TEMA 4: ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE PROTEÍNAS

1. INTRODUCCIÓN
Una proteína se sintetiza en los ribosomas en forma lineal, con una secuencia de aas que está codificada en
el ADN. A medida que se va formando, la proteína se pliega, adoptando una estructura tridimensional: la
proteína funcional (proteína nativa).
Esta conformación está determinada por las interacciones entre su secuencia de aas y el ambiente acuoso
de la célula (con sus condiciones de pH, fuerza iónica y temperatura), de manera que se alcance la máxima
estabilidad de la molécula y el mínimo de energía libre.
Para cada secuencia (estructura primaria) sólo existe una conformación (estructura tridimensional)
favorecida.
2. NIVELES ESTRUCTURALES DE UNA PROTEÍNA

3. ESTRUCTURAS SECUNDARIAS
El esqueleto de una proteína es una secuencia ligada de planos rígidos. Dependiendo de los valores de ψ y
Φ, adoptará una conformación diferente. Si estos ángulos tienen valores repetitivos en un segmento de la
proteína, se obtienen estructuras secundarias regulares. Las más frecuentes son alfa-hélice, hoja plegada-
beta, hélice del colágeno, giros beta y giros gamma. Si no adopta valores repetitivos, la estructura es al azar.
3.1 HÉLICE ALFA
Se produce cuando en un segmento de una proteína los ángulos ψ y Φ se mantienen constantes. El esqueleto
polipeptídico se enrolla hacia la derecha alrededor de un eje imaginario, y los grupos R de los residuos
sobresalen perpendiculares al eje de la hélice. Esta distribución produce el mínimo de interacciones estéricas
entre grupos R, que pueden ser
voluminosos. Por cada vuelta hay 3.6
residuos. La estructura se repite cada 5
vueltas (5x3=18).

La hélice alfa se estabiliza por la formación

de puentes de hidrógeno entre el oxígeno
carbonílico del residuo i el -NH- del i+4.
Todos los enlaces peptídicos participan en
la formación de la hélice y cada vuelta está
unida a las adyacentes por 3 o 4 puentes
de H. Todos los enlaces de H apuntan en la
misma dirección.

Los radicales (R) afectan a la estabilidad:

o Grupos cargados: desestabilizan si cargas del mismo signo están próximas, por su repulsión
electrostáticas. Cargas opuestas, estabilizan.
o Grupos muy voluminosos: si están próximos desestabilizan por impedimentos estéricos.
o Grupos aromáticos: si están próximos estabilizan por interacciones hidrofóbicas.
o Prolina (Pro): no posee -NH- capaz de formar enlace de H por lo que no permite la formación de esta
estructura.
o Glicerina (Gly): tiene más flexibilidad que los otros aas, y no suele estar en las alfa-hélices.
En proteínas globulares suele tener de 4 a 36 aas, es decir, de 1 a 10 vueltas. En proteínas fibrosas puede
abarcar toda su longitud.
3.2 HÉLICE DE COLÁGENO
Es una hélice levógira, con 3,3 aas por vuelta. Sólo está presente en el colágeno, que
es la proteína más abundante de los mamíferos. En consecuencia, de una secuencia
Gly-X-Pro o Gly-X-4-OH-Pro. En X es frecuente Lys y OH-Lys. Se estabiliza por la
repulsión estérica de los anillos de Pro, que alcanzan su máxima separación en esta
hélice.
3.3 HOJA PLEGADA BETA

El esqueleto de las cadenas polipeptídicas plegadas en

zigzag se dispone de manera adyacente. Se estabiliza por
puentes de H entre enlaces peptídicos de esos segmentos
contiguos. Los grupos R de los distintos aas quedan
perpendiculares al plano que define la hoja, de forma
alternante por encima y por debajo.
Hoja plegada beta paralela:
Las cadenas polipeptídicas adyacentes de una hoja plegada beta pueden ser paralelas (con la misma
orientación) o antiparalelas (con orientaciones opuestas). Los patrones de formación de puentes de
hidrógeno son diferentes.

Hoja plegada beta antiparalela:

La alineación antiparalela es un poco más estable. En proteínas globulares pueden tener de 2 a 22
polipéptidos, con hasta 15 residuos. En fibrosas, toda su longitud se puede plegar en una hoja.
Los grupos R afectan a la estabilidad. Cuando dos o más hojas se encuentran muy empaquetadas (frecuente
en algunas proteínas), los grupos R de los aas de las superficies en contacto deben ser pequeños.
3.4 GIROS BETA
Conectan tramos sucesivos de hélices alfa y/o hoja beta. Forman
un giro de 180º en el que están involucrados 4 residuos, con el
primero formando un puente de H con el cuarto. Como el aa2 el
3 suele aparecer Gly, porque es pequeño y flexible. También Pro.
Suelen estar en la superficie de las proteínas, donde los aa
centrales pueden formar enlaces de H con el agua.

3.5 GIROS GAMMA

Conectan tramos sucesivos de hélices alfa y/o hoja beta. Forman un
giro de 180º en el que están involucrados 3 residuos, con el primero
formando un puente de H con el tercero. El segundo residuo es
prolina. Son menos frecuentes.
3.6 ESTRUCTURAS ALEATORIAS (IRREGULARES O BUCLES)

Cuando un segmento carece de combinación repetitiva de  y , la

estructura resultante no tiene un patrón geométrico. Debido a las
interacciones entre grupos R, a los puentes de S y las interacciones
impuestas por cofactores, se adopta una conformación determinada. Las estructuras irregulares no son
menos ordenadas que las demás, son simplemente más difíciles de describir.
4. ESTRUCTURAS SUPERSECUNDARIAS
Motivos: combinaciones de estructuras secundarias y las conexiones entre ellas, que con frecuencia
desempeñan funciones semejantes en diferentes proteínas.
Dominios: cadenas de +200 aas que se pliegan en regiones compactas que están conectadas entre sí por un
segmento flexible. Con frecuencia cada dominio tiene una función diferente en la proteína.

5. ESTRUCTURA TERCIARIA
Es la estructura tridimensional global de la proteína con una sola cadena.
En las proteínas con estructura globular se combinan distintos tipos de estructura secundaria. Son solubles
en agua. Cumplen muchos papeles en la célula.
En las proteínas con estructura fibrosa domina un único tipo de estructura secundaria. Forman fibras
alargadas y son insolubles en agua. Tienen función estructural.
5.1 FUERZAS QUE ESTABILIZAN LA ESTRUCTURA TERCIARIA

5.2 DESNATURALIZACIÓN- RENATURALIZACIÓN

La desnaturalización es la pérdida de la estructura tridimensional de una proteína conservando la primaria.
La proteína pierde su función.
El agente primordial es el calor, pero también se produce por cambios de pH, tratamiento con disolventes
orgánicos, con compuestos polares como la urea, con reductores de puentes de S como el mercaptoetanol
y detergentes. Todos ellos alteran las interacciones que mantienen la estructura tridimensional.
Su consecuencia es la pérdida de solubilidad. Los aas hidrófobos salen al exterior e interaccionan entre sí
formando agregados que precipitan.

Algunas proteínas globulares desnaturalizadas son capaces de recuperar su estructura y su actividad

biológica si se elimina el agente desnaturalizante. Indica que la información para adoptar la estructura
tridimensional está en la secuencia de aas (este proceso se estudió en un tubo de ensayo, no había otros
facotres).
5.3 PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS
El plegado de una proteína está favorecido energéticamente en
condiciones fisiológicas (AG<0).
Las proteínas se pliegan de forma jerarquizada, con la formación rápida
de estructuras secundarias locales (1), que se unen entre sí para formar
dominios (2) y, finalmente, se ajusta la conformación de los dominios para
obtener la proteína nativa activa (3). Este proceso tarda del orden de ms
a s.

5.4 PROTEÍNAS QUE AYUDAN AL PLEGAMIENTO

El plegamiento espontáneo sólo es válido para un reducido número de
proteínas pequeñas y muy estables. La mayoría, para poder plegarse
requieren ayuda.
Proteínas que ayudan al plegamiento:
o Chaperonas moleculares: interaccionan con polipéptidos
parcialmente plegados, facilitando microentornos en los que pueda tener lugar el plegamiento correcto.
o Proteína disulfuro isomerasa: cataliza la formación de enlaces disulfuro entre los residuos de Cys
correctos.
o Péptido prolil cis-trans isomerasa: cataliza la interconversión entre los isómeros cis y trans de los enlaces
peptídicos en que participa la Pro (sin enzima la isomerización es muy lenta), permitiendo el plegamiento
correcto.
6. ESTRUCTURA CUATERNARIA
Proteínas que tienen más de una cadena polipeptídica, y cada uno de sus polipéptidos es una subunidad. La
unión se realiza con una cierta simetría, y las subunidades ocupan puntos equivalentes geométricamente.
Está estabilizada por fuerzas débiles, de corto alcance, por lo que las superficies en contacto deben ser
complementarias. Es un estado de equilibrio entre asociación-disociación por la acción de factores externos.
Permite los fenómenos de cooperatividad y alosterismo.
7. ASOCIACIÓN SUPRAMOLECULAR
Las moléculas de tropocolágeno se asocian entre sí, mediante enlaces covalentes entre residuos de Lys e
OH-Lys en la posición X. Esto permite formar fibras con gran resistencia a la tensión.

El “desplazamiento” de las moléculas de tropocolágeno en las fibras, da lugar a un patrón estriado cuando s
estudian al microscopio electrónico. Se encuentra en el tejido conjuntivo de tendones, cartílagos, la matriz
de los huesos y la córnea del ojo.