Síndrome de Alport

Yudy Nohely Molina Tigua

4to”B”

Fisiopatología

19 de febrero del 2017

ES5 yudy molina 19 02 2017

Yudy Nohely Molina Tigua

SÍNDROME DE ALPORT

RESUMEN

El tema a tratar corresponde al síndrome de Alport, trastorno hereditario que afecta

a las membranas basales por defecto en las cadenas de colágeno tipo IV, este
defecto deteriora el riñón normal de forma progresiva. Respecto a los patrones de
herencia este síndrome se clasifica en síndrome ligando al cromosoma X, el
autosómico recesivo y el autosómico dominante. La frecuencia de este síndrome es
de 1 a 50.000 recién nacidos, siendo los hombres quienes son afectados
mayormente por este. Se describirá las generalidades, patogenia, formas genéticas,
bases moleculares, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Respecto a
los síntomas que se muestran tenemos: hematuria, proteinuria, insuficiencia renal.

Palabras claves

Síndrome de Alport, colágeno tipo IV, membrana basal glomerular, hematuria.

SUMMARY

The subject to be treated is Alport's syndrome, an inherited disorder that affects

basal membranes by default in the type IV collagen chains. This defect damages the
normal kidney progressively. Regarding inheritance patterns, this syndrome is
classified as X-linked syndrome, autosomal recessive and autosomal dominant. The
frequency of this syndrome is of 1 to 50,000 infants, being the men who are affected
mainly by this one. Generalities, pathogenesis, genetic forms, molecular bases,
clinical manifestations, diagnosis and treatment will be described. Regarding the
symptoms shown we have: hematuria, proteinuria, renal failure.

Key words

Alport syndrome, collagen type IV, glomerular basement membrane, hematuria.

1. INTRODUCCIÓN

El síndrome de Alport se presenta por mutaciones en el colágeno tipo IV, este

corresponde a una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales,
generalmente afecta a hombres con mayor frecuencia. De acuerdo a sus formas
genéticas debido a mutaciones en el gen COL4A5 se presenta el síndrome por
ligando al cromosoma X; a causa de mutaciones en ambos alelos de los genes
COL4A3 o COL4A4 el síndrome autosómico recesivo; por último, el síndrome
autosómico dominante que es debido a una mutación heterocigota de los genes
COL4A3 o COL4A4. A pesar de ser una afección poco frecuente es importante el
conocimiento de esta con sus síntomas, métodos de diagnósticos y tratamiento.

2. DESARROLLO
2.1. Definiciones básicas

El síndrome de Alport corresponde a una enfermedad hereditaria que presenta

afecciones en las membranas basales, particularmente en el glomérulo, causada
por alteraciones en una de sus proteínas estructurales, el colágeno tipo IV (Tazón,
Ars y Torra 2003, 29).

Este síndrome es representado por las siglas “SA”, clínicamente es caracterizado

por la nefropatía hereditaria progresiva, asociada frecuentemente a sordera
sensorial, lesiones oculares y en ocasiones con leiomiomatosis 1. A. Cecil Alport, lo
describió por primera vez en 1.927, en una familia con nefritis hemorrágica
hereditaria familiar congénita, destacó que hombres de la familia eran propensos a
desarrollar nefritis y sordera, mientras que las mujeres de la familia tendían a
desarrollar hematuria2 y sordera, con una mejor supervivencia a largo plazo; en la
década de los setenta se postuló que estas alteraciones podrían encontrarse en una
posición fija de algún gen de tipo estructural encargado de la formación de las
membranas glomerular, ocular y coclear, y que esta posición o locus podría

1
Leiomiomatosis: formación de tumores benignos compuestos generalmente por células del músculo liso,
que pueden localizarse en esófago, intestino delgado, útero o estómago.
2
Según RAE: es la presencia de sangre en la orina.
determinar la estructura del colágeno de la membrana basal (Medeiros-Domingo, y
otros 2008, 332).

El síndrome de Alport puede ser adquirido como un trastorno genético ligado al sexo
o autosómico, los hombres se ven afectados con mayor frecuencia y gravedad que
las mujeres (Strasinger y Lorenzo 2010, 149). Se estima que el SA se presenta en
aproximadamente 1 de cada 50.000 recién nacidos (Genetics Home Reference
2017).

Se ha reportado este síndrome en todos los grupos étnicos, es la causa de uremia

terminal en 0.6 a 4.6 % de los pacientes terminales en Estados Unidos y Europa; en
Suecia la frecuencia de hombres con la forma ligada al cromosoma X es 1 en cada
17.000 nacidos vivos (Medeiros-Domingo, y otros 2008, 332).

2.2. Patogenia del síndrome de Alport

De acuerdo a la patogenia la lesión fundamental consiste en un defecto del gen para

el colágeno COL4A5, el cual codifica las cadenas α5 del colágeno tipo IV en la
membrana basal glomerular; la mutación del gen de la cadena α5 llevaría a la
formación de un colágeno imperfecto, falla que en los exámenes ultraestructurales
se expresa por la presencia de una membrana basa glomerular engrosada y
laminada (Kelley 1993, 804).

2.3. Fisiología del glomérulo

El penacho de capilares glomerulares es llamado glomérulo, por este se filtran

grandes cantidades de líquido desde la sangre. La elevada filtración a través de la
membrana capilar glomerular se debe en parte a sus especiales características, el
endotelio capilar está perforado por cientos de pequeños agujeros, llamados
fenestraciones, similares a los capilares fenestrados que se encuentran en el
hígado. Rodeando al endotelio está la membrana basal, que consta de una red de
colágeno y fibrillas de proteoglucanos que tienen grandes espacios a través de los
cuales pueden filtrarse grandes cantidades de agua y solutos; la membrana basal
evita con eficacia la filtración de proteínas plasmáticas, en parte debido a las cargas
eléctricas negativas fuertes de los proteoglucanos. La parte final de la membrana
glomerular es una capa de células epiteliales que recubre la superficie externa del
glomérulo; estas células no son continuas, sino que contienen unas prolongaciones
largas similares a pies, podocitos, que rodean la superficie externa de los capilares;
los podocitos están separados por espacios llamados poros en hendidura a través
de los cuales se mueve el filtrado glomerular (Hall 2011, 305-312).

2.4. Formas genéticas del síndrome de Alport

Este síndrome presenta tres formas genéticas, estas son:

Ligando al cromosoma X (SALX), se presenta por mutaciones en el gen COL4A5,

este se presenta aproximadamente entre un 80 a 85% de los pacientes (Medeiros-
Domingo, y otros 2008, 332).

Autosómico recesivo (SAAR), es generado por mutaciones en ambos alelos de los

genes COL4A3 o COL4A4, ubicados en el cromosoma 2q35-37, se muestra
aproximadamente en el 15% de las familias (Medeiros-Domingo, y otros 2008, 332).

Autosómico dominante (SAAD), este se da por una mutación heterocigota 3 de los

genes COL4A3 o COL4A4, esta se presenta aproximadamente en un 5% de las
familias (Medeiros-Domingo, y otros 2008, 332).

2.4.1. Síndrome de Alport ligado al cromosoma X (SALX)

Este síndrome está caracterizado por hematuria, proteinuria significativa,

hipertensión, sordera neurosensorial y progresión hacia insuficiencia renal crónica
terminal; estos síntomas se presentan como generales en todas las formas del
síndrome de Alport, respecto al SALX, será limitado únicamente a aquellos
pacientes que sean hombres, como toda enfermedad ligada al cromosoma X, solo
los hombres la padecen, mientras que las mujeres son portadoras, sin embargo, las
mujeres portadoras pueden mostrar la enfermedad asintomáticamente o presentarla

3
Heterocigota: del individuo que procede de un cigoto formado por la unión de dos gametos en que dos
alelos de un gen, por lo menos, son distintos en sus correspondientes cromosomas homólogos.
severamente dado a los diferentes patrones de inactivación del cromosoma X
(Tazón, Ars y Torra 2003, 29).

Los hijos hombres de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidad de

presentar la enfermedad, mientras que las hijas tienen un 50% de probabilidad de
ser portadoras; un hombre afectado jamás tendrá hijos afectados, mientras que
todas sus hijas serán portadoras (Torra 2011).

2.4.2. Síndrome de Alport autosómico recesivo (SAAR)

Este se caracteriza por los síntomas clásicos del síndrome de Alport tanto en
hombres como en mujeres, la prevalencia y el patrón clínico en los individuos
portadores están aún por determinar, no obstante, la hematuria parece ser uno de
los síntomas mayoritarios. El síndrome de Alport autosómico recesivo debe
sospecharse ante el cuadro clínico y patológico que presenta el paciente aun sin
presentar antecedentes familiares, especialmente cuando una mujer posee
síntomas indicativos de la enfermedad grave como sordera, insuficiencia renal o
proteinuria severa en la juventud; la sospecha de un patrón de herencia autosómico
recesivo debe ser especialmente fuerte cuando se dé consanguinidad 4 entre los
padres (Tazón, Ars y Torra 2003, 29).

2.4.3. Síndrome de Alport dominante (SAAD)

El síndrome de Alport dominante clínicamente es igual al SAAR ya que se puede

presentar tanto en hombres como en mujeres, sin embargo, en este la herencia es
autosómica dominante; se postula que en los casos de este síndrome la progresión
a insuficiencia renal crónica terminal pudiera ser más lenta que en los otros tipos de
síndrome de Alport; se requiere de la transmisión hombre-hombre de la enfermedad
para aceptar el patrón de herencia (Tazón, Ars y Torra 2003, 29-30).

2.5. Bases moleculares

Las membranas basales proveen sostén a las células epiteliales, la composición de

ellas varía de un tejido a otro y en un mismo tejido se presenta la diferencia según

4
Según RAE: parentesco de dos o más individuos que tiene un antepasado común propio.
la etapa de desarrollo y durante las fases de remodelación; se componen de varias
glucoproteínas con tamaños diversos que constituyen una red compleja. Los
principales componentes de todas las membranas basales son el colágena tipo IV,
laminina, nidógeno-elastina y proteoglicanos; tanto el colágena tipo IV como la
laminina forman cadenas entre ellas mismas, conectándose estas redes con
nidógeno-elastina y a su vez fijándose otros componentes como proteoglicanos y
fibulina; las diferencias funcionales en las diversas membranas basales se deben a
la diferente estructura de los diversos tipos de colágeno tipo IV y lamininas, así como
sus constituyentes menores (Medeiros-Domingo, y otros 2008, 332).

Hasta el momento se han descrito seis cadenas genéticamente diferentes de

colágeno IV, cada una de estas cadenas es codificada por un gen COL4A1-
COL4A6; estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes,
cromosoma 13 COL4A1-COL4A2, cromosoma 2 COL4A3-COL4A4 y cromosoma X
COL4A5-COL4A6 (Torra 2011).

Respecto al colágeno tipo IV, las parejas transcriben en direcciones opuestas de

manera que comparten secuencias regulatorias que modulan su actividad; las
cadenas α1 y α2 se expresan normalmente en todas las membranas basales, sin
embargo, las cadenas α3, α4, y α5 son específicas de la membrana basal
glomerular, cápsula de Bowman, membrana basal del túbulo distal, membrana de
Descemet5 y varias membranas de la cóclea. Una mutación en cualquiera de estas
cadenas ocasionaría la ausencia colateral de las otras dos, con la consecuente
sobreexpresión de las cadenas α1 y α2 que ocupan de forma progresiva la
membrana basal y glomerular, por lo que en un principio el riñón es normal y se va
deteriorando de forma progresiva; las características ultraestructural en una biopsia
renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la membrana basal
glomerular en la que la lámina densa se transforma en una red heterogénea con
áreas que contienen gránulos de densidad variable (Ruiz, Hernández y Rosa 2014,
179-180).

5
Membrana de Descemet: corresponde a una de las seis capas que constituyen la córnea.
2.6. Manifestaciones clínicas
2.6.1. Renales

Respecto a las manifestaciones clínicas en el ámbito renal se hará presente la

hematuria, que es el signo inicial más común, este puede ser evidente o
microscópica, se muestra en todos los hombres constantemente, esta se da en el
primer período de vida; en cuanto a las mujeres es discontinua y usualmente
microscópicamente. La proteinuria, esta es rara en la niñez y tiene una progresión
con la edad. La hipertensión se muestra en relación al daño renal en hombres en la
forma ligada al cromosoma X, y tanto en hombres como mujeres en las variantes
autosómicas. La insuficiencia renal terminal admite dividir el síndrome de Alport en
la variante juvenil con una exposición antes de los 31 años de edad cuyos fenotipos
tienden a ser graves y la de adultos, después de esa edad con fenotipos moderados.
Del 10 al 15% de las mujeres afectadas desarrollan antes de los 40 o 50 años de
edad, la presencia de hematuria importante en la niñez, síndrome nefrótico y
engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (Ruiz, Hernández y Rosa
2014, 180).

2.6.2. Audiológicas

La hipoacusia6 neurosensorial nunca es congénita, su aparición se da en la etapa

escolar o en la adolescencia, siempre previa al daño renal (Ruiz, Hernández y Rosa
2014, 180).

2.6.3. Oftalmológicas

En esta se puede presentar retinopatía con puntos y flecos, que es el signo más
común, se encuentra en un 85% de los hombres con la forma ligada al cromosoma
X, también se puede presentar la distrofia corneal que es poco frecuente (Ruiz,
Hernández y Rosa 2014, 181).

2.6.4. Leiomiomatosis

6
Hipoacusia: disminución de la capacidad auditiva.
Se presenta leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial que ha
sido descrita en algunas familias, sus síntomas pueden presentarse hacia el final de
la niñez con disfagia, vómito pospandrial, dolor epigástrico o retroesternal, tos,
bronquitis recurrente, disnea y estertores (Ruiz, Hernández y Rosa 2014, 181).

2.7. Diagnostico

De acuerdo a los procedimientos para el diagnóstico del síndrome de Alport se

puede realizar la biopsia renal, inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales
que reconocen los diferentes dominios de las cadenas del colágeno tipo IV (Torra
2011).

A partir de la identificación de la base molecular de la enfermedad, el estudio de

mutaciones genética representa el mejor abordaje diagnóstico que evitaría el uso
de biopsias de piel y riñón, sin embargo, este resulta un poco costoso y tarda en
mostrar resultados (Medeiros-Domingo, y otros 2008, 335).

2.8. Tratamiento

Para el síndrome de Alport no existe un tratamiento específico, sin embargo, el

control de la hipertensión es importante, cuando comienza a observarse un deterioro
de la función renal es imprescindible recomendar una restricción modera de las
proteínas en la dieta, siendo necesario programar prospectivamente la diálisis o el
trasplante renal. En caso de trasplante se presenta la probabilidad de desarrollo de
nefritis anti-MBG en el riñón trasplantado. Para ayudar a la hipoacusia se
recomienza la colocación de un audífono e implantación de un lente intraocular para
pacientes con trastornos visuales (Hall 2011, 804).

3. Conclusiones

El síndrome de Alport a pesar de ser una enfermedad que se presenta en 1 de cada

50.000 individuos afecta tanto a hombres como mujeres, siendo más frecuente en
hombres, en esta afección hereditaria los hijos de una mujer portadora pueden
presentar el síndrome de Alport, mientras que las hijas serán portadoras de este.
La clasificación del síndrome de Alport de acuerdo a las formas genéticas
presentaran el síndrome ligado al cromosoma X (SALX) que se encuentra presente
en los pacientes aproximadamente entre el 80 y 85%, el síndrome autosómico
recesivo (SAAR) presente con un aproximado del 15% de las familias y un síndrome
autosómico dominante (SAAD) que se presenta aproximadamente en un 5% de las
familias.

Respecto a los síntomas generales de todos los síndromes de Alport, los pacientes
podrán mostrar hematuria, proteinuria significativa, hipertensión, sordera
neurosensorial y progresión hacia la insuficiencia crónica terminal, cabe recalcar
que la clínica de una mujer es muy variable dado que esta enfermedad puede ser
asintomática o tener una presentación severa.

De acuerdo al tratamiento de este síndrome se busca controlar la hipertensión y el

deterioro renal; se está realizando estudios para la obtención de una futura terapia
a base de células madres.
Bibliografía

Genetics Home Reference . «Síndrome de Alport.» Genetics Home Reference,

2017.

Hall, John E. Guyton & Hall: Tratado de fisiología médica. Elsevier España, 2011.

Kelley, William N. Medicina interna. Ed. Médica Panamericana, 1993.

Medeiros-Domingo, Mara, Yolanda Fuentes, Pilar García-Roca, Ana María

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«Síndrome de Alport.» Boletín médico del Hospital Infantil de México, 2008.

Ruiz, Victoria Del Castillo, Rafel Dulijh Uranga Hernández, y Gildardo Zafra de la
Rosa. Genética Clínica. Editorial El Manual Moderno , 2014.

Strasinger, Susan King, y Marjorie Schaub Di Lorenzo. Análisis de Orina y de los

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Tazón, B., E. Ars, y y R. Torra. «El síndrome de Alport.» Nefrología Suplemento

Extraordinario , 2003.

Torra, R.. «Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV (alfa3/alfa4).»

Nefrología Suplemento Extraordinario, 2011.