PRODUCCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO (NO)

El NO es un radical libre producido exclusivamente por la enzima sintetasa de óxido

nítrico (NOS).
Esta enzima presenta 3 isoformas:
Una isoformas expresada en las células fagocíticas, que recibe el nombre de
sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), la isoformas neuronal o nNOS, y la NOS
endotelial (eNOS) presente en el endotelio.
La eNOS sintetiza el NO a partir de L-arginina mediante un paso de oxidación por
medio del intermediario NG-hidroxi-L-arginina. Los sustratos utilizados por esta
enzima son el aminoácido L-arginina, el oxígeno molecular y la nicotinamida
adenina dinucleótido (NADPH).
Los cofactores requeridos son la tetrahidrobiopterina (BH4), la flavina adenina
mononucleótido (FMN) y la flavina adenina dinucleótido (FAD).
Además, la enzima contiene sitios de enlace para el grupo hemo y la calmodulina
(cargada de calcio), siendo ambos esenciales para su actividad.
Incremento en la concentración citoplasmática de calcio en presencia de modulina
activa la eNOS que transforma la L-arginina en L-citrulina y óxido nítrico. Este último
se difunde al músculo liso vascular y activa a la guanilato ciclasa soluble y aumenta
los niveles de GMPc que provoca la relajación del tejido muscular
(VASODILATACION).
DISMINUCION EN LA BIODISPONIBILIDAD DEL OXIDO NITRICO
(ALTERACION DE LA FUNCION DE LA eNOS- DISMINUCION DE BH4)

Bajo ciertas circunstancias, eNOS puede generar superóxido en lugar de NO,

fenómeno que se debe fundamentalmente a la disminución de las cantidades de su
cofactor BH4 (tetrahidrobiopterina) causado por la disminución de la enzima
guanosina trifosfato (GTP) ciclohidrolasa I (GTPCH I) la cual genera este cofactor .

La generación de superóxido es mediada a través del grupo hemo y es

dependiente de la presencia de su sustrato arginina, y su cofactor BH4. Cuando
alguno de estos factores se encuentra disminuido en cantidad suficiente, la enzima
no es capaz de generar NO produciendo en su lugar superóxido.
REDUCCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE NO POR ALTERACIÓN DE LA
TRASCRIPCIÓN DE eNOS

Se ha comprobado la existencia de varios factores que disminuyen la expresión de

eNOS, entre los cuales se incluye el factor de necrosis tumoral (TNF-α),
lipopolisacáridos, hipoxia y altas concentraciones de las moléculas de las
lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL oxidada), desestabilizan el ARNm
de eNOS ocasionando una reducción transcripcional de las concentraciones de
eNOS. Todos estos factores se encuentran íntimamente implicados en la alteración
de la síntesis del NO.

INHIBICION COMPETITIVA DE eNOS POR DIMETILARGININA ASIMETRICA

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un aminoácido que circula en el plasma,

que es excretado por la orina, y se encuentra en células y tejidos. Esta molécula es
sintetizada por las células endoteliales a partir de la arginina por la acción de una
enzima arginina metil transferasas (PRMTs) . Su importancia radica en la elevada
capacidad que presenta esta molécula para inhibir la síntesis de óxido nítrico. La
expresión y actividad de la PRMT-1 en las células endoteliales se ve modulada por
diversos estímulos. Los niveles de esta enzima se ven incrementados en respuesta
a moléculas de LDL y al estrés de flujo, ocasionando por ende una elevación en
los niveles intracelulares de la ADMA. Por el contrario su actividad puede ser
bloqueada por la supresión de una cinasa que fosforila al conjunto de proteínas
conocidas como inhibidores kβ (Iβ).

Además de lo anterior, se ha demostrado que múltiples factores pro patogénicos

(citoquinas pro inflamatorias) pueden ocasionar una alteración de la actividad de la
enzima que metaboliza a la ADMA, la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH),
mediante la generación de un estado de estrés oxidativo, ocasionando de esta
forma, una elevación significativa de las concentraciones de la ADMA intracelular.

Se ha observado que la déficits en la síntesis de eNOS provoca una mayor

capacidad de adhesión de leucocitos a las células del endotelio vascular lo que
sugiere que el NO en los procesos inflamatorios efectúa un control homeostático
que frena el reclutamiento leucocitario hacia los tejidos inflamados
En términos generales podríamos señalar que a bajas concentraciones el NO es
pro-inflamatorio favoreciendo la vasodilatación y el reclutamiento de neutrófilos
mientras que a concentraciones elevadas disminuye la capacidad de adhesión
celular e induce apoptosis de las células inflamatorias.

NFKB ( FACTOR NUCLEAR KAPPA B)

Es un factor de transcripción que desempeña una función central en el desarrollo
de la inflamación y la progresión. NF-κB es un factor de transcripción
inducible. Después de su activación, puede activar la transcripción de varios genes
y así regular la inflamación. El NF-κB se dirige a la inflamación no solo directamente
al aumentar la producción de citoquinas inflamatorias, quimiocinas y moléculas de
adhesión, sino que también regula la proliferación celular, la apoptosis, la
morfogénesis y la diferenciación de múltiples tipos de células animales.

Las proteínas NF-κB normalmente son secuestradas en el citoplasma (citosol) por

una familia de proteínas inhibitorias, que incluyen miembros de la familia IκB
(inhibidor de kappa b o IKK).

La activación de NF-κB involucra dos vías de señalización principales, la canónica

(clásica) y la no canónica (o alternativa), ambas importantes para regular las
respuestas inflamatorias a pesar de sus diferencias en el mecanismo de
señalización.
VIA DE SEÑALIZACION CANONICA O CLASICA.
1. La activación de la vía canónica, o clásica, de NF-κB comienza en respuesta
a infecciones virales y microbianas o a la estimulación por varios estímulos
proinflamatorios como: el lipopolisacárido (LPS) expresado en la superficie
de los patógenos, o la liberación de citoquinas proinflamatorias como el
factor de necrosis tumoral(TNF) o interleucina-1(IL-1).
2. Esta interacción provoca la activación del complejo IKB quinasa (IKK),
compuesto de dos quinasas, IKKα e IKKβ, y la subunidad reguladora NF-κB-
modulador esencial (NEMO).
3. Esta activación va a hacer que el inhibidor de nfkb (IKBa) se fosforile, lo cual
marca este inhibidor para su ubiquitinacion y degradación por el proteasoma
(es un complejo proteico que se encarga de realizar la degradación de
proteínas).
4. Esto permite que el nfkb se libere y se tansloque al nucleo y active la
transcripción, de diferentes genes proinflamatorios.

VIA DE SEÑALIZACION NO CANONICA O ALTERNATIVA.

La vía no canónica de NF-κB responde selectivamente a un grupo específico de
estímulos, incluidos los ligandos de un subconjunto de miembros de la superfamilia
de TNFR (receptor del factor de necrosis tumoral
), como lipopolisacaridos (lps) y el ligando CD40 (El grupo de diferenciación 40-
CD40L).
La vía no canónica da como resultado la activación de IKKα por la quinasa inductora
de NF-κB (NIK) después de la estimulación por la familia de citocinas TNF. La
formación del complejo NIK-IKKα-p100 conduce a la fosforilación de la subunidad
p100. Esto resulta en el procesamiento dependiente del proteasoma 26S de p100 a
p52, lo que puede conducir a la activación de p52-RelB que se dirige a distintos
elementos κB e induce la transcripción de genes diana. LPS,
lipopolisacárido; NEMO, NF-κB modificador esencial; p, grupo fosfato.

1. Activación de la quinasa inductora de nfkb( NIK) por estimulación de las

familias de citocinas de TNF.
2. La (NIK) va a activar el complejo . IKKα.
3. La formación del complejo NIK- IKKα-p100 conduce a la fosforilacion y
ubiquitinacion de la subunidad p100, marcándola para su posterior
degradación en el proteasoma.
4. Esto conduce a la activación de las subunidades (relb y p52) del nfkb,
permitiendo que se transloquen al núcleo y active la transcripción de los
genes pro inflamatorios.

La familia del nfkb consta de 5 superfamilias: NFKB1 (p105 y p50),

NFKB2(p11 y p52), relA( p65), relB y cRel.
 MOLECULAS DE ADHESION

Las moléculas de adhesión son receptores celulares funcionales cuya característica

principal es la capacidad de transducir señales al interior de las células en su
interacción con sus ligandos o contrarreceptores.
INTEGRINAS

Son proteínas que median la adhesión de unas células a otras células o a la matriz
extracelular a través de interacciones de unión específica con varios ligandos.
Las integrinas más importantes en la inflamación son:
1. LFA-1(antígeno 1 asociado a la función de leucocito) Y MAC-1(antígeno 1
de macrofagos) se encuentra principalmente en leucocitos y se une a
ligandos de inmunoglobulinas ( icam1 y icam2) promoviendo la adhesión
firme, detención y transmigración de los leucocitos al endotelio. Los ligandos
de esta integrina aumenta cuando se activan con citosinas, como el TNF y la
IL-1.
2. VLA-4(antígeno muy tardio 4) se encuentra en monocitos y linfocitos T y se
une al ligandos de inmunoglobulinas (VCAM-1) promoviendo la adhesión
leucocitaria.
SELECTINAS
Son moléculas de adhesión que se unen a glúcidos de la membrana plasmática y
median el paso inicial de la adhesión de afinidad baja de los leucocitos circulantes
a las celulas endoteliales que recubren la venulas postcapilares.
1. P-selectina: esta molecula es activada por histamina o trombina en el
endotelio y se une a ligandos de proteinas sialil-lewis X modificada
participando en el rodamiento de los leucocitos.
2. E-selectina: esta molecula es activada en el endotelio por citosinas ( TNF e
IL-1) y se une a las proteinas siales lewis x modificadas, participando en el
rodamiento y en la adhesion de los leucocitos en el endotelio.
3. L-selectina: esta molecula se encuentra en los neutrofilos y los monoctios y
se une a ligandos Gly cam-1(Molécula de adhesión celular dependiente
de la glicosilación 1 ), CD348 ( cumulo de diferenciacion 34) participando
en el rodamiento de los neeutrofilos y los monocitos en el endotelio.

INMUNOGLOBULINAS.

Esta familia agrupa aquellas moléculas que presentan dominios estructurales,

similares a las inmunoglobulinas.

1. 1-ICAM (intercellular adhesion molecule) - las moléculas de adhesión

intercelular La ICAM-1 y 2 se expresan en el endotelio, linfocitos y otros
leucocitos, y se relacionan con el tráfico leucocitario a través de los
diferentes tejidos mediante la interacción con las integrinas.

2. VCAM (vascular cell adhesion molecule) - la molécula de adhesión de células

vasculares-1 La VCAM-1 se expresa en la superficie endotelial y participa en la
adhesión leucocitaria mediante la interaccion con las integrinas.

3. 1-PECAM - molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias: es una

molecula de adhesion celular expresada en los leucocitos y las celulas endoteliales,
esta molecula participa en los fenomenos de union necesarios para que los
leucocitos atraviesen el endotelico, activandose mediante la union de esta molecula
expresada en los leucocitos y expresadas en el endotelio (interaccion homotipica).
ICAM
La expresión de ICAM-1 es inducida por TNF, IL-1. La regulación de la expresión de ICAM-
1 es específica de la célula y depende de la disponibilidad de receptores de citoquinas /
vías de transducción de señales, factores de transcripción y modificaciones
postranscripcionales. La ICAM-1 sobre el endotelio desempeña un papel importante en la
adhesion firme, detencion y migración de leucocitos (activados) a sitios de inflamación.

1. el linfocito circulante ingresa en la venula del endotelio del ganglio linfatico.

2. Luego se da la union de la l-seleectina del linfocito con la glycam 1 expresada
en el endotelio y cd34 (cumulo de diferenciacion 34) permitira la interaccion
rodante.
3. Luego la LFA-1 del linfocito es activada por quimiocinas (ccl1) liberadas por
los macrofagos, estas quimicinas se unen a su receptor de quimicina (ccl8)
4. El LFA—1 activado se une firmemente al ICAM en el endotelio, permitiendo
la diapedesis.

VCAM
es Importante en el reconocimiento celula-celula. Parece funcionar en la adhesión de
células endoteliales leucocitarias. Interactúa con la integrina alfa-4 / beta-1 (ITGA4 /
ITGB1) en leucocitos, y media tanto la adhesión como la transducción de señales. . Es un
ligando de la integrina alfa4beta1.
 Mecanismo de la
adhesión de células
vasculares molécula-1
(VCAM-1): Mediación de la
adhesión de leucocitos y la
migración transendotelial a
través de las células
endoteliales. En la
inflamación, el factor de
necrosis tumoral alfa
(TNFα, que se secreta
principalmente por los
leucocitos, regula al alza la
expresión de VCAM-1 en la
superficie de las células
endoteliales. La VCAM-1
en las células endoteliales
activadas interactúa
directamente con la
integrina α4β1 en los
leucocitos. A su vez, esta
interacción se activa.
VCAM-1 moléculas de
señalización descendentes, incluyendo Ca 2+, Rac1(sustrato 1 de toxina
botulínica C3 relacionado con Ras) , nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
oxidasa 2 (NOX2), especies reactivas de oxígeno (ROS), metaloproteinasas
(MMP), proteína quinasa Ca (PKCα) y proteína tirosina fosfatasa 1B
(PTP1B). Eventualmente, estas señales relajan la afinidad de las moléculas de
adhesión de la unión dentro de las funciones de las células endoteliales,
permitiendo que los leucocitos migren a través de la unión.

E-SELECTINA
Es una molecuna de adhesión celular del endotelio vascular que promueve el rodamiento
de leucocitos esenciales en la respuesta inflamatoria. E-selectina se expresa en sitios de
inflamación aguda con infiltrado de neutrófilos, expresada en las células endoteliales
vasculares inflamadas en respuesta a los citosinas inflamatorios TNF-α e IL-1β.
 1. los macrofgos liberan citocinas, lo de la e selectina.
2. Esta activacion permite que la e selectina se una a su ligando, permitiendo el
rodamiento del linfocito.

3. Esta va a ser la primra adhesion, la cual va permitir la señalizacion,

adhesion firme y la diapedesis

INTERLEUCINA BETA (IL-1B)

Pertenece a un grupo de proteínas relacionadas que elaboran los leucocitos y otras células
del cuerpo. Principalmente los leucocitos, elaboran la IL-1-beta, y esta ayuda a los
macrófagos, a combatir infecciones. También ayuda a que los leucocitos pasen a través de
las paredes de los vasos sanguíneos y lleguen hasta los sitios de infección; además, causa
fiebre porque afecta zonas del cerebro que controlan la temperatura del cuerpo.
Origen y papel de la IL-1β
Ante el daño celular o en caso de infecciones, diferentes células inmunes, entre ellas
especialmente los monocitos y los macrófagos, liberan la interleuquina 1 beta. Esta
citoquina, que actúa sobre distintas células y órganos, es un mediador importante de la
respuesta inmunitaria e inflamatoria. A continuación, se presentan algunas de sus
funciones:

 Actúa sobre el sistema nervioso central, induciendo fiebre (entre otros síntomas).
 Favorece el reclutamiento de leucocitos al sitio de la infección o lesión.
 Amplifica la respuesta de los linfocitos T y B.
 Potencia las funciones de los neutrófilos.
 Induce la producción de la interleuquina 6 y contribuye con ello a la
 síntesis de las proteínas de fase aguda en el hígado.
 Por todo ello, la interleuquina 1 beta juega un papel importante en la defensa del
 organismo frente a patógenos como virus o bacterias y en la regulación del daño
 al tejido.
 INTERLEUCINA 6 (IL-6)

La IL-6 es una glicoproteína que posee una estructura helicoidal. Su liberación está
inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta a TNFα. Es una citocina con
actividad antiinflamatoria y proinflamatoria. La IL-6 es la principal estimuladora de la
producción de la mayoría de las proteínas de fase aguda.
PCR
La proteína C-reactiva (PCR), es una proteína de fase aguda altamente sensible como
marcador de inflamación general. La PCR induce la producción de otras células
inflamatorias y que disminuye la expresión de la óxido nítrico sintetasa. Forma parte de la
inmunidad innata y su síntesis es inducida como respuesta al daño tisular por infecciones,
inflamación o neoplasias. En condiciones normales, prácticamente no se encuentra
presente en el torrente sanguíneo.

Señalización

El ligando más característico de la PCR es la fosfocolina, interacción que es

característica de la unión de esta proteína a múltiples microorganismos y que juega
un importante papel en nuestra defensa frente a los mismos. También puede
interaccionar con la fosfocolina de células dañadas. Las células normales no
presentan fosfocolina en la superficie externa de sus membranas, pero tras sufrir
algún tipo de daño se rompe la distribución normal de fosfolípidos y puede aparecer
fosfocolina en la cara externa de la membrana (probablemente por la acción de
fosfolipasa A sérica, otro componente de fase aguda), permitiendo su interacción
con la PCR. En el caso de células apoptóticas o necróticas, este mecanismo permite
su “opsonización” y fagocitosis por los macrófagos (receptores Fc), promueve una
respuesta antiinflamatoria. Aunque también se une a C1q, suele hacerlo de forma
insuficiente para la formación del complejo de ataque de membranas (MAC), y de
hecho, reduce su formación.
 MOLECULAS DERIVADAS DEL SISTEMA FIBRONILITICO
El sistema de la fibrinólisis es una cascada enzimática que consta de una serie
de activadores e inhibidores que regulan la conversión del plasminógeno en
plasmina.

PAI- 1: es una glicoproteína. Es el principal inhibidor fisiológico de los activadores

tipo t-PA y u-PA y juega un importante papel en la regulación de la fibrinólisis. El
compartimento sanguíneo más importante de PAI-1 lo constituyen las plaquetas
donde se almacena a nivel de los gránulos alfa y se libera por acción del colágeno
y ADP. El hígado y el endotelio vascular también van a contribuir a la presencia en
la sangre de este inhibidor.

Mecanismo de acción: Numerosas sustancias van a regular su síntesis a nivel

endotelial: endotoxina, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral, trombina y
diversos factores de crecimiento aumentan dicha síntesis, mientras que la insulina
sería el principal regulador de la síntesis de PAI-1 a nivel del hepatocito.

Durante la agregación plaquetaria se produce un marcado aumento de los niveles

de inhibidor. El PAI-1 plaquetar esta en forma latente, pudiendo ser reactivado in
vivo. El plasmático se encuentra en su forma activa. Reacciona con t-PA, mono y
bicatenario, y uroquinasa, pero no con scu-PA ni SK. La interacción del PAI-1 con
los activadores tiene lugar a través de la formación de un complejo a nivel del centro
reactivo Arg346-Met347, con liberación de un péptido intermedio.
TPA: El activador tisular del plasminógeno es una serinproteasa.

Mecanismo de acción in vivo de tPA dentro del sistema fibrinolítico. tPA puede ir de una de tres maneras
en el cuerpo; (1) recuperado por el hígado y eliminado a través de los receptores en el mismo, (2)
inhibido por un inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y posteriormente eliminado del hígado, o
(3) a través de la activación del plasminógeno a plasmina para su degradación y como resultado la
degradación de la fibrina Producto (FDP)

TM: La trombomodulina (TM) es una glicoproteína que se sintetiza por células

endoteliales.

Mecanismo de acción: La TM funciona como receptor de la trombina de manera

reversible, cuando existe esta unión la enzima procoagulante tiene efectos
anticoagulantes, por la inhibición de la cascada de coagulación dada por las
siguiente manera: unión de trombina a trombomodulina (T-TM) activa la PC
convirtiendo un cimógeno en una proteasa de serina activa.

FPA: El fibrinógeno es una molécula constituida por tres pares de polipéptidos

([Aα][Bβ][γ])2 .Para convertirse en fibrina primero se liberan dos fibrinopéptidos A y
dos fibrinopéptidos B. Los FPA, son fragmentos con una alta densidad de carga que
evitan la polimerización de las moléculas de fibrinógeno por repulsión electrostática.
Cuando son eliminados por acción de la trombina, se produce la formación de los
polímeros de fibrina que crecen longitudinal y transversalmente. La liberación de los
FPB se produce posteriormente a la polimerización y está descrito que cuando los
monómeros recién formados se encuentren formando un polímero, constituyen un
sustrato más asequible para que la trombina libere los FPB.
La trombina ataca los enlaces arginina-glicina, separando 4 péptidos: 2 segmentos
A y 2 segmentos B. El resto es un monómero de fibrina.

LA PROSTACICLINA (PGI2)

La prostaciclina (PGI2) es una prostaglandina. Una prostaglandina es cualquier

miembro de un grupo de
compuestos lipídicos derivados enzimáticamente de ácidos grasos y que tienen
importantes funciones en el organismo.
La prostaciclina se sintetiza en el corazón, células endoteliales vasculares, etc.
Acción: Inhiben la agregación de plaquetas y leucocitos, disminuye la proliferación
de células T y la migración de linfocitos y la secreción de IL-1 e IL-2, induce a la
vasodilatación y producción de cAMP (adenosin monofosfato cíclico).
Vías de señalización utilizadas por la prostaciclina (PGI2)
La PGI2 actúa preferentemente sobre los receptores IP (receptor de la
prostaciclina) de la superficie celular que activan la adenilato ciclasa para
convertir el ATP en cAMP (adenosin monofosfato cíclico). El cAMP activa la
proteína quinasa A y la proteína de intercambio activada por el cAMP (Epac). En
los vasos sanguíneos y las plaquetas, esto da como resultado el secuestro de calcio
y la inhibición de la activación, lo que equivale a la relajación de los vasos, reduce
la trombosis, reduce la remodelación vascular y estos mecanismo de señalización
también reducen la inflamación.
En el citosol, PGI2 Activa los receptores proliferador de peroxisoma activados
los receptores B (PPARβ) que funcionan por tres vías discretas. En primer lugar,
el PPARβ se une al RXR (receptor x retinoide) para conducir la transcripción de
los genes diana. En segundo lugar, reprime BCL6 (proteína 6 del linfoma de
células B) y en tercer lugar, cuando está activado, puede enlazar y reprimir PKCα
(proteína quinasa alfa). La activación de PPARβ puede conducir a efectos
funcionales similares a la activación de los receptores de IP (receptor de la
prostaciclina i), aunque por estas vías muy diferentes. Como relajación de los
vasos, reduce la trombosis, reduce la remodelación vascular y estos mecanismos
de señalización también reducen la inflamación.
Cuando la PGI2 está presente en exceso y estas vías están saturadas, puede
activar otros receptores prostanoides, lo que conduce a una señalización de tipo IP
en el caso de EP 2 (receptor de la prostaglandina E 2), EP 4 (receptor de la
prostaglandina E 4) y DP (receptor de prostaglandina) o a efectos funcionalmente
opuestos en el caso de TP (receptor de tromboxano), FP (receptor de
prostaglandina), EP1 (receptor de prostaglandina E 1) o receptores EP3 (receptor
de prostaglandina E3). Que puede llevar a la vasoconstricción, trombosis,
remodelación vascular y inflamación.

PROCESO DE EXTRAVASACIÓN

Las selectinas, las integrinas y las quimiocinas actúan en concierto para regular la
migración de los leucocitos hacia los tejidos.

1) Etapa de adherencia transitoria o de rolling (rodadura): En los lugares de

la infección, los macrófagos que se han encontrado con microbios producen
citocinas (Como TNF e IL-1) que activan las células endoteliales de las
vénulas cercanas para que produzcan la selectina E, ligando para las
integrinas y quimiocinas y otros mediadores como la histamina y la trombina
que pueden producirse durante varias reacciones inflamatorias inducen la
expresión de la selectina p.
En los lugares de la inflamación los vasos sanguíneos se dilatan y el flujo
sanguíneo se hace más lento. Estos permite a los ligando de las selectinas
(glucoproteinas sialil-lewis x modificada) expresadas en las
microvellosidades de los leucocitos unirse a las selectinas del endotelio, pero
ellas presentan una baja afinidad por lo que se disocian rápidamente ante el
flujo sanguíneo debido a esto los leucocitos se desprenden y se unen
repetitivamente por lo ruedan a lo largo de la superficie endotelial.

2) Aumento de la afinidad de las integrinas mediado por quimiocinas:

Las quimiocinas se unen a los proteoglucanos de heparano situados en las
las células endoteliales, luego se unen a sus receptores que están situado
 en los leucocitos que ruedan, permitiendo la unión de las integrinas del
leucocito a sus ligandos (ICAM-1) expresados en la superficie endotelial.
3) Etapa de adherencia estable de los leucocitos al endotelio:
Cuando se activa las integrinas, las expresión de sus ligandos (los ligandos
son VCAM-1, que se une a la integrina VLA-4 e ICAM-1 que se une a las
integrinas LFA- 1 y Mac-1) sobre las células endoteliales esta aumenta por
citocinas inflamatorias y productos microbianos en el lugar de la inflamación.
Así los leucocitos se unen firmemente al endotelio, se reorganiza su
citoesqueleto y se expande sobre la superficie endotelial.

4) Etapa de migración transendotelial:

Tras detenerse en la superficie endotelial los leucocitos migran a través de la
pared vascular principalmente deslizándose entre as células en la zona de
las uniones intercelulares.
Este proceso es mediado por la unión de la molecula de adhesión Pecam-1
de los leucocitos y las células endoteliales, tras hacerlos los leucocitos
secretan colegenasas que le permite atravesar la membrana basal muscular.
IL-1: interleucina 1
TNF: factor de necrosis tumoral.
La molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM-1)

CAMBIOS VASCULARES
Las principales reacciones vasculares de la inflamación aguda son el aumento tanto
del flujo de sangre secundario a vasodilatación como de la permeabilidad vascular,
con el fin de incrementar la presencia de células y proteínas de la sangre en los
focos de infección y lesión.
Al aumentar la permeabilidad vascular se produce un desplazamiento de líquido rico
en proteínas e incluso células de la sangre hacia los tejidos extravasculares.
Normal: Al ser los capilares sanguíneos poco permeables a los compuestos de
elevado peso molecular, como es el caso de las proteínas plasmaticas, éstas
tienden a acumularse en el plasma sanguíneo, resultando menos abundantes en
el líquido intersticial. De este gradiente de concentración entre el interior de los
capilares y el espacio intersticial se deriva una tendencia del agua a compensar
dicha diferencia retornando al capilar sanguíneo con una cierta presión, la presión
oncótica o coloidosmotica capilar. Dicha presión se opone al filtrado que
finalmente se produce a través del endotelio capilar, gracias a que la presión
hidrostática capilar supera a la presión oncótica capilar.
Trasudado: Acumulaciones de líquido intersticial causada por el aumento de la
presión hidrostática en el vaso sanguíneo que permite la salida de líquido con bajas
concentraciones de proteínas y pocas células sanguíneas o ninguna. O reducción
de la presión oncotica que causa menor síntesis de proteínas. Los trasudados no
se producen por cambios en la permeabilidad capilar ni están asociados a procesos
inflamatorios. Entre las causas más frecuentes de trasudados está la insuficiencia
cardíaca congestiva, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico o la glomerulonefritis.
Exudado: Acumulación de líquido rico en proteínas ocasionado por el aumento de
la permeabilidad vascular que ocurre cuando se aumenta los espacios
interendoteliales acompañado de vasodilatación y estasis (disminución del flujo
sanguíneo) durante la inflamación lo que ocasiona un aumento del contenido
proteico y puede contener algunos leucocitos y eritrocitos.

ACTIVACIÓN DE TIPO I
La activación endotelial de tipo I es mediada por la unión de ligandos a sus
receptores que se encuentran acoplados a proteína G, lo cual desencadena la
catálisis de fosfolipidos de membrana, que producen un aumento de calcio citosólico
liberado del retículo endoplásmico, además también activa a proteínas homólogas
a proteínas RAS (un tipo de proteína G) como las RHO. El aumento de calcio
citosólico y la activación de RHO promueven:
 • La producción de ácido araquidónico (AA) y prostaglandina I2 (PGI2).Las
prostaglandinas Intervienen en la respuesta inflamatoria provocando vasodilatación,
aumento de la permeabilidad de los tejidos permitiendo así el paso de los leucocitos.
Explicacion del mecanismo:

1. el aa que normalmente está esterificado en los fosfolípidos de membrana.

Su liberación desde los depósitos celulares de lípidos depende de la acción
de acilhidrolasas y, en particular fosfolipasa A2, la fosfolipasa A2 se activa
debido a los niveles elevados de calcio.
2. Luego la fosfolipasa A2 va aprovocar que se libere el AA ( acido araquidonico)
almacenado en los depositos celulares de lipidos.
3. Una vez liberado el AA va a tener dos rutas principales oxidativas que son: la
vía de la lipooxigenasa y la vía de la ciclooxigenasa.
4. Si toma la via de la lipooxigenasa dara origen a distintas especies de
leucotrienos ( ITC4) con importante actividad biologica tales como:la LTE4 y
la TB4 que es un vasoconstrictor.
5. Si toma la via de la ciclooxigenasa, esto dara paso a la formacion de las
prostaglandinas, tales como la prostaglandina 1( pg1) que es un potente
vasodilatador y tambien a los tromboxanos.

• Aumento en la producción de óxido nítrico (NO) que es un potente vasodilatador,

se forma en el endotelio a partir del aminoácido arginina mediante la activación de
la NO sintasa (NOs).

• Contracción de los filamentos de actina que se encuentran unidos a las proteínas

de uniones intercelulares, los cuales facilitan la apertura de espacios entre las
uniones endoteliales adyacentes.

• Exocitosis de los cuerpos de Weibel-Palade que contienen moléculas de adhesión

(P-selectinas) que se expresan en la superficie luminar y detienen los neutrófilos
circulantes.

• Liberación del factor activador de plaquetas (PAF) que contribuye a la expresión

de moléculas de adhesión, selectinas y el reclutamiento de neutrófilos.
 ACTIVACIÓN DE TIPO II.

La activación de tipo I se mantiene durante 10-20 minutos, luego los receptores

comienzan a perder su sensibilidad, limitando el proceso inflamatorio. Entonces
ocurre una activación endotelial persistente o activación tipo II donde actúan dos
mediadores principales que provienen principalmente de leucocitos activados: el
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina 1 (IL-1).
El TNFα es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a
bacterias gram negativas y otros microorganismos infecciosos, en las células
endoteliales vasculares induce la expresión de moléculas de adhesión para los
leucocitos y actúa sobre los macrófagos para que secreten quimosinas. Por otra
parte, la IL-1media la activación de las células linfoides. La producción sostenida de
TNFα, IL-1 e IL-6 por las células inmunes en el foco inflamatorio, entran en el
torrente sanguíneo y producen una respuesta sistémica denominada que involucra
fiebre y aumento en la síntesis de proteínas por parte del hígado, conocida como
respuesta de fase aguda.

La interacción de TNFα e IL-1 con sus ligandos, inducen la activación de factores

de transcripción como el Factor nuclear κB (NF-κB) y la Proteína activadora 1 (AP1),
que conllevan a la transcripción de nuevos genes y a la traducción de nuevas
proteínas. Por lo tanto la respuesta a la activación de tipo II es más tardía y se
sostiene el aporte de moléculas que contribuyen al sostenimiento del proceso
inflamatorio agudo. Estos fenómenos permiten el mantenimiento del incremento del
flujo sanguíneo, el reclutamiento de leucocitos y la salida de proteínas plasmáticas,
las cuales permiten la formación de una matriz provisional firme que clínicamente
se describe como induración, dando como resultado el paso de proteínas
plasmáticas grandes como el fibrinógeno que es convertido en un coágulo rico en
fibrina.

Por otra parte, el reclutamiento de leucocitos es más eficiente después de la

activación de tipo II, ya que hay un mayor aumento en la expresión de moléculas de
adhesión como la P-selectina y la E-selectina e Integrinas como la VCAM1 y la
ICAM1 y quimiocinas. Los cambios en la expresión de estas moléculas de adhesión
favorecen el paso de un infiltrado rico en neutrófilos a un infiltrado rico en células
mononucleares, esto se da dentro de las 6-24 horas después de la activación.

Después de 24 horas de iniciado el proceso inflamatorio, los leucocitos causan daño

e inducen la muerte de las células endoteliales, lo cual contribuye a la formación de
trombos por la pérdida de las funciones anticoagulantes del endotelio. La formación
de trombos, es un componente importante de la inflamación aguda ya que actúan
como una pared en el tejido infectado limitando la diseminación de los
microorganismos y además puede llevar a isquemia tisular transitoria, alterando el
ciclo vital de los microorganismo.
INFALAMACION CRÓNICA

 MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD:

Son moléculas que se encargan de la codificación de moléculas (glucoproteínas)
denominadas antígenos leucocitarios humanos o antígenos de histocompatibilidad,
que participan en la presentación de antígenos a los linfocitos T permitiendo la
activación de procesos críticos en la generación de la respuesta inmunitaria.

CMH DE CLASE I
Presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. Estas
tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la
célula mediante una región transmembrana
La principal función de los productos génicos de la clase I es la presentación
de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido
antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena
pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace en
la cadena α3. Cuando una célula expresa proteínas extrañas, por ejemplo tras una infección
viral; una fracción de sus CMH I presentará péptidos derivados de estas proteínas en su
superficie. Como resultado, los linfocitos T citotóxicos que resulten específicos para ese
complejo CMH I: péptido reconocerán a la célula y la destruirán.
CMH DE CLASE II
En este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una
de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está unida a la
membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los
dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.
Las células presentadoras de antígenos presentan péptidos antigénicos
extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se
aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconocimiento del
MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2.
 T CD4 y T CD8

La presentación de antígenos estimula a los

linfocitos (células) T a convertirse ya sean
"citotóxicos" CD8+ o "colaboradores" CD4+.
MHC: Complejo mayor de
histocompatibilidad
TCR: receptor de linfocito T

T CD4 (LINFOCITOS T COLABORADORES)

Los linfocitos T colaboradores (Th) son un subgrupo de linfocitos que tienen un papel muy
importante en establecer y maximizar las capacidades de defensa del sistema inmunitario.
Los linfocitos T están involucrados en la activación y dirección de otras células inmunitarias,
y son particularmente importantes en la respuesta inmune adaptativa. Son esenciales en el
proceso de conmutación para la posterior formación de anticuerpos por parte de
los linfocitos B, en la activación y crecimiento de los linfocitos T citotóxicos, y en el aumento
de la actividad bactericida de fagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en su
función y su papel en la influencia de otras células lo que les da a los linfocitos T
"colaboradores" su nombre
T CD8 (LINFOCITOS T CITOTOXICOS)
Los linfocitos T citotóxicos (LCT) pertenecen a la línea de los linfocitos T encargados de
las funciones efectoras de la inmunidad celular. Neutralizan células infectadas
por microorganismos intracelulares, mediante un ataque directo a las células infectadas,
inyectando enzimas tóxicas que provocan su destrucción.
Son activados por los antígenos presentados por MHC clase I y linfocito CD4.Los Linfocitos
T citotóxicos son células que provocan la apoptosis celular, mediante una estructura de
adhesión estrecha llamada Sinapsis inmunológica. Donde liberan sustancias en granulos
(Sustancias como las enzimas granenzimas) que entran a la célula por pros formados en la
membrana celular induciendo su apoptosis mediante la fragmentación de ADN de la celula
blanco. Son tan específicas en sus funciones letales, que son capaces de destruir a la célula
objetivo sin afectar a las células vecinas no infectadas.