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EL FARMACO Y SU RECEPTOR
LUIS GANDÍA
ANTONIO G. GARCÍA
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
1.1. Enzimas
A este nivel, la administración de un determinado fármaco puede alterar la
actividad de una determinada enzima a través de varios mecanismos: inhibi-
ción, activación, ejerciendo una actividad enzimática per se, o como falso
substrato para la enzima.
En el caso de los fármacos que inhiben la actividad de una determinada en-
zima (de forma total o parcial), el efecto farmacológico observado dependerá
de la función que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo típico lo
constituyen los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actúan im-
pidiendo la degradación del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favo-
reciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sináptico, lo que con-
duce a mejorar la neurotransmisión colinérgica, resultando de gran utilidad
en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En otras ocasiones, el fármaco va a ser capaz de estimular o incrementar la
actividad enzimática, como es el caso de la heparina, cuya unión a la anti-
trombina III va a incrementar la actividad de ésta favoreciéndose así el efecto
anticoagulante de esta enzima.
Existen determinadas patologías genéticas en las que se puede producir un
déficit de determinadas actividades enzimáticas y en las que se puede recu-
rrir a la administración de fármacos como terapia sustitutiva de la enzima
afectada. Es el caso de la administración de enzimas pancreáticas en pacien-
tes que sufren determinados procesos de malabsorción, o de la administra-
ción de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia.
Finalmente, existe otra situación en la que el fármaco puede actuar como
falso substrato para una determinada enzima, originándose un producto con
una menor potencia que el producto endógeno o incluso un producto inacti-
vo. El ejemplo más característico de este tipo de mecanismo de acción lo cons-
tituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformación va a dar lugar a un falso
neurotransmisor con una menor actividad intrínseca que la dopamina.
1.4. Receptores
Si bien algunos autores utilizan el término “receptor” para referirse a cual-
quier molécula biológica con la que interaccionan los fármacos para ejercer
sus efectos (según este criterio también se considerarían receptores las enzi-
mas, los transportadores de membrana y los canales iónicos), los receptores
propiamente dichos se pueden definir como aquellas moléculas biológicas o
estructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misión es servir
como sitio de reconocimiento específico de neurotransmisores, hormonas y
otros mediadores. Los fármacos podrán actuar sobre estos receptores fisioló-
gicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del li-
gando fisiológico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiológico).
20 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA
2. Interacción fármaco-receptor
La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume
que la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que el
efecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados,
alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptores
estén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por
Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si
bien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fárma-
co-receptor formados, en última instancia depende de la “actividad intrínse-
ca” del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se pue-
de alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan la
misma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades
por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentra-
ciones del fármaco.
Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de ac-
ción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva do-
sis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la res-
puesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fár-
macos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológi-
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6. Segundos mensajeros
6.2. Calcio
El incremento de los niveles citosólicos de este catión constituye hoy día
uno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un cla-
ro ejemplo de interrelación con otros segundos mensajeros.
Los incrementos de la concentración citosólica de Ca2+ ([Ca2+]i) pueden de-
berse bien a la entrada de Ca2+ desde el exterior celular a través de canales ió-
nicos de membrana (canales de Ca2+ voltaje-dependientes, canales acoplados
a receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberación de Ca2+ desde depó-
sitos intracelulares (retículo endoplásmico, mitocondria).
La actividad de los canales de Ca2+ puede ser modulada (incrementada o
inhibida) por la activación de determinados receptores, muchos de ellos aco-
plados a proteínas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilación o des-
fosforilación del canal. Por otro lado, la liberación de Ca2+ desde depósitos in-
tracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principal-
mente el inositol trifosfato (IP3).
Los iones Ca2+ pueden regular la actividad celular por interaccionar con di-
versas proteínas, siendo de destacar su interacción con la proteína quinasa C
(PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, de
forma similar a la PKA, induciendo la fosforilación de múltiples proteínas in-
tracelulares, incluso proteínas que intervienen en otros sistemas de señaliza-
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ción. La activación de la PKC por el Ca2+ puede ser potenciada por el diacil-
glicerol, otro segundo mensajero.
Bibliografía
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