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Artículo de revisión
segundo Virologie et Immunologie Mol eculaires, INRA, Universit e París-Saclay, Jouy-en-Josas, Francia
do Instituto de Biología Integrativa de la CEA celular (I2BC), CNRS, Univ. Paris-Sud, Universit ae París-Saclay, CEDEX Gif-sur-Yvette, Francia
Historia del artículo: nucleótidos extracelulares han sido reconocidos como mediadores importantes de la activación, lo que provocó respuestas múltiples
Recibido el 23 de abril de 2017 Aceptado a través de receptores de membrana plasmática conocidos como receptores P2. receptores P2 comprenden receptores ionotrópicos
el 30 de de junio de 2017 P2X y receptores P2Y acoplados a proteína G. los receptores P2X se expresan en muchos tejidos, en los que están involucrados en
Disponible en línea el 10 de noviembre de 2017 una serie de funciones, incluyendo la transmisión sináptica, la contracción muscular, la agregación plaquetaria, la inflamación, la
activación de macrófagos, la diferenciación y la proliferación, neuropático y dolor inflamatorio. P2X4 es uno de los receptores
palabras clave: purinérgicos más sensibles (a concentraciones nanomolares de ATP), alrededor de mil veces más que el P2X7 arquetípico. P2X4 se
P2X4 expresa ampliamente en las neuronas centrales y periféricas, en la microglía, y también encontrado en diversos tejidos epiteliales y
Purinérgicos señalización células endoteliales. Se localiza en la membrana plasmática, sino también en compartimentos intracelulares. P2X4 se localiza
neuropático dolor ATP preferentemente en los lisosomas, donde es protegida contra la proteolisis por su glicosilación. la concentración de ATP de alta en los
lisosomas no activa P2X4 a pH bajo; P2X4 se activa por intra-lisosomal ATP sólo en su forma tetraanionic completamente disociado,
receptor P2X cuando el pH aumenta hasta 7,4. Por lo tanto, P2X4 está funcionando como un Ca 2 TH canal después de la fusión de los endosomas
tardíos y lisosomas. P2X4 modula los sistemas de neurotransmisores principales y regula las respuestas inducidas por el alcohol en
la microglía. P2X4 es uno de los principales receptores que median en el dolor neuropático. Sin embargo, la regulación positiva
inducida por la lesión de expresión P2X4 depende de género y desempeña un papel clave en la diferencia dolor entre machos y
hembras. P2X4 también está implicada en la inflamación. ATP extracelular ser un pro-in molécula inflamatoria, P2X4 pueden
desencadenar la inflamación en respuesta a la alta la liberación de ATP. Por lo tanto, está implicado en múltiples patologías, como
post-isquémica en la inflamación, la artritis reumatoide, las vías respiratorias en la inflamación en el asma, las enfermedades
neurodegenerativas y síndrome metabólico incluso. Aunque P2X4 sigue siendo poco caracterizada, se necesitan más estudios, ya
que es probable que sea una diana terapéutica potencial en estas múltiples patologías.
* Autor correspondiente. Departamento de Química y Biotecnología de la Universidad de Tecnología de Tallin Akadeemia tee 15, 12618, Tallin, Estonia.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bj.2017.06.010
2319-4170 / © 2017 Chang Gung Universidad. La publicación de servicios por Elsevier Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
).
246 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6
El concepto de la neurotransmisión purinérgicos se propuso primero en 1972 [1] . En aquel de unión a ligando de bucle, y carboxilo intracelular y amino terminales. El N-terminal contiene
entonces, la adenosina 5 0- trifosfato (ATP) fue reconocida principalmente como la molécula clave un sitio de consenso para la fosforilación de la proteína quinasa C, mientras que el C-terminal es
responsable de la transferencia de energía intracelular. Sin embargo, este punto de vista tuvo variable.
que ser ajustado una vez que se hizo evidente que el ATP también puede actuar como una P2X4 es un receptor típico P2X; que es capaz de formar heterotrímeros mediante la
molécula de señalización extracelular en no adrenérgica, las células nerviosas colinérgicas combinación con P2X2, P2X5 y / o P2X6 [16,21] . Sin embargo, es también uno de los receptores
inhibidoras de intestino músculo liso [1] . Trabajos posteriores han demostrado que la purinérgicos más sensibles (a concentraciones nanomolares), alrededor de un mil timesmore de
neurotransmisión mediada por la ATP es presentes nervios más íntimos de ambos periférica y P2X7. P2X4 se expresa ampliamente en las neuronas centrales y periféricas, inmicroglia, y
del sistema nervioso central (SNC), y que el ATP se pueden co-lanzado con otros también en varios tejidos glandulares (por ejemplo, células acinares pancreáticas y las glándulas
neurotransmisores [2] . Incluso adenosina en sí mismo puede funcionar como una molécula de salivales) y células endoteliales [22] . Similar a P2X6, otro miembro de la familia P2X, también se
señalización extracelular. expresa en el epitelio del colon, riñón y pulmón [23,24] . En el nivel intracelular, P2X4 tiende a
como los lisosomas, vesículas, vacuolas y cuerpos lamelares [25] . Al igual que P2X2, que está
Los receptores para la neurotransmisión purinérgica se dividen en tres clases principales: implicado en el dolor neuropático [26] , Sino también en el dolor inflamatorio [27] , La secreción de
P1, P2Y y P2X (a la que pertenece P2X4); la mayoría de ellos fueron clonados en el 1990-s. Es agente tensioactivo pulmonar [28,29] , Preferencia por el alcohol [30,31] , La función cardíaca
probable que estos receptores evolucionaron originalmente para unir ATP y / o otros nucleótidos
neuromodulador de ATP está mediada tanto por P2X (receptores ionotrópicos de nucleótidos) y
P2Y (receptores metabotrópicos de nucleótidos) [1,4 mi 6] . Por lo tanto, los receptores P2X son
canales iónicos activados por ligando que se unen ATP [7] , Mientras que tanto P1 y P2Y son [32] y trastornos del neurodesarrollo [33,34] . estrategias farmacológicas y genéticas que reducen
receptores acoplados a proteínas G con diferentes especificidades de unión: los receptores P1 la función de P2X4 microglial aliviar los síntomas en los modelos de dolor neuropático [25] . En
bind adenosina, mientras que P2Y bind ATP o otra nucleótidos de purina, esta revisión se analizan las múltiples funciones de P2X4 y demostrar que es un mediador
importante de dolor, las respuestas de alcohol y la inflamación y por lo tanto P2X4 es objeto de
un interés creciente.
regulación del volumen celular, la liberación de eicosanoides, la exposición de fosfatidilserina, la P2X4: contexto filogenético y la proteína estructura
hemólisis, alteración de la liberación de ATP, la formación de especies de oxígeno reactivo, y la
apoptosis . También modulan la susceptibilidad o resistencia al estrés, la apoptosis y la contexto evolutivo de P2X4
infección. los receptores P2X en particular, se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo en
neural y otros tejidos, y que median una notable variedad de reacciones fisiológicas y Los primeros receptores en evolución de la vida fueron probablemente los canales iónicos
fisiopatológicas especialmente en microglia [9 mi 14] . los receptores P2X están involucrados en la sensibles a moléculas simples, por ejemplo protones, nucleótidos o aminoácidos [35] . ATP era
transmisión sináptica, la contracción muscular, la secreción exocrina, la agregación plaquetaria, uno de éstos, una molécula biológica clave [36] inducir cambios en la fisiología celular. Un
la inflamación, la activación de macrófagos, la diferenciación y la proliferación, neuropático y reciente análisis exhaustivo de secuencias disponibles en bases de datos públicas identi fi cados
dolor inflamatorio. ~ 180 genes P2X en todos los eucariotas [37] , Incluyendo animales, hongos, amebas y algas [37] .
Aunque los genes P2X encuentran en los organismos distantes comparten poca similitud de
ser codificados por siete genes (P2X1 a P2X7). Hasta la fecha, seis P2X receptores purinérgicos Aunque la mayoría de grupos de animales tienen 1 o 2 genes P2X,
homotriméricas y cinco receptores P2X heterotriméricas se han descrito [5,16] . Se encuentra Drosophila y Caenorhabditis elegans, junto con todos los otros insectos y nematodos conocidos,
exclusivamente en los eucariotas, los canales P2X abiertas tras la unión de ATP [17] Y mediar carecen por completo de genes P2X
muchas de las acciones extracelulares de esta molécula. los receptores P2X se diferencian [37] . Sin embargo, otros artrópodos tales como arañas y crustáceos tienen un gen P2X, así
entre sí por su ATP afinidad de unión (rango nanomolar para P2X1 a milimolar rango para P2X7) [18] como grupos relacionados como los osos de agua enigmáticas (Tardigrades) [39] . proteínas P2X
, Y están desensibilizado con diferentes cinéticas. La actividad de los receptores P2X es también han sido bien caracterizado caracoles y platelmintos [40,41] Y en las amebas [42] .
afectado por muchos parámetros, incluyendo el pH, la concentración extracelular de bivalentes expansiones y pérdidas fi c linaje específico se han producido en muchos grupos, especialmente
iones (Zn, Cu, Hg, Ni, Cd), protones, lípidos, esteroides, etanol. También se ve afectada por en los vertebrados, que poseen siete clases distintas de P2X.
interacciones con otros receptores de membrana tales como los receptores Rho1 / GABA como
revisado en
el exón mi estructura intrón y motivos clave de genes P2X vertebrados están bien
incluyen representantes de todos los genes P2X vertebrados, incluyendo P2X4, que en humano
[19] . Cuando se expresa solo, todas las subunidades pueden formar canales triméricas que está localizado en el cromosoma 12 en las proximidades de P2X7. Esta asociación se conserva,
constituyen receptores funcionales [20] . Subunidades de P2X hetero y homotrímeros difieren en y ubicación, así como el análisis filogenético muestra que P2X4 y P2X7 Compartir el mismo gen
sus propiedades farmacológicas y / o biofísicas [5,18,20] . Cada subunidad tiene dos hélices ancestral y probablemente fueron producidos por la duplicación de genes locales
( Figura 1 ). Por otra parte, los dos genes se han sugerido para ser capaz de complementar la Curiosamente, P2X4 es uno de los mejor conservados P2X través de los vertebrados [46] .
función de cada uno, y P2X4 se regula positivamente en ratones knockout P2X7 [43] . En P2X4 se ha asociado sobre todo con el sistema nervioso y también con los mamíferos fuera del
contraste, dos grupos encontraron que P2X4 se down-modulada en el tejido hepático [44] , Y en sistema inmunológico. Por ejemplo, P2X4 en el ounder fl japonesa (una especie de peces
los riñones enteros de P2X7 KO ratones [45] . teleósteos) está implicada en la inmunidad innata
Figura 1 secuencias de P2X4 frommultiple vertebrados. ( A) El alineamiento múltiple de las especies de vertebrados P2X4 fromdifferent. Las posiciones de las cisteínas están resaltados en amarillo, y
residuos conservados implicados en la unión de ATP están en el fondo verde. Las dos regiones transmembrana están subrayados, el extracelular (o “ fuera ” parte de la proteína se encuentra entre
ellos. Curiosamente, la región C-terminal, que inP2X7contains thepalmitoylatedcysteines (inredonyellowbackground representadas), isnot conserva en secuencias de P2X4. (B) del árbol de distancia
NJ de secuencias de P2X4. En cebra fi sh, P2X4b se encuentra en Chr 8 cerca de P2X7, mientras P2X4a está en Chr21; thegenomiccontextsontheseparalogs aredifferent anddonot allowto
reconstituteasimpleduplicationhistory. números de acceso: P2RX4 humana: ENSP00000336607; Ratón P2RX4 :: ENSMUSP00000031429; P2RX4 pollo: ENSGALP00000006190; Cebra peces
respuesta [47] , Mientras que en P2X4 pollo está involucrado en la regulación de la lisosomas. Además, identi motivos fi cados en los extremos N- y Ctermini que son necesarios
condrogénesis [48] . para hacer frente a la P2X4 a los lisosomas. Las mutaciones de la siguiente tirosina-motivos (Y 372
xx V e Y 378
la estructura del receptor P2X4 GL xx) en el C-terminal de P2X4 disminuir los niveles de P2X4 en el compartimento lisosomal.
Además, se estableció que 378 xxGLmotif es necesaria para la endocitosis de P2X4 por una vía
La estructura cristalina de P2X4 se ha resuelto en la cebra fi sh [49,50] , Y confirmado (al menos dependiente de clatrina porque thismotif une la
parcialmente) en rata [51] . Zebra fi sh P2X4 (zfP2X4) tiene forma de cáliz-y tiene una estructura
trimérica; enlaces covalentes [49] entre las subunidades juegan un papel importante en gating metro 2 subunidad del complejo clathrinadaptor [59] . Las mutaciones L22 y I23 a alanina, en el
canal, así como el montaje de receptor [49] . El zfP2X4 homomeric tiene un dominio extracelular extremo N-terminal, el aumento de las cantidades de P2X4 en las
que se extiende alrededor 70 A partir de la membrana y una región transmembrana menor plasmamembrane.Whenmutations en los extremos N y C-terminal se combinaron, un importante
difusión a través de la membrana en aproximadamente 28 A [49] . La parte extracelular de cada aumento de P2X4 en las plasmamembranewas observados [58] . Qureshi et al.
receptor puede ser descrito como gran disulfuro región de-rico [50] , Lleno de sobresale N
vinculado restos de glicosilación [49] . La región de transmembrana del complejo receptor está [58] también mostró que en el entorno lisosomal ácida y proteolítica, P2X4 no se escindió, ya
formado por seis hélices, dos subunidades fromeach [49] . Las hélices dentro de una subunidad que está protegida contra la proteolisis por oligosacáridos complejos aproximadamente 6
dada son antiparalelas entre sí y están en ángulo 45 de la membrana [49] . N-ligados. Curiosamente, la localización lisosomal de P2X4 coincide con la presencia de ATP en
[60] , microglia [61] y hepatocitos [44] . Huang et al. [62] han demostrado que las mayores
patch clamp wholelysosome, estos autores demostraron que el receptor P2X4 lisosomal es
Para la activación del receptor, tres ATPmolecules deben unir los dominios extracelulares, activado por luminal ATP a condición de que los pHwas elevan a 7,4 [62] . Estos resultados
induciendo la formación de un canal catiónico no selectivo hecho de las regiones explican que, en condiciones fisiológicas, los altos niveles de ATP y receptor P2X4 en lisosomas
transmembrana [50,52] . En zfP2X4, sitios de unión de ATP están situados en cavidades no conducen a la activación P2X4 porque el pH lisosomal está comprendida entre 3,5 y 5,0.
profundas fuera del trímero [49] . ATP es necesaria unión para el cambios conformacionales que Está bien establecido que P2X4 se activa byATP en su forma tetra-aniónico completamente
conducen a la abertura del canal [5] . Los cationes que entran en la célula de inducir una disociado, ATP 4 . Este hallazgo está de acuerdo con las estructuras cristalográficas de los
despolarización y activan numerosos procesos intracelulares [53,54] . La desensibilización de los receptores de ATP-P2X4 mostrando que la a, b y gramo cargadas negativamente grupos fosfato
subtipos de receptores varía ampliamente; por ejemplo P2X2 homomeric, P2X4, receptores interactúan con muy conservadas aminoácidos básicos y polares de dos subunidades de P2X4 [50]
P2X7 desensibilizar lentamente, mientras que el proceso es rápido para P2X1 y P2X3 [50] . En . La presencia de altos niveles de ATP en los lisosomas es debido al transportador de
ausencia de Ca extracelular 2 þ, un notable incremento del tamaño de la transmembrana de poro nucleótidos vesicular (VNUT) / SLC17A9 que está presente en la membrana lisosomal y
se puede ver en P2X4 [55] . Para aclarar la estructura del receptor, así como los cambios transporta ATP a través de ella [63] . El silenciamiento de VNUT / SLC17A9 en una línea celular
conformacionales tras la estimulación, se utilizó microscopía de fuerza atómica para observar el de ratón indujo una disminución dramática de concentraciones de ATP en los lisosomas, y la
comportamiento P2X4 en un solo nivel de canal. En presencia de Ca 2 þ, receptor P2X4 abre sólo acumulación de lipofuscina en ella, lo que lleva a la muerte celular [63,64] . Una vista sintética de
un pequeño poro del canal cationpermeable. Alternativamente, en ausencia de Ca extracelular 2 þ, P2X4 distribución intracelular se muestra en la Figura 2 . Una estrategia original fue desarrollado
se forma un poro más grande que permite que las moléculas más grandes como yoduro de recientemente para seguir la distribución celular del receptor P2X4 entre varios compartimentos [25]
propidio, y bromuro de etidio para pasar [56] . Estos resultados demuestran que los dominios . El uso de un constructo de P2X4 fusionado con pHsensitive fluorescente proteína (pHluorin),
extracelulares de P2X4 están involucrados en la dinámica de su permeabilidad. los autores demostraron que P2X4 localiza preferentemente a compartimentos celulares ácidas [25]
precisamente, P2X4 estimulada por Ca 2 þ liberación activa calmodulina, que luego se asocia con
estructura conformacional del receptor P2X4 es crítica para su función. Por ejemplo, Stokes
(Tyr 315 / Cys) en P2X4 es significativamente asociado con una mayor presión de pulso [57] . Tyr 315
/ Cys mutación introduce un residuo de cisteína extra en el ectodominio grande, que contiene 10
pérdida de función de gran tono arterial debido a la activación P2X4 por ATP conduce a la
liberación de NO por las células endoteliales y arteriales relajación del músculo liso. Por lo tanto,
Tyr 315 / Cys que altera la función P2X4 normal, reduce la distensibilidad arterial grande y da
cuenta de la mayor presión de pulso observado en pacientes mutantes [57] . La expresión y papel funcional de P2X4 en el sistema nervioso
tráfico c del receptor P2X4 han sido estudiadas por varios grupos. Qureshi et al. [58] han
demostrado, en células primarias tales como la microglía, células endoteliales vasculares y P2X4 modula los sistemas de neurotransmisores principales
macrófagos,
La creciente evidencia sugiere un papel central para P2X4 en la homeostasis de las principales
Figura 2 P2X4 distribución intracelular. P2X4 se encuentra principalmente en los lisosomas y está implicado en la fusión de los endosomas tardíos con los lisosomas como Ca 2 TH canal. Las flechas
representan la transferencia de P2X4 entre los diferentes compartimentos. P2X4 está representado en configuración con fi abierta o cerrada, dependiendo de la disponibilidad de ATP 4 ( representada
que han sido previamente vinculado a la interrupción de las funciones GABAérgicas células microgliales a etanol [71] . También se sabe que en los casos más drásticas, alcohol
ratones knockout también exhiben expresión de la subunidad alterada de glutamatérgica [72] . Muchos de estos efectos se pueden atribuir a la expresión alcoholinduced de P2X4 en las
múltiple y GABA UN receptores a través de múltiples regiones del cerebro [34,66] . Estos ratones células microgliales, e implican la inhibición de la AKT y ERK cascadas [73] . Este aumento de
pueden ser rescatados de la sensoriomotor fenotipo gating-perturbado por el tratamiento con P2X4 se observa tanto en los niveles de proteína y ARNm [71] . Cuando el alcohol está
agonistas de la dopamina [70] . disponible, knockouts P2X4 beben más que los ratones de tipo salvaje, que se correlaciona con
etanol en P2X4 [77] . Más precisamente, el triptófano 46 es un sitio crítico para la acción de ratones machos y hembras. La alodinia mecánica en ratones de ambos sexos se indujo usando
etanol y la ivermectina (IVM), un fármaco antiparasitario que potencializa P2X4 (pero no el otro lesión escatimado nervio (SNI), un procedimiento de producción de dolor neuropático
P2X) [78] . En consecuencia, IVM antagoniza los efectos del etanol mediada en P2X4 tanto in vitro persistente. Mientras que los niveles de hipersensibilidad dolor en ambos sexos fueron
y en vivo, y significativamente reduce la ingesta de etanol y la preferencia en modelos murinos comparables, P2X4 no se reguló positivamente en la microglia de ratones hembra, y microglial
de etanol autoadministración [66,74,79] . Por lo tanto, el triptófano 46 representa una diana depletionhad ningún efecto aparente sobre la respuesta al dolor hembra [88] . En lugar de ello, el
terapéutica potencial que podría ser utilizado para el desarrollo de medicamentos contra mecanismo parece estar mediada por los linfocitos (que implican, por ejemplo, cualquiera de
trastornos por uso de alcohol. GABA (A) o P2 receptores distintos de P2X4). Esto puede ser uno de los factores que
(aproximadamente dos veces más que en los hombres) [89] . Sin embargo, en ausencia de
Tomados en conjunto, el alcohol y P2X4 están en una interacción compleja, en la que el células inmunitarias adaptativas, las mujeres todavía recurren al uso de la microglia [88] . En
alcohol tanto aumenta la expresión de P2X4 pero inhibe su función una vez expresada. En cualquier caso, la regulación positiva inducida por la lesión de la expresión de P2X4 es
cualquier caso, está claro que P2X4 es un jugador clave en los efectos del alcohol sobre dependiente de género y desempeña un papel clave en la diferencia del dolor entre ratones
mediada por células microgliales. machos y hembras. un dimorfismo sexual sugiere que tales malemice no puede utilizarse como
sustitutos para las mujeres en la investigación del dolor y estrategias dirigidas a distintos
señalización neuroinmune podrían ser necesarios para el tratamiento del dolor crónico en
P2X4 es uno de los principales receptores mediar el dolor neuropático hombres y mujeres [88] . Por lo tanto, P2X4 aparece como un objetivo potencialmente importante
medicamento para tratar estados de dolor que son resistentes a las terapias disponibles [90,91] .
El papel de la microglia en la fisiopatología del dolor se considera cada vez más importante [80] . tratamiento morfina es el estándar de oro para tanto el dolor postoperatorio y crónico. Sin
upregulation P2X4 en microglia espinal y relocalización CCL2 dependiente de lisosomas a la embargo, puede conducir a un dolor hipersensibilización llamado la hiperalgesia inducida por la
superficie celular son críticos para la hipersensibilidad dolor (alodinia) después de la lesión del morfina [92] , A través de un P2X4-BDNF vía entre microglia y neuronas del asta dorsal de la
nervio periférico [58,81] . los ratones knockout P2X4 no muestran el comportamiento del dolor médula de señalización. La expresión de P2X4 en microglia y la posterior liberación de BDNF
después de una lesión nerviosa [82] . En ratones de tipo salvaje, el bloqueo de la función de ambos son necesarios para la hiperalgesia, que se puede invertir mediante el bloqueo de la
P2X4 por su antagonista NP-1815-PX se ha demostrado que inhibe el dolor crónico inducido ya señalización de BDNF. Es importante destacar que, el aumento en la expresión de P2X4 es
sea por daño mecánico a la cuarta lumbar nervio espinal o por herpesvirus HSV-1 infección de dependiente del receptor de morfina mientras que la liberación de BDNF no es, lo que sugiere
las neuronas ganglionares de la raíz dorsal [83] . En el modelo de herpesvirus, la activación de la vía P2X4-BDNF como una diana terapéutica para prevenir la hiperalgesia sin afectar a la propia
microglia médula correlacionado con un aumento en la expresión de P2X4R ARNm, que alcanzó analgesia morfina [93] .
involucrados en la respuesta al dolor P2X4 mediada. Durante la respuesta al dolor, las células
sostenida [84] Y BDNF inhibidor de la vía Trk-Fc (receptor señuelo sintético para BDNF) inhibe la P2X4 y la inflamación
alodinia en varios modelos de dolor crónico, incluso en la alodinia inducida por HSV-1. El dorsal
de la médula hornneuronswere recientemente identificado como estar involucrado en el dolor ATP como en pro-inflamatoria molécula
neuropático, a través de la liberación de ATP exocítica después de la lesión del nervio periférico,
dependiente de un proceso en el transportador de nucleótidos vesicular VNUT [85] . Por lo tanto, La ocurrencia de eventos patológicos associatedwith destrucción celular promueve una
P2X4 es un factor clave de una vía central que conduce a dolor: la activación por ATP en la acumulación masiva de ATP, que sirve como una señal clave peligro, la activación de una
superficie celular conduce a calcio en reflujo, la fosforilación de p38, a continuación, síntesis y cascada inflamatoria en. En crónicamente en los tejidos inflamada, tanto ATP extracelular y la
liberación de BDNF causando dis-inhibición de las neuronas de proyección nociceptivas [81,86] . adenosina pueden ser elevadas durante períodos prolongados [94] , Lo que sugiere un papel
lo que sugiere que P2X4 podría tener un papel en este fenómeno. Para determinar si purinas Post-isquémica en la inflamación es un buen ejemplo de tal situación, en la que la inflamación se
liberados por la microglía son capaces tomodulate la transmisión sináptica y la plasticidad, correlaciona con una alta liberación de ATP. Mientras que la energía déficit y la excitotoxicidad
George et al. del glutamato provocan la muerte neuronal inmediatamente después de la isquemia, la
[87] lipopolisacárido añadido (LPS) estimulada microglia a cortes de hipocampo de ratón. Estos activación del cerebro en las células inflamatorias provoca un daño persistente que evoluciona
resultados muestran de forma convincente que el ATP liberado por microglia activadas por LPS durante las siguientes horas. Una serie de estudios informan de un aumento de la expresión de
y adenosina producidos por desfosforilación de gatillo ATP extracelular P2X4 pre-sináptica y los P2X4 en las células microgliales después de una lesión de la médula espinal, isquemia cerebral
receptores de adenosina A1, respectivamente, para modular la plasticidad sináptica. y trauma cerebral
[95] . Estas células obtienen rápidamente activado y adquieren formdue ameboide móviles a la
Los datos recientes revelaron un dimorfismo sexual de la alodinia mecánica, lo que sugiere activación de P2X4 por el ATP liberado de las células dañadas por la isquemia. El pico de la
que los distintos tipos de células median en el dolor regulación positiva P2X4
dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6 251
se produce dos días más tarde [96] , Lo que sugiere que la activación de leucocitos puede inducir
daños a largo después de la isquemia. lesiones de hecho, inflamada en el cerebro pueden persistir
Otros papeles de P2X4
de estos receptores se han estudiado bien en células secretoras de páncreas y salivales mi que
humanos y en un modelo de ratón de la AR, la orientación P2X4 por ARN antisentido suprimida
celular en filtración en la vía aérea [108109] . ratones P2X4-de fi ciente son también menos
propensos a las respuestas Th2, el mismo se puede observar inmice que recibió una
P2X4 también contribuye a la muerte de las células microgliales en
transferencia adoptiva de células de la médula fi ciente hueso P2X4-de [108] . Tomados en
inflamatoria neuroin fl y enfermedades degenerativas
conjunto, estos datos sugieren que P2X4 en los pulmones puede ser una posible diana
terapéutica novedosa para el tratamiento del asma y otras enfermedades de las vías
Es probable que los mecanismos que causan receptor P2X4 sobre regulación en microglia
respiratorias.
durante el dolor neuropático también están comprometidos en los trastornos cerebrales que se
las crisis epilépticas inducidas por kainato no están visiblemente inhibido en De ratones
[111112] . Sin embargo, amore estudio reciente de estos dos receptores en las células acinares
deficiente P2X4, hay una notable reducción en la muerte celular de hipocampo, así como en la
parótidas demostró patrones claramente distintos para los dos receptores: P2X7 se localiza
amplitud de corrientes hacia el exterior provocada por la despolarización [105] .
principalmente en las regiones subluminal; activación de P2X7 conduce a un rápido
las zonas basales; la CA 2 þ pico evocados por la activación P2X4 selectiva es en dirección
inversa (basal-a-luminal) y varias veces más lento (~ 4 metro Sra). Independientemente de las
movilización de calcio [71] . La expresión de P2X4 en sí está regulada por incremento en en focos
autoinmune experimental (EAE), así como en el nervio óptico de los pacientes de esclerosis
múltiple [104] . La expresión de P2X4 en microglia también se incrementa durante la lesión del P2X4 en el síndrome metabólico
nervio y las unidades tanto de la liberación de prostaglandina E2 y la estimulación de la
neurotrofina BDNF [27,82] . síndrome Themetabolic es typicallyassociatedwithhigh niveles de bloodglucose [113] , Ácidos
grasos libres circulantes [114] , Ycon bajo grado de inflamación crónica. En un contexto de
aumentar los niveles de ATP en el espacio extracelular, que puede activar las células a través
por lo tanto P2X4 media la muerte de las células de la microglia temprano durante neuroin de P2X4 y P2X7, lo que lleva a un aumento en la permeabilidad de las células endoteliales [113] .
inflamación y proporciona nuevas vías para controlar el destino de microglia activada, y así P2X4 media al menos en parte la disfunción endotelial inducida por el estrés metabólico y
posiblemente para manipular microgliosis hacia un fenotipo benéfico en la lesión del SNC y podría ser un objetivo terapéutico.
enfermedades.
252 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6
Fig. 3 vías de regulación P2X4. La unión de ATP P2X4R se activa e inicia la señalización: de unión agonista es el cierre de la hendidura en el sitio de unión intersubunit mi que se abre el canal de
iones. El estado abierto de P2x4R es accesible para la unión de moduladores alostéricos por ejemplo ivermectina. Tenga en cuenta que a, b- ATP de metileno ( a, b- MeATP) es un agonista parcial en
comparación con ATP porque las corrientes provocadas por a, b- MeATP son más bajos que los provocados por ATP. P2X4 está en una conformación abierta cuando se une a ATP en lipoproteínas
de alta densidad reconstituidas como se muestra en cebra fi sh [123] . En contraste, cuando P2X4 estaba obligado a a, b- MeATP, el dominio transmembrana y la parte inferior del cuerpo de P2X4
están en equilibrio entre conformaciones abierta y cerrada. La pequeña proporción de P2X4 en la conformación abierta puede así provocar la activación parcial de los receptores. 5-Bdbd: 5-
(3-bromofenil) -
antagonista de P2X1-4R; PPADS: piridoxalfosfato-6-azofenil-2 0, 4 0- ácido disulphonoic ¼ un antagonista de P2X1-3,5,7R pero no P2X4R; NP-1815-PX: (5- [3- (5-tioxo-4H- [1,2,4] oxadiazol-3-il) fenil]
-1H-nafto [1,2-b] [1,4] diazepina-2,4 (3H, 5H) diona); BzATP: 2 0, 3 0- O- (4-benzoil-benzoil) -ATP.
P2X4 en la regeneración hepática la liberación de enzima lisosomal [44] . Así, durante la regeneración del hígado posquirúrgica,
Después de la hepatectomía parcial en la rata, ATP extracelular se eleva en la sangre y la bilis y implican lisosomas pericanalicular.
contribuye a la regeneración del hígado [115] . cirugía hepática parcial mostró P2X4, que se
expresa en hepatocitos y células de Kupfer, siendo un objetivo clave para este ATP.
regeneración retardada, necrosis de los hepatocitos, y colestasis se observaron en ratones P2X4 y la infección
knockout P2X4. En estos ratones, la adaptación biliar fue afectada con un aumento menor en la
bilis flujo y la composición biliar alterada, con ATP reducida y Mientras que el papel de P2X7 en la inhibición de la infección por Tuberculosis micobacteriana [ 116117]
papel de P2X4 en las células huésped infectadas tiene beenmuch menos estudiada. células subvención Consejo PUT685 y por Campus bolsa de viaje Francia No 885510B (apoyo
HeLa infectadas por la bacteria intra-celular C. trachomatis embajada francesa para el intercambio cientí fi ca) (SRB). JS es un compañero de la beca de la
la liberación de ATP, que inhibe el crecimiento bacteriano a través de la estimulación de P2X4 [120] Fundación Alemana de Investigación DFG-SPP1819. JK fue apoyado por becas de Instituto
. En las células epiteliales gingivales, P2X4 potencia la producción de ROS y NLRP3 en la Nacional del Cáncer (Inca) del proyecto de P2X7R y 2015-137 Agence Nationalede laRecherche
activación fl ammasome que está mediada de otra manera por P2X7 activación [121] . (P2SX7RFAS (ANR-13-ISV6-0003)). PB fue apoyado por becas institucionales del INRA.
conclusiones
P2X4 es uno de los receptores purinérgicos más sensibles y ampliamente expresada. Parece
referencias
estar preferentemente situado en los lisosomas, donde es inactiva a pH bajo. Se se activa por la
alta concentración de ATP en este compartimento, pero sólo cuando aumenta el pH a 7,4, la
conversión de ATP en ATP 4 , por ejemplo después de la fusión con los endosomas. Aunque se
[1] nervios Burnstock G. purinérgicos. Rev Pharmacol
conocen unos pocos agonistas (además de ATP) y antagonistas (5-Bdbd, NP-1815-PX) ( Fig. 3 ),
1972; 24: 509 mi 81 .
Los mecanismos de P2X4 de activación, el transporte intracelular, y la regulación permanecen
[2] cotransmission Burnstock G. Purinérgicos. Exp Physiol
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funciones y patologías. La producción de ratones KO P2X4 condicional de orientación wellde fi
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tipos de células Ned duda será de gran importancia para caracterizar las funciones de P2X4, en
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condiciones fisiológicas o patológicas. Esta estrategia es ahora factible debido a ratones KO
[5] Coddou C, Yan Z, Obsil T, Huidobro-Toro JP, Stojilkovic SS.
varios P2X4 o células P2X4-ES con potencial condicional están disponibles (cf. http://www.mousephenotype.org/data/alleles/
La activación y regulación de los canales de los receptores purinérgicos P2X.
MGI: 1338859 / tm1a (EUCOMM) WTSI ). En el P2X4 ratón KO actualmente disponibles [122] , La Rev Pharmacol 2011; 63: 641 mi 83 .
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neomicina insertado en el locus P2X4 puede abajo-modular la expresión de genes
participación de hemichannels membrana plasmática a la señalización
estrechamente relacionados tal como el gen P2X7R, y dar lugar a conclusiones engañosas.
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diana terapéutica. Teniendo en cuenta sus múltiples funciones, llama la atención que P2X4
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permanece en general mal caracterizado. En comparación, los mecanismos de la inmunidad
[13] Dooley R, Mashukova A, Toetter B, Hatt H, Neuhaus EM.
bywhich P2X7modulate han beendissected en detalle. Extensos estudios serán necesarios para antagonistas de los receptores purinérgicos inhibir la fosforilación de CREB mediada
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