron la sospecha del compromiso de las acuaporinas en el
mecanismo de concentración urinario y la secreción de fluido glandular, y condujeron al
descubrimiento de roles no anticipados de las acuaporinas en el equilibrio del agua
cerebral, la migración celular, la proliferación celular, la actividad neuronal, el dolor, la
hidratación epidérmica y la función ocular. Esta revisión se centra en los aspectos
clínicos y traslacionales de la biología de las a acuaporinas y destaca las posibilidades
de diagnósticos y terapias basadas en las acuaporinas.
IMPRIMACIÓN SOBRE ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y EXPRESIÓN DE
TEJIDOS DE LAS ACUAPORINAS
Las acuaporinas son relativamente simples en su estructura y función. A diferencia de
los canales iónicos y los transportadores sólidos, las acuaporinas no muestran el
comportamiento de activación de puerta, saturación o potencial de membrana. Muchas
acuaporinas de mamíferos, incluidos las acuaporinas 1, 2, 4, 5 y 8, funcionan
principalmente como transportadores selectivos del agua. Las células que expresan
acuaporinas en su membrana plasmática tienen una permeabilidad al agua osmótica de
hasta 50 veces mayor que las membranas que no contienen acuaporinas. Las
aquagliceroporinas, son las que transportan agua y glicerol, incluyen las acuaporinas 3,
7 y 9. La acuaporina 9 también puede transportar otros pequeños solutos polares,
incluidos los aminoácidos, los azúcares e incluso el arsenito (1, 2). Existe evidencia
controvertida de que algunas acuaporinas también transportan varias otras moléculas
pequeñas y gases, incluido el dióxido de carbono, el amoníaco, el óxido nítrico y el
peróxido de hidrógeno (3-6), aunque la relevancia fisiológica del transporte facilitado
por la acuaporina de moléculas distintas al agua y el glicerol no está demostrada. Como
las acuaporinas generalmente se expresan constitutivamente en las membranas
plasmáticas, la regulación de su función se realiza principalmente en el nivel
transcripcional. Hay muchos estudios descriptivos de la expresión de acuaporinas
reguladas en respuesta a diversos estreses, como la infección y trauma en el cerebro de
la acuaporina 4. Sin embargo, con la notable excepción de la acuaporina 2 en el
mecanismo de concentración urinaria, que se discute más adelante, la importancia
biológica de la regulación transcripcional y post-traduccional de las acuaporinas sigue
sin estar clara.
Existen estructuras cristalinas de rayos X para varias acuaporina de mamíferos. Todas
las acuaporinas forman tetrámero en las cuales los monómeros, poseen un tamaño
molecular de aproximadamente 30 kd, contienen seis dominios transmembrana-
helicoidales y dos segmentos helicoidales cortos que rodean los linfocitos citoplásmicos
y extracelulares (7, 8) Los vestíbulos están conectados por un poro acuoso estrecho que
permite el transporte de agua de un solo archivo en el que la selectividad del agua es
conferida por factores electrostáticos y estéricos (9). Las aquagliceroproteínas tienen un
poro menos constreñido que las acuaporinas selectivas del agua, con una mayor
proporción de poros hidrófobos y revestimiento de residuos. La acuaporina 0 y 4
pueden formar matrices cristalinas supramoleculares (10, 11)
Las acuaporinas de los mamíferos se expresan en diversos epitelios y endotelios
involucrados en el transporte de fluidos, así como en otros tipos de células como la
epidermis, los adipocitos y el músculo esquelético. Los acuaporinas 1–4 son
importantes en el mecanismo de concentración urinaria (12). Las acuaporinas también
facilitan la secreción de líquido transepitelial en glándulas exocrinas y otros epitelios
secretores (13). En el sistema nervioso central (SNC), la acuaporina 4 en astrocitos
participa en el balance hídrico y en los procesos neuroexcitatorios (14). En el ojo, las
acuaporinas en la córnea, el lente, el epitelio ciliar, y retina están involucrados en la
hidratación de la superficie ocular, la transparencia de la córnea y la lente, la regulación
de la presión intraocular y la transducción de señales visuales (15). En la piel, la
acuaporina 3en queratinocitos epidérmicos está involucrado en la hidratación de la piel
y la proliferación epidérmica (16). Las acuaporinas también se expresan ampliamente en
varios tipos de células en el pulmón (17) y en el tracto gastrointestinal (18), aunque su
expresión en estos sistemas parece tener poca consecuencia funcional. La expresión del
tejido acuaporino sin función fisiológica demostrable puede representar un fenómeno de
mamíferos tempranos, o más trivialmente, puede significar que no se ha identificado el
estrés apropiado para exponer la patología.
PAPEL DE LOS AQUAPORINOS EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
Fisiología epitelial
Las principales acuaporinas expresadas en el riñón incluyen el acuaporina 1 en el túbulo
proximal y la extremidad descendente delgada de los epitelios de Henle, y en los
endotelios descendentes de vasa recta; acuaporina 2, el canal de agua regulado por
vasopresina, en la membrana apical del conducto colector y las vesículas intracelulares;
y acuaporinas 3 y 4 en la membrana baso lateral de los epitelios del conducto colector
(12, 19) (Figura 1a). El transporte de agua a través de los túbulos renales y micro vasos
es necesario para la reabsorción de agua filtrados por el glomérulo, por mecanismos de
multiplicación e intercambio a contracorriente, y para la permeabilidad al agua regulada
por vasopresina en el conducto colector. La función de concentración urinaria es
defectuosa en ratones que carecen de acuaporina 1–4 (20–23) y en humanos con
mutaciones en acuaporina1 (24) o acuaporina2 (25). La función de concentración
urinaria defectuosa en la deficiencia de acuaporina1 es la consecuencia de una absorción
de líquido casi isoosmolar deteriorada en el túbulo proximal y mecanismos de
contracorriente deteriorados (26-28), que dan como resultado una reducción de la
hiperosmolalidad medular; en la deficiencia de acuaporina 2–4 existe una permeabilidad
al agua regulada por vasopresina en el conducto colector (20, 21). La expresión reducida
de acuaporina2 a menudo se asocia con formas adquiridas de diabetes insípida
nefrogénica (DIN), como la debida a la terapia con litio (29). Por lo tanto, las
acuaporinas desempeñan un papel central en la regulación de la sal urinaria y la
excreción de agua. La terapia “acuarética” del inhibidor de la acuaporina del edema
refractario es una posibilidad intrigante, pero hasta ahora no realizada.
Las acuaporinas también se expresan en diversos epitelios secretores, incluidas las
glándulas exocrinas, el Plexos coroideos y el epitelio ciliar ocular (Figura 1b). La
eliminación de acuaporina 5 en ratones deteriora la secreción de fluidos por las
glándulas salivales (30) y sub-mucosas (31) de las vías respiratorias, lo que resulta en
una disminución de la secreción de un fluido relativamente hiperosmolar. La
eliminación de acuaporina1 en ratones reduce la presión intracraneal al disminuir la
secreción del líquido cefalorraquídeo por el plexo coroideo (32) y reduce la presión
intraocular al disminuir la secreción del humor acuoso por el epitelio ciliar (33). Los
inhibidores tópicos de la acuaporina1, cuando están disponibles, pueden ser útiles para
el tratamiento del glaucoma de hipertensión intraocular. Como se muestra en la Figura
1b, el transporte de líquido activo casi isoosmolar implica un movimiento de agua a
través de un epitelio altamente permeable al agua en respuesta a los gradientes
osmóticos producidos por el transporte de sal. La reducción de la permeabilidad al agua
de las células epiteliales produce la secreción de un volumen relativamente bajo de un
fluido hiperosmolar. Las acuaporinas también se expresan en epitelios, en vías
respiratorias y alvéolos en glándulas pulmonares, sudoríparas y lagrimales, y varios
órganos gastrointestinales. Sin embargo, la eliminación de acuaporinas en estos
epitelios, aunque reduce su permeabilidad al agua osmótica, no tiene consecuencias
fisiológicas demostrables, probablemente debido a la transferencia de fluido
transepitelial en estos epitelios es mucho más bajo que en los túbulos proximales del
riñón o epitelios glandulares (13)
Inflamación del cerebro
La acuaporina 4 se expresa en astrocitos en todo el SNC, particularmente en las
interfaces entre el parénquima cerebral y el líquido cefalorraquídeo en los
compartimentos ventricular y subaracnoidea (Figura 1c). Hay dos tipos principales de
edema cerebral que pueden ocurrir de manera independiente. En el edema cerebral
citotóxico (celular), como en la intoxicación por agua, el agua se introduce en el cerebro
a través de una barrera hematoencefálica intacta en respuesta a las fuerzas impulsoras
osmóticas. Los ratones con acuaporina 4 muestran un mejor resultado clínico y una
menor acumulación de agua en el cerebro en comparación con los ratones de tipo
salvaje con intoxicación por agua y en otros modelos en los que el edema cerebral
citotóxico es prominente, como el ictus isquémico y la meningitis bacteriana (34, 35).
La sobreexpresión de transgénica de la acuaporina 4 en ratones empeora la inflamación
cerebral en la intoxicación por agua (36). En el edema cerebral vasogénico (de los vasos
con fugas), como en el edema de tumores cerebrales, el agua ingresa en el cerebro a
través del flujo del líquido de una barrera hematoencefálica con fugas y sale del cerebro
a través de los limitantes gliales ricos en acuaporina 4 que recubren los ventrículos
cerebrales y la superficie del cerebro. Cuando estas vías de salida de agua se deterioran
en la hidrocefalia obstructiva, la salida de agua a través de la barrera hematoencefálica
se vuelve más significativa. Los ratones seleccionados para la acuaporina 4 manifiestan
peores resultados clínicos y una mayor acumulación de agua en el cerebro que los
ratones de tipo salvaje en el edema de tumor cerebral y en otros modelos de edema
vasogénico, incluida la infusión de líquido intraparenquimatoso, lesión por congelación
cortical y absceso cerebral (37, 38). Los ratones acuaporina 4-nulos también manifiestan
una inflamación cerebral acelerada de hidrocefalia obstructiva (39). Como canal de agua
bidireccional, la acuaporina 4 facilita la acumulación de agua cerebral en el edema
citotóxico y la eliminación del exceso de agua cerebral en el edema vasogénico e
intersticial. En la médula espinal, la deficiencia de acuaporina 4 se asocia con una
reducción de la inflamación y un resultado clínico mejorado en un modelo de lesión por
compresión, donde predomina el edema citotóxico (40), pero con una mayor
inflamación en un modelo de lesión por contusión de la médula espinal, donde
predomina el edema vasogénico (41). Datos recientes muestran una neuroinflamación
autoinmune muy atenuada en ratones con deficiencia de acuaporina 4 en la
encefalomielitis autoinmune experimental (42), donde se concluyó que la deficiencia de
acuaporina 4 reduce la liberación de citoquinas y pozos astronómicos, así como el
edema citotóxico local. Estos hallazgos implican un papel central de la acuaporina4 en
el equilibrio hídrico del cerebro y la médula espinal, que es relevante para el tumor, la
infección, el traumatismo, el accidente cerebrovascular, la hidrocefalia y la
neuroinflamación.
Cáncer: acuaporinas en la migración celular y la proliferación
La participación de las acuaporinas en la migración celular tiene implicaciones para la
angiogénesis tumoral, la invasión local y la metástasis. Los microvasos tumorales
expresan fuertemente acuaporina1, y muchas acuaporinas de compresión de tumores,
con expresión de acuaporina correlacionada con el grado del tumor en glioblastomas y
algunos otros tumores (43). El descubrimiento de la participación de la acuaporina en la
migración celular se produjo a partir del hallazgo de un deterioro del crecimiento del
tumor y del angiogénesis en ratones que carecen de acuaporina 1, y de una migración
deficiente de células endoteliales aórticas deficientes de acuaporina 1 en cultivo (44).
Evidencia adicional, incluida la polarización de acuaporina hacia el extremo principal
de las células migratorias, aumento la dinámica de las células de la expresión de
acuaporina, la migración de células dependientes del gradiente osmótico y migración de
células dependientes de acuaporinas en diferentes tipos de células y con diferentes
acuaporinas, sugiere un posible mecanismo para acuaporinas con migración facilitada
(45). Como se muestra en la Figura 1d, la polimerización de la actina y la entrada de
iones aumentan la osmolalidad citoplásmica en el borde de ataque de la célula
migratoria, conduciendo la entrada de agua a través de la membrana plasmática. La
afluencia de agua causa la expansión de la membrana plasmática adyacente por el
aumento de la presión hidrostática, que es seguida por la repolimerización de la actina
para estabilizar la protuberancia de la membrana. En apoyo de esta idea, se observa que
los cambios regionales de presión hidrostática dentro de las células no se equilibran a lo
largo del citoplasma en escalas de 10 µm y 10 segundos, y por lo tanto podrían
contribuir a la formación de protuberancias localizadas en membranas celulares (46).
Independientemente del mecanismo biofísico exacto, la migración celular facilitada por
la acuaporina parece ser un fenómeno general relevante no solo para la angiogénesis
sino también para la propagación del tumor, la cicatrización glial, la cicatrización de
heridas y probablemente otros fenómenos, como la quimiotaxis de células inmunitarias.
La expresión de acuaporina 1 en células tumorales aumenta su capacidad para
extravasarse a través de los vasos sanguíneos e invadir localmente (47). La expresión de
acuaporina 4 en los astrocitos del cerebro aumenta su migración hacia un estímulo
quimiotóxico y aumenta la cicatrización glial (48, 49). La expresión de acuaporina 3 en
la piel y la córnea facilitan la cicatrización de heridas (50, 51).
También es relevante para el cáncer la implicación de la aquagliceroporinas, acuaporina
3 en la proliferación celular, que se descubrió en varios tipos de células que expresan
acuaporina 3, incluidos la piel, el colon y la córnea. Los ratones deficientes en
acuaporina 3 manifiestan alteración de la cicatrización de la herida cutánea (50),
regeneración de células epiteliales del colon (52) y curación de la herida de la córnea
(51). Un fenotipo notable fue encontrado en ratones nulos con acuaporina 3, que
mostraron una formación de resistencia completa de tumores de piel en respuesta a un
protocolo iniciador-promotor de tumores que produjo múltiples tumores en ratones de
tipo salvaje (53). Los estudios bioquímicos en células epidérmicas mostraron un
deterioro del metabolismo celular del glicerol y la biosíntesis de la deficiencia de
acuaporina 3, con un contenido reducido de ATP y una señalización de MAP quinasa
alterada (Figura 2a). Estos estudios implicaron el transporte de glicerol facilitado por
acuaporina 3 como un determinante clave de la proliferación celular en algunos tipos de
células. La posibilidad de la inhibición de acuaporina 3 para prevenir o tratar la piel y
otros tumores es intrigante porque se prevé que la inhibición de acuaporina 3 reduzca
tanto la migración de las células tumorales como la proliferación.
Epilepsia: acuaporinas en neuroexcitación
La acuaporina 4 se expresa en tejidos neurales en células de soporte adyacentes a
células excitables, incluidas glías (pero no neuronas) en cerebro, células de Müller (pero
no células bipolares) en retina, células de soporte (pero no células de pelo) en el oído
interno y células de soporte (pero no las neuronas receptoras olfativas) en el epitelio
olfativo. La participación de acuaporina 4 en los fenómenos neuroexcitatorios se
demostró mediante estudios electrofisiológicos que demostraron deterioro en la visión
(54), audición (55) y olfato (56) en ratones con deficiencia de acuaporina 4. Además, el
umbral para el inicio de la incautación se reduce en la deficiencia de acuaporina 4, y la
duración e intensidad de la incautación aumentan (57). Los posibles mecanismos para
estos fenómenos respaldados por datos experimentales incluyen la recaptación tardía de
K + por los astrocitos en la deficiencia de acuaporina 4 después de la neuroexcitación
(57, 58) y la expansión del espacio extracelular (EEC) (59, 60) (Figura 1e). La
recaptación lenta de K + en la neuroexcitación posterior al cerebro prolongaría la
duración de la convulsión, como se encontró experimentalmente. El vínculo entre la
recaptación de K + por los astrocitos y la permeabilidad al agua de la acuaporina 4 no se
conoce. Una posibilidad ampliamente especificada, es la interacción funcional entre
acuaporina 4 y el canal K + de rectificación interior, Kir4.1, se descartó mediante
análisis de parche (61). Postulamos un mecanismo alternativo, " arrastre pseudosolvente
", en el cual la permeabilidad al agua dependiente de acuaporina 4 mejora el transporte
de K +. El exceso de K + liberado en el espacio extracelular del cerebro (EEC) de las
neuronas durante la neuroexcitación es absorbido en gran parte por los astrocitos que
contienen acuaporina 4, impulsando la entrada de agua osmótica y la consiguiente
contracción de ECS, que mantiene la fuerza motriz electroquímica para la recaptación
de K +. La reducción de la permeabilidad al agua de los astrocitos en la deficiencia de
acuaporina 4 reduciría la contracción del espacio extracelular del cerebro y ralentizaría
la recaptación de K +. Junto con la evidencia de alteración de la expresión de
acuaporina4 en el cerebro epiléptico humano (62), la modulación de acuaporina 4 se ha
propuesto como un tratamiento complementario para la epilepsia. En el sistema
nervioso periférico, la acuaporina 1 se expresa en las neuronas del ganglio de la raíz
indorsal que transmiten señales sensoriales a través de las fibras C no mielinizadas de
diámetro pequeño. Los ratones que carecen de acuaporina 1 manifiestan alteración de la
nocicepción al dolor inflamatorio y frío (63), lo que puede implicar la interacción de
acuaporina1 con el canal Nav1.8 Na +, así como el acoplamiento del catión de agua en
el espacio extracelular de los haces nerviosos periféricos
Piel
El transporte de glicerol facilitado por acuaporina3 en la piel es un determinante
importante de la hidratación epidérmica y del estrato córneo (16). Los ratones que
carecen de acuaporina3, que normalmente se expresa en la capa de base de los
queratinocitos en proliferación en la epidermis, manifiestan una reducción de la
estructura córnea y la elasticidad de la piel, así como un deterioro de la biosíntesis del
estrato córneo y la cicatrización de heridas (64). La reducción de la hidratación y la
elasticidad de la piel en la deficiencia de acuaporina3 se debe a una alteración de la
permeabilidad al glicerol de las células epidérmicas (Figura 2b), lo que produce un
contenido reducido de glicerol en el estrato córneo y la epidermis (65). Debido a la
propiedad humectante del glicerol, el estrato córneo glicerol reduce su contenido de
agua. Debido a su papel en la biosíntesis y la energía intracelular y la señalización,
como se mencionó anteriormente, el glicerol epidérmico perjudica la proliferación de
células epidérmicas en la cicatrización de heridas (50). La administración tópica o
sistémica de glicerol corrigió estos defectos (66), lo que proporcionó una base científica
para la inclusión de glicerol en formulaciones tópicas y medicinales para la piel. Se ha
encontrado una desregulación de la expresión de acuaporina3 en enfermedades de la
piel asociadas con alteración epidérmica (67, 68); sin embargo, los cambios en la
expresión de acuaporina3 son probablemente una consecuencia secundaria de la
patología subyacente más que una causa primaria de la enfermedad.
Obesidad
La aquagliceroporinas acuaporina7 se expresa en la membrana plasmática de los
adipocitos. Los ratones deficientes en acuaporina7 manifiestan un aumento progresivo
de la masa grasa y la hipertrofia de los adipocitos a medida que envejecen, con
acumulación de glicerol y triglicéridos en los adipocitos (69, 70). Los estudios
bioquímicos apoyan la conclusión de que la hipertrofia de los adipocitos en la
deficiencia de acuaporina7 es la consecuencia de la reducción de la permeabilidad del
glicerol en la membrana plasmática, con la acumulación celular de glicerol, triglicéridos
y la regulación al alza del glicerol quinasa (Figura 2c). Estos hallazgos sugieren una
mayor permeabilidad al glicerol del adipocito como un nuevo regulador del
metabolismo de los adipocitos y la masa grasa de todo el cuerpo, lo que aumenta la
posibilidad de modulación de la expresión de acuaporina7 del adipocito y / o la función
de alterar la masa grasa. El acuaporina9 se ha propuesto como una ruta importante para
la captación de glicerol hepático (71), y el acuaporina7 y el acuaporina9 como
reguladores metabólicos en la diabetes y la obesidad (72), aunque no existen pruebas
experimentales convincentes.
Mutación en las acuaporinas
Mutaciones por pérdida de función y diabetes insípida nefrogénica
Las mutaciones de pérdida de función en los acuaporina pueden causar enfermedades en
los humanos, aunque muy raramente. Las mutaciones en acuaporina2 producen diabetes
insípida nefrógena no ligada, tanto por un mecanismo recesivo en el que una proteína
acuaporina2 mutante causa un procesamiento celular y / o una función defectuosos, y
por un mecanismo dominante en el que la acuaporina2 mutante previene la eliminación
de la membrana plasmática del acuaporina2 de tipo salvaje. (25, 73). La diabetes
insípida nefrógena causada por la mutación acuaporina2 (incidencia ~ 1 en 20 millones
de nacimientos) se caracteriza por poliuria severa y polidipsia que son hormonas
antidiuréticas refractorias. La terapia actual implica reemplazar las pérdidas de agua y
minimizar la pérdida de agua urinaria con tiazidas para perjudicar la capacidad de
dilución urinaria. La posibilidad de una terapia farmacológica con chaperonas para
algunas formas de diabetes insípida nefrógena causada por mutaciones de acuaporina2
respaldada por evidencia de modelos de células y ratones (74, 75), y el reemplazo de
genes / terapia con células madre sigue siendo una posibilidad teórica. Por otro lado,
solo un puñado de sujetos se han identificado con mutaciones de pérdida de función.
Los pocos sujetos que carecen de acuaporina1 funcional, que se identificaron mediante
análisis de grupo sanguíneo, son fenotípicamente normales, pero presentan una función
de concentración urinaria defectuosa manifestada cuando están privados de agua (24),
similar a los ratones con acuaporina1 nula. Debido a que las deficiencias humanas de
acuaporina 1, 3 o 7 son tan raras y fenotípicas variables, hay poca información útil
disponible sobre los roles de estos acuaporina en humanos. Las mutaciones en la
proteína intrínseca principal (MIP, acuaporina0) de la lente causan cataratas congénitas
(10). Sin embargo, los resultados recientes sugieren que la función principal de MIP en
la lente involucra la adhesión de células a células y la regulación del canal de unión en
lugar de transporte por agua (76). No se han descrito mutaciones que causan
enfermedades de otros acuaporina en humanos
Acuaporina4 y Neuromielitis Óptica
La participación de acuaporina4 en la neuromielitis óptica (NMO), una enfermedad
desmielinizante neuroinflamatoria, fue bastante inesperada. La NMO y la esclerosis
múltiple comparten algunas similitudes, pero la NMO afecta principalmente el nervio
óptico y la médula espinal, causando ceguera y parálisis, y tiene características
patológicas y clínicas características que lo distinguen de la esclerosis múltiple (77). La
NMO es una enfermedad rara en los caucásicos (incidencia ~ 1 en 100,000) pero es más
común en los asiáticos. Al igual que en otras enfermedades autoinmunes, las mujeres se
ven afectadas con más frecuencia que los hombres (proporción 7: 1). La característica
definitoria en NMO es la presencia de anticuerpos séricos (NMO-IgG1) dirigidos contra
epítopes extracelulares en acuaporina4 (78). La oposición a la NMO-IgG es altamente
específica para la NMO y, en algunos estudios, los niveles de NMO-IgG se
correlacionan con la actividad de la enfermedad. Hay evidencia emergente de un papel
patógeno de NMO-IgG en NMO, ya que la administración de NMO-IgG humana
produce una patología similar a la NMO en ratas con neuroinflamación preexistente
(79). Los ratones no tratados con inyección intracraneal de NMO-IgG humana y
complemento desarrollan lesiones NMO características, con neuroinflamación, pérdida
de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e inmunorreactividad a la acuaporina4,
pérdida de mielina y deposición peritoneal del complemento activado (80). Se cree que
la unión de IgG a acuaporina4 en los astrocitos inicia una cascada inflamatoria que
involucra el reclutamiento de leucocitos (granulocitos, macrófagos, células NK,
linfocitos), liberación de citoquinas y daño de astrocitos mediado por células NK y
complemento. La consiguiente neuroinflamación y la pérdida de mielina producen
déficits neurológicos. Los eventos involucrados en el inicio de la producción de NMO-
IgG y la penetración del SNC siguen siendo desconocidos, al igual que las razones por
las cuales la patología de la NMO es mucho más prevalente en el nervio espinal y óptico
que en el cerebro y por qué está ausente en los órganos periféricos que expresan
acuaporina4. Las terapias actuales de NMO están dirigidas a reducir la respuesta
inflamatoria (inmunosupresión) y la carga de NMO-IgG (agotamiento de células B y
plasmaféresis). La terapia con anticuerpos monoclonales dirigida a un complemento se
encuentra en ensayos clínicos. Una posibilidad intrigante es el desarrollo de anticuerpos
monoclonales o bloqueadores de moléculas pequeñas de la unión de NMO-IgG
patógena acuaporina4, el supuesto evento iniciador en la patogénesis NMO. Recientes
estudios de prueba de concepto han demostrado que los anticuerpos NMO
recombinantes de alta afinidad no patogénicos pueden bloquear la unión de NMO-IgG a
acuaporina4 y prevenir la consiguiente muerte celular y el desarrollo de lesiones NMO
en modelos animales “ex vivo e in vivo”. Entre las enfermedades autoinmunes, la NMO
es especialmente adecuada para la terapia con bloqueadores debido a su objetivo bien
definido y físicamente pequeño, el acuaporina4.

Diagnósticos y terapias basadas en las acuaporinas

Diagnósticos de acuaporinas
El ejemplo más prominente de un diagnóstico basado en el anticuerpo acuaporina es el
ensayo de autoanticuerpos acuaporina4 en suero (NMO-IgG) en NMO (78). Los datos
más recientes sugieren que la sensibilidad frente a NMO-IgG es casi 100% sensible y
específica para NMO (81). Los anticuerpos contra la acuaporina circulantes pueden ser
útiles para el diagnóstico de otras enfermedades y posiblemente participar en su
patogénesis, como, por ejemplo, los autoanticuerpos acuaporina3 en las enfermedades
cutáneas autoinmunes y los autoanticuerpos contra la acuaporina5 en el síndrome de
Sjögren. El análisis de la proteína acuaporina en fluidos corporales y muestras de tejidos
puede tener valor en el diagnóstico. El mejor ejemplo es el ensayo de la proteína
inmunoreactiva acuaporina2 en la orina para distinguir entre varias etiologías de NDI

1 IgG inmunoglobulina G
(82). El fundamento del ensayo urinario acuaporina2 es la eliminación, por un
mecanismo exosomal, de la proteína acuaporina2 cuando se expresa en la membrana
luminal del conducto colector del riñón. Sin embargo, el ensayo de diagnóstico de
acuaporina2 urinario ha recibido poca atención debido a que existen métodos
alternativos y de confianza disponibles para evaluar la diabetes insípida nefrogénica. La
posibilidad de desprendimiento de otras acuaporina en la orina, como el acuaporina1 en
la lesión del túbulo proximal, ha sido recientemente considerada, como el
desprendimiento de acuaporina en otros fluidos corporales, como el humor acuoso o el
líquido cefalorraquídeo. Otro rol potencial para el acuaporina se basa en la proteína el
diagnóstico se encuentra en la evaluación de muestras de tejido. Por ejemplo, la
expresión de acuaporina en células tumorales se ha correlacionado con grado tumoral
(43) y se ha informado de una expresión de acuaporina alterada en las enfermedades de
epilepsia (62) e inocular (15) y de piel (83). Queda por ver si se puede obtener
información diagnóstica o información única mediante dichas mediciones. Por último,
la posibilidad de polimorfismos de acuaporina funcionalmente significativos solo ha
comenzado a recibir atención, y aún es demasiado pronto para predecir la utilidad final
de dicha información. Algunos estudios recientes han investigado posibles
polimorfismos en los acuaporina asociados con apoplejía, migraña, epilepsia del lóbulo
temporal, diabetes y obesidad (84–88), aunque no se han identificado asociaciones
convincentes.
Potencial para las terapias que se basan en las acuaporinas
Hay oportunidades convincentes, pero hasta ahora poco progreso, en el área de la
terapéutica basada en acuaporina. Un área, como se mencionó anteriormente, es la
posibilidad de anticuerpos monoclonales o bloqueadores de moléculas pequeñas de la
unión de NMO-IgG a acuaporina4 en NMO. Los desafíos en el desarrollo clínico de la
terapia con bloqueadores de NMO estarán en el desarrollo de anticuerpos o moléculas
pequeñas con una penetración adecuada en el SNC y en el establecimiento de criterios
de eficacia para una enfermedad rara con una historia natural altamente variable. La otra
oportunidad importante es el desarrollo de moduladores de molécula pequeña de la
función acuaporina, incluidos los inhibidores de la función de transporte de agua /
glicerol de acuaporina y los reguladores de transcripción de la expresión de acuaporina.
Las acuaporinas parecen ser un objetivo prioritario para el descubrimiento de fármacos;
aunque ha habido intentos de identificar inhibidores de acuaporina de molécula
pequeña, los datos publicados han sido cuestionados, y hasta la fecha no han surgido
compuestos útiles. Además de los desafíos en el descubrimiento de compuestos, los
desafíos en su desarrollo incluyen la ingeniería de los inhibidores selectivos de la
isoforma acuaporina y, para algunas indicaciones, como edema cerebral y epilepsia, la
ventana terapéutica es potencialmente limitada.
A pesar de estos desafíos, la ciencia del banco en biología de acuaporina sugiere
múltiples indicaciones potenciales de moduladores de acuaporina. El requisito de las
acuaporinas para la formación de orina concentrada sugiere que los inhibidores de
acuaporina, o los acuaréticos, reducirían la concentración de orina, produciendo una
diuresis de agua> sal. Se predice que los inhibidores de acuaporina1 tienen su utilidad
en los estados edematosos refractarios a los diuréticos, como la insuficiencia cardíaca
congestiva grave, en donde los diuréticos convencionales que bloquean la sal tienen una
eficacia limitada. Se predice que los inhibidores de la acuaporina4 reducen la
inflamación del cerebro en el edema citotóxico, lo que potencialmente ofrece
neuroprotección para algunos tipos de lesiones cerebrales y de la médula espinal,
accidente cerebrovascular isquémico e infección. Sin embargo, la eliminación lenta
predicha del exceso de agua cerebral en el edema vasogénico con inhibición de
acuaporina4 exigiría gran cuidado en el momento de la terapia. Se predice que los
inhibidores de las acuaporina en células tumorales y microvasos reducen la
diseminación del tumor y la angiogénesis, ofreciendo quimioterapia complementaria del
tumor. Se predice que la inhibición de la migración de células gliales facilitada por
acuaporina4 inhibe la formación de cicatrices gliales después de una lesión cerebral y de
la médula espinal, promoviendo la regeneración axonal y mejorando el resultado
neurológico a largo plazo. Los inhibidores tópicos de acuaporina1 en el ojo pueden
reducir la presión intraocular en el glaucoma, y los inhibidores de acuaporina3 en la piel
pueden reducir el cáncer de piel. Los inhibidores de acuaporina1 pueden ser útiles en el
manejo del dolor. Los compuestos que aumentan la función de acuaporina, actuando al
aumentar la expresión de acuaporina, se predice que tienen una eficacia en la reducción
de la masa grasa en la obesidad, en la aceleración del aclaramiento del agua en el
cerebro en el edema, en la promoción de la cicatrización de heridas y la regeneración de
tejidos después de una lesión, y en la inhibición de la creación de cataratas. Aunque los
estudios en ratones transgénicos o las mutaciones humanas de acuaporina en humanos
ofrecen pruebas de concepto para estas indicaciones, los ensayos clínicos en humanos
establecerán la idoneidad de las terapias basadas en acuaporina en las enfermedades
humanas.

Puntos de resumen
1. Las acuaporinas son una familia de canales de membrana protectores que transportan
agua, y en algunos casos también pequeños solutos como el glicerol.
2. Las acuaporinas selectivas al agua están involucradas en el transporte de fluidos
epiteliales, el cerebro, la migración celular y la neuroexcitación; las acuaporinas
transportadoras del agua / el glicerol interviene en la hidratación de la piel, la
proliferación celular y el metabolismo de los adipocitos.
3. Las acuaporinas son fuertemente vistas y funcionalmente importantes en el riñón, el
sistema nervioso central, los ojos, la piel y las glándulas exocrinas. Las acuaporinas se
pueden ver en los pulmones, los órganos gastrointestinales y los músculos, pero
probablemente no son funcionalmente importantes.
4. Las mutaciones en las acuaporinas humanas incluyen neuromielitis óptica, una
enfermedad neuroinflamatoria autoinmune causada por anticuerpos anti-acuaporina4;
diabetes insípida nefrogénica, causada por la mutación acuaporina2; y las cataratas
congénitas, causadas por la mutación acuaporina0.
5. La terapia con medicamentos a base de acuaporina tiene una utilidad potencial para
algunos tipos de edema refractario, inflamación del cerebro, neuroinflamación,
glaucoma, epilepsia, cáncer, dolor y obesidad.
Futuros desafíos
1. Identificación y desarrollo de inhibidores selectivos de la acuaporina de molécula
pequeña.
2. Desarrollo de la terapia con bloqueadores monoclonales y de moléculas pequeñas
para la neuromielitis óptica.
3. Poner en claro de la relevancia de los polimorfismos de la acuaporina para las
enfermedades humanas.
4. Aclaración de la relevancia y utilidad diagnóstica de la expresión alterada de la
acuaporina para enfermedades humanas.
5. Determinación de mecanismos moleculares precisos de la migración y proliferación
de células dependientes de la acuaporina, neuroexcitación, neuroinflamación,
metabolismo de los adipocitos y dolor.

Figura 1. Roles de las acuaporinas selectivas al agua (acuaporinas, mostradas en

púrpura). (a) Nefrona de riñón. Se requiere una alta permeabilidad al agua transepitelial
en el túbulo proximal, extremidad descendente delgada de Henle los vasos rectos y el
conducto colector son necesarios para la función de concentración urinaria. (b)
Secreción de líquido epitelial (glándulas exocrinas, PIC / PIO, etc.). La alta
permeabilidad al agua transepitelial facilita la secreción activa de líquido casi
isoosmolar. (c) Balance hídrico cerebral (edema citotóxico y vasogénico). La alta
permeabilidad del agua a través de la sangre-cerebro y la sangre con las barreras del
LCR facilitan el movimiento del agua dentro y fuera del cerebro. (d) Migración celular
(angiogénesis, metástasis tumoral, cicatrización glial, etc.). La migración celular
facilitada por el acuaporina implica la entrada de agua en lamellipodia sobresalientes en
células migratorias. (e) Neuroexcitación (función neurosensorial, actividad de ataques,
etc.). El transporte de agua facilitado por acuaporina4 en astrocitos durante la
recaptación de K + después de la neuroexcitación causa la contracción del espacio
extracelular, manteniendo la fuerza impulsora para la recaptación de K +. Abreviaturas:
LCR, líquido cefalorraquídeo; PIC, presión intracraneal; PIO, presión intraocular.

Figura 2.
Roles de las acuaporinas transportadoras de agua / glicerol (aquaglyceroporins). (a)
Proliferación celular (crecimiento tumoral, cicatrización de heridas, etc.). acuaporina3
mantiene un alto nivel de glicerol celular para la generación de ATP y la biosíntesis. (b)
Hidratación de la piel. acuaporina3 mantiene el estrato córneo glicerol, que actúa como
un humectante para retener el agua, que actúa como un humectante para retener el agua.
(c) Metabolismo de los adipocitos. acuaporina7 facilita la salida de glicerol de los
adipocitos, previniendo el glicerol intracelular y la acumulación de triglicéridos.