AYUDANTÍA FISIOPATOLOGÍA 2018

Resolución de guías de estudio

GUÍA DE ESTUDIO: ESTRÉS OXIDATIVO

1. ¿Qué es un radial libre? ¿Cuál es la diferencia con el concepto de especie reactiva oxigeno? Nombre ejemplos de
cada uno.

Un radical libre es un átomo que tiene un electrón desapareado en su último orbital, lo que implica que se comporte como
un átomo inestable. El radial libre va a tratar de recuperar su estabilidad oxidando a un átomo o una molécula. Ejemplos
de radiales libres son el anión superóxido, óxido nítrico y radicales hidroxilos. Las especies reactivas de oxígeno son
moléculas que se comportan como agentes oxidantes, pero a diferencia de los radiales libres, no tienen un electrón
desapareado en su último orbital. Un ejemplo de especie reactiva de oxígeno es el peróxido de hidrógeno.

2. ¿Cuáles son los principales mecanismos de formación de anión superóxido? Explique su posterior metabolismo
en la célula.

Los principales mecanismos de formación de anión superóxido son:

- La reducción (1 electrón) de O2 por citocromo P450.

- Oxidación de NADPH por la NADPH oxidasa.
- Oxidación de xantina o hipoxantina por xantina oxidasa.
- Oxidación de NADH, FADH y NADPH por CTE en mitocondria.
- Autooxidación de monoaminas, flavinas y hemoglobina en presencia de metales de transición.
- Reducción de (1 electrón) de O2 por parte de la eNOS y nNOS en ausencia de BH4 o L-arginina.

La primera especie reactiva de oxígeno que se forma es el anión superóxido por medio de los mecanismos anteriormente
mencionados. Esta molécula, por medio de la superóxido dismutasa, se transforma en peróxido de hidrógeno. Esta última
molécula puede sufrir distintos procesos. La situación ideal es que sea transformado por una enzima que forma parte de
la batería antióxidante de la célula conocida como glutatión peroxidasa, que forma como producto: agua y oxígeno. Ante
la presencia de hierro, el peroxido de hidrógeno reacciona y forma radical hidroxilo, una especia aún más reactiva que el
anión superóxido. Esta reacción se conoce como reacción de Fenton. De las especies reactivas, el radical hidroxilo es la
más dañina porque es en extremo inestable. Tiene una capacidad superior a las demás ERO de causar daño a nivel celular,
debido a que las células no cuentan con un sistema enzimático antioxidante contra este radical.

3. Explique la relación entre la perdida de homeostasis del hierro y envejecimiento celular a través de la reacción
de Fenton.

La formación del radical hidroxilo, desde el peróxido de hidrógeno, puede llegar a ser catalizada por la presencia de iones
de metales de transición como lo muestra la reacción de Fenton (Fe+2 + H2O2 Fe+3 + OH● + OH-). Estudios han demostrado
que la pérdida de la homeostasis del hierro dentro de la célula implica que se favorezca la reacción de Fenton y aumenten
las especies reactivas de oxígeno. Un ejemplo clínico de esta situación es un paciente que tras la compresión directa de
un grupo muscular conduce a lesión por aplastamiento, liberando componentes del musculo lesionado a la circulación,
entre ellos, la mioglobina. Esta hemoproteína muscular pasa a la sangre y se filtra por el riñón provocando mioglobinuria.
La mioglobina se absorbe en el túbulo contorneado proximal de la nefrona. Dentro de la célula tubular sufre un fenómeno
de proteólisis y el hierro queda libre, catalizando la formación de radical hidroxilo. Su acumulación causa la muerte celular
y el paciente cae en un cuadro de injuria renal aguda.

pág. 1
 4. Explique cuál es la importancia la activación de los factores de transcripción Keap1-Nrf2 vía aumento de ROS y
en qué situación fisiopatológica ocurre.

El aumento moderado de las especies reactivas de oxigeno generaría efectos protectivos para la célula, que tiene mucha
importancia en fisiopatología cardiovascular, dónde en cuadros de isquemia breve generan el fenómeno de
preacondicionamiento cardiaco. Al aumentar las especies reactivas de oxigeno de forma moderada, aumentan los grupos
aldehídos y este aumento, vía KEAP 1 y NRF2 que son dos factores de transcripción, gatilla la expresión de los elementos
de respuesta antioxidante (ARE). Los elementos de respuesta antioxidante son enzimas como superóxido dismutasa,
catalasas y otros.

5. Nombre los dos mecanismos de desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintasa.

- Cambios en la relación de BH4/BH2.
- Agotamiento de L-arginina en la célula.

6. ¿Cuál es la función de la enzima NADPH oxidasa? ¿En qué mecanismos fisiopatológicos participa?

Es una enzima que tiene como función transferir electrones a través de membranas biológicas, dónde el aceptor del
electrón suele ser el oxígeno y el producto final, anión superóxido. La enzima tiene expresión inducible entre otros por
NF-kB, o por isquemia en corazón, es decir, cualquier tejido que este isquémico, se dañará por estrés oxidativo. La
angiotensina II, sobrexpresada en patologías cardiovasculares, induce la expresión de esta enzima.

7. Describa el sistema de funcionamiento de la xantina oxidasa.

La xantina oxidasa (XO) es una enzima que está presente en la célula y está encargada de catalizar los dos últimos pasos
de la vía de las purinas. Esta enzima transforma la hipoxantina en xantina y luego en ácido úrico. En condiciones normales,
es decir, en ausencia de procesos inflamatorios o isquémicos, esta enzima se llama xantina deshidrogenasa (XDH) y cataliza
los mismos pasos de la XO, sin embargo, tiene como cofactor NAD+ y forma NADH. Cuando estamos en un proceso
inflamatorio o isquémico cambia la estructura de la enzima y se comporta como oxidasa, generando anión superóxido en
vez de NADH. Este fenómeno es muy importante en la terapéutica de un infarto al miocardio, ya que cuando se reestablece
la circulación al tejido isquémico, en los primeros minutos de la reperfusión el tejido se daña por el estrés oxidativo
generado por la xantina oxidasa. Se han realizado estudios en dónde se administra alopurinol, que es un inhibidor de
xantina oxidasa y se ha visto que, en presencia de este, la actividad de xantina oxidasa al inicio de la reperfusión es menor,
y por ende hay menos estrés oxidativo y menos muerte celular.

8. ¿Qué significa que el sistema glutatión peroxidasa tenga una Km baja en comparación a la enzima catalasa?

pág. 2
Glutatión peroxidasa es una selenoproteína, en presencia de GSH, como agente reductor, cataliza la reducción del
peróxido de hidrógeno y otros hidroperóxidos orgánicos en agua y alcohol, respectivamente. En primer lugar, glutatión
peroxidasa tiene constante Michaelis-Menten más baja, lo que significa que su actividad es mayor cuando hay pocas
especies reactivas de oxígeno. Cuando la cantidad de especies reactivas aumenta, catalasa ya empieza a volverse más
importante en términos de descomposición de H2O2. Actúan a distintos niveles de concentración de especies reactivas de
oxígeno.
9. Describa el sistema glutatión y su relación con el tratamiento la hepatitis tóxica por paracetamol.

El sistema glutatión es muy importante en términos de respuesta antioxidante. El glutatión es un tripéptido compuesto
por glutamato, cisteína y glicina. Este tripéptido puede estar en estado reducido (GSH) u oxidado (GSSG). En la célula nos
encontramos siempre con ambos estados. La importancia del sistema del glutatión es que participa como cofactor para la
actividad de la enzima glutatión peroxidasa, a través de 2 moléculas de glutatión reducido (GSH). Pero el glutatión por sí
solo puede también inactivar especies reactivas de oxígeno, por lo tanto, lo podemos asociar a función antioxidantes vía
actividad enzimática glutatión peroxidasa o un antioxidante no enzimático actuando cómo el solo. El sistema del glutatión
es particularmente importante en la célula y en algunas condiciones como, por ejemplo, el consumo de paracetamol, el
hepatocito en el proceso de metabolización consume una cantidad enorme de glutatión, generando un agotamiento del
glutatión dentro del hepatocito, cayendo en estrés oxidativo y la posterior muerte. En Estados Unidos una de las
principales causas de hepatitis tóxica es la intoxicación con paracetamol y parte del manejo para estos pacientes, es darles
da un precursor del glutatión, con el objetivo de tratar de reponer rápidamente la cantidad de glutatión. El precursor del
glutatión es la cisteína y a los pacientes se les administra en forma de n-acetilcisteína (NAC), que es un fármaco con
propiedades mucolíticas y antioxidantes.

10. Esquematice el funcionamiento del tocoferol como antioxidante a nivel de membrana y su relación con el
ascorbato.

11. Explique porque los lípidos son las biomoléculas con mayor susceptibilidad al daño por estrés oxidativo. ¿Cuál
tejido del cuerpo sería más susceptible a este daño?

pág. 3
Los lípidos son las biomoléculas más susceptibles a dañarse por estrés oxidativo y esto tiene que ver con el tipo de enlace
que hay entre sus átomos de carbono y átomos de hidrógeno. Estos enlaces son fáciles de ser atacados por especies
reactivas. Es por esto que el tejido que más se daña ante el estrés oxidativo es el tejido nervioso, por la cantidad de lípidos
que hay asociados.

12. Nombre marcadores de daño por estrés oxidativo en lípidos de membranas biológicas. ¿En qué situación clínica
estarían aumentados?

La peroxidación lipídica en la membrana es un mecanismo de daño por estrés oxidativo. La unión de especies reactivas
de oxígeno con los enlaces dobles de los lípidos de membrana generan la formación de peróxidos. Este tipo de daño se
puede medir y estimar el daño oxidativo por medio de TBARS o los más comúnmente usados, que son los isoprostanos.
Los isoprostanos se forman por la oxidación no enzimática del ácido araquidónico por una especie reactiva de oxígeno.
Son los marcadores más confiables de estrés oxidativo in vivo, en modelo animal y humanos. Por ejemplo, en los infartos
agudos al miocardio, accidentes cerebrovasculares, los IsoP están aumentados en sangre y orina.

13. Realice un gráfico donde muestre la magnitud del daño por estrés oxidativo por isquemia y reperfusión en un
transcurso de tiempo.

14. Describa el fenómeno que sufre la xantina deshidrogenasa cuando ocurre un evento isquémico.

En condiciones de ausencia de estrés oxidativo y una perfusión adecuada del tejido, nos encontramos con la enzima
xantina deshidrogenasa. Cuando comienza el fenómeno isquémico, esta enzima es atacada por proteasas, que cambiaran
el comportamiento enzimático a xantina oxidasa. Esta última enzima, cataliza las mismas reacciones en el ciclo de las
purinas, sin embargo, en vez de utilizar a NADP como cofactor, utiliza al oxígeno produciendo anión superóxido. En el
periodo isquémico no hay mucha perfusión, por lo tanto, tampoco oxígeno y la actividad de la enzima será baja, pero al
inicio de la reperfusión es la principal responsable del fenómeno de estrés oxidativo.

15. ¿Con qué estructuras mitocondriales interactúan los agentes farmacológicos de cardioprotección?

El 30-40% del volumen de cardiomiocito corresponde a mitocondrias. Los investigadores del daño por reperfusión han
centrado sus esfuerzos en buscar disminuir el tamaño del infarto. Los últimos estudios han concluido nos debe interesar
mantener vivas y funcionales a las mitocondrias ya que se dieron cuenta que si ésta última era viable por más tiempo
había tamaños de infartos más pequeños después de un evento de isquemia/reperfusión. Existen agentes farmacológicos
o no farmacológicos que se pueden ocupar en maniobras de cardioprotección y el punto final de acción de todos estos

pág. 4
fármacos es la mitocondria. El mPTP es el poro de transición de permeabilidad de la mitocondria y el canal de potasio ATP
dependiente de la mitocondria son los dos blancos finales de todas las maniobras de post condicionamiento.

16. Describa el funcionamiento del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP).

El mPTP se encuentra normalmente cerrado en la mayoría de las mitocondrias. Cuando se abre el mPTP (en condiciones
de aumento de especies reactivas de oxígeno y sobrecarga con calcio), se pierde la gradiente iónica dentro de la
mitocondria, por lo tanto, esa mitocondria pierde la capacidad de producir ATP. La pérdida en la capacidad de producir
ATP se traduce en daño celular. De hecho, no solo deja de producir ATP, también comienza a consumir el ATP de las
mitocondrias vecinas, por lo tanto, cuando se activa este mPTP, la disponibilidad de ATP dentro de la célula baja mucho y
eso promueve los eventos de muerte celular. El canal de potasio dependiente de ATP se activa e induce el cierre del mPTP,
entonces, lo que se busca con las maniobras es que mantengan a este canal de potasio dependiente de ATP abierto para
que tenga una mitocondria más funcional por más tiempo, teniendo así células viables por más tiempo.
Fíjense como el canal de potasio dependiente de ATP induce el cierre del mPTP a través de ERO.

17. ¿Qué induce la expresión de NADPH oxidasa en el paciente hipertensivo esencial?

La hipertensión arterial es una condición reconocidamente influenciada por el estrés oxidativo. Existen distintos
mediadores tales como: angiotensina II, anticuerpos con receptor AT1, endotelina y urotensina II, que van a estar sobre
expresados en el paciente hipertensivo, lo que induce la expresión de la enzima NADPH oxidasa y esto se traduce en mayor
formación de anión superóxido.

18. Explique la razón por la cual el funcionamiento de la NADPH oxidasa prolonga el efecto hipertensivo.

El anión superóxido producido por la NADPH oxidada consume óxido nítrico (es por lo que tiene más afinidad dentro de
la célula) produciendo dos efectos, el primero será la formación de peróxido de nitrito y el segundo es que la disponibilidad
de óxido nítrico se ve disminuida, lo que a su vez hace que la tendencia vasodilatadora producida por este se vea
disminuida también y la resistencia periférica se vea aumentada, aumentando así la presión arterial.

pág. 5
 GUÍA DE ESTUDIO: DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

1. ¿Cuáles son las funciones de un endotelio normal?

- Regular los fenómenos de vasodilatación y vasoconstricción.

- El balance entre actividad protrombótica y antitrombótica.
- Mantener un balance entre las vías proinflamatorias y antiinflamatorias.
- Regular los fenómenos proliferativos y antiproliferativos en el mismo endotelio.
- Confiere características de permeabilidad selectiva

2. Nombre los principales agentes vasodilatadores y vasoconstrictores.

Agentes vasodilatadores:
• Adenosinas,
• Prostaciclinas
• Óxido nítrico
• Péptido natriurético C (CNP)
Agentes vasoconstrictores :
• Tromboxano A-2
• Isoprostanos
• Anión superóxido
• Endotelina-1
• Angiotensina

3. ¿Cuál es la importancia de la molécula de Anión superóxido?

Consume óxido nítrico, es decir, disminuye el principal mecanismo de relajación, y además por si sólo es capaz de generar
vasoconstricción.

4. Explique la siguiente imagen.

Vasodilatación dependiente del endotelio.
Participan las células endoteliales que poseen un receptor colinérgico y proteínas que responder al shear stress (“fuerza
de cizalla”), esta fuerza genera deformación de la célula endotelial, lo que produce la apertura de los canales de calcio.
Por otro lado, la activación de los receptores colinérgicos también genera apertura de canales de calcio, por lo que ambas
vías contribuyen al aumento de calcio intracelular. El calcio intracelular se une a una proteína llamada calmodulina,
formando el complejo Calcio-calmodulina, el cual produce la dimerización de la enzima eNOS, la cual produce óxido nítrico
en pequeñas cantidades, este óxido nítrico difunde hacia la sangre y hacia las células musculares lisas del vaso sanguíneo,
donde activa a la enzima Guanilato ciclasa tipo 2, por lo que aumenta el AMPc, aumenta la actividad de la PKG que

pág. 6
aumenta la actividad de los canales de K+, disminuye la liberación de Calcio desde el RE, y mantiene desfosforilada a la
MLCK 2. El efecto final de todo esto es la vasodilatación, ya que se separan los filamentos de actina de los de miosina.

5. Explique 3 de los mecanismos implicados en la menor producción de NO en endotelios disfuncionales.

1) Aumento de expresión de caveolina-1, la cual inhibe la actividad de la eNOS.
2) Cambios oxidativos en determinados aminoácidos de eNOS.
3) Aumento de stress oxidativo disminuye la producción de BH4, y en consecuencia también disminuye la formación de
NO por parte de eNOS.
4) Pueden aumentar ciertos agentes que compiten con L-arginina, y detienen la formación de NO.

6. ¿Cuál es el producto de la reacción entre anión superóxido (O2-) y óxido nítrico (NO)? ¿Y qué consecuencias
fisiopatológicas genera este producto?
Peroxinitrito (ONOO-):
-Desacopla a eNOS por oxidación de BH4
-Inhibe a guanilato ciclasa
-Inhibe a la sintasa de prostaciclinas por nitración de residuos de tirosina
-Promueve EO por inhibición de SOD.

7. ¿Qué mecanismos regulan el aumento de la permeabilidad endotelial?

Las uniones tipo tight y adherentes están ancladas a filamentos de actina, las cuales a su vez se unen a cadenas de miosina,
por lo que cualquier estimulo que active las cadenas de miosina generará acortamiento de los filamentos de actina y, en
consecuencia, que aumente el espacio intercelular.

8. Explique el rol antiplaquetario que cumple el Óxido Nítrico en cantidades fisiológicas.

NO en niveles fisiológicos genera un cambio en el citoesqueleto de las plaquetas, lo que genera una disminución de la
activación de estas.
9. Realice un esquema de los mecanismos que posee el endotelio en el control de la hemostasia 1°, 2° y 3°.

pág. 7
 10. Explique la relación entre los fenómenos de hipoxia e inflamación con la disfunción endotelial.
El fenómeno de hipoxia genera active proteínas llamadas HIF (hypoxia inducible factor), las cuales migran al núcleo e
inducen la expresión de NF-kβ y de TLR, receptores asociados a inflamación, por lo que, si un tejido se encuentra en un
medio hipóxico, eso se va a traducir en inflamación.
Por otro lado, cuando se activan vías inflamatorias, hay aumento de la expresión de estas proteínas HIF.
11. ¿Qué método no invasivo existe para evaluar la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio? Explique.
Se evalúa mediante ecografía arterial el flujo sanguíneo del antebrazo luego de la administración de Ach intrarterial, luego
se administra Nitroprusato de sodio, que es un donador directo de óxido nítrico. Si al paciente se le administra Ach en la
arteria, esta se va a dilatar, siempre y cuando el endotelio este sano, ya que requiero que las vías de formación de NO
estén funcionales. Ahora el donador de óxido nítrico se aplica para realizar la comparación de dos métodos de
vasodilatación, con distintas vías (ya sea Ach u NO).

pág. 8
 GUÍA DE ESTUDIO: RESPUESTA CELULAR EN ESTADOS DE INJURIA

1. Explique que es la atrofia y realice un esquema de la vía de señalización de la atrofia por desuso:

Condición adquirida en la cual un órgano o tejido desarrollado se hace más pequeño 
porque sus células se
empequeñecen, esta no habla de la disminución del número de células.

Bioquímicamente hay un desbalance entre la síntesis y degradación proteica; en el caso particular de la atrofia por desuso
el patrón de transcripción que es Fox-o promueve los fenómenos de degradación de proteínas y, de manera paralela,
inhibe los fenómenos de síntesis proteica, por tanto, disminuye la cantidad de proteína de la célula, como se observa en
el siguiente esquema.

Como se observa en el esquema en presencia de factores de crecimiento o cuando un órgano está trabajando, tenemos
el estímulo para que el tamaño y la funcionalidad de esa célula se mantenga. De forma que todo órgano que no se ocupe,
se va a atrofiar.

2. Paciente con RGE de larga data, se hace biopsia de la unión gastroesofágica y en la biopsia se informa presencia
de epitelio intestinal (epitelio columnar con células caliciformes). ¿Cuál es la patología que presenta el paciente?
Además, explique el cambio adaptativo por el que pasaron las células y la patogenia de la enfermedad.

Producto de la larga data del RGE el paciente presenta una patología denomina “Esofago de Barret” en la cual hay un
cambio del epitelio escamoso por uno intestinal, para protegerse y producir moco. Como se observa en el esquema la
presencia de un irritante, desencadena una cascada de sucesos:

Esta patología es provocada por el fenómeno adaptativo llamado metaplasia que consiste en la conversión de un tipo
celular diferenciado por otro, es un cambio reversible de una célula adulta (epitelial o mesenquimática). 


pág. 9
 3. Nombre los mecanismos de daño celular:
• Agotamiento de ATP
• Daño de membranas
• Acumulo celular/sobrecarga con calcio
• Estrés oxidativo

4. ¿Por qué se produce un aumento del ácido láctico en condiciones de isquemia? Explique el mecanismo
fisiopatológico.

La isquemia es la falta de irrigación al tejido lo que conllevará a hipoxia, al entregar poco O2 a la célula la mitocondria
disminuirá su producción de ATP, por tanto, habrá una disminución en la producción de ATP por vías aeróbicas, fenómeno
conocido como disoxia. Esto estimulará las vías anaeróbicas como la glicolisis, aumentando el piruvato y los cofactores
reducidos, el piruvato será fermentado a lactato permitiendo recuperar los cofactores oxidados y continuar así la glicolisis.

5. Nombre los mecanismos de daño mitocondrial:

-Aumento de calcio citosólico

-Estrés oxidativo

-Degradación de fosfolípidos

6. ¿Por qué se dice que la mitocondria decide si la célula vive o muere?

Cuando una mitocondria se encuentra severamente dañada, se le acopla un canal llamado Bax que normalmente se
encuentra en el citosol y mediante este canal puede salir el citocromo c que luego activa vías de muerte celular.

7. Realice un cuadro comparativo entre apoptosis y necrosis

Apoptosis Necrosis
Preservación de organelos y membrana celular Disrupción de organelos
No hay inflamación Respuesta inflamatoria
Fagocitosis de vesículas apoptóticas Liberación de contenido celular
Encogimiento celular Hinchazón celular
Condensación de la cromatina Hinchazón nuclear

8. Realice un esquema de la vía intrínseca de la apoptosis.

pág. 10
 9. ¿Cuál es la caspasa de la vía común?
La caspasa 3
10. ¿Cuál es el principal mecanismo por el que se genera necrosis y cuáles pueden ser sus causas?
Usualmente ocurre por lesiones celulares que lleven a una rápida depleción de ATP

Causas:
-Fuerzas mecánicas
-Temperaturas extremas
-Toxinas que dañen membranas
-Cuando la necrosis se debe a un proceso isquémico se le llama INFARTO
11. ¿Por qué en un AVE el manejo agudo está destinado a salvar la zona de penumbra y no el CORE?
El tejido nervioso al consumir mucho ATP es muy susceptible frente a fenómenos isquémicos, por tanto, en una oclusión
completa de un vaso el CORE se demora pocos minutos en sufrir necrosis, no así la zona de penumbra que si bien se
encuentran en isquemia todavía están en una etapa de daño reversible.
12. ¿Qué contribuye a la sobrecarga de calcio durante la reperfusión luego de un proceso isquémico?

- La modificación oxidativa de las proteínas del retículo, lo cual al dañarlo permite la liberación constante de calcio-
- Activación del cotransportador Na+/Ca2+: Este expulsa 3 Na+ e ingresa 1 Ca2+ sobrecargando a la célula con este
ión, el cual junto al EO facilita la apertura del MPTP y genera la hipercontractura de las fibrillas.

pág. 11
 GUÍA DE ESTUDIO: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS DEL PROCESO INFLAMATORIO

1. Describa cronológicamente la migración celular en el proceso inflamatorio agudo.

La primera célula que aparece en el proceso inflamatorio agudo es el neutrófilo, esta última es también la más abundante
y aproximadamente cerca del 6to día, baja su concentración a cero. Secundariamente, los macrófagos aumentan su
concentración, pero no superan al neutrófilo. Su tiempo de vida media es más largo que el del neutrófilo. La tercera célula
que aparece es el fibroblasto. Este último no tiene un rol principal en el proceso inflamatorio agudo y participa
principalmente en el fenómeno de cicatrización. Para terminar, los linfocitos aparecen en un numero discreto, pero con
un largo tiempo de vida media.

2. ¿Qué célula más abundante en el proceso inflamatorio agudo y cuáles son sus características?

La célula que más aumenta en el proceso inflamatorio agudo son los neutrófilos, particularmente cuando se deben a
trauma, quemaduras o infecciones bacterianas. Es parte del sistema de fagos profesionales del organismo y media la
inflación por medio de fagocitosis. Son los leucocitos más abundantes en sangre. Tienen distintos receptores, entre los
cuales encontramos: fragmento Fc de Igs, fracciones del complemento, citoquinas, PAMP y DAMP (conocidos como
receptores de reconocimiento de patrones). Expresa iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) y NOX (NADPH oxidasa): tienen
como función la producción de especies reactivas de oxígeno. También es productor de proteasas como la elastasa,
proteinasa-3 y catepsina-G. Su aumento de concentración en la sangre se denomina neutrofilia. Tienen un tiempo de vida
media de 5-7 días.

3. ¿Qué moléculas evitan el fenómeno de Rolling en un endotelio vascular normal?

El fenómeno de extravasación por parte de los leucocitos tiene distintos pasos, el primer paso se conoce como
marginación o Rolling. El endotelio vascular normal tiene actividad antiinflamatoria por las pequeñas cantidades de óxido
nítrico producido por eNOS y en menor cantidad por las prostaglandinas. Este efecto se traduce en que sí un leucocito
toca la pared del paso, se suelta inmediatamente. Recordemos que el flujo de sangre es laminillar en los vasos. La lámina
mas pegada al endotelio es la que pierde más energía por efecto de roce, por lo tanto, es la que viaja más lento,
favoreciendo el contacto con el endotelio, que, en condiciones normales, termina con el despegue en el mismo instante.

4. Explique el proceso por el cual la célula endotelial normal termina expresando ICAM y VCAM.

pág. 12
En un cuadro inflamatorio, el endotelio comienza a expresar proteínas especiales. Entre ellas, la molécula de adhesión
intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión vascular celular (VCAM-1). Estudios han demostrado la participación de
estas proteínas en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares. La presencia de agentes proinflamatorios como IL-
1β, actúa en receptor de membrana, activando una cascada intracelular vía p38 MAPK que termina con la activación del
factor de transcripción NF-Kβ. Por medio de este último, se traducen más IL-1, IL-6, proteína quimioatrayente de
monocitos, COX y ICAM-VCAM.

5. ¿Qué es la bradiquinina? ¿Cómo llega a producir eritema y aumento de temperatura en un tejido inflamado?

La bradiquinina es un péptido derivado del efecto de la calicreína sobre un quininógeno de alto peso molecular, que posee
un potente efecto vasodilatador y actúa como mediador en múltiples fases del proceso inflamatorio. Al ser un potente
vasodilatador, aumenta el diámetro del vaso, disminuye la resistencia periférica total y aumenta el flujo sanguíneo
provocando el característico eritema y aumento de temperatura de los tejidos inflamados.

6. Realice un esquema donde describa el proceso de formación de los mediadores lipídicos de la respuesta
inflamatoria aguda. ¿A través de que fármacos podemos manejar los mediadores lipídicos?

pág. 13
 7. Explique el mecanismo de fiebre en un paciente con cuadro inflamatorio

La temperatura corporal se mantiene gracias al punto termostático hipotalámico. Cuando se generan sustancias pirógenas
tanto exógenas (toxinas microbianas, lipopolisacáridos) o endógenas (IL1, IL6, TNF), el punto termostático asciende, por
lo sé que se inician mecanismos para disminuir la liberación de calor como es la vasoconstricción periférica, cambiando el
flujo hacia los órganos interno, siento frío. En conjunto con esto se activan mecanismo que aumentan la producción de
calor como la contracción muscular (estremecimiento o calosfríos) y la termogénesis hepática. Las prostaglandinas E2 que
se liberan a la circulación sistémica generan las mialgias y artralgias inespecíficas que acompañan a la fiebre.
Posteriormente cuando el punto termostático disminuye por resolución o tratamiento antipirético se generan
mecanismos que aumentan la perdida de calor como son vasodilatación periférica (rubor) y diaforesis (sudoración).

pág. 14
 8. Nombre que moléculas se comportan como PAMPs en bacterias grampositivas y gramnegativas.

- Gram (-): LPS activa al complemento, se asocia con la proteína de uníón a LPS y se une a CD14 y MD2 a nivel de
membrana, activando a TLR4. Flagelina estimula a TLR5. Peptidoglicanos activan complemento. ADN bacteriano
activa a TLR9.
- Gram (+): Peptidoglicanos, lipoproteínas y ácido lipoteicoico son reconocidos por TLR2 y complemento.
Peptidoglicanos también activan proteínas asociadas a inflamosoma.

9. ¿Qué son los DAMPs? ¿Cuáles de nuestras estructuras se comportan como DAMPs?

Los DAMPs son patrones moleculares asociados a daño que tienen la capacidad de estimular a los patrones de
reconocimiento molecular provocando inflamación. Están asociados a eventos importantes de disregulación de la
respuesta inflamatoria.

• ADN: Vía TLR9 induce liberación de citoquinas

• Histonas: Derivadas de NET, inducen marginación y acumulación de neutrófilos, junto con hemorragia intraalveolar

• HMGB-1: liberado por neutrófilos y células dendríticas después de estimulación por LPS o desde células necróticas. TLR2
y 4. activación del NfKB. Potencial blanco farmacológico (inhibición)

• Mitocondrias: ADN y péptidos activan TLR9: quimiotaxis y liberación de mediadores

• ATP: activación de neutrófilos, macrófagos y células dendríticas por activación del P2RX7: inflamosoma NALP3: liberación
de IL-1(α y β) e IL-18

10. ¿Qué es una alarmina?

pág. 15
Es una molécula endógena producida y liberada por tejidos dañados que interactúan con células inmunes para activar la
respuesta inmunológica innata y adquirida. Están involucradas en mecanismos de trauma y de stress celular.

11. ¿Qué fenómenos llevan al paciente a poseer una inflamación crónica? ¿Cuál es el exudado de la inflamación
crónica?

La inflamación crónica tiene dos mecanismos de producción:

1. Incapacidad para eliminar a un agente injuriante (por características del agente o por incapacidad del SI): talco,
sílice, asbesto, material quirúrgico de sutura o como ocurre con algunas bacterias, hongos y virus (TBC,
treponemosis, sífilis, actinomicosis).
2. Episodios múltiples en mismo sitio: como ocurre con la inflamación en la vía aérea en el asmático o en el fumador
Puede durar semanas, meses o incluso años.
El exudado está compuesto por la acumulación de macrófagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.

pág. 16
 GUÍA DE ESTUDIO: REGENERACIÓN, CICATRIZACIÓN Y FIBROSIS.

1) Defina los siguientes términos y de dos ejemplos de cada uno:

-Tejido lábil: “Tienen una activa regeneración aún en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio pavimentoso
estratificado, el digestivo, el respiratorio, el urinario, el glandular exocrino, el tejido hematopoyético, el óseo y el
cartilaginoso. La regeneración de este último se refiere al parénquima, pues la matriz cartilaginosa se regenera con
dificultad y en forma imperfecta por su alto contenido en colágeno II. “

-Tejido estable: Capaces de regenerar en condiciones patológicas, se encuentran en la fase G0. “Algunos de ellos tienen
una lenta regeneración en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio hepático, el pancreático exocrino, el de la
corteza suprarrenal y el tiroideo, el tubular renal. Este grupo comprende en verdad tejidos de muy diferente capacidad
regenerativa.”

-Tejido Perenne: Las células del tejido no tienen capacidad mitótica. Ej: neuronas y células de músculo cardíaco.

“Publicacionesmedicina.uc.cl. (2018). Manual de Patología General. [online] Available at:

http://publicacionesmedicina.uc.cl/PatologiaGeneral/Patol_075.html [Accessed 18 Mar. 2018]”

2) ¿Por qué un paciente con AKI por isquemia/reperfusión que ha sufrido NTA puede volver a recuperar su función renal?

Por que el epitelio tubular renal pasa por un proceso de reepitelización, este consiste en que aquellas células que quedaron
vivas luego del fenómeno injuriante pasan por un proceso de desdiferenciación para restablecer la celularidad. Es
importante destacar que en la “necrosis tubular aguda” la mayoría de las muertes celulares ocurre por fenómenos
apoptóticos, lo que permite que haya menor daño a nivel de la membrana basal, pre requisito importante para que ocurra
el proceso de regeneración.

3) Nombre las fases de la hemostasia: (las respuestas son en base a la clase del Dr. Rossi).

1. Vasoconstricción
2. Formación del tapón plaquetario (Hemostasia primaria):
-Adhesión
-Agregación
-Secreción
-Actividad procoagulante
3. Formación coágulo sanguíneo (Hemostasia secundaria)
4. Fibrinólisis (Hemostasia terciaria)

4) ¿Cuál es la importancia de la secreción durante la hemostasia primaria para el fenómeno de cicatrización?

pág. 17
Durante la secreción de los gránulos plaquetarios se liberan distintos factores como el PDFG, IGF y FGF que atrae a los
fibroblastos y favorece su multiplicación, los cuales van a sintetizar colágeno, permitiendo la aparición de la cicatriz; con
esto se puede ver cómo son fenómenos que se van superponiendo.

5) Describa el rol de las EPCs (células precursoras endoteliales):

Estás son células pluripotenciales generadas en la médula ósea las cuales viajan por la circulación constantemente. Estas
células permiten la angiogénesis en el tejido de granulación, proceso necesario para mantener la alta actividad metabólica
que ocurre en esta zona.

6) Explique el proceso mediante el cual se pasa de colágeno tipo III a tipo I:

El recambio de colágeno tipo III a tipo I se explica por la presencia de las MMP (metaloproteinasas de matriz), las cuales
dependen de iones metálicos como cinc y sodio principalmente. Estas MMP son producidas por diversos tipos celulares
como fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y algunas células epiteliales, si bien existen distintos tipos
de MMPs se producen principalmente las dirigidas contra colágeno III de forma que este empieza a disminuir en la cicatriz;
de manera paralela los miofibroblastos presentes en esta cicatriz joven comienzan a producir colágeno tipo I.
Es importante considerar además a los TIMPs (inhibidores tisulares de las metaloproteinasas) en el proceso de
remodelación ya que interrumpen la actividad de las MMPs, estando ambas en una relación 1:1 y permitiendo un balance
en el proceso.

7) Nombre factores que influyen en la reparación de una herida:

● Localización
● Etiología (cirugía, trauma, quemadura)
● Pre-tratamientos (cirugía, radioterapia)
● Enfermedades crónicas
● Edad
● Estilo de vida (exposición al sol, tabaquismo)

8) Defina cicatrización por primera y segunda intención:

-Cicatrización por primera intención: La lesión afecta solo a la capa epitelial, el principal mecanismo de reparación es la
regeneración epitelial. Uno de los ejemplos más simples es la cicatrización de una incisión quirúrgica limpia no infectada.
-Cicatrización por segunda intención: Pérdida de células o tejidos más extensa, como en heridas grandes, abscesos, úlcera
o necrosis isquémica en órganos parenquimatosos, el proceso de reparación combina regeneración y cicatrización. A
diferencia de la anterior la reacción inflamatoria es más intensa, se desarrolla abundante tejido de granulación y
acumulación de MEC.

Mitchell, R., Kumar, V., Abbas, A. and Aster, J. (n.d.). Compendio de Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional +
StudentConsult.

pág. 18
8) Realice un esquema de la etiopatogenia de la fibrosis:

9) ¿Cuál es la importancia del linfocito Th2 en el proceso de fibrosis?

Los linfocitos Th2 al producir citoquinas como IL-4, IL-5 e IL-13 inducen la diferenciación de los macrófagos a clase II los
cuales favorecen el depósito de cicatriz, a diferencia de los macrófagos M1 que tienen actividad proinflamatoria. Además
los linfocitos Th2 por la liberación de citoquinas inducen a células no fibrogénicas a que pasen a serlo, como células
epiteliales, endoteliales, etc.

10) ¿Cuál es el factor de crecimiento más importante en procesos fibróticos y por que?

El TGF-B, “el mecanismo que conduce a su activación en la fibrosis no se conoce con precisión aunque la muerte celular
por necrosis o apoptosis y la producción de ERO parecen ser importantes en su activación.” (Mitchell et al., n.d.)

Este modifica la expresión génica: 


● Transición epitelio mesenquimática 

● Induce mitosis de fibroblastos 

● Inhibe la proliferación de otras 
células 

● Induce autoexpresión (benéfico/dañino) 


Mitchell, R., Kumar, V., Abbas, A. and Aster, J. (n.d.). Compendio de Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional +
StudentConsult.

pág. 19
 GUÍA DE ESTUDIO: TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA 1° Y 2°
RESPUESTAS

1. Describa las diferencias entre los conceptos de Hemostasia de Trombosis.

Hemostasia es el proceso fisiológico en el cual se previene la pérdida de sangre del sistema vascular, el cual funciona a
presiones muy altas, por lo que requiere de un sistema que actúe de manera rápida, amplificada, localizada y
cuidadosamente regulada, en cambio el proceso de trombosis es la activación patológica. de la coagulación.
Otro estado patológico es la hemorragia.

2. Nombre los eventos de la Hemostasia luego de una lesión vascular

1.-Vasocontricción
2.-Formación del tampón plaquetario (hemostasia 1°)
3.-Formación del coágulo sanguíneo (hemostasia 2°)
4.-Fibrinolisis (hemostasia 3°)
Vasoconstricción: se activa por el estimulación de las terminaciones nerviosas (dolor). Se genera contracción miogénica y
liberación de TXA2 de la plaqueta. Provoca estasia vascular que favorece las otras etapas.
3. Describa los componentes intracelulares y de membrana de las plaquetas
Intracelulares (gránulos):
–Proteínas contráctiles (actina, miosina, trombostenina) generan cambios morfológicos en la plaqueta.
–Residuos del aparato RE y Golgi que sintetizan enzimas que almacenan grandes cantidades de calcio
–Mitocondria y complejo enzimático que sintetiza ATP y ADP actúa en vías intracelulares y en
las proteínas contráctiles.
–Complejo enzimático para síntesis prostaglandinas
–Factor estabilizador de fibrina Plaquetas: derivados del megacariocito. Vida media de 5 a 7 días.
–Factor de crecimiento Anucleadas. Se eliminan por el bazo y macrófagos endoteliales.
150.000 a 300.000/mm3

Membrana:
–Glicoproteínas que se adhieren a endotelio dañado y colágeno expuesto subendotelial
–Fosfolipidos que activan proteínas de la coagulación conecta con la hemostasia secundaria

4. Nombre los activadores clásicos de la Hemostasia primaria

Los activadores clásicos de la hemostasia primaria son el colágeno, la trombina y el ADP

Otro: epinefrina.

Trombina: puede venir de la plaqueta o de la hemostasia secundaria.

Epinefrina y ADP: derivados de la plaqueta (gránulos).

pág. 30
 Dato: un endotelio sano libera NO, PGl2 y ADPasas que inhiben la adhesión Gp:
plaquetaria. - Gp Ia/IIa
- Gp IIb/IIIa
- Gp Ib-IX-V

Gránulos:
- Alfa: FvW y fibrinógeno
- Densos: ADP y calcio
5. Complete el siguiente cuadro en relación a hemostasia primaria - Lisosomas: hidrolasas.

Etapa de la Adhesión Agregación Secreción Actividad

Activación procoagulante
Definición Depósito de Cohesión Liberación de gránulos Exposición y
plaquetas en la plaquetaria. plaquetarios ensamblaje.
matriz subendotelial

Descripción Unión de fibras de Cambio Gránulos densos: ADP, Exposición de

Unión al colágeno: por colágeno a la conformacional por ATP, serotonina y Ca2+. fosfolípidos
Ia/IIa y por la Gp VI. glicoproteína(GP) Ia- unión de Trombina Citoplasma: Factores procoagulantes
Unión a trombina: IIa y la GP VI, y del a receptores citoplas. PDECGF: factor de
r e a p a r a c i ó n (fosfatidilserina)
PAR 1 y 4 (activados
por proteasas).
Factor vW a GP Ib-IX- activados por Gránulos endotelial.
α:
V. proteasas y de ADP Proteinas adhesivas: Ensamblaje de los
FvW: unido al
colágeno.
unión que es de baja a receptores P2Y1 y fibrinógeno, fibrina, complejos
Además, transporta intensidad, P2Y12. Expresión vWF, trombospondina. enzimáticos de la
a nivel plasmático al porque debe existir de GP IIb/IIIa, F. de crecimiento: cascada de la
factor VIII. un flujo para que se Unión con PDGF, TGF- beta coagulación en su
PDGF: media
genere Rolling, y se fibrinógeno y el factor IV. r e a p a r a c i ó n superficie
tisular.
genere contacto de (puentes de fibrina) F. de coagulación: La unión de la plaqueta a la
trombina por los PAR 1 y 4
Gp-VI con colágeno Unión a vWF F V, HMWK, genera exposición de los
residuos de fosfatidilserina.
(unión estrecha) (mayor intensidad) Fibrinogeno, F XI,
Primero se une con la El cambio conformacional Proteina S, PAI-1. Las plaquetas expresan
expresa la Gp IIb/IIIa que
Ia/IIa. Luego por el interactúa con
TXA 2: agonista P selectina que induce
FvW. Genera el rolling la unión leucocitaria
fibrinógeno: forma red de plaquetario (neutrófilos) a través del
y se exponen los sitios fibrina. Además, se Genera vasoconstricción receptro PSGL-1. Eso
de unión de la Gp VI. expresa más FvW y se
relaciona coagulación
adhieren más plaquetas a Relaciona hemostasia 1° con inflamación.
la superficie endotelial. y 2°.
Enfermedades Enfermedad de Tromboastenia de
Bernard- Soulier Glanzmann (falla
(déficit de GP Ib) GP IIb/IIIa)
Enfermedad de von
Willebrand

Fármacos Clopidogrel (anti AAS (inhibe COX-1)

ADP)
Abciximab
(anti GPIIb/IIIa)

6. Nombre los factores dependientes de vitamina K y explique el mecanismo de acción de Warfarina (TACO)
–Procoagulantes: Protrombina (F II)
Factores VII, IX y X La warfarina es un inhibidor de la VKORC, enzima encargada de
reciclar la vitamina K para la gammacarboxilación de los factores
–Anticoagulantes: Proteína C y S dependientes de vitamina K. Al bloquear la VKORC hay menor
disponibilidad de Vit K y por tanto, factores de coagulación
inactivos.

pág. 31
 7. Realice un esquema de la cascada de coagulación según el modelo clásico y según el modelo alternativo

Modelo clásico

El FT se expone en el tejido
La calicreína activada por la dañado. Se asocia a FVII y lo
exposición del colágeno activa. Este complejo FT-
permite la conversión del F FVIIa permite activar al factor
XII, este al F XI, IX. X.
IX y VII forman un complejo Ocurre en presencia de
con el factor X y lo activan (en calcio y fosfolípidos.
presencia de calcio).

El factor X, con el factor

II, calcio y fosfolípidos
dan origen a la
protrombinasa y dan
origen a la trombina.

Datos:
Se produce activación secuencial de factores de coagulación. En este momento el fibrinógeno se transforma en fibrina y forma
un coágulo denso.
Son dos vías que convergen a una vía común: donde la trombina es la encargada de hacer la trasnformación fibrinógeno —
Fibrina.

Todos los factores de coagulación se producen en el hígado, excepto el FvW que es de origen megacariocítico y endotelial

pág. 32
 El modelo alternativo plantea al FT como una vía común de activación.
En la iniciación, el FT interactúa con el F VII para activar al FX le que se une al FV para dar origen a la
trombina y además, activa al FIX.
En la amplificación la trombina se une a los receptores PAR de la plaqueta e induce la liberación del FV desde
los gránulos. Además, el FvW que transporta FVIII se une al receptor Gp Ib-IX-V y produce liberación del factor
VIII. El FVIII junto con el IX permiten mayor activación del factor X y este mayor síntesis de trombina junto con
FV. Eso da síntesis a más fibrina y formación de coagulo denso.

Para finalizar, la trombina interactúa con la trombomodulina y pierde afinidad por el fibrinógeno. Eso le permite
interactuar con la proteína C y proteína S y dar origen al complejo APC que degrada el factor V y VII.
Modelo alternativo La vía extrínseca inicia el proceso, la vía intrínseca amplifica y mantiene.

8. Al dibujo anterior agregue los mecanismos anticoagulantes que existen.

NO, PGI2 y ADPasas: son

antiagregantes naturales del
endotelio sano.

Se une irreversiblemente al
FX e impide que se active
por el FT. Inhibe al FT/FVIIa.
Trombomodulina: activa
a la proteína C y TAFI.

La proteína C inhibe al FV y FVIII

Cofactor de la PC.

pág. 33
 Activada por HS.
Inhibida por el factor Xa
y la trombina.
Inhibe el FX y FII.

9. Clasifique las proteínas fibrinoliticas según su acción en la fibrinólisis.

Fibrinólisis: por la plasmina.

Derivada del pasminógeno, que se
estimula por la t-PA o u-PA.
La t-PA se producen en respuesta a
la trombina. Se activa cuando el
plasminógeno se une la fibrina y ahí
lo transforma en plasmina.

PAI: inhibidoras de los activadores del

plasminógeno (t-PA y u_PA).
Alfa antiplasmina: inhibe a la plasmina.
TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activado
por trombina.

10. Nombre y explique las formas más utilizadas de evaluar la hemostasia primaria u secundaria.

•Hemostasia primaria:

Recuento de plaquetas Disminuídas: mayor secuestro esplénico, menor síntesis o mayor degradación.
Pruebas de función plaquetaria: Tiempo de sangría: Prolongación es indicador de enfermedad de von Willebrand o
mutación de receptores plaquetarios. Sd. Bernard-Soullier o Enfermedad de Glanzmann

•Tiempo de Protrombina (TP) – INR:

Evaluación Vía Extrínseca y Vía Común (Factores VII, II, V, X y Fibrinógeno)

Detección actividad de factores dependientes de Vit K (Control TACO)
INR (estandarización)
Prolongacion de TP: TACO, Deficiencia de Vit K (nutricional o por antibióticos), enfermedad hepática, deficiencia de
factores VII, X,II, V y fibrinógeno, post administaciòn de Heparina.

•Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPK):

Evaluación Vía Intrínseca y Vía Común

pág. 34
 (Factores XII, XI, IX, VIII, precalicreína, II, V, X y Fibrinógeno)
Control Tto con Heparina no fraccionada
Prolongación de TTPK: Tratamiento con Heparina, Deficiencia de Factores X, V, II, XII, XI, IX, VIII.

•Tiempo de trombina (TT): Evaluación Conversión Fibrinógeno - Fibrina

Prolongación de TT: Tratamiento con Heparina, Desordenes de fibrinógeno, Concentración alta de proteínas
(mieloma multiple, amiloidosis)

11. Complete el siguiente cuadro de evaluación de alteraciones de la coagulación:

Prolongación de TTPA con TP normal Prolongación de TTPA y TP

Con hemorragia:
-Hemofilia A y B
-déficit Factor XI
-Ac anti- FVIII
Sin hemorragia:
- Déficit de factor XII
- Déficit de prekalicreina
- Anticoagulante lúpico
Hemofilia A.: FVIII
Anticoagulantes
Hemofilia B: FIX CID Coagulación intravascular diseminada
Hepatopatía
Deficiencia vitamina K
Transfusión masiva
Antinticuerpos anti-factor V

12. Nombre las 3 clases de fármacos que pueden utilizarse para influir en la hemostasia y de al menos un
ejemplo. CD: bloqueador del receptor de ADP: importante activador plaquetario.
Antiagregantes plaquetarios: Aspirina y Clopidogrel, Prasugrel,Ticagrelor, Abxicimab.
COX-1: inhibe TXA2: importante activador plaquetario.
Anticoagulantes: Heparina, TACO: Warfarina, NACO: Anti Factor Xa: Rivaroxaban, Apixaban,
Edoxaban. Anti Factor IIa: Dabigatrán, Argatroban.

Fibrinolíticos: Estreptoquinasa, Uroquinasa, Alteplase, Tenecteplase.

13. Complete la siguiente tabla en relación a las alteraciones en hemostasia 1º, 2º y 3º.

Características Primaria Secundaria Terciaria

Componentes Plaquetas, vWF y paredes Coagulación Factores fibrinolíticos
involucrados de vasos
Sitio de sangrado Piel y tejido Músculos, articulaciones Heridas y tracto
mucocutáneo y tejidos profundos genitourinario
Hallazgos al Examen Petequias y equimosis Hematomas y Hematuria y metrorragia
Físico hemartrosis
Tiempo de sangrado Inmediato Retrasado Retrasado
Herencia Autosómica dominante Autosómica recesiva o Autosómica recesiva
ligada a cromosoma X

pág. 35
14. Realice un esquema clasificando las coagulopatías en Hemorrágicas y Trombóticas

Vaculitis o anormalidades
del vaso sanguíneo Del fibrinógeno
o fibrina
Hemostasia terciaria: de los activadores del plasminógeno (aumento del t-
PA o u-PA), plasmina (deficiencias del PA1 o antiplasmina) o activación del
plasminógeno (aumento de la activación de este).
15. Caracterice los principales trastornos de la coagulación hemorrágicos congénitos.
Enfermedad de vWF Hemofilias
Definición Deficiencia o anomalía de FvW Deficiencia en actividad de:
F VIII (H. A o clásica: 80%)
F IX (H. B o enf de Chrismas)

Herencia Autosómica dominante Recesiva ligada a cromosoma X

Manifestaciones Mucocutáneas: Gingivorragias, Diátesis hemorrágicas en:
clínicas epistaxis, metrorragia. Articulaciones, músculos, sistema
Hemorragias gastrointestinales genitourinario, SNC.
Manifestaciones mucocutáneas
esporádicas.
Diagnostico Tiempo de sangría TTPA prolongado
Pruebas específicas (agregometría) Titulación de los factores
Estudio genética molecular
Tratamiento Desmopresina (activa liberación de Concentrados de factor faltante
FVIII) Crioprecipitado
Plasma fresco congelado

pág. 36
16. Nombre las condiciones asociadas a hemofilia adquirida

17. Defina Sd. Antifosfolípido.

Cuadro caracterizado por la presencia de Ac contra fosfolípidos o proteínas plasmáticas unidas a fosfolípidos, lo
cual genera un estado procoagulante (Trobofilia)

Manifestaciones clínicas: Trombosis arterial y venosa, Aborto recurrente, ACV, Trombocitopenia.

Puede ser primario, o secundario a LES, Artritis reumatoide, Sd. Sjogren, Esclerodermia, Enfermedad de Crohn,
Púrpura trombocitopénica autoinmune, Neoplasias

18. Defina CID y explique su relación con Sepsis.

Coagulación intravascular diseminada(CID) es un proceso sistémico de Trombosis-Hemorragia, predominando
como manifestación clínica los fenómenos hemorrágicos.
Existe una disfunción de los factores coagulantes, sobretodo del factor tisular, que se encuentra sobreexpresado
en los cuadros sépticos, por lo cual se generan coágulos de trombina, una disminución de los mecanismos
anticoagulantes y una fibrinólisis no adecuada. Por lo tanto, la coagulación se expande y así se consumen todos
los factores de coagulación, por lo
que se habla de una “coagulopatía de consumo”, en la que el paciente se queda sin factores y sin plaquetas,
produciéndose sangramiento.

pág. 37
19. Nombre otras causas de CID

Trauma, Cáncer, Complicaciones obstétricas, Aneurisma aórtico, Hemangiomas gigantes, Reacción a drogas,
alteraciones inmunológicas.

20. Explique cómo se realiza el diagnóstico de CID.

Se puede utilizar en Score que evalúa las pruebas de coagulación:

Recuento de plaquetas, el cual va a estar disminución, ya que se están consumiendo.

También se mide el dímero D, un producto de degradación de la fibrina, el cual debiese estar aumentado porque
hay mucha coagulación, y por ende mucha producción.
Además, se puede medir el Tiempo de protrombina, el cual va a estar disminuido por el déficit de los factores de
coagulación
Finalmente, los niveles de fibrinógeno, los cuales van a estar disminuido, puesto que también se está
consumiendo para la formación de los coágulos de fibrina.

pág. 38
 GUÍA DE ESTUDIO: DISLIPIDEMIA Y ARTEROSCLEROSIS.

1. Indique los componentes de una lipoproteína, señalando la función principal de cada uno de ellos.

El colesterol y otros lípidos viajan en sangre en unas estructuras que conocemos como lipoproteínas. Una lipoproteína
esta formada por: un centro lipídico compuesto por el colesterol, triglicéridos y vitaminas liposolubles, rodeando al centro
esterificado
lipídico encontramos una monocapa de fosfolípidos e inmenso en esta monocapa de fosfolípidos vamos a encontrarnos
con proteínas conocidas como apoproteínas, que son muy importantes porque darán propiedades a esta lipoproteína.
Existen varios tipos de apoproteínas, algunas tienen función estructural como la ApoAII y ApoB48. Otras tienen la
capacidad de interactuar con receptores de apoproteínas como la ApoB100 y ApoE, funcionando como ligando.
Finalmente, existen las que tienen función coenzimatica como la ApoAI y ApoCII.

2. Complete los siguientes recuadros con la información de sus apuntes.

Lipoproteína Función
Quilomicrones La función de los quilomicrones es la de transportar los triacilgliceroles desde el contenido
Son las menos densas y más
grandes. Al perder TG de la dieta hasta el músculo (depósito energético de uso rápido) y el tejido adiposo (reserva
forman residuos de energética). Poseen un porcentaje de apoproteínas bastante pequeño.
quilomicron. Poseen ApoB
48.
VLDL La función de los VLDL es la misma que la de los quilomicrones, pero cuando no ingerimos
Contienen mayoritariamente alimentos. Son sinterizados a nivel hepático y son muy importantes porque son precursoras
TG. Poseen la ApoB 100.
de LDL.

LDL Transportan el colesterol necesario para distintas funciones celulares. Conocido

comúnmente como colesterol malo.

HDL
Recibe colesterol desde tejidos
periféricos, macrófagos y de
los VLDL y LDL.
Retira el exceso de colesterol de las membranas celulares. Permite devolver el colesterol de
los tejidos periféricos hacia el hígado, para la excreción de colesterol vía sales biliares. Alto
porcentaje de apoproteínas. Ayuda a la maduración de lipoproteínas.

pág. 39
 3. Complete los rangos de un perfil lipídico normal. ¿Por qué es tan variable el rango de LDL? ¿Por qué tener HDL
bajo se consideraría una dislipidemia? ¿Cuáles son las funciones protectoras del HDL?

Perfil lipídico
Molécula Rango
Colesterol total < 200 mg/dL
Triglicéridos < 150 mg/dL
HDL colesterol > 50 mg/dL♀
> 40mg/dL♂
LDL colesterol < 130 mg/dL

El rango de LDL es variable y va a depender del riesgo cardiovascular de la persona. Cualquier nivel de LDL > 100 sería
aterogénico, pero la meta debe establecerse en base al riesgo cardiovascular. A mayor riesgo cardiovascular, más agresiva
debiese ser la terapia para manejar la dislipidemia. En el manejo de la dislipidemia el elemento central tiene que ver con
bajar los niveles de LDL, podemos tener objetivos secundarios asociados a mejorar los niveles de HDL, pero bajar el nivel
de LDL es lo central. El HDL participa en la vía reversa del transporte del colesterol y su función se basa en mover los
excesos de colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado. Esta lipoproteína tiene funciones cardioprotectoras ya
que actúa como antiinflamatorio sobre el endotelio favoreciendo la proliferación de células epiteliales, lo que inhibe
fenómenos de agregación plaquetaria.

4. Describa el o los mecanismos de acción de los siguientes tratamientos utilizados para el manejo de las
dislipidemias.

Tipo de fármaco Características

Estatinas Son inhibidores de la HMG-CoA reductasa que está expresada en el hígado. ↓ Síntesis de
colesterol, ↑ LDLR y ↑ depuración del LDL. Menor disponibilidad de colesterol hepático:
↓ TGC y ↑ HDL. └ Capacidad para ↓ LDL 30-60% y TG 10-30%, ↑ HDL 5-15%. Tiene
efectos pleotrópicos. En orden decreciente, su potencia terapéutica máxima corresponde
a: Rosuvastatina, Atorvastatina, Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina y Fluvastatina.
Fibratos Disminuyen la secreción y aumentan el catabolismo de ácidos grasos. Útiles para corregir
valores de TAG elevados o dislipidemias mixtas. ↑ Síntesis de HDL (5-20%). ↓ LDL (5-
15%). ↓ TG (20-40%). Gemfibrozilo, Fenofibrato: mayor eficacia sobre TG (20% a 30%) y
HDL (5% a 10%). Bezafibrato, Ciprofibrato: mejor efecto sobre LDL.
Resinas Interrumpen la circulación enterohepática del colesterol. Ejemplo: colestiramina.
Derivados del ácido Inhiben la movilización periférica del ácido graso. Ejemplo: Acipimox.
nicotínico

Ácidos grasos ω-3 ↓ Síntesis y secreción de VLDL. Aceleran el catabolismo de triglicéridos. Efecto sobre LDL
y HDL no es significativo, siendo especialmente útiles en reducir TGC. Dosis: altas, > 4
g/día, para lograr su efecto de disminuir TGC. Pueden ser usados en combinación con
estatinas.

pág. 40
 Ezetimibe Inhibidor de la absorción del colesterol a nivel intestinal. Inhibe el transportador NPC1L1
de la membrana apical del enterocito encargado de integrar a la célula colesterol libre.
MONOTERAPIA: ↓ TG en 5-10%, sin efecto significativo sobre el HDL. CON ESTATINAS:
↓ LDL en forma significativa.

5. ¿Qué es la ateroesclerosis y cuáles son sus posibles complicaciones? ¿Qué factores de riesgo podría nombrar ud
para desarrollar una placa de ateroma?

Es una patología primaria de arterias elásticas (cómo la aorta, carótida e ilíaca) y de arterias musculares de gran y mediano
calibre (coronarias y poplítea). La aterosclerosis y sus complicaciones son la causa principal de mortalidad (más del 50%)
en occidente. La lesión básica de esta patología es el ateroma o placa fibroadiposa con engrosamiento focal de la íntima
y depósito de lípidos. Se caracteriza por un depósito de lípidos en la íntima con una proliferación combinada de musculo
liso y matriz para producir una plaza fibrosa que sobresale a la luz vascular. Las lesiones tienden a ser focales y en parche,
no afectan toda la circunferencia del vaso. Suelen aparecer en sitios caracterizados por un shear stress endotelial bajo y
oscilatorio, como bifurcaciones y la pared interior de curvaturas y también en zonas con engrosamientos intímales
preexistentes. La velocidad de progresión de la enfermedad es variable, pero suele tardar décadas en desarrollarse las
lesiones ateroescleróticas avanzadas responsables de la enfermedad clínica.

Complicaciones:

Calcificación: en parche o generalizada.

Rotura focal y/o ulceración macroscópica: expone sustancias trombogénicas y pueden desprenderse detritus y embolizar.

Trombosis: Oclusión parcial o total. Puede organizarse incorporándose a la íntima.

Hemorragia: Ruptura de capilares que vascularizan la placa, hematoma y ruptura.

Dilatación aneurismática: media sufre presión o atrofia isquémica.

En los factores de riesgo para desarrollar una placa de ateroma encontramos: hipercolesterolemia, disminución del HDL,
inactividad física, obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, tabaquismo. En todos los
factores de riesgo de desarrollo de placa de ateroma tienen una cosa común que es la disfunción endotelial.

pág. 41
6. Identifique las estructuras que componen una placa de ateroma en el siguiente diagrama. En el recuadro describa
los tipos de placas de ateromas y realice un dibujo de ambas.

pág. 42
 Placa de ateroma Dibujo Característica

Vulnerable Ocluye vaso sanguíneo parcialmente.

Presenta un centro rico en lípidos y
cubierta fibrosa delgada con VSMC,
macrófagos, angiogénesis,
inflamación y fibrosis.

Estable Obstruye el lumen del vaso. Tiene un

centro pobre en lípidos, con cubierta
fibrosa gruesa.

7. Describa el efecto que tiene el LDL-oxidado sobre las células endoteliales, macrófagos y células musculares lisas.

El LDL-oxidado produce en las células endoteliales un efecto citotóxico que terminará con la muerte celular, induce la
disfunción endotelial, actúa como molécula quimioatrayente para macrófagos y liberan factor estimulador de colonias de
macrófagos, induce la expresión de VCAM-1. La importancia del VCAM o moléculas de adhesión en general es que la
primera célula que se mete en la íntima en el paciente que está desarrollando una placa de ateroma es el macrófago, es
un evento temprano en la formación de la placa de ateroma. En monocitos y macrófagos, se sabe que el LDL-oxidado es
un quimioatrayente y en medida que se une a receptores específicos como CD-36, favorece la activación del macrófago y
junto a eso, la síntesis y secreción de citoquinas proinflamatorias. En las células del musculo liso, que son las que
mantienen la matriz extracelular en la íntima, tienen un efecto quimioatrayente, es decir, favorecen el desplazamiento de
células musculares lisas desde la capa media a la íntima para así aumentar la producción de proteínas de matriz como el
colágeno.

8. ¿Cuáles son los tipos de macrófagos que participan en la formación de la placa de ateroma? Nombre
características de cada uno y explique qué debe ocurrir para que una placa estable cambie su fenotipo a
vulnerable.

pág. 43
En la placa de ateroma se encuentran dos fenotipos de macrófagos: M1 y M2. El tipo de placa de ateroma que se
encontrará en los pacientes está muy relacionado con el tipo de célula que se encontraran en los sujetos. En las placas
vulnerables (con cubierta fibrosa delgada) encontramos mayor cantidad de M1 y en placas estables, que obliteran más
(capa fibrosa gruesa) encontramos mayor cantidad de M2. Hay algunas placas de ateroma que nacen como placas estables
(con cubierta fibrosa gruesa), en la medida que se infiltran muchos macrófagos que se diferencian a M2. Hay otras placas
que nacen como placas vulnerables y también hay algunas placas que nacen como estables, pero evolucionan hacia las
placas vulnerables. Esto tiene que ver con un cambio, y en como los M2 favorecen los fenómenos fibróticos ya que
expresan TGF-β, TGF, TIMPS. Los M1 son grandes productores de EROs, de citoquinas pro-inflamatorias y también son los
grandes productores de MMPs. En la placa estable hay grandes cantidades de colágeno, el cual se relaciona con el
macrófago M2. Si eventualmente cambia de M2 a M1, aumenta la producción de metaloproteinasas y por lo tanto, el
colágeno empieza a disminuir. Es por eso que la cubierta fibrosa empieza a adelgazarse. Y se pasa de tener una placa
estable a tener una placa vulnerable. El fenotipo de M2 a M1 cambia y eso se sabe cuando la placa empieza a infiltrarse
con linfocitos Th1. Hoy en día la célula maligna asociada a la progresión de la placa es el LTh1, ya que la llegada de los LTh1
inducen paso de M2 a M1. Cuando llegan los linfocitos T helper de clase 1 comienzan a inducir una polarización hacia el
otro lado, paso de los macrófagos M2 a M1, ahí es donde se empieza a adelgazarse la cubierta. Lo que determina la llegada
de los LTh1 es la expresión de VCAM-1 por parte del endotelio en esa placa.

9. Explique el fenómeno de aterotrombosis e indique cómo la presencia de una placa de ateroma aumenta el riesgo
de desarrollar un trombo.

La aterotrombosis, suele asociarse a la ruptura de placa, pero puede haber aterotrombosis sin ruptura de placa, y sin
discontinuidad incluso del epitelio, por efecto del shear stress. El endotelio asociado a la placa es un endotelio
disfuncional, por lo tanto, la producción de NO va a ser baja (menos biodisponibilidad), la producción de PGI2 va a ser
baja, (ambas moléculas tenían un efecto antiagregante plaquetario). Por la actividad de la NADPH oxidasa y la oxidación
de BH4 (se desacopla la NOS). Luego, por la afinidad del anión superóxido por el NO, lo consume. Es por esto que se habla
de una baja cantidad en contexto disfuncional. La baja cantidad normal, está aún más disminuida. Una vez activadas las
plaquetas, se exponen a una superficie procoagulante y empiezan a liberar sus gránulos, que siguen atrayendo plaquetas
y generan sustrato para que se vayan activando las proteínas de la coagulación. Sin embargo, el mayor número de eventos
trombóticos asociados a placas de ateroma, tienen que ver con accidentes de placa (ruptura). Entonces, cuando se rompe
la placa de ateroma, va a haber activación plaquetaria, porque se expone el colágeno (de la cubierta fibrosa, que está
formada principalmente por colágeno). Luego, se forma el tapón plaquetario, mediado por el facto de Von Willebrand;
hay exposición del factor tisular, que tiene que ver con macrófagos y fibroblastos dentro de la placa. Finalmente, si hay
exposición del factor tisular hay activación de la cascada de coagulación por vía extrínseca, pero como también hay
exposición de colágeno, también hay activación de la cascada de la coagulación por vía intrínseca: La primera proteína
que se activa de la vía intrínseca es el factor XII (Hageman). La primera proteína que se activa de la vía extrínseca es el
factor VII (proconvertina).

10. Respecto a la prevención de la ruptura de la placa, indique intervenciones terapéuticas que permitan su
estabilización y eviten factores gatillantes de ruptura.

Para prevenir la ruptura de la placa, primero hay que estabilizarla; revirtiendo la dislipidemia, manejar factores
de riesgo, acondicionamiento físico y disminuir el factor inflamatorio en la placa. También hay que evitar factores

pág. 44
gatillantes de ruptura, como bloqueo de receptores beta- adrenérgicos, ejercicio regular, supresión del tabaco y los
inhibidores de la ECA.

Absorción de lípidos a nivel intestinal:

- El colesterol se absorbe por el transportador NPC1L1. El colesterol se acumula en el enterocito junto con el proveniente de vías endógenas. Es
esterificado dentro de la célula y de esta forma, incorporado al QM. Los excesos absorbidos de colesterol pueden devolverse al lumen intestinal
por las ABCG5/G8.
- Los acidos grasos son metabolizados por lipasas y absorbidos dependiendo del largo de su cadena: los de cadena corta se absorben por
difusión, lo de cadena media y larga por los transportadores CD36 y FATP4. Al ingresar al enterocito forman TG y estos luego son empaquetados
junto con el colesterol y fosfolípidos en los QM.

En el intestino la MTTP agrega la apoproteína B48 a los QM y forma la lipoproteína con los productos absorbidos.

Del intestino sale el QL, pasa al torrente sanguíneo y linfático y pierde componentes en el camino (al ser atacados por las LPL). La ApoC de los
QM es fundamental para la interacción con las LPLs. Los remanentes formados de QM se devuelven al hígado y ahí es incorporado vía ApoE.
Del hígado sale el VLDL, que al perder TG forma el ILD y LDL.
Finalmente, todo el colesterol producido por las células es incorporado en las HDL, el HDL llega al hígado vía receptores scavenger y así, permite
eliminar por la bilis los excesos de colesterol. CTEP y LCAT son dos enzimas de las HDL, la primera regula el tamaño de las lipoproteínas
(transfiere colesterol del VLDL y QM al HDL) y la segunda esterifica el colesterol de la HDL.

El colesterol en el hígado es secretado por las ABCG5/G8 al canalículo biliar y así eliminado por la bilis. Esta vía de eliminación tiene regulación
con la insulina. De esta forma, cuando la insulina actúa sobre el receptor, mantiene al factor de transcripción FoxO1 fosforilado e inactivo. En
pacientes insulinorresistentes, la FoxO1 se activa, aumenta la expresión de los transportadores de colesterol y genera una bilis rica en colesterol
y litogénica.

pág. 45