HIPERTENSIÓN PULMONAR

EN PEDIATRÍA.

TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO.

Begoña Feal Cortizas

Servicio de Farmacia C.H.U.A.C.
Grupo Español de Farmacia Pediátrica
 HIPERTENSIÓN PULMONAR:
generalidades
 ENFERMEDAD RARA
RARA. Aparece
A a cualquier
l i edad.
d d Afecta
Af a
hombre y mujeres, algo más a mujeres.

 Problema de salud complejo: incremento anómalo en la presión

de las arterias que conducen la sangre del corazón al pulmón.

 Afecta a pequeñas arterias pulmonares: estrechamiento, debido

al elevado tono, remodelación estructural de la pared de los
vasos, obstrucción intraluminal y descenso en la superficie
vascular

 Síntomas: vasoconstricción, hipertrofia

p del músculo liso en arterias
pulmonares, hipertrofia ventricular derecha y dilatación,
incremento en la presión arterial pulmonar.
 HPA: LA LOCALIZACIÓN DEL PROBLEMA ES EL
MISMO EN EL
the Problem is the Same in Both Children and
NIÑO QUE EN EL ADULTO
Adults

Pre-capillary

Pulmonary
P l Left
L ft
Artery Atrium

Right
Atrium
Left
V
Ventricle
i l
Right
Ventricle
 HP: definiciones
V l
Valores en HP V l
Valores normales
l
Presión arterial >25 mm Hg en reposo 12-15 mmHg
pulmonar
PCWPm, LAPm or ≤ 15 mm Hg ≤ 15 mm Hg;
LVEDP
es ó cap
Presión capilar
a
pulmonar normal
PVRI >240 dynes·s·m2·cm-5 <160 dynes·s·m2·cm-5
Incremento en la
resistencia vascular
periférica

Definición igual en adultos que en niños

Determinado por cateterismo cardíaco derecho
 CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008)

1.- Hipertensión Arterial Pulmonar

1.1 Idiopática
1 2 Hereditaria
1.2- H dit i
1.3 Inducida por fármacos y toxinas
1.4 Asociada HAPA (enf tejido conectivo, VIH, Hipertensión portal,
cardiopatía
di tí congénita,esquistosomiasis,
é it i t i i anemia i h
hemolítica
líti crónica)
ó i )
1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
1´.- Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis
capilar pulmonar

2 - HP causada por cardiopatía izquierda: disfunción sistólica

2.- sistólica, diastólica
diastólica,
enfermedad valvular

3 HP por enfermedades
3.- f d d pulmonares
l y/o i EPOC, enf
/ hipoxemia:
hi
pulmonar intesticial, otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos
restrictivos y obstructivos, trastorno respiratorio del sueño, trastornos de
hi
hipoventilación
til ió alveolar,
l l exposición
i ió crónica
ó i a altitud,
ltit d anomalías
lí d dell d
desarrollo
ll
 CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008)

4.- HP Tromboembólica crónica

5.- HP con mecanismos poco claros o multifactoriales:

desordenes hematológicos (mieloproliferativos, esplenectomía),
desordenes sistémicos (sarcoidosis
(sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células
de Langerhans, linfanguileiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis),
desórdenes metabólicos (enf almacenamienot de glucógeno,
Gaucher trasntornos tiroideos),
Gaucher, tiroideos) Otros (obstrucción tumoral
tumoral,
mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal crónica con diálisis)

Condiciones únicas en niños:

Hernia diafragmática congénita y displasia broncopulmonar
 Clasificación de HP
Cl
Clase I No limitación
N li it ió para lla actividad
ti id d fí
física.
i L
La actividad
ti id d fí
física
i h habitual
bit l no
produce disnea no fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope
Clase II Ligera limitación a la actividad física. Bien en reposo. La actividad
física habitual produce disnea o fatiga, dolor torácico o presíncope

Clase III Limitación marcada de la actividad física. Bien en reposo.

p Actividad
menor a la habitual: disnea o fatiga excesiva, dolor torácico o
presíncope
Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física
física. Signos de
insuficiencia cardíaca derecha. Disnea y/o fatiga en reposo.

Clase funcional de la OMS.

Herramienta clásica para evaluar la mejoría o deterioro de los pacientes
Inconveniente: marcado componente subjetivo,
subjetivo gran variabilidad
interobservadores.
 PREVALENCIA/INCIDENCIA
ADULTOS NIÑOS
IDIOPÁTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPÁTICA 40%
ENF INFLAMATORIA 15% ENF CARDÍACA CONGÉNITA 50%
ENF CARDÍACA CONGÉNITA 11%
HIPERTENSIÓN PORTAL 10%
ANOREXÍGENOS 9%
VIH 6%

 La verdadera incidencia es desconocida

 Relación mujer/hombre = 1,9 (adultos y niños)
 Registro
R i t ffrancés:
é 15 casos/millón
/ illó adultos/año
d lt / ñ
 Niños: entre 3,7 - 5 casos por millón de niños
 UK: IPAH 0
0,48
48 casos/millón niños /año
INFRADIAGNOSTICADA????
MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP
 MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

Antagonistas - +
receptores +
endotelina NO exógeno
Fosfodiesterasa
Ti
Tipo-5
5 Derivados
D i d
prostaciclina

-
Inhibidores de
Fosfodiesterasa -5
 ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

TERAPIA INICIAL
Recomendac/Evidencia CF II OMS CF III OMS CF IV OMS
Ambrisentan Ambrisentan Epoprostenol iv
Bosentan Bosentan
Sildenafilo Sildenafilo
I-A Epoprostenol iv,
iv
Iloprost ih

Tadalafilo Tadalafilo Ambrisentan

Treprostinil sc, ih Bosentan
Sildenafilo,
Tadalafilo,
I-B Iloprost ih, iv,
Treprostinil
sc,iv,ih
Tto combinado
inicial
Iloprost iv
IIa-C Treprostinil iv
IIb-B Beraprost
ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

Respuesta Clínica inadecuada

Terapia de combinación secuencial (IIa-B)

ARE

PROSTANOIDES IFD-5

Respuesta Clínica inadecuada

Septostomía auricular con balón (I-C), y/o trasplante pulmonar

 PRONOSTICO Determinantes del  PRONOSTICO
pronóstico
No Insuficiencia cardíaca Si
del VD
Lento Velocidad de Rápido
progresión síntomas
No Síncope Sí
I,II Clase Funcional OMS IV
Más largo Test marcha 6 min Más corto
Consumo pico O2 > Prueba ejercicio Consumo pico O2 <
15 L/ i /K
15mL/min/Kg cardiopulmonar
di l 12 L/ i /K
12mL/min/Kg
Normal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en
aumento
Sin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico

PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg e

IC≥2,5L/min/m2 IC≤2L/min/m2
 PRONOSTICO Determinantes del  PRONOSTICO
pronóstico
No Insuficiencia cardíaca Si
del VD
Lento Velocidad de Rápido
progresión síntomas
No Síncope Sí
I,II TRATAMIENTO
Clase Funcional OMS IV
Más largo Test FARMACOLÓGCIO
marcha 6 min Más corto
Consumo pico O2 > Prueba ejercicio Consumo pico O2 <
15 L/ i /K
15mL/min/Kg cardiopulmonar
di l 12 L/ i /K
12mL/min/Kg
Normal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en
aumento
Sin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico

PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg e

IC≥2,5L/min/m2 IC≤2L/min/m2
ABORDAJE TERAPÉUTICO

 O2 nocturno si episodios de síncope

 Inmunización frente a gripe, pneumococo, VRS
 Precaución si infección respiratoria  induce hipoxia
y agrava HP
 Tratar deshidratación durante episodios
p de infección
 Anticoagulación: no de rutina  individualizar
 Diuréticos: solo en pacientes con fallo cardíaco derecho
 Descongestivos tipo pseudoefedrina: contraindicado
 Evitar embarazos (adolescentes), deportes competición
 ABORDAJE TERAPÉUTICO
(en pacientes respondedores
al test de vasoreactividad)

 Pacientes
P i t adultos:
d lt solamente
l t 10%

pediátricos 40% → ¿¿
 Pacientes p ¿¿criterios para
p evaluar
la respuesta aguda??
 Nifedipino: dosis de inicio: 0,2-0,3 mg/Kg/8h

 Diltiazem: dosis pediátrica no establecida. Dosis extrapolada

de adultos. Los niños toleran mejor dosis elevadas que los
adultos
 ABORDAJE TERAPEUTICO: TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Antagonistas - +
receptores +
endotelina NO exógeno
Fosfodiesterasa
Ti
Tipo-5
5 Derivados
D i d
prostaciclina

-
Inhibidores de
Fosfodiesterasa -5
 ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA
ENDOTELINA (ARE)
PARAMETRO BOSENTAN AMBRISENTAN
Selectividad ETA:ETB 30:1 4000:1
Dosis diaria 2 mg/kg/12 h No establecida
Escalado de dosis Si Si
Biodisponibilidad 50% Elevada
T max 35h
3-5 1733h
1,7-3,3
Metabolismo Hepático (CYP) Hepático
(glucuronidación)
Interacciones Sildenafilo, Ciclosporina (reducir
significativas glibenclamida, dosis)
warfarina, ciclosporina*,
anticonceptivos

Autorización pediátrica Si, > 2 años No

*contraindicado
 ARE: BOSENTAN
 Experiencia pediátrica. Clase funcional II y III
 Aprobado
A b d en E
Europa: EC niños
iñ mejora
j lla supervivencia
i i
comparada con controles históricos

 Mejora clase funcional, tolerancia al ejercicio, hemodinámica y

enlentece el deterioro clínico

 Presentación de 32 mg fraccionable → NO en España (10/11)

 EC FUTURE 1: la exposición a bosentan alcanza una meseta a
dosis inferiores en niños vs adultos.
Dosis> 2 mg/kg, no ↑ niveles plasmáticos

 VENTAJAS: Buena tolerancia. Menor Incidencia de alteraciones

hepáticas que adultos: 2,7% vs 7,8% . Vía oral. Autorizado en
pediatría
 BOSENTAN: seguimiento farmacoterapéutico
 Efectividad: mejora capacidad ejercicio (PM6M), clase
funcional OMS
OMS, grado de disnea

 Seguridad:
 Función Hepática: evaluación periódica de
aminotrasferasas (11% pacientes)
 Síntomas de daño hepático: náuseas
náuseas, vómitos
vómitos, fiebre
fiebre,
dolor abdominal, ictericia y letargia
 Niveles de Hemoglobina (3-6%
(3 6% pacientes)

 Interacciones:
 Cpl
C l ciclosporina
i l i ↓ 50%,
0% y C Cpll b
bosentán
á ↑ 30 veces
 Sildenafilo: ↑ Bosentán y ↓ sildenafilo
 Antirretrovirales,
Antirretrovirales warfarina
warfarina, anticonceptivos
anticonceptivos, tadalafilo
tadalafilo,
gliburida y glibenclamida
 ARE: AMBRISENTAN
 Antagonista selectivo de ETA
 Autorizado en HAP II y III, HAPI, y asociada a enf
tejido conectivo

 Ventajas: bien tolerado, con menor riesgo de alteración

en transaminasas, sin interacciones clínicamente
relevantes. Una dosis/día: 5-10 mg/día

 Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 años

debido a falta de datos de seguridad y eficacia

 Dispone de un Plan Investigación Pediátrica: ?

 IHPA, FHPA, e HP asociada DICIEMBRE
 HP en niños 1-18 años 2016
 Presentación en Polvo Seco, comp de 2,5 mg
AMBRISENTAN
 IFD5: SILDENAFILO
 EMEA, MARZO 2011: autorizada en HPA en pacientes de 1-
17 años. Mostró mejora en capacidad al ejercicio o
hemodinámica pulmonar en pacientes con HPAI e HP
asociada a enfermedad cardíaca congénita.

 Plan Investigación Pediátrica:

 Población:
 nacimiento
i i t a < 1 mes (HP persistente en el neonato)
?
 De 1 mes a < 18 años
DICIEMBRE
 Presentaciones de sildenafilo a estudio:
2013
 Comprimidos para niños ≥ 6 años
 Polvo para suspensión oral en < 6 años
 Solución para inyección 0,8 mg/mL
 SILDENAFILO: Seguimiento farmacoterapeútico
 Efectividad: Niños 1-17 años mejora en capacidad para el
ejercicio o hemodinámica pulmonar en IHPA y asociada a
cardiopatía congénita.
 PM6M,
PM6M Clase funcional
funcional, grado de disnea

 Seguridad: efectos adversos ≈ adultos: rubor facial,

eritema,
it cefalea,
f l i
insomnio,
i alteraciones
lt i visuales
i l

 Interacciones: metabolizado por P450

 Ritonavir, saquinavir:  C pl Sildenafilo (contraindicado)
 Nitratos y nitroglicerina (contraindicado)
 Bosentan:  AUC bosentan y  AUC sildenafilo
 Doxazosina, alfuzosina, terazosina: hipotensión
 Ketoconazol,
K t l it
itraconazoll eritromicina,
it i i claritromicina,
l it i i llopinavir
i i:
 niveles sildenafilo
DOSIS
SILDENAFILO
• Inicio: 0,25
0 25-0
0,5
5 mg/kg/8h
mg/kg/8h.Máximo:
Máximo: 2mg/kg/8h
2mg/kg/8h.
• ≤ 20 Kg: 10 mg /8h
• > 20 Kg: 20 mg/8 h

 Tratamiento de 1ª línea. Experiencia en niños con HPA

de + 10 años, en postoperados con fracaso en la
retirada del NO
AJAS
VENTA

 Buena tolerancia, vía oral, autorizado en niños, coste

 Ficha
Fi h Té
Técnica:
i d
descripción
i ió d de lla preparación
ió dde lla
suspensón oral extemporánea, a partir de Revatio 20
mg + Ora-Sweet
Ora Sweet + Ora-Plus
Ora Plus.
 IFD5: TADALAFILO
 En el EC se incluyeron pacientes de al menos 12 años,
pero la edad media fue de 54 ± 15. No se indican
datos de niños.

 Ventaja: 1 dosis al día

 Inconveniente: No hay datos en pediatría
 Plan Investigación Pediátrica:
 Población: ?
 nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato)
 De 6 meses a < 18 años ((HPA)) MARZO
 Presentaciones de tadalafilo a estudio: 2020
 Comprimidos, suspensión oral
 PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 1er medicamento disponible para HP
 1ª línea en HPA severa, CF IV (nivel evidencia A)

 Tratamiento iv de larga duración de HPP, CF III y IV.

INDICACIÓN

 Niños: se dispone de información limitada

 1996, Barst: la adm iv es al menos tan efectiva en niños vs adultos

NCIA

en: supervivencia,
p p
parámetros hemodinámicos y síntomas.
EVIDEN

Resultados confirmados por Haworth en HPI, HAPA- Cardiopatía

con seguimiento de 3 años. Young y col: supervivencia en niños
tratados a los 10 años=
años 61%.
 PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 T ½= 3-5 min. Si interrupción administración, efecto=30 min
 Adm en p
perfusión iv continua p
por vía central ((bomba))
RÍSTICAS

 Reconstitución cada 12 h, ó 24 h si bomba de frío

CARACTER

 Búsqueda de dosis individualizada.

Inicio=2ng/kg/min Ajuste según: persistencia, recurrencia o
empeoramiento de síntomas,
síntomas o efectos adversos
adversos.
C

 Dosis óptima en niños ↑ adulto

 Adm por bomba portátil de infusión contínua
NTES

 Catéter central: riesgo infecciones, sépsis, trombosis

CONVENIEN

 Desarrollo de tolerancia → escalada de dosis

 Interrupción repentina: HP rebote

rebote, síncope
síncope, muerte
muerte.
INC

 Coste elevado (medicamento + cartuchos bomba)

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 Interacciones:
 Digoxina: puede incrementar los niveles plasmáticos
 AINEs y otros antiagregantes plaquetarios: epoprostenol
puede incrementar el riesgo de sangrado

EFECTOS ADVERSOS Hipotensión 13-27%

Dolor torácico 11-67% Dolor abdominal 5-27%
Hipercalcemia 48% Diarrea 37 50%
37-50%
Rubor facial 23-58% Sépsis 14%
Artritis 52% IAM 4%
Pérdida apetito 25-66% Hemorragia 11-19%
Dolor mandibular 54-75% ACV 4%
Mialgia 44% Trombocitopenia 2%
 PROSTANOIDES: ILOPROST
 Análogo estable de prostaciclina
CAS

 T½
½= 20
20-30
30 minutos
minutos.
CTERÍSTIC

 Vía inhalada e iv (no autorizado Europa, EEUU)

CARAC

 Dosis: 2,5-5 mcg/sesión de inhalación.

 Pauta: 6-9 inhalaciones/día

 HPP, CF III, para mejorar la capacidad para realizar

CIÓN

ejercicio
j i i fí físico
i y llos síntomas
í t
INDICAC

 Niños: se dispone de información limitada

NIENTES

 Falta de cumplimiento,
p ,ppoca experiencia
p p
pediátrica,,
INCONVEN

coste
 PROSTANOIDES: ILOPROST
 2008, Ivy y col: proporcionan datos de eficacia y seguridad
niños, ↓ la PAP media
en niños media, pero tiene efecto broncoconstrictor.
A los 6 meses:
EVIDENCIA

 35% pacientes mejoran clase funcional

 15% pacientes disminuyeron CF
 50% pacientes sin cambios
 8 niños (36%) interrumpen el tratamiento por reactividad,
deterioro o muerte

 Efectos adversos: hipotensión 11%, cefalea 30%,

vasodilatación 27%, tos 39%

 Interacciones:
 Vasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efecto
 Antiagregantes plaquetarios → riesgo hemorragia
 PROSTANOIDES: TREPROSTINIL
 Análogo estable de la prostaciclina
ERISTICAS

 Acción vasodilatadora y antiagregante similar a

epoprostenol, pero mayor estabilidad. T ½= 2-4 h
CARACTE

 Adm vía sc continua, mediante bomba

 Dosis inicio: 2 ng/kg/min
ng/kg/min, incrementando de 2 en 2 hasta
dosis efectiva

 Efectos adversos: dolor en lugar de inserción 39-85% (8% de

pacientes tienen que suspender el tto),
diarrea 25%, náuseas
22%, dolor mandibular 13%, cefalea 27%

 Interacciones:
 Ninguna relevante
 PROSTANOIDES: TREPROSTINIL
 2007, Ivy y cols; 2009 Levy y cols: estudio no controlado con
NCIA

pequeño nº n pacientes: evidencia preliminar que niños con

EVIDEN

HPA pueden cambiar a treprostinil sc, desde de epoprostenol

IV, o tratamiento vasodilatador oral

 Ventajas:
 Administración sc continua mediante bomba de pequeño tamaño
 Libertad de movimientos

 Inconvenientes:
 Medicamento extranjero,
j , autorizado p
por FDA en HP CF II a IV,, en
infusión continua iv ó sc
 Coste elevado
 Muy poca experiencia en niños
 Vía iv: incidencia infecciones > epoprostenol
 ARE
PG
Efecto sinérgico, al actuar
IFD5 sobre las 3 vías implicadas en la
disfunción endotelial del vaso
pulmonar

TERAPIA COMBINADA

CUANDO QUE COMBINACIÓN??

Ó

• Se ha estudiado:
DETERIORO CLÍNICO,
CLÍNICO • IFD5+
IFD5 ARE
El momento óptimo….. • IFD5+Prostaciclina
No se ha establecido • ARE +Prostaciclina
• IFD5+ARE+Prostaciclina
• Eficacia y seguridad no establecida

Sildenafilo + Epoprostenol: sinergia

? Sildenafilo + Bosentan: ↓ 50% sildenafilo

 LIMITACIONES EN LA HP PEDIATRICA

 Población heterogénea
 Pequeño
q número de p
pacientes en cada centro

 Carencia de parámetros fiables en niños para evaluar el curso

clínico de la enfermedad y la respuesta
p al tratamiento (p
(p.ejj no es
posible realizar PM6M en < 5-6 años)

 Tratamientos basados en experiencias

p con p
pocos p
pacientes y
extrapolación de datos en adultos

 Falta de recursos p
para colaboración coordinada entre centros

 Carencia de bases de datos centralizadas

 Falta de infraestructura para realizar EC multicéntricos
 NUEVAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO en investigación

 Medicamentos antiangiogénicos: bevacizumab, sunitinib,

sorafenib, imatinib

 Inhibidores del receptor de la serotonina

 Péptido intestinal vasoactivo: EC fase III
 Inhibición de la Rho-kinasa: fasudil (animales)
 Inhibición Tromboxano A2: terbogrel (animales)
 Agonistas de Guanilato Ciclasa: riociguat (EC)
 Estatinas: fluvastatina, simvastatina (animales)
 Inhibición factores de crecimiento: imatinib (EC)

NO HAY DATOS EN PEDIATRÍA… PERO SUPONEN UNA

ESPERANZA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HP PEDIÁTRICA
 RESUMEN
MEDICAMENTO VIA DOSIS AUTORIZACIÓN COSTE
ADM PEDIATRICA /MES
SILDENAFILO OR 0,5-0,5 SI 498
mg/kg/8h
↑↑ 2 mg/kg/8h

TADALAFILO OR ?? NO 520
Adultos: 20
mg/12 h

BOSENTAN OR 2 mg/kg/12h SI 2230

AMBRISENTAN OR 5 mg/día NO 1034

EPOPROSTENO IV 2-4
2 4 ng/kg/mn NO 7080
↑↑ 50-80
L
ILOPROST IH 6 inh/día NO 2814
TREPROSTINIL SC 2,5 mg/mes NO 7850-
200 mg/mes
18400
¡ gracias
g p
por vuestra atención!