Aioanei Alexandra

Anul IV, grupa 3

Temozolomida și tratamentul gliomului malign

Introducere [4]

Glioblastomul este o tumoră cerebrală malignă, dezvoltată din celulele gliale, care sunt celulele de suport ale
creierului. Ele au multiple roluri: de a susţine neuronii, de a le asigura aportul de substanţe nutritive şi oxigen, de a izola
electric fibrele nervoase şi de protecţie imună şi metabolică. Există mai multe tipuri de celule gliale, dintre care cele ce pot
da naştere unui glioblastom sunt astrocitele şi oligodendrocitele.

În ceea ce priveşte agresivitatea, glioblastomul este cea mai agresivă formă de tumoră derivată din celulele gliale.
Există 4 grade de malignitate a tumorilor cerebrale, mergând de la gradul I – tumoră benignă, la gradul IV – tumoră malignă.
Împreună cu astrocitomul anaplazic (gradul III), glioblastomul face parte din aşa-numitele glioame de grad înalt.

Glioblastomul este o tumoră infiltrativă, prost delimitată, care se extinde şi invadează creierul învecinat. Există şi
celule care migrează la mare distanţă de tumora principală (3-4 cm), inclusiv în emisferul cerebral opus, ceea ce explică de
ce recidivează glioblastomul chiar şi când tumora iniţială este îndepărtată în totalitate. Mai există și posibilitatea de
metastaze pe calea lichidului cefalo-rahidian, (mai frecvent după operaţie), însă metastazele în afara sistemului nervos, pe
cale sanguină, sunt excepţionale.

Glioblastomul este cea mai frecventă tumoră cerebrală a adultului (cca 40% din total, excluzând metastazele);
apare cu predilecţie între 40-60 ani (dar nu numai, putând afecta orice vârstă), fiind uşor mai frecventă la bărbaţi decât la
femei.

Temozolomida este acum utilizată în întreaga lume pentru tratarea celei mai frecvente tumori cerebrale adulte,
numită glioblastom, precum și a altor tipuri. În combinație cu radioterapia, temozolomida a devenit standardul
internațional de îngrijire pentru mii de oameni cu acest tip de cancer.

Temozolomida [1]

Temozolomida, un agent de alchilare de generația a doua, derivat de

imidazotetrazină, este compusul principal într-o nouă clasă de agenți chimioterapeutici.
Acesta pătrunde în lichidul cefalorahidian și nu necesită metabolismul hepatic pentru
activare.
In vitro, temozolomida a demonstrat o activitate antitumorală dependentă de
program împotriva tumorilor cerebrale foarte rezistente, inclusiv a gliomului de grad
înalt. În studiile clinice, temozolomida demonstrează constant farmacocinetica liniară
reproductibilă cu disponibilitate p.o de aproximativ 100%, mielosupresia minimă
necumulativă care este rapid reversibilă și activitate împotriva unei varietăți de tumori atât la copii, cât și la adulți.
Studiile preclinice au evaluat combinația de temozolomidă cu alți agenți de alchilare și inhibitori ai proteinei de
reparare a ADN-alchilguaninei alchiltraransferază pentru a depăși rezistența la chimioterapie în gliomul malign și
melanomul metastatic malign. Temozolomida a fost recent aprobată în Statele Unite pentru tratamentul pacienților adulți
cu astrocitom anaplazic refractar și, în Uniunea Europeană, pentru tratamentul glioblastomului multiform care prezintă
progresie sau recurență după terapia standard. Biodisponibilitatea previzibilă și toxicitatea minimă fac ca temozolomida să
fie un candidat pentru o gamă largă de teste clinice pentru a evalua potențialul tratamentelor combinate în diferite tipuri
de tumori.

1
 Toxicitatea relativ scăzută în comparație cu compusul său inițial, mitozolomida și activitatea antitumorală
intensă permite lipta împotriva unei game largi de tipuri de tumori, incluzând gliomul, melanomul, mezoteliomul, sarcomul,
limfomul, leucemia și carcinomul colonului și ovarului. Capacitatea sa demonstrată de a traversa bariera hemato-encefalică
prezintă un interes deosebit în ceea ce privește activitatea sa în tumorile SNC.

Sinteza [3]
Temozolomida a fost sintetizată la Universitatea Aston la începutul anilor 1980 ca și compus din seria
imidazotetrazinonelor noi. Acești agenți au fost unici din punct de vedere structural deoarece conțineau trei atomi de azot
adiacenți care conferă proprietăți fizico-chimice unice și activitate antitumorală mult mai mare decât triazenele biciclice
sintetizate anterior, care conțineau doar doi atomi de azot adiacenți. Cel mai puternic compus antitumoral din această clasă
de compuși, mitozolomidă, a prezentat o activitate antitumorală puternică împotriva unui grup mare de tumori.
Mitozolomida este un promedicament care se descompune spontan într-un metabolit puternic reactiv al ADN-ului,
fără a fi necesară activarea metabolică. Cu toate că studiile clinice de fază I ale mitozolomidei au relevat o anumită
activitate împotriva carcinomului cu celule mici a plămânului și a melanomului malign, compusul a produs de asemenea
trombocitopenie imprevizibilă și severă care i-a limitat utilitatea. Aceste rezultate preliminare au împiedicat dezvoltarea
clinică suplimentară a mitozolomidei.

Temozolomida, un derivat 3-metil al mitozolomidei, a fost mai puțin toxic decât mitozolomida și a prezentat
activitate antitumorală comparabilă împotriva diferitelor tumori maligne. Caracteristicile suplimentare care au justificat
dezvoltarea ulterioară a acesteia pentru evaluarea clinică la pacienții cu cancer includ distribuție largă la nivelul țesuturilor
cu penetrare în creierul intact, biodisponibilitate 100% la administrare p.o.

Mecanism de acțiune [3]

Metilarea ADN-ului pare a fi principalul mecanism responsabil pentru citotoxicitatea temozolomidei asupra
celulelor maligne. Conversia spontană a temozolomidei la agentul de metilare reactiv MTIC este inițiată de efectul apei la
poziția C4 foarte electropozitivă a temozolomidei. Această activitate deschide inelul, eliberează CO2 și generează MTIC
(figura 1) ⇓. Propunerea inițială a fost că acest efect al apei a fost catalizat în mediul apropiat al canelurii majore a ADN-ului,
dar confirmarea acestui mecanism a fost dificilă și se știe că temozolomida se convertește ușor la MTIC în soluție liberă în
absența ADN.

2
 MTIC se degradează la cationul de metildiazoniu, care transferă gruparea metil la ADN și la produsul final de
degradare, AIC, care se excretă prin intermediul rinichilor. Cationul de metildiazoniu poate reacționa, de asemenea, cu ARN-
ul și cu proteinele celulare solubile. Cu toate acestea, metilarea ARN-ului și metilarea sau carbamilarea proteinelor nu par a
avea vreun rol semnificativ cunoscut în activitatea antitumorală a temozolomidei. Sunt necesare studii suplimentare pentru
a clarifica rolul acestor obiective în mecanismul biochimic de acțiune al temozolomidei.

Mecanismul citotoxic al temozolomidei pare să fie legat de eșecul sistemului ADN MMR de a găsi o bază
complementară pentru guanina metilată. Acest sistem implică formarea unui complex de proteine care recunosc, leagă și
elimină guanina metilată. Ipoteza propusă este că atunci când acest proces de reparație se adresează liniei de ADN, nu
poate găsi un partener corect, ducând astfel la noduri de lungă durată în ADN. Acestea se acumulează și persistă în ciclul
celular ulterior, unde în cele din urmă inhibă inițierea replicării în celulele fiice, blocând ciclul celular.

În ambele celule leucemice maligne și umane, sensibilitatea la temozolomidă se corelează cu fragmentarea

crescută a ADN-ului și a deceselor celulare apoptotice. În plus față de cauza morții celulare, există dovezi din studii
preclinice că aducturile ADN formate de temozolomidă și modificarea ulterioară a genelor specifice și a produselor lor
proteice asociate pot reduce potențialul metastatic al celulelor tumorale prin modificarea imunogenității celulelor
tumorale. De asemenea, s-a afirmat că afectarea ADN-ului indusă de temozolomidă și stoparea ciclului celular ulterior pot
reduce proprietățile metastatice ale unor celule tumorale.

Efecte adverse [2]

Reacțiile adverse frecvente ale temozolamidei includ:
 greață și vărsături (pot fi severe),
 pierderea poftei de mâncare,
 constipație,
 diaree,
 erupții cutanate,
 oboseală,
 slăbiciune,
 ameţeală,
 vedere neclara,
 probleme de somn (insomnie),
 afte bucale,
 gust neobișnuit sau neplăcut în gură,
 tuse, și
 durere de cap
 Este posibil să apară pierdere temporară a părului. Creșterea normală a părului ar trebui să revină după terminarea
tratamentului.

3
 Doză și interacțiuni [2]
Doza de temozolomidă este individualizată pentru fiecare pacient, în funcție de starea tratată. Poate
interacționa cu carbamazepina, divalproex sodic, fenitoină, acid valproic, steroizi sau medicamente sulfatice. Nu este
recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii. Poate dăuna unui făt. Nu se știe dacă acest medicament trece în laptele
matern. Datorită riscului potențial pentru copil, alăptarea în timpul utilizării acestui medicament nu este recomandată.

Studii clinice [1][4]

În studiile clinice efectuate în faza 1 și 2 de către CRC (Londra, Regatul Unit), temozolomida a fost absorbită
rapid, a prezentat 100% biodisponibilitate p.o. în decurs de 1-2 ore de la administrare și a demonstrat activitate
antineoplazică în gliom, melanom și micoze recurente. Rezultatele acestor studii au arătat că atunci când se administrează
temozolomidă p.o. o dată pe zi, timp de 5 zile, într-un ciclu de 4 săptămâni, aceasta este bine tolerată, producând toxicitate
ușoară până la moderată, care este atât previzibilă, cât și ușor de ținut sub control. Rezultatele au confirmat, de asemenea,
capacitatea temozolomidei de a penetra SNC și a arătat că temozolomida are un potențial considerabil în tratarea
glioamelor și îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu gliom. Studiile suplimentare în faza 1 au confirmat aceste rezultate
și au extins aceste observații la pacienții copii.

Stadiul I
În studiul fazei I, 51 de pacienți cu cancer avansat au primit o singură doză de temozolomidă, p.o..
Biodisponibilitatea absolută a temozolomidei a fost, de asemenea, studiată la cinci dintre acești pacienți. Temozolomida a
demonstrat aproximativ 100% biodisponibilitate după administrare i.v. și p.o. Concentrațiile plasmatice maxime au apărut
în intervalul 0,33-2 ore după administrarea p.o. Eliminarea a fost la fel de rapidă, cu un timp de înjumătățire plasmatică
cuprins între 1,6 și 1,8 ore și un clearance al întregului corp de 12 litri / oră. Parametrii nu variază între prima și cea de-a
cincea doză, ceea ce indică faptul că temozolomida nu s-a acumulat după doze multiple.

Pe baza activității antitumorale dependente de orar observate cu temozolomidă în studiile preclinice (3), un
număr suplimentar de 42 de pacienți au primit o doză unică p.o., doza de temozolomidă a început de la 150 mg / m2 și a
crescut la 240 mg / m2 timp de 5 zile într-un ciclu de 4 săptămâni, dacă nu a fost detectată mielosupresie majoră. La
această populație, efectul advers al temozolomidei a fost mielosupresia ușoară până la moderată (neutropenie și
trombocitopenie), care a fost atât predictibilă, cât și ușor de controlat. MTD a fost de 200 mg / m2 pe zi (10). Ca urmare,
doza recomandată pentru studiile de fază 2 a fost de 150 mg / m2 pentru primul ciclu și, în absența oricărei mielosupresii
majore, s-a mărit doza la la 200 mg / m2 pentru administrările ulterioare. Toxicitatea non-hematologică, în principal greață
și vărsături, a fost ușoară și a fost controlată cu agenți antiemetici standard. Nu au apărut efecte adverse asupra SNC
asociate cu medicamentul sau alopecie.

Copii [2]
În comparație cu pacienții adulți tratați cu 200 mg / m2 / zi, copiii păreau să aibă o ASC mai mare (48,7 versus
34,5 μg.h / ml), cel mai probabil deoarece copiii au un raport mai mare între suprafața corporală și volum. În ciuda
concentrațiilor mai mari la doze echivalente cu cele utilizate la pacienții adulți, funcția măduvei osoase la copii și
adolescenți pare să permită o expunere mai mare la medicament înainte de dezvoltarea măduvei osoase.

Temozolomida a fost evaluată într-o serie de studii clinice de fază 2 și 3 pentru tratamentul glioblastomului
multiform, astrocitomului anaplazic și melanomului malign, afecțiuni pentru care nu există terapii satisfăcătoare. Pe baza
rezultatelor acestor studii, temozolomida a fost aprobată în Uniunea Europeană pentru tratamentul pacienților cu
glioblastom multiform care prezintă progresie sau recurență după terapia standard. Recent, temozolomida a primit
aprobarea accelerată de la FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu astrocitom anaplazic care au recidivat după
tratament, care includeau un medicament cu nitrozouree și procarbazină. Studiile sunt în curs de evaluare pentru a evalua
combinația de temozolomidă cu alți agenți chimioterapeutici și biochimoterapie în tratamentul gliomului malign și,
respectiv, a melanomului metastatic.

4
 Stadiul II [5]
Un studiu pilot de fază 2 a demonstrat fezabilitatea administrării concomitente de temozolomidă cu radioterapie
fracționată, urmată de până la șase cicluri de temozolomid adjuvant și a sugerat că acest tratament a avut activitate clinică
promițătoare (rata de supraviețuire de doi ani, 31%). Grupul European de Cercetare si Tratament al Cancerului (EORTC) si
Grupul de Studii clinice a Institutului National al Cancerului din Canada (NCIC) a initiat un trial randomizat, multicentric, de
faza 3, pentru a compara acest regim cu radioterapie singur la pacientii cu nou glioblastomul diagnosticat.
Temozolomidă a fost administrată concomitent cu radioterapia conform unui program continuu din mai multe
motive. În primul rând, administrarea zilnică de doze mici face posibilă o creștere cu aproape doi factori de intensitate a
dozei, comparativ cu regimul standard, fără o creștere a toxicității. În al doilea rând, administrarea continuă a unui agent de
alchilare epuizează MGMT, o enzimă care poate fi indusă prin radioterapie și este necesară pentru repararea daunelor
aduse ADN-ului de către agenții de alchilare.
În concluzie, adăugarea temozolomidei la radioterapie timpuriu în cursul glioblastomului oferă un beneficiu
semnificativ din punct de vedere statistic și semnificativ din punct de vedere clinic pentru supraviețuire. Cu toate acestea,
provocarea rămâne să îmbunătățească în continuare rezultatele clinice. Din acest motiv, regimul de radioterapie plus
temozolomidă ar trebui să servească drept noua platformă de explorare a regimurilor inovatoare pentru tratarea
glioamelor maligne.

Chimioterapia adjuvantă cu nitrosouree cu un singur agent sau cu terapie combinată pentru tratamentul
gliomului malign recurent și a melanomului malign este departe de a fi satisfăcătoare. Acest lucru se datorează în primul
rând rezistenței de novo sau dobândite la agenții chimioterapeutici. Deși agenții de alchilare, cum ar fi procarbazina, au
activitate în tratamentul gliomului malign, utilizarea acestor agenți a fost asociată cu un nivel ridicat de toxicitate și numai o
îmbunătățire modestă în rata generală de supraviețuire. Ca urmare, este nevoie de noi agenți care să fie eficienți și să poată
fi utilizați în combinație cu alți agenți sau cu radiații pentru a depăși rezistența. Profilul de siguranță acceptabil și activitatea
clinică a temozolomidei observate la pacienții cu gliom malign și astrocitom recurent au determinat studii de fază 2 și 3
ulterioare pentru confirmarea activității temozolomidei la aceste malignități. CRC a efectuat o serie de studii, în care a fost
stabilită activitatea temozolomidei în glioame recurente și nou diagnosticate.

Concluzie [4]
Temozolomida este un chimioterapic adminisrrat p.o. care demonstrează un spectru larg de activitate în diferite
tumori solide și distribuție la toate țesuturile, inclusiv la nivelul creierului. Se transformă în mod spontan într-un agent activ
de metilare cu activitate împotriva unui număr de cancere refractare, incluzând gliomul malign, melanomul metastatic și
alte tumori solide. Temozolomida este bine tolerată, cu mielosupresie minimă care este non-cumulativă și cu toxicitate
nonhematologică ușor de administrat cu agenți antiemetici standard.

Caracteristicile unice ale stabilității și ale solubilității permit ca temozolomida să fie ușor absorbită și distribuită
tuturor țesuturilor cu o biodisponibilitate aproximativ 100% după administrare p.o. Astfel, temozolomida nu necesită
metabolizare hepatică pentru activare și este capabilă să penetreze bariera hemato-encefalică.

Temozolomida a demonstrat, de asemenea, activitate la pacienții cu gliom nou diagnosticat. Tolerabilitatea și

ușurința administrării temozolomidei au o valoare clinică deosebită pentru tratamentul gliomului pediatric, pentru care
chimioterapia este adesea modalitatea principală de tratament.

Pe scurt, profilul farmacologic unic al temozolomidei, disponibilitatea acestuia ca agent oral, precum și siguranța
și eficacitatea documentată a acestuia susțin potențialul acestuia în tratamentul gliomului malign și a melanomului malign.
Studiile viitoare se vor concentra asupra diferitelor tipuri de terapie combinată, intensificării dozei și studiilor de stabilire a
dozei cu noi scheme de dozare.

5
 Bibliografie
1. Friedman H. S., Dolan M. E., Pegg A. E., Marcelli S., Keir S., Catino J. J., Bigner D. D., Schold S. C., Jr. Activity of
temozolomide in the treatment of central nervous system tumor xenografts. Cancer Res, 55: 2853-2857, 1995.
2. Nicholson H. S., Krailo M., Ames M. M., Seibel N. L., Reid J. M., Liu-Mares W., Vezina L. G., Ettinger A. G., Reaman
G. H. Phase I study of temozolomide in children and adolescents with recurrent solid tumors: a report from the
Children’s Cancer Group. J. Clin. Oncol., 16: 3037-3043, 1998.
3. Horgan C. M. T., Tisdale M. J. An investigation into the mechanism of antitumour activity of a novel and potent
antitumour agent, mitozolomide (CCRG 81010, M & B 39565; NSC 353451). Biochem. Pharmacol., 33:2185-
2192, 1984
4. Prados M. D., Russo C. Chemotherapy of brain tumors. Semin. Surg. Oncol., 14: 88-95, 1998
5. Roger Stupp, M.D., Warren P. Mason, M.D., Martin J. van den Bent, M.D., Michael Weller, M.D., Barbara Fisher,
M.D. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma, 2005