Kombinasi Tetap Brinzolamide/Brimonidine: Regimen Terapi Glaukoma

yang Simpel
ABSTRAK

Pendahuluan : Untuk menyederhanakan perawatan medis pasien glaukoma yang mendapat

tetes mata multipel dengan ini kami memperkenalkan tetes mata kombinasi
brinzolamide/brimonidine tartrate (BBFC) ophthalmic suspensi 1%/0,2% (SIMBRINZA;
Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, USA) untuk rejimen tetes mata dan untuk
menetapkan efektivitasnya. Untuk menunjukkan jika terapi dengan kombinasi tetap (FC)
dikaitkan dengan perbaikan dalam kepatuhan pengobatan dan penurunan paparan zat
pengawet pada permukaan mata.

Metode: Penelitian retrospektif : 76 pasien teridentifikasi menerima terapi BBFC setelah

beralih rejimen pengobatan. Tekanan intraokular (IOP) sebelum dan 2-17,5 bulan (rata-rata
5.4 bulan) setelah penggunaan BBFC diukur. Perubahan jumlah rata-rata botol yang
digunakan per mata dicatat. Tingkat efek samping (AE) dari BBFC telah dicatat. Uji T-paired
sample dua sisi berpasangan digunakan untuk membandingkan TIO sebelum dan sesudah
pemberian BBFC untuk setiap mata.

Hasil : Perubahan rata-rata TIO setelah pemberian BBFC : - 2,76 mmHg (p< 0,0001).
Intoleransi BBFC: 13%. Rata-rata penurunan penggunaan jumlah botol sebesar 0,24 yang
digunakan per mata (p<0,0064).

Kesimpulan: Beralihnya penggunaan rejimen tetes mata kedalam rejimen tetes BBFC
dikaitkan dengan penurunan TIO yang signifikan sehingga menurunkan beban penggunaan
tetes mata. Untuk obat dan botol penurun TIO, seorang praktisi harus mempertimbangkan
untuk menggunakan BBFC+analog prostaglandin/FC drop untuk menghasilkan kontrol TIO
yang efektif, mengurangi jumlah beban biaya akibat penggunaan tetes mata , berkurangnya
penggunaan pengawet dan peningkatan kemungkinan ketaatan pasien. Studi ini
mempromosikan konsep tersebut bahwa perawatan apa pun pada dasarnya harus dinilai dari
perspektif dan kualitas hidup pasien.

PENDAHULUAN

Glaukoma tetap menjadi penyebab utama hilangnya kemampuan penglihatan yang bersifat
ireversibel di seluruh dunia. Pada tahun 2010 diperkirakan telah menyebabkan kebutaan pada
lebih dari 8 juta kasus, dan pada tahun 2020, 79 juta orang di seluruh dunia akan mengalami
glaukoma [1]. Glaukoma dalam banyak kasus ditandai dengan peningkatan tekanan
intraokular (TIO), dengan neuropati optikus yang bersifat progresif menjadi kriteria
diagnostik utama, dan kerugian dibidang visual [2, 3]. Saat ini, TIO tetap menjadi satu-
satunya faktor resiko yang dapat dimodifikasi [4].

Banyak agen penurun TIO topikal dengan berbagai macam mekanisme kerja, misalnya b-
blocker, analog prostaglandin (PGAs), carbonic anhydrase inhibitors (CAIs), a2-agonis
adrenergik dan agen parasimpatomimetik, misal pilocarpine [5-7]. Obat-obatan ini
mengurangi TIO dengan mengurangi produksi humor aqueous [5], meningkatkan aliran
humor aqueous [5-10] atau keduanya. Sebaliknya, PGA bekerja dengan meningkatkan
outflow meshwork uveoscleral dan trabecular [8, 11], dan agonis a2-adrenergik mengurangi
produksi dan peningkatan aliran humor aqueous melalui jalur uveoscleral [12] Perawatan lini
pertama yang disarankan untuk glaukoma menggunakan obat penurun TIO tunggal [7–13].
Namun, satu penelitian menunjaukkan bahwa 40% pasien membutuhkan polifarmasi untuk
menurunkan dan mempertahankan target TIO mereka, dan 9% pasien membutuhkan lebih
dari tiga obat [14]. Penggunaan beberapa tetes mata secara kronis dan pada keadaan
asimptomatik dapat menyebabkan penurunan ketekunan dan meningkatkan ketidakpatuhan,
yang mungkin akhirnya mengurangi efektivitas obat [15]. Penelitian menunjukkan bahwa
sekitar 50% pasien tidak menggunakan obat sesuai waktu [16]. Regimen perawatan medis
yang membutuhkan pemisahan pemberian beberapa agen topikal cenderung memiliki
kepatuhan yang lebih rendah [17, 18].

Metode yang digunakan untuk meningkatkan kepatuhan dan penggunaan berkelanjutan tetes
glaukoma adalah dengan menggunakan obat dengan kombinasi tetap, yang memungkinkan
pemberian dua obat dalam satu larutan. Pemberian obat dengan kombinasi tetap mengurangi
jumlah botol obat, mengurangi biaya dan menyederhanakan rejimen dosis, yang semuanya
mungkin meningkatkan penggunaan secara berkelanjutan [17–19] dan kepatuhan pasien[17,
18]. Sebuah uji coba prospektif telah menunjukkan bahwa penggunaan obat secara terpisah
dibandingkan dengan terapi kombinasi tetap, hasilnya menunjukkan bahwa terapi kombinasi
meningkatkan kepatuhan pasien [20]. Dengan menggunakan kombinasi tetap, tolerabilitas
dapat ditingkatkan dibandingkan penggunaan beberapa agen karena dapat mengurangi
paparan kumulatif bahan pengawet yang mengiritasi [21]; oleh karena itu, mengurangi gejala
okular yang terkait dengan obat kombinasi tetap dapat memperbaiki kepatuhan pasien secara
keseluruhan [22].

Sementara itu hampir sebagian besar obat kombinasi mengandung timolol, yang merupakan
agen golongan beta-blocker, memiliki beberapa efek samping potensial dari beta-blocker
yang dapat mengurangi kepatuhan pasien dengan obat-obatan ini; selanjutnya golongan ini
dikontraindikasikan pada pasien dengan kondisi medis tertentu, seperti asma, penyakit paru
obstruktif berat, sinus bradikardia, impotensi, depresi, kebingungan dan kehilangan memori
[23].

Kombinasi tetap Brinzolamide 1% -Brimonidine 0,2% / BBFC (SIMBRINZA; Laboratorium

Alcon Inc, Fort Worth, TX, USA) menjadi terapi kombinasi untuk glaukoma dan hipertensi
okular yang tidak mengandung agen beta-blocker. Kombinasi ini merupakan kombinasi
suspensi oftalmik steril yang diawetkan dengan profil yang mirip dengan komponen aslinya.
BBFC disetujui untuk pemberian dosis tiga kali sehari di USA dan dosis dua kali sehari di
Eropa.

Kami memperkirakan bahwa 20% dari populasi glaukoma diklinik kami diberikan obat tetes
tiga jenis atau lebih yang saling terpisah. Tujuan penelitian kami adalah meneliti efek dari
penggabungan rejimen pengobatan glaukoma pada pasien yang menggunakan beberapa tetes
obat glaukoma yang terpisah (2) dengan memaksimalkan terapi kombinasi yang ditentukan,
dengan demikian mengurangi jumlah botol obat yang digunakan dengan tujuan meningkatkan
kepatuhan dan kontrol TIO. BBFC digunakan dalam rejimen pengobatan baru. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menilai efektivitas rejimen pengobatan baru dan tolerabilitas
setidaknya selama periode 2 bulan pergantian terapi.

METODE

Penelitian ini tidak membutuhkan persetujuan Dewan Lembaga Etik karena melibatkan
penilaian retrospektif dan tidak ada diidentifikasi data. Tidak ada masalah etika yang
diidentifikasi.

Identifikasi Pasien

Penelitian ini dilakukan melalui review retrospektif catatan kasus untuk pasien yang datang
ke klinik glaukoma di Unit Mata ,Telinga dan Mulut, Maidstone dan Tunbridge Wells NHS
Trust, antara Oktober 2014 dan Juli 2016. Kami mengumpulkan dan meninjau catatan medis
dari pasien yang menggunakan obat penurun tekanan intraokular topikal yang kemudian
diganti menjadi rejimen BBFC.

Sebagai hasil dari pengenalan metode yang baru tentang catatan medis elektronik di NHS
Trust ini, maka ada beberapa catatan pasien dalam bentuk kertas catatan dan yang lain dalam
bentuk catatan elektronik.

Kriteria Inklusi

Pasien yang memenuhi syarat berusia 18 tahun, didiagnosis dengan glaukoma sudut terbuka
(OAG), termasuk pseudoexfoliation, glaukoma pigmen atau hipertensi okular. Pasien-pasien
ini telah menggunakan tiga atau lebih obat tetes yang berbeda sebelum beralih rejimen
termasuk BBFC.

Kriteria Eksklusi

Pasien dengan catatan yang tidak bisa didapat atau tidak lengkap dikeluarkan dari analisis
lebih. Pasien yang diidentifikasi menggunakan BBFC tetapi memiliki periode follow-up <2
bulan dikeluarkan dari analisis data.

Pengumpulan dan Analisis Data: Kriteria Hasil Klinis

Untuk pasien yang memenuhi syarat dengan catatan lengkap dan memenuhi semua kriteria
inklusi atau eksklusi, kriteria hasil klinis berikut dicatat untuk setiap mata:

1. IOP {yang diukur dengan applanasi Goldmann tonometry (GAT)] sebelum dan sebagian
besar baru-baru ini setelah pengenalan BBFC.

2. Interval waktu antara perubahan rejimen dan pembacaan TIO terbaru.

3. Jumlah total obat penurunan TIO yang digunakan sebelum dan sesudah perubahan dalam
rejimen.
4. Jumlah pasien yang tidak dapat mentolerir BBFC sebagai akibat dari efek yang muncul.

Dalam penelitian ini, rejimen pengobatan diubah sebagai berikut. Misalnya, jika seorang
pasien menggunakan latanoprost+timolol+brimonidine+brinzolamide (4 botol terpisah),
rejimen pengobatan dirasionalisasi menjadi lataoprost/timolol 0,5%+ BBFC, dengan
demikian mengurangi separuh jumlah botol, tetapi tetap ada 4 komponen aktif yang hanya
ada dalam dua botol. Hal ini memungkinkan sekarang sejak diperkenalkannya BBFC ke
farmakope glaukoma.

Metode Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan two-tailed paired sample t test untuk
membandingkan TIO sebelum dan setelah pengenalan BBFC untuk masing-masing mata
yang terlibat. Two-tailed paired sample t test digunakan untuk membandingkan jumlah rata-
rata penurunan jumlah botol obat penurun TIO sebelum dan sesudah pemberian BBFC untuk
setiap mata yang terlibat.

HASIL

Sebanyak 85 pasien diidentifikasi dalam klinik glaukoma di Maidstone and Tunbridge Wells
NHS Trust menggunakan BBFC setelah beralih dari rejimen pengobatan menggunakan
metode identifikasi yang diuraikan di atas. Pasien berusia 18–80 tahun.

Sembilan catatan pasien tidak lengkap atau tak dpt diperoleh.

Sepuluh dari 76 pasien yang tersisa tidak dapat melanjutkan penggunaan BBFC karena
intoleransi (angka putus sekolah 13%). Enam puluh enam dari 76 (87%) pasien menunjukkan
kepatuhan yang terjaga selama follow-up terbaru.

Enam dari 76 pasien tambahan dikeluarkan dari analisis TIO; mereka diidentifikasi memulai
BBFC tanpa efek samping, tetapi follow-up TIO dalam jangka waktu 2 bulan tidak tersedia

Setelah eksklusi ini, 85 mata dari 60 pasien selanjutnya menjalani analisis data. Untuk setiap
mata, pengukuran TIO sebelum dan 2–17,5 bulan (rata-rata follow-up 5,4 bulan) setelah
pemberian BBFC dicatat.

Perubahan TIO setelah pemberian BBFC untuk setiap mata dirangkum dalam Gambar. 1.
Nilai rata-rata perubahan IOP setelah pemberian BBFC adalah - 2,76 mmHg: two-tailed
paired sample t test; p<0,0001 [95% CI untuk perbedaan rata-rata (1,59-3,94) nilai menengah
yang digunakan dalam perhitungan : t = 4,6861; df = 84; perbedaan kesalahan standar =
0,590] (lihat Tabel 1).

Rata-rata ada pengurangan jumlah botol obat penurun TIO sebesar 0,24 di per mata setelah
pemberian BBFC kedalam rejimen drop: two-tailed paired sample t tes p<0,0064 [95% CI
untuk perbedaan rata-rata (0,07-0,42) nilai menengah yang digunakan dalam perhitungan: t =
2.7931; df = 84; perbedaan kesalahan standar = 0,087].
DISKUSI

Dalam penelitian ini kami menemukan bahwa mengurangi jumlah botol obat dan karenanya
menurunkan beban bagi pasien dengan OAG dan OHT tidak hanya mempertahankan kontrol
TIO tetapi juga benar-benar memperbaikinya. Ini bisa dikaitkan dengan peningkatan
kepatuhan pasien sejak diberikan maksimal dua botol obat. Selain itu, sebagian besar pasien
dapat mentoleransi rejimen pengobatan baru yang memasukkan BBFC.

Peningkatan kontrol TIO juga bisa terjadi karena regimen BBFC. Dalam penelitian acak
terbaru (RCT), penambahan BBFC kedalam monoterapi PGA mempengaruhi TIO diurnal
rata-rata pada 6 minggu secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan vehicle+PGA
[(rata-rata kuadrat terkecil± SE diurnal TIO adalah 17,1 ± 0,4 mmHg dengan BBFC+PGA
(95% CI 16,3-17,8 mmHg) vs. 20,5 ± 0,4 mmHg dengan vehicle+ PGA (95% CI 19.8–21.2
mmHg)] [24]. Penurunan tambahan TIO dengan BBFC (reduksi TIO diurnal rata-rata) 25%
pada minggu 6) secara signifikan lebih besar dibandingkan dalam penelitian sebelumnya
[25].

Dalam penelitian lain, kombinasi tetap brinzolamide/timolol atau brimonidine/timolol

ditambahkan dalam travoprost menurunkan nilai TIO masing-masing sebesar 14 dan 10%,
setelah 3 bulan [26]. Ini menunjukkan bahwa BBFC ditambahkan kedalam PGA dapat
menghasilkan penurunan TIO setara dengan penelitian sebelumnya tentang rejimen
pengobatan tiga agen termasuk b-blocker.

Penelitian kami berbeda karena melakukan rasionalisasi dan perawatan medis yang efisien
dengan mengurangi jumlah tetesan obat (metode pengurangan) lebih tepatnya daripada
menambahkan jumlah tetesan obat. Namun penelitian di atas mengkonfirmasi efektivitas
BBFC dalam kombinasi dengan monoterapi PGA, yang berlaku pada pasien penelitian kami
menggunakannya setelah dilakukan pergantian obat (baik BBFC+ Monoterapi PGA atau
BBFC+PGA/timolol 0,5%). Penelitian kami mengkonfirmasi bahwa masionalisasi
pengobatan yang kami lakukan bersifat aman sejak TIO membaik setelah dilakukan
pergantian obat.

Penurunan rata-rata TIO dalam penelitian kami (2,76 mmHg) signifikan dan bermanfaat
dalam lebih dari satu cara. Misalnya, hasil Uji Coba Manifest Glaukoma Awal (EMGT)
menunjukkan bahwa risiko perkembangan penyakit menurun sebesar 10% dengan masing-
masing 1-mmHg penurunan rata-rata TIO [27]. Dalam penelitian kami, rata-rata TIO
menurun dari TIO awal sebesar >2,5 mmHg pada rata-rata pada masa 5.4 bulan follow-up.
Dalam meta-analisis empat penelitian (n = 822), rata-rata besarnya TIO adalah faktor risiko
yang signifikan untuk perkembangan glaukoma [28]. Progresifitas penyakit terus berlanjut
selama 5 tahun pada >50% pasien dengan rata-rata TIO >20 mmHg dibandingkan dengan
≤18% pasien yang memiliki TIO rata-rata 13-17 mmHg [27]. Pada penelitian kami, rata-rata
TIO menurun dari 19 (SD 5.69) mmHg pada awal hingga 16 (SD 4.84) mmHg, dengan rata-
rata hasil akhir <17 mmHg, yang menggambarkan penurunan risiko perkembangan penyakit
dalam waktu lama.
Rejimen pengobatan termasuk BBFC ditoleransi dengan baik. Tiga belas persen pasien
menghentikan BBFC karena efek samping termasuk konjungtivitis alergi, radang kelopak
mata dan edema, iritasi mata dan atau nyeri, iridosiklitis, hiperemia, meningkatnya lakrimasi
dan penglihatan kabur. Pasien yang telah menggunakan dan mentoleransi brimonidine 0,2%
juga selanjutnya mentoleransi penggunaan BBFC.

Keterbatasan penelitian ini umumnya adalah penelitian kami bersifat retrospektif. Karena itu
tidak ada kelompok kontrol dan tidak ada periode wash-out obat saat pergantian tetes mata.
Juga rentang waktu follow-up yang sangat luas yaitu 2-17,5 bulan (rata-rata 5.4). Masa
follow-up untuk periode waktu yang lebih lama, misal., rata-rata 12 bulan, akan membantu
untuk menilai efektivitas dan tolerabilitas BBFC dalam jangka waktu yang lebih lama.
Sebuah penelitian acak prospektif dimasa depan dengan kelompok kontrol akan sesuai
dengan pengukuran TIO diurnal juga untuk penilaian kualitas hidup. Pengukuran kondisi
permukaan okuler seperti ocular surface index, osmolaritas, tear break up-time dan
pewarnaan konjungtiva / kornea akan juga berharga untuk memeriksa efek dari pengurangan
benzalkonium klorida (BAK) terhadap permukaan mata [29].

KESIMPULAN

Kesimpulannya, merasionalisasi pengobatan topikal dengan masuknya kombinasi baru

berupa BBFC (metode pengurangan) efektif dan aman. BBFC menyebabkan penurunan TIO
rata-rata >2,5 mmHg dengan rata-rata masa follow-up 5 bulan. Rejimen pengobatan baru ini
dapat ditoleransi dengan baik pada 87% kasus. Tidak ada efek samping yang muncul di luar
efek samping yang telah diketahui selama penggunaan rejimen. Karena itu, dokter disarankan
untuk mencoba meminimalkan pengobatan topikal di setiap peluang dan untuk menghindari
polifarmasi dengan penggunaan terapi kombinasi tetap termasuk BBFC jika memungkinkan.