PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTANDAR

PROGRAMA DE ESTABILIDADES ACELERADA, NATURAL Y

SEGUIMIENTO ON GOING
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Elaborado por: Revisado por: Aprobado por: Vigente desde:

1. OBJETIVO: Establecer el procedimiento para realizar estudios de estabilidad por

envejecimiento natural y determinar el comportamiento del producto durante su vida util

2. ALCANCE: Aplica desde la solicitud de las muestras de lotes pilotos y muestras de lotes
industriales para ingreso a estabilidades hasta la emisión de reportes y disposición final
de las muestras.

3. DIRIGIDO A:
Director Técnico: Revisa y evalúa la información obtenida en los estudios de estabilidad
natural cuando se considere necesario.
Coordinador de estabilidades: Planea y coordina el desarrollo de las actividades propias
del área, seguimiento de las normas de estabilidades, revisión de reportes, informes
intermedios y finales de los estudios de estabilidad.
Analista de estabilidades: Desarrolla los análisis de estabilidad natural, realiza el
tratamiento de datos y seguimiento de los estudios de estabilidad natural, así como de la
presentación del informe final del estudio de estabilidad natural.
Auxiliar de estabilidades: Realiza la recepción de las muestras de producto, organiza los
paquetes de muestras, etiqueta e ingresa muestras a las cámaras de estabilidad. Revisa
diariamente los productos que salen de estabilidad y los saca de las cámaras.
Realiza los ensayos físicos establecidos por forma farmacéutica, según el producto y
cuando aplique de acuerdo a las especificaciones. Consigna datos primarios obtenidos
en la bitácora y formato respectivo. Recoge, organiza e incluye en el acta de destrucción
mensual de los productos finalizados una vez terminen los análisis del respectivo periodo.
Mantiene el área organizada con el material limpio disponible para ejecución de nuevos
análisis. Realiza limpieza de las cabinas de estabilidades.

4. DEFINICIONES:
Estabilidad: Intervalo de tiempo comprendido desde la elaboración de un producto hasta
que no cumple con especificaciones.
Estudios de estabilidad por envejecimiento natural: Estudio en que las condiciones de
almacenamiento corresponden con las señaladas en la ICHQ 1A (R2) para la Zona
climática internacional IVa (Caliente Húmedo; Promedio 30°C + 2°C y 65% HR + 5% HR)
y Zona climática internacional IVb (Caliente Húmedo; Promedio 30°C + 2°C y 75% HR +
5% HR), cuando aplique.
Estudios de estabilidad acelerada: Estudios de estabilidad desarrollados bajo
condiciones extremas de almacenamiento (Humedad y/o temperatura elevadas) y se
emplea condiciones de almacenamiento de (40°C+2°C-75% HR +5% HR)
Estabilidad on going: Programa de estudios de estabilidad rutinaria en condiciones de
envejecimiento natural como una manera de establecer la verificación del cumplimiento
de las BPM de los lotes que se encuentran en el mercado.
Tiempo de vida útil tentativo: Tiempo de vida útil determinado en los estudios de
estabilidad acelerada. Es necesario corroborar ese tiempo de vida útil tentativo, con un
análisis de estabilidad por envejecimiento natural.
Tiempo de vida útil: Límite de tiempo en el que un producto conserva sus propiedades
farmacológicas, terapéuticas y calidad microbiológica.
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5. NORMAS GENERALES:
5.1. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA
Los estudios de estabilidad acelerados son aquellos desarrollados bajo condiciones
controladas y extremas de almacenamiento, que permiten determinar un tiempo de vida
útil tentativo para los productos farmacéuticos y/o evidenciar el cumplimiento de los
mismos después de realizado un cambio significativo.

Este tipo de estudio se realiza con el fin de determinar el tiempo de vida útil tentativa de
productos y se aplica cuando:

 Es un producto nuevo y se encuentra en etapa de desarrollo.

 Si se efectúa modificación cualicuantitativa de una formulación.
 Si hay cambio al proceso de manufactura
 Si hay cambio de envase primario y cierre del producto.
 Si hay reproceso o retrabajo de producto.
 Por requerimiento de entidades sanitarias.
 Si se presenta cambio en el tamaño de lote que impliquen modificaciones en los
equipos o en proceso de manufactura.
 Si se presentan cambios o modificaciones que generan variaciones en
especificaciones fisicoquímicas o en el proceso de manufactura.
 Si se realiza cambio de excipientes en la formulación (excepto colorantes,
saborizantes, reguladores del pH])
 Si se realiza cambio en el fabricante del API

Duración del estudio: Se realiza el estudio por un tiempo de 6 meses o 3 meses de

acuerdo a los requerimientos de los procesos y la reglamentación vigente nacional o
internacional (de acuerdo al país que se exporta el producto)

Tiempo de análisis para estabilidad acelerada: Se realizan los análisis del producto a
los 0 meses o es posible tomar los datos de liberación de producto emitidos por el proceso
fisicoquímico, también a los 1, 2, 3, y 6 meses para solicitud de registro sanitario en
Colombia y en exterior

Condiciones de almacenamiento: Las condiciones de almacenamiento para los

productos en estabilidad acelerada están indicadas en norma ICHQ1AR y son: 40°C
+2°Cy 75% HR + 5%HR, cuando el producto así lo permita. Cuando los principios activos
del producto se degradan apreciablemente por incremento en la temperatura y/o humedad
relativa, el estudio de estabilidad se realiza en las condiciones recomendadas por el
laboratorio fabricante, soportándose en la literatura científicamente aceptada (condiciones
especiales)

Numero de lotes en estudio: Para el estudio se emplean de dos a tres lotes, los cuales
deben ser incluidos individualmente a medida que se fabriquen.

Tamaño de la muestra: Se deberá seguir la siguiente información:

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Presentación Cantidad requerida

Cápsulas, tabletas y tabletas 500 unidades
recubiertas
Líquidos 5,7 L
Líquidos en envase para dosificación 1260 g
Soluciones oftálmicas 1,4 L

Con el estudio de estabilidad acelerado en las condiciones anteriormente descritas,

solamente se otorgan como máximo dos (2) años de vida útil, independiente que es
estudio arroje resultados para una vida útil mayor.

Debido a que el enfoque de los estudios de estabilidad es determinar la capacidad de un

producto farmacéutico para conservar a lo largo de la vida útil sus propiedades químicas,
físicas y microbiológicas dentro de límites especificados, estas deben ser consideradas
dentro del estudio, sin embargo, cabe anotar que los resultados de ensayos de estudios
acelerados no son siempre predictivos de cambios físicos.

Antes de iniciar cualquier estudio de estabilidad se debe verificar que el método analítico
a emplear para la valoración del activo se encuentre validada y los métodos analíticos
para la pruebas de disolución y sustancias relacionadas deben ser los que establezca la
farmacopea vigente.

Cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados:

Los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los
siguientes:

 Perdida de más de 5% de concentración del API con respecto al tiempo inicial

(T0).. se puede aplicar otros valores a ciertos productos si se justifica por la
naturaleza de los APIs como los que contienen las vitaminas o algún otro producto
sensible a un envejecimiento acelerado.
 Alteraciones de pH fuera del rango especificado.
 Disminución de la disolución fuera de los límites especificados por farmacopea
(incluyendo las pruebas allí definidas) correspondiente o en la técnica propia.
 Aumento de la concentración de los productos de degradación o sustancias
relacionadas superando los límites establecidos
 Alteraciones en las pruebas físicas del producto (ejemplo: cambio de color,
dureza, precipitaciones, separación de fases)
 Incumplimiento de los límites microbiológicos establecidos.

5.2. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ENVEJECIMIENTO NATURAL

Productos sometidos a estabilidad por envejecimiento natural: Este tipo de estudio

se realiza a productos farmacéuticos que se encuentran en el mercado o en proceso de
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desarrollo con el fin de ratificar la calidad del producto y establecer la vida útil real para
este.

Duración del estudio: Se realiza el estudio por un tiempo que varía desde el tiempo de
vida útil tentativo que tenga el producto hasta un tiempo máximo de 36 meses.

Tiempo de análisis para estabilidad por envejecimiento natural: Se realizan los

análisis del producto a los 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24y 36 meses.

Condiciones de almacenamiento: Las condiciones de almacenamiento para los

productos sólidos o sensibles a la humedad son las indicadas en ICHQ1A (R2)
contemplada en la resolución INVIMA No. DG-100-007-007 para la zona climática
internacional IVa correspondiente a un clima caliente y húmedo (temperatura promedio
30°C + 2°C y humedad relativa promedio 65% HR + 5% HR). Para condiciones de
almacenamiento zona climática internacional IVb corresponde un clima caliente y húmedo
(temperatura promedio 30°C + 2°C y humedad relativa promedio 75% HR + 5% HR), en
la medida que se requiera.

Condiciones de almacenamiento especial de temperatura y/o humedad relativa:

Productos sólidos, líquidos, semisólidos y líquidos, cuyos principios activos sean sensibles
a las condiciones de temperatura y humedad establecidas por la ICHQ1A (R2), serán
estudiados bajo condiciones especiales cuyo almacenamiento se realizara a una
temperatura de 25°C + 2°C y HR de 65% o a una temperatura de 4°Ca 15°C, dependiendo
de los requerimientos oficiales y las necesidades propias del producto sometido a estudios
de estabilidad.

Numero de lotes en estudio: Se deben utilizar los tres primeros lotes comerciales, los
cuales son usados para realizar la transferencia. Investigación y Desarrollo informara
cuales son los tres primeros lotes de transferencia para ingresar a estabilidad.

Tamaño de la muestra: Se deberá seguir la siguiente información:

Presentación Cantidad requerida

Cápsulas, tabletas y tabletas 1500 unidades
recubiertas
Líquidos 15 L
Líquidos en envase para dosificación 2600 g
Soluciones oftálmicas 2.8 L

Antes de iniciar cualquier estudio de estabilidad se debe verificar que el método analítico
a emplear para la valoración del activo se encuentre validada y los métodos analíticos
para la pruebas de disolución y sustancias relacionadas deben ser los que establezca la
farmacopea vigente.

Una vez el producto ha sido registrado, se requerirán estudios de estabilidad adicionales,

siempre que se hay efectuado modificaciones que puedan afectar la estabilidad del
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producto. Algunas de las circunstancias bajo las cuales se podría necesitar adelantar este
tipo de estudios son:

 Si se efectúa modificación cualicuantitativa de una formulación.

 Si hay cambio al proceso de manufactura
 Si hay cambio de envase primario y cierre del producto.
 Si hay reproceso o retrabajo de producto.
 Por requerimiento de entidades sanitarias.
 Si se presenta cambio en el tamaño de lote que impliquen modificaciones en los
equipos o en proceso de manufactura.
 Si se presentan cambios o modificaciones que generan variaciones en
especificaciones fisicoquímicas o en el proceso de manufactura.
 Si se realiza cambio de excipientes en la formulación (excepto colorantes,
saborizantes, reguladores del pH])
 Si se realiza cambio en el fabricante del API

5.3. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ON GOING (PROGRAMA DE SEGUIMIENTO PARA

VERIFICACION DE CUMPLIMIENTO DE LAS BPM)

Después de la obtención del registro sanitario la estabilidad de productos farmacéuticos

terminados debe ser monitoreada de acuerdo con un programa continuo que permita
detectar cambios a niveles de impurezas, valoraciones, disoluciones como otras
características asociadas con la formulación, en el sistema de envase y cierre en el que
es comercializado el producto.

El objetivo del programa de estabilidad de cumplimiento de BPM es monitorear al producto

durante su vida útil y determinar que el producto se pueda mantener dentro de
especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta.

Para ello se someten al estudio y evaluación, muestras de algunos de los lotes

manufacturados de acuerdo al siguiente esquema:

No. De lotes manufacturados por año No. Mínimo de lotes ingresados por año
1 - 50 1
51 – 100 2
101 – 150 3
150 mas 4

6. DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO

6.1. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA Y ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

NATURAL

a. El Coordinador de Estabilidades debe solicitar a Investigación y Desarrollo las muestras

de los lotes pilotos para ingresar a Estabilidad Acelerada y a Producción las muestras de
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producto terminado necesarias para el ingreso a estabilidad natural una vez finalizada la
transferencia del producto.
b. Se debe solicitar al proceso de análisis fisicoquímico el informe de liberación de los lotes
solicitados para ingreso a cámaras.
c. El analista de estabilidades es el encargado de la documentación, después de revisar el
informe de liberación de lote, se deben ingresar las muestras a cámaras.
d. El analista de estabilidades encargado de la documentación debe diligenciar el protocolo
correspondiente a los productos recién ingresados. Los análisis consignados en este
protocolo se adecuan a la forma farmacéutica y a las especificaciones del producto que
ingresa. Debe quedar documentado el método analítico correspondiente, la
especificación y el material de envase primario del medicamento.
e. Las muestras de estabilidad a largo plazo no deben ser retiradas de las cámaras de
estabilidad antes de la fecha de cada muestreo del respectivo estudio.
f. El análisis de muestras de cada periodo de estabilidad acelerada cumplido se debe
realizar como máximo dentro los 7 (siete) días calendario siguientes a la fecha de salida
de las muestras dela cámara de estabilidad.
g. El análisis de muestras de cada periodo de muestreo en estabilidad natural como máximo
debe ser terminado dentro de los treinta días calendario siguiente a la fecha de salida de
cámaras.
h. Los resultados deben ser registrados en el reporte analítico de estabilidades
respectivamente (acelerada o natural) y se deben anexar los certificados de microbiología
(en los tiempos que corresponda)

6.2. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ON GOING (PROGRAMA DE SEGUIMIENTO PARA

VERIFICACION DE CUMPLIMIENTO DE LAS BPM)

a. Solicitar las muestras a Producción.

b. Ingresar las muestras al cuarto de estabilidad zona IVb.
c. Para productos que ingresan a estabilidad por seguimiento de BPM, si se evidencia que
tuvo un cambio en el proceso de manufactura o de equipos de fabricación el objetivo
cambia y deja de ser seguimiento de BPM.