Ab

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

Introducción

En esta unidad se verán los antimaláricos, que actúan en protozoarios

intracitoplasmáticos, que parasitan al glóbulo rojo humano; con especial atención en los
parásitos que nos interesan: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, que son las dos
especies más importantes que parasitan al humano. También tenemos el P. malariae y P.
ovale, y de reciente descripción gracias a la tecnología del PCR encontramos el P. knowlesi,
por lo tanto hasta el momento tenemos 5 especies.

En la taxonomía y en la descripción de los agentes infecciosos, cada cierto tiempo se

van haciendo modificaciones, por ejemplo, hasta hace 8-10 años aproximadamente se
hablaba de Pneumocystis carinii como un protozoario, y resulta que por PCR se determinó
que es un hongo, pero esto no cambió el tratamiento, sigue siendo trimetoprim-
sulfametoxazol.

Estas 5 especies para poder infectar necesitan de un vector del género Anopheles, y
varias especies como: Anopheles aquasalis, A. darlingi, A. nuñeztovari, etc.

Existen también otras especies de Plasmodium que no parasitan el humano, pero que
parasitan aves como el P. berghei, que fue nombrado en clases anteriores, el cual es un
Plasmodium que parasita gallinas, aves y es el Plasmodium donde se prueban la
efectividad de las drogas antimaláricas,

El inmunólogo biólogo colombiano Manuel Elkin Patarroyo hace 15-20 años desarrolló
una vacuna antimalárica que no reporto potencia inmunogénica pero si sentó las bases para
potenciar de allí en adelante las vacunas antimaláricas. No es objeto de este curso hablar de
vacunas pero es importante recordar al Dr. Patarroyo porque a partir de un modelo
inmunológico y biológico desarrollo esta vacuna que fue probada aquí en el estado bolívar
hace 15-20 años, y el Dr. Patarroyo cedió los derechos de la vacuna a la OMS. También hizo
un gran aporte al crear el modelo animal de la infección malárica, el reclutó monos y
chimpancés del genero Aotus trivirgatus y a esos chimpancés les inyectaba Plasmodium de
los que infectan a los humanos y reproducían la enfermedad, de tal manera que creo el
modelo animal para esta entidad malárica.

La malaria tiene un ciclo en el humano, no se puede hablar de drogas antimaláricas sin

ubicar el rango de acción de estas a nivel de las diferentes fases del ciclo biológico tanto en el
humano como en el mosquito y es por eso que esta clase comienza hablando de la
enfermedad, porque si vamos a hablar de antimalaricos, tenemos que empezar hablando
sobre lo que es la Malaria, del problema de la Malaria a nivel mundial ya que esta es la
parasitosis que más mata personas en el mundo, el 40% de la población mundial está

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

expuesta a esta enfermedad de los cuales la mayoría son niños que habitan en África y en
Latinoamérica en las áreas cercanas al Ecuador.

Esta enfermedad está clasificada entre las antes llamadas enfermedades tropicales ya
que se da en los trópicos de Cáncer y Capricornio, y también clasificada entre las
enfermedades metaxenicas porque es transmitida a través de un vector y que tiene un ciclo
biológico en el humano y un ciclo biológico en el mosquito.

El problema malarico viene dado por la resistencia a los fármacos antimalaricos, por la
resistencia de los vectores a los insecticidas, el control de los vectores y el problema en la
profilaxis porque no existe como tal una vacuna contra la Malaria lo suficientemente
inmunogénica como para ser aplicada masivamente.

En Latinoamérica y aquí en Venezuela, la Malaria es un problema importante. Nosotros

aquí en el estado Bolívar y Amazonas, puerto Ayacucho, Amacuro, Tucupita y pedernales,
conforman lo que es el Foco Meridional de Malaria a nivel nacional. También está el Foco
Nororiental, conformado por Monagas y Sucre y el Foco Occidental Táchira y la parte baja de
Mérida. Pero el más importante es el Meridional, aquí se aporta el 90% de los casos
nacionales de Malaria, el año pasado se registraron 80.000 casos de los cuales 70.000 eran
de este foco. En los otros países de Latinoamérica que presenten áreas selváticas como
Brasil, Panamá, etc.

 Ciclo Biológico:

Empieza cuando un Anopheles infectado 10 días antes, por picar y alimentarse de una
persona infectada por Plasmodium, y este empieza la fase sexual en el tracto digestivo del
mosquito en donde se unen el gametocito femenino con el masculino del Plasmodium y se
forma el Ooquiste (El hospedero definitivo del Plasmodium es el mosquito, nosotros los
humanos somos los hospederos intermediarios, ya que es en el mosquito donde ocurre la
fase sexual.) que se transloca por movimientos ameboides hacia las glándulas salivales del
mosquito y allí se forman los esporozoitos, que son los que son depositados en el humano
sano cuando estos los pican, luego en alrededor de 48horas los esporozoitos migran y llegan
al hígado, a los hepatocitos, en donde empiezan un ciclo tisular y estos se reproducen Nº
veces dentro del hepatocito hasta que este se rompe y se liberan unas formas parasitarias
que son llamadas merozoitos. Estos merozoitos en algunos casos como en el del Plasmodium
vivax pueden re infectar de nuevo otros hepatocitos y se tornan hipnozoitos que son una fase
metabólicamente inactiva o latente y son los responsables de la recidiva del P. vivax en el
tiempo. Son estas personas que tienen infección por P. vivax y se les da tratamiento, se curan
pero a los meses vuelven a presentar la infección sin ser reinfectados por un mosquito, esto
por culpa de los hipnozoitos, una forma parasitaria metabólicamente inactiva, latente que son
los responsables de la recidiva del vivax en el tiempo.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

Tratamiento:

 PRIMAQUINA

 Primer ciclo tisular o hepático, que realiza una esquizogonia tisular o hepática,
luego se libera y parasitan a los glóbulos rojos ya sean a nivel de la medula o (no
entiendo), principalmente medula ósea cuando se está produciendo la eritropoyesis.
 Segundo ciclo (hemático), donde se forma una esquizogonia hemática; se
parasita el glóbulo rojo, luego ese glóbulo rojo se rompe y libera los merozoitos (forma
parasitaria que se libera tanto del hepatocito como del glóbulo rojo parasitado) y es aquí
cuando se produce la clínica: Escalofríos, fiebre (triada característica de la infección
parasitaria) .

Algunos de los merozoitos que se liberan del glóbulo rojo parasitado se diferencian en
gametocitos masculinos y gametocitos femeninos que son la forma infectante para el
Anopheles.

Las drogas antimalaricas las podemos clasificar por las fases del Ciclo biológico donde
ellas actúen (OMS).

OJO: Una de las formas de clasificación de las drogas quimioterapicas

antiinfecciosas es si ellas inhiben o matan a los agentes infecciosos, y se denominan
con el sufijo CIDA o ESTATICO

 EZQUIZONTICIDAS HEPATICOS Y TISULARES.

 Aquellos que actúan sobre los Hipnozoitos
 HIPNOZOITOCIDAS.

 EZQUIZONTICIDAS HEMATICOS.
 Aquellos que tengan actividad lítica sobre los gametocitos.
 GAMETOCITOCIDAS.

Clasificación de las drogas Antimaláricas:

a) Esquizonticidas hemáticos
b) Esquizonticidas tisulares

Algunos son gametocitocidas o hipnozoitocidas, pero ninguno mata todas las fases, por
lo cual el tratamiento siempre va a estar comprendido por 1 o 2 esquizonticidas hemáticos y
un esquizonticida tisular.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

a) Esquizonticidas hemáticos o eritrocitarios: actúan en etapas eritrocitarias asexuadas

de parásitos para impedir la esquizogonia eritrocitaria y terminar los ataques clínicos (cura
clínica). Los fármacos de esta clase también podrían producir cura supresiva, con
eliminación completa de los parásitos del cuerpo a través de la terapia ininterrumpida.

I. Sulfas + diaminopirimidinas: en esta clase química resaltan los fármacos como la

sulfadoxina 250 mg es una sulfa de acción prolongada 96 hrs aproximadamente y se
mezcla con diaminopirimidinas que es la pirimetamina 25mg. El nombre comercial es el
Fansidar® pero el Plasmodium falciparum hizo resistencia desmostrada, por lo que no
se usa.
II. 4-amino-quinolina: en este grupo están Cloroquina-Amodiaquina, pero no hay que
confundirlo con los 8-amino-quinolina, que estructuralmente tienen cierta similitud.
III. Amino-alcoholes: Quinina-Mefloquina estas también tienen un anillo quinolinico y
Lumefantrina que se incorpora a las drogas antimalaricas.
IV. Terpeno-Lactona: Artemether (artesunato) es una sal. Viene de un anillo lactonico que
es macrocíclico que tiene 14 átomos de carbono.
V. Antibióticos que poseen actividad antimalarica Tetraciclinas, Clindamicina, Quinolonas,
Azitromicina.

b) Esquizonticidas tisulares o hepáticos: estos fármacos actúan contra las formas hísticas
primarias de plasmodios en el hígado, hay solo 2 representantes que tienen esta actividad.

I. Sulfas + diaminopirimidinas: Sulfadoxina+pirimetamina  Fansidar® tiene

actividad tanto hemática como tisular.
II. 8-amino-quinolina: el principal grupo es la primaquina.

Dentro de los esquizonticidas hepáticos

tisulares la sulfadoxina queda fuera de
juego porque está demostrada la
resistencia del Plasmodium hacia ella,
entonces solo queda la primaquina,
pertenece a 8 – amino – quinolina
(hipnozoitocida), la clasificación en base a
la estructura química sirve para deducir los esquemas de tratamiento antimalárico. El
tratamiento antimalarico está estructurado en base a dos drogas, drogas esquizonticidas
hepáticas (primaquina) y drogas que acaben con la clínica hemática, esta combinación
constituye la cura radical de la malaria.

Como la primaquina, el esquizonticida tisular tiene actividad hipnozoitocida entonces ya

de allí no hay problema puesto que se rompe el ciclo biológico hacia el mosquito puesto que el
mosquito ya no va a ser infectado. Esta cura radical de la malaria se diferencia de la profilaxis,

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

puesto que la profilaxis es con un solo medicamento, un esquizonticida tisular o esquizonticida

hepático; también se diferencia de la cura clínica, la cual se utiliza en los lugares en los que
hay alta transmisibilidad, entonces no es óptimo el aplicar la cura radical al paciente ya que
este corre un alto riesgo de adquirir nuevamente la enfermedad.

Características de las drogas antimaláricas. (Investigar el mecanismo de acción de las

drogas a mencionar y las curvas de los diferentes tipos de resistencia).

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de las principales

drogas antimaláricas:

Drogas antimaláricas Fármaco Clase química

Esquizonticidas Sulfadoxina+pirimetamina Sulfas+Diaminopirimidina
hemáticos Cloroquina-amodiaquina 4-amino-quinolina

Quinina-Mefloquina Amino-Alcoholes

Artemether (artesunato) Terpeno-Lactonas

Tetraciclinas Antibióticos
Clindamicina
Quinolonas
Azitromicina
Esquizonticidas Sulfadoxina+pirimetamina Sulfas+Diaminopirimidina
tisulares Primaquina
8-amino-quinolina
(hipnozoitocida)

Esquizonticidas hemáticos

1. Sulfonamida+Diaminopirimidina:
 Sulfadoxina+pirimetamina (Fansidar ®).
(500mg) (25mg)
 Esquizonticida hemático y tisular.
 Ambas bien absorbidas y bien toleradas.
 Volumen de distribución: 0,2lts/Kg (sulfadoxina), 3lts/kg (pirimetamina).
 Unión a proteínas: 88% (sulfadoxina), 93% (pirimetamina).
 Vida media (T ½): 90 horas.
 Biotransformación: hepática.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

 Se excreta por leche materna.

 Toxicidad: Déficit de folato (pirimetamina), kernicterus (sulfadoxina), agranulocitosis,
hepatitis toxica, rash en piel-mucosas.

La sulfadoxina se utiliza para tratamiento de la malaria, pero también se utiliza para el

tratamiento contra otros protozoarios, como por ejemplo Toxoplasma gondii. Su estructura
química está formada por un anillo bencénico, un grupo azufre (importantes para la actividad)
y el grupo amino. Los dobles enlaces del anillo bencénico no son estáticos según la teoría
atómica de Bohr.

La sulfadoxina es un esquizonticida tanto hemático como tisular, bien absorbida y bien

tolerada, su vida media es larga (90 horas), se excreta por la leche materna, dentro de su
toxicidad se tiene que induce déficit de folato, principalmente inducido por la pirimetamina, lo
más frecuente es rash cutáneo y en mucosas.
Cada vez que usamos pirimetamina se debe combinar con ácido folínico, para proteger
las células mamíferas (del humano) de la inhibición de la síntesis del ácido fólico, se indica
pirimetamina sola o con sulfa para actuar sobre el protozoario a través de su mecanismo de
acción de inhibir la dihidrofolato reductasa, pero también actúa sobre las células del mamífero,
produce inhibición de la serie blanca y de la serie roja en la medula ósea, entonces es
mielotoxica, para prevenir la mielotoxicidad se utiliza ácido folínico que como no es utilizado
por el parasito (ellos sintetizan su ácido fólico) protege a las células humanas.

2. 4-amino-quinolinas.
Cloroquina y amodiaquina

 Esquizonticida hemático. Acción rápida.

 Farmacocinética compleja.
 Estructura química: la cloroquina tiene
una estructura lineal y la amodiaquina tiene un
anillo aromático, los metabolitos intermedios de
la amodiaquina son farmacológicamente activos
gracias a éste anillo aromático, es decir, la

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

amodiaquina frente a la cloroquina tiene cierta ventaja gracias a ésta característica, pero
básicamente es la misma droga.
 Absorción: VO rápida y completa.
 Volumen de distribución: 1.000L/kg, debido a que se concentra en glóbulos rojos,
bazo, hígado.
 Unión a proteínas baja (55 % - poca concentración el LCR) con respecto a la
sulfadoxina.
 Vida media (T ½): 6 – 10 días.
 Biotransformación: microsomal hepática.
 Excreción renal: 51 % droga intacta.
 Toxicidad: TGI, visión borrosa, cardiotoxicidad, shock.
 Antídoto: diazepam.
 Amodiaquina
 Tan efectiva como la cloroquina para P. falciparum sensible.
 Algunas cepas RI y R-II a cloroquina, retienen sensibilidad a amodiaquina.
 Relacionada con hipoplasia medular y hepatitis tóxica (dosis elevadas).
 Rápidamente biotransformada a metabolitos activos con acción antimalárica.
 Vida media: 10 horas.

3. Amino – Alcoholes.

La posición del grupo alcohol es importante para su actividad antimalárica.

Quinina (Quinidina).

No es una droga sintetizada, es un principio activo extraído de la corteza del árbol de la

cinchona.

”D” de quinidina es para recordar que es el isómero dextrógiro de la quinina. Entonces la

misma droga con radicales a la izquierda se llama quinina, y radicales hacia la derecha
quinidina.

QUINIDINA (dextrógiro): antiarrítmico.

QUININA (levógiro): antimalárico.

Los principales arritmógenos son los antiarrítmicos, es por eso que se debe dar un
poquito menos para que no se produzca una arritmia al paciente, de tal manera que puede
usarse quinidina como droga antimalárica con la precaución de la dosis; también podemos
observar (imagen abajo) la estructura de la Mefloquina que es otro amino alcohol, se ve su
anillo bencénico con 6 átomos de flúor (recordando que el flúor aumenta la liposolubilidad en
la molécula, es decir, su capacidad de atravesar membranas) es por ello, que una de sus
características principales es que produce alucinaciones y pesadillas por su capacidad de
penetrancia (liposolubilidad) en el SNC.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

Quinina-Quinidina

Es la segunda alternativa del Plasmodium falciparum, durante mucho tiempo fue la

primera pero como empezaba a emerger resistencia se cambió los esquemas y desde allí
paso al Artemether (tanto por la vía oral como parenteral) a ser la primera opción
desplazando a la quinidina a la segunda alternativa.

Farmacocinética:

 Absorción: Dependiente de la presentación: Buena por Vía oral (como la mayoría de

las drogas antimaláricas) en duodeno- yeyuno.
 Contraindicada en VSC y VIM.
 Vida media (T ½): 12 hrs. (corta en comparación con las 90 hrs de la sulfadoxina)
 Volumen de distribución: 1,2 a 1,7 lts/ kg.
 Unión a proteínas: 70 %, Baja concentración en L.C.R. Atraviesa Placenta.
 Biotransformación: 80% hepática. NO SE ACUMULA.
 Excreción: 20 % Renal. Aumenta con orinas ácidas.

Farmacodinámica:

 A dosis antimaláricas: No causa efectos sobre el S.N.C ni Cardiovasculares

(Cuidando siempre las dosis de quinidina- quinidina 7,5 mg/kg la de mantenimiento y 15
mg/kg la de carga).
 La quinina alarga el QTc, por lo que se incluyen dentro del grupo de drogas que
alargan este segmento (como los macrólidos, fluoroquinolonas, entre otras).
 Tienen gran capacidad sobre sistemas tisulares, es llamada por algunos autores “el
veneno citoplasmático tisular general” para referirse a que no hay línea celular en el
organismo que no pueda modificar este grupo de medicamentos, entre ellas destacan:

 Músculo Esquelético: Altera (alarga) período refractario absoluto de la fibra muscular

estriada.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

 Músculo Uterino: A altas dosis (mayores que las dosis antimaláricas) aumenta la
contractilidad del músculo uterino grávido y tiene actividad oxitócica.
 Páncreas: Aumenta secreción de insulina por estimulación de los islotes pancreáticos.

 Efecto hipoglicemiante velocidad de infusión- dependiente (debe darse en periodos no

menos a 4 horas y siempre diluida en solución dextrosa)

Aquí recuerda y menciona (hablando sobre las dosis altas) una característica de la cloroquina (4-
amino quilonina) la cual tiene propiedades anti inflamatorias sobre todo para fenómenos autoinmunes es por
eso que para algunas afecciones como el Lupus eritematoso discoide (no el sistémico) pero esta es a dosis
mayores que las dosis utilizadas para la malaria. Aquí la vigilancia sobre la toxicidad de la cloroquina se da
porque ella tiene efectos tóxicos sobre la retina cuando se da a dosis anti inflamatorias es decir a dosis muy
por encima de la dosis antimalárica. Entonces las dosis altas de cloriquina se usan como anti inflamatorio para
inflamaciones de tipo autoinmune.

A dosis altas de quinina tiene actividad oxitócica en el musculo uterino grávido. La

quinina infundida a dosis altas aunque sea a dosis antimalaricas tiene un actividad
hipoglucemiante por inducción de los islotes pancreáticos aumentando la secreción de
insulina es por eso que la quinina debe ser perfundida en un periodo no menor a 4 horas y
siempre diluida en solución dextrosa, entonces el efecto hipoglucemiante es velocidad de
infusión dependiente.

Molineux M. - Demostró que cuando la quinina se administraba en niños africanos con

Malaria a una velocidad menos de 4 horas se producía hipoglucemia.

La toxicidad por quinina se llama Cinchonismo que comprende Tinnitus, Hipoacusia,

Ambliopía, discromatopsia, cefalea, náuseas y vomito. Otros efectos de toxicidad son a nivel
cardiovascular (vasodilatador, produce arritmias, shock, y depresor del miocardio), alarga el
QT, hipoglucemia, hipotensión ortostatica, trombocitopenia, anemia hemolítica.

Mefloquina.

 Dosis: 15mg/Kg
 Estructura similar a quinina
 Absorción buena y bifásica
 Vd: 204 lts/Kg
 Unión a proteínas 98%
 Clearance hepático: circuito entero-hepático
 Toxicidad: T.G.I., hipotensión ortostatica, encefalopatía, psicosis, pánico, pesadillas.
La mefloquina tiene una estructura similar a la quinina, tiene una excreción dependiente
de la unión a proteínas y se secreta por el circuito entero-hepático. Entre la vigilancia de
toxicidad tenemos que produce psicosis, pánico y es altamente emetizante.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Ab
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/

Lumefantrina (Aril-Amino-Alcohol)

 Estructuralmente similar a Mefloquina y Halofantrina

 Absorción mejorada con dieta grasa
 Volumen de distribución: extenso
 Vida media (T ½): 4-5 días
 La lumefantrina está relacionada estructuralmente a mefloquina.

4. Terpeno-Lactonas.

 Conocida en China hace 1000 años.

 Esquizonticida hemático de acción rápida.
 Principio activo natural (sales, derivados).
 Segura y activa en casos severos.
 Activa in vitro e in vivo.
 Eficacia vía rectal equivalente a quinina VIV.
 Efectos colaterales neurológicos.
 El mecanismo de acción actúa sobre el grupo oxano.

La Artemisia annua es de donde se obtiene el Artemether (artesunato).

El Artemether y sus derivados demostraron ser esquizonticidas hemáticos más rápidos

que la quinina. Esta no fue la razón de cambiar la quinina por la mefloquina, la decisión de
cambiar la quinina en Venezuela fue porque se estaba demostrando que el Plasmodium
falciparum estaba aumentando resistencia a quinina.

En el grupo de los Artemether se les encontraba alguna actividad antiviral, contra el virus
de la hepatitis, citomegalovirus, etc. Y así como la quinina tiene un uso antimalárico de los
calambres nocturnos, resulta que al Artemether se le está encontrando usos no antimaláricos
en EPOC, o asma bronquial, no son drogas utilizadas porque aún faltan ensayos fase 2 y fase
3, pero se vislumbra que tienen algo de acción sobre el musculo liso bronquial.

Esquizonticidas tisulares
Dentro de estos la primaquina es el único con el que se cuenta.

Es una droga altamente oxidativa, oxidan membranas y al hacerlo, rompen células, y una
de las células que son más sensibles aun cuando tiene su mecanismo de defensa es el
glóbulo rojo, entonces este cuando hay drogas citotóxicas (porque son muy oxidativas) se
lisan. En este caso primaquina puede inducir anemia hemolítica, ya que el glóbulo rojo que es
una célula anucleada en su fase adulta, tiene varios sistemas enzimáticos como el sistema de
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6CPD) y sistema de glutation, que cuidan su
membrana contra noxas, la primaquina vence esos sistemas enzimáticos.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/