ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO

CARBONILO

León Felipe Otálvaro

 FORMACIÓN DE CIANOHIDRINAS

pKa = -3,2

Supongamos el siguiente mecanismo y exploremos sus consecuencias:

pKa = 9,2
Cuales Orbitales estarían involucrados?
Como los visualizo rápidamente?

Hibridación + TOM
con el objeto de una
rápida separación mental
del sistema 
Una visión simplificada del HOMO y el LUMO de un compuesto carbonílico

LUMO

HOMO

Sistema 
Pero nos enfocamos es en el LUMO… por que?
orbitales de frontera y el mecanismo:
Por que será que esto no pasa?
 Y el HOMO del nucleófilo?

El ion cianuro es un nucleófilo bidentado!...

entonces por que pintamos siempre el ataque por
el carbono?
 La trayectoria Bürgi-Dunitz:

Prof. Hanz-Beat Bürgi Prof. Jack D. Dunitz

J. Am. Chem. Soc.1973, 95, 5065-5067

La trayectoria Bürgi-Dunitz:
 La rxn se da en equilibrio:

El equilibrio es más favorable para aldehídos que para cetonas...Por que?

Recuerde:
a1L + a2NL
 Cianohidrinas
en el diario vivir:

Helv. Chim. Acta (1924) 7, 177

Chrysanthemum cinerariaefolium

Hermann Staudinger Leopold Ružička

Piretrinas! 23-III-1881_8-IV-1965
Nobel 1953
“for his discoveries in the
field of macromolecular
chemistry”
13-IV-1887_26-IV-1976
Nobel 1939
“for his work on
polymethylenes
and higher terpenes”

Cypermethrin
http://www.bbsrc.ac.uk/documents/pyrethroid-timeline-pdf/
Ultimo acceso: Jul-25-2016
Cassava, mejor conocida como

YUCA!! (Manihot esculenta)

Aregheore, E. M.; Agunbiade, O. O. (1991). "The toxic

effects of cassava (manihot esculenta grantz) diets on
humans: a review". Veterinary and Human
Toxicology 33(3): 274–275.
 Los cianogénicos también están en…

Apricots..o mejor conocidos como… Amygdalin

Prunus Armenaica..acá los conocemos como….

Pero en las semillas!!

Tarea: Oler un mil pies!

Blum, M. S.; Woodring, J. P. (1962). "Secretion of Benzaldehyde and Hydrogen Cyanide

by the Millipede Pachydesmus crassicutis (Wood)". Science 138 # 3539: p512–513
(1962). Doi: 10.1126/science.138.3539.512
Compuestos de adición de bisulfito

(E222)
Algunos usos de los bisulfitos
 pKa = 6,97

pKa = 11,45

Pg 730
Otros compuestos que se pueden preparar
a partir de las cianohidrinas!!
OTRAS ADICIONES AL CARBONILO EN EQUILIBRIO

Adición de Agua a cetonas y aldehídos

FORMACIÓN DE HIDRATOS
Ojo con las transferencias de hidrógeno…
Tablero!
Como explicamos esto??
A quien favorece más el equilibrio??..aldehídos ó cetonas??
 Las ciclopropanonas también
Se hidratan bastante…por que?

Ciclopropanona y ciclobutanona son

Excelentes electrófilos!
Ejercicio satánico!

En general, las ciclohexanonas son más reactivas que las ciclopentanonas

ante la adición de nucleófilos. De una explicación razonable
Nu

Nu
Recuerde: Para explicar reactividad…razones termodinámicas o cinéticas?
En cada caso: a1L + a2NL

Spartan
HEMIACETALES A PARTIR DE LA REACCIÓN DE
ALCOHOLES CON ALDEHÍDOS!!
Una cetona
formando un
Hemiacetal??
Proyecciones de Haworth…

Sir (Walter) Norman Haworth

19-III-1883
19-III-1950

Nobel prize chemistry (1937)

"for his investigations on carbohydrates and vitamin C".
Cuando el sistema alcanza el eq. en sln acuosa…
la mezcla es 37:63 y []D = +52,6…mutarrotación
Tareas:
CATÁLISIS ÁCIDA Y BÁSICA en la formación de
HEMIACETALES E HIDRATOS!!
 En medio básico!!

Será posible esto??

pKa EtOH = 17
pKa H2O = 15
Conclusión de la catálisis ácida y básica en la formación de hidratos
y hemiacetales:
 Adiciones al grupo carbonilo no reversibles
…o adición de nucleófilos fuertes!

Descubierto en
1940…pero bajo
secreto militar

Herbert C. Brown
22-V-1912
19-XII-2004

Nobel prize chemistry (1979) (jointly with Georg Wittig)

"for their development of the use of boron and phosphorus –containing compounds,
respectively, into important reagents in organic synthesis".
Ataque nucleofílico de “hidruro” en aldehídos y cetonas!

Ojo: H- es muy pequeño y con mucha densidad de carga…como para interactuar

Con la componente 2p del LUMO del carbonilo!...siempre actúa como base!!
Ahora si hay un mejor solapamiento

Recuerde que
Son isoelectrónicos!
Cuidado con el error!!
 El mecanismo de reducción

1 : 4
relación molar
Quimioselectividad!!
El LiAlH4 sirve para lo mismo, pero es mucho más reactivo …
Menos quimioselectivo…no se puede trabajar con agua!!

JACS (1947) 69: 1199-1203

 Adición de reactivos organometálicos
a cetonas y aldehídos!

Umpolung!!

Fracois Auguste Victor Grignard (1871‐1935)

Premio Nobel de Química 1912 (junto con Paul Sabatier)
“for the discovery of the so‐called Grignard reagent, 
which in recent years has greatly advanced the progress of organic chemistry”
LOS REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS SON CLAVE
PARA FORMAR ENLACES C-C
Y son una de las mejores alternativas
en la síntesis de alcoholes
Mg no es el único metal que sirve
Mas ejemplos:
Una reacción demasiado competitiva:

Por ende, no se tolera humedad ni protones ácidos: -OH, -NH. -CO2H

La estructura de estos organometálicos
y su comportamiento en solución no es simple:

Predomina en estos solventes:

Wilhelm Johann Schlenk

22-III-1879_29-IV-1943
Descubre los organolitiados ~ 1917
Nominado a premio Nobel…ver:
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, No. 2, 331-337
PhMgBr/Et2O

El complejo obedece la regla

del octeto
MeLi
El modelo simplificado es útil para reactividad
Síntesis de ácidos carboxílicos utilizando organometálicos
Le decimos
“Quench”
“Work-up”
 Como preparamos los
reactivos organometálicos?

1. Adición Oxidativa!
Los mecanismos de adición oxidativa para Mg y Li
proceden vía radicales libres…Org 3
2. Desprotonación de alquinos:
3. Ortolitiación, (Directed ortho metalation, DoM)

Henry Gilman
9-V-1893_ 7-XI-1986

J. Am. Chem. Soc., 1934, 56 (6), pp 1415–1416

 Robert B Woodward
10-IV-1917_8-VII-1979
Premio Nobel Quimica 1965
"for his outstanding achievements in the art of organic synthesis".

J. Am. Chem. Soc. 63 (11): 3229–3230.

Cuidado con el t-Buli:

https://www.youtube.com/watch?v=wxQIUN_N_IE
 J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6471-6480

Streptomyces griseus
 4. Intercambio halógeno-metal

Georg Wittig
16-VI-1897_ 26-VIII-1987
Nobel prize chemistry (1979)
(jointly with H Brown)
"for their development of the
use of boron and phosphorus
–containing compounds,
respectively, into important
reagents in organic
synthesis".

Ber.Dtsch.Chem.Ges. 1938, 71, 1903-1912

 Los ejemplos indican que este
Intercambio ocurre muy rápido!
t-BuLi es el mejor en intercambios
halógeno-metal
pero debes utilizar 2-equivalentes!
5. Intercambio metal-metal (transmetalación)

La tendencia:
el metal más electropositivo
queda asociado al carbono formalmente
más ácido…tiende a fortalecer el enlace
iónico
Más transmetalaciones…mismo principio:
En resumen…para preparar organometálicos:

1. Adición Oxidativa!

2. Desprotonación de alquinos:

3. Ortolitiación, (Directed ortho metalation, DoM)

4. Intercambio halógeno-metal

5. Intercambio metal-metal (transmetalación)

 Un buen consejo:
Si ya los venden hechos...mejor COMPRELOS!!
Consideraciones en la
Síntesis de alcoholes
Alcohol primario a partir de formaldehído
Un aldehído se puede obtener por oxidación suave
de un alcohol primario

El problema con Jones:

Algunas soluciones clásicas:

Elias James Corey

12-VII-1928-
Premio Nobel en Química 1990
for his development of the theory and methodology of organic synthesis
Algunas soluciones modernas:

Synthesis, 1994, 639-666

Steven V. Ley http://www.leygroup.ch.cam.ac.uk/
Alcohol secundario a partir de aldehídos
Dos posibles rutas para un alcohol secundario
Las cetonas se pueden obtener por oxidación de un alcohol secundario

Recuerde:
CrO3/H+
TPAP
Dess-Martin
Swern
Alcohol terciario a partir de cetonas
Ejemplo: desconectemos el siguiente alcohol
El mecanismo de adición de organometálico
con más detalle…

Mg como ácido Lewis!!

Los “Griñares” alílicos son muy reactivos entre ellos mismos y difíciles
de preparar

Philippe Antoine Francoise Barbier

(2 March 1848 – 18 September 1922)
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

AL

GRUPO CARBONILO
Adición de Grignard: aldehído ó cetona vs éster
Preparación de derivados de ácido carboxílico:

Otra adición al cuaderno!!...una muy importante!!

=
La piridina es un buen solvente para estas reacciones
Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral??

1924-1988

1951 Oxygen exchange as evidence for the existence of an

intermediate in ester hydrolysis. J. Am. Chem. Soc. 73:1626
El pKaH como guía para predecir el mejor grupo saliente!!

Quien sale aquí??

 Síntesis de Amidas

Adición al cuaderno!!
 Y si no puedo sacrificar amina?

Eugen Baumann 1846-1896,

Alemán
El nucleófilo también importa!!

Ojo con esto!!

No todos los derivados de ácidos carboxílicos reaccionan
Igual!!
La deslocalización es fundamental!!
Los ácidos carboxílicos no sufren sustitución en condiciones
Básicas!!

No es un buen
Método!!
pKaH de una cetona: -7
pKa HCl -7
Como todo es un equilibrio….

Hay que desplazarlo hacia los productos…

El á. láctico debe manejarse en agua…que hacer entonces?

Adicionar al cuaderno las tres maneras de formar esteres:

• A partir de cloruros de ácido

• A partir de anhídros
• A partir de ácidos carboxílicos

Dibujemos el mecanismo
De una de estas!!
 Hidrólisis de un ester catalizada por ácido

Chemische Berichte (1895). 28: 3252–3258.

Hermann Emil Louis Fisher
9-X-1852- 15-VII-1919
Premio Nobel 1902
"in recognition of the extraordinary services he has rendered by
his work on sugar and purine syntheses".
 TRANSESTERIFICACIÓN Y BIODIESEL

Turning food crops such as corn into fuel is a

"crime against humanity", says the UN rapporteur
on the right to food.

Nature Reports Climate Change

Published online: 12 December 2007 | doi:10.1038/climate.2007.71

The backlash against biofuels

Kurt Kleiner

A typical ethanol plant in West Burlington, Iowa.

Researchers disagree on whether burning
bioethanol generates more energy than is used
to produce the fuel.
Departamentos con más área sembrada en palma de aceite en
su orden: Meta, Cesar, Santander, Magdalena, Nariño,
Casanare, Bolívar, Cundinamarca y Norte de Santander.
Ring-Opening Polymerization
N
Ring-Opening Polymerization

O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O

O
O
HO R
n
Otro Poli-Ester…muy fácil de obtener: Almidones modificados

Amylosa 20-25%

E1420

Amylopectina 75-80%
Saponificación
https://www.youtube.com/watch?v=Qevq073tjxg último acceso agosto 30-2016
Pinturas “al óleo” y la saponificación:

Obra: Portrait of Madame X

Artista: John Singer Sargent
Año: 1884
Locación: Metropolitan Museum of Art, Manhattan
Las amidas también se pueden hidrolizar en medios ácidos y básicos

Muy poco reactivas pero son las más básicas de los carbonilos!

pKaH = -1….para carbonilos normales pKaH= -7

Donde se protonan las amidas??

Hidrólisis de una amida en medio ácido…en el tablero!!

En médio básico….Ocurre!! Por que? en el tablero!!

 Con amidas secundarias y terciarias es mucho más difícil
en medio básico…por que?

Una solución:
 Hidrólisis de nitrilos

Mecanismo?...tablero!!

Funciona tanto en medios ácidos como en básicos…dibujar el mecanismo de

Hidrólisis en medio básico!!
Ejercicio: Planee una síntesis de ácido mandélico…(componente principal
del extracto de almendro) a partir del benzaldehído!!
 Como hacer cloruros de ácido?

SOCl2 super-reactivo!!
El mecanismo es muy similar con PCl5…otro buen reactivo!
Uno muy caché…pero mas caro!!....C2O2Cl2 + DMF

Construyamos un mapa de
rxns de derivados de ácido
Una metodología moderna para esterificar y amidar
Acoplamientos con DCC

Wolfgang Steglich
12-VIII-1933 John Clark Sheehan
23-IX-1915-21-III-1992

522-524
HACIENDO CETONAS A PARTIR DE ÉSTERES!!

EL PROBLEMA…..
Plantee una síntesis para el siguiente alcohol:
Lo mismo ocurre con LiAlH4 y un ester….(adición al cuaderno!)
La solución al problema!!
 Dos estrategias de solución:

1) Hagamos el material de partida más reactivo que el de llegada..

2) Hagamos el de llegada menos reactivo que el de partida…

…..no son lo mismo?...

Estrategia 1)…
Estrategia 2)….haciendo al intermedio tetrahedral estable!!

Al cuaderno!!
 Una solución moderna…Amidas de Weinreb
(al cuaderno!)

Steven M. Weinreb
La misma solución para aldehídos…usar DMF como electrófilo…
(adicionar al cuaderno)
Los nitrilos también sirven para preparar cetonas

Otra más para el

Cuaderno!!
Y los nitrilos se pueden preparar por deshidratación de amidas
Es decir, los nitrilos son derivados de Á. Carboxílicos

Tarea: proponga un mecanismo

 Para concluir…solo hemos progresado un poco
Sobre el mecanismo más simple..adición nucleofílica
Al grupo carbonilo!!
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL GRUPO CARBONILO
CON PÉRDIDA DEL OXÍGENO CARBONÍLICO!!
Primer ejemplo:
Acetales:

Escribamos el mecanismo…tablero!
Hay que manipular el equilibrio
Los ortoesteres atrapan el agua y generan alcohol…
controlan el equilibrio!
Acetales…fáciles de hidrolizar en medio ácido!!...
Pero no en medios básicos!!
Los cíclicos son más estables a la hidrólisis que los no cíclicos!!

Con el etilen-glicol
Se puede
Destilar el agua!
Dibujemos el mecanismo de formación del dioxolano (acetal)
De la 2-butanona
La importancia de los acetales!!...
Las aminas reaccionan con los grupos carbonilo!!
Dibujemos el mecanismo!!
 Se necesita catálisis ácida!!

Las iminas solo se dejan aislar si poseen un sustituyente que las estabilice

…Y son fácilmente hidrolizables!!

Estos si son más estables que las iminas normales….
 La razón…

No son fáciles de hidrolizar!!

Comparando los oxonium con los iminium…
Hasta aquí los mecanismos van muy iguales…pero uno puede perder
Un protón…el otro no…uno será ácido…el otro electrófilo!!

Aminas secundarias y las enaminas!!

O H
TsOH catalyst
N N
+
H benzene, heat
–H2O (Dean Stark) enamine
94–95% yield
 O
H only proton iminium ion
can lose is this one
H O OH OH2
H
H ±H N
N N N N N

H
enamine
secondary amine
(pyrrolidine)

N HN
H2N
CHO

imine enamine
 Introduciendo la aminación reductiva!!...al cuaderno!

O Me Me Me Me
N N
H
NaCNBH3 NaCNBH3
no reaction 90%
pH 6 pH 6 yield

O NH3 NH2 NH2

Ph Me pH 6 Ph Me Ph Me
H H

B
H CN
H
 NH3 CH2=O Me Me
O NH2 N
NaCNBH3 NaCNBH3

Ph Me pH 6 Ph Me pH 6 Ph Me
86% yield 81% yield

H H
H H
B B
H CN H CN
H CH2 H Me Me CH2 Me Me
NH2 CH2=O N N CH2=O N N

Ph Me Ph Me Ph Me Ph Me Ph Me
pH 6 pH 6
primary amine secondary amine tertiary amine
 Los orígenes de la reacción: La reacción de Leuckart-Wallach

Rxn:

Mec:

Carl Louis Rudolf Alexander Leuckart (June 23, 1854 – July 24, 1889)
Orb weaver spider!...tejedoras!!
 Aminas a partir de amidas!!...otra para el cuaderno

R2 O
O
H2N LiAlH4 R2
R2 R1 N
1
R N H
R1 Cl H

this metal could be aluminium or lithium:

it's not important to the overall mechanism
metal
O O iminium ion
R2 R2 R2 R2
R1 N R1 N R1 N R1 N
H H H H
H H
tetrahedral
intermediate
AlH3 AlH3
 La síntesis de Strecker de aminoácidos

O NH2
NaCN H2N CN H2O H2N CO2H

Ph H NH4Cl Ph H Ph H HCl Ph H
CN the aminonitrile phenylglycine

Adolph Strecker (Octubre 21,

Annalen der Chemie und Pharmacie. 1854, 91 (3): 349–351.
1822 – Noviembre 7, 1871)
 La reacción de Wittig!!

Georg Wittig
16-VI-1897_ 26-VIII-1987
Nobel prize chemistry (1979)
(jointly with H Brown)
"for their development of the
use of boron and phosphorus
–containing compounds,
respectively, into important
reagents in organic
synthesis".
 H
H H base
R CH3 CH2
P X P Br Br
P P
R R Ph Ph Ph Ph
R Ph Ph Ph
Ph Ph
a phosphonium salt methyltriphenylphosphonium phosphonium ylid
bromide:
an example of a phosphonium salt

a Wittig reaction
O CH2
CH3 NaH CH2
P Br +
P
Ph Ph Ph Ph
Ph Ph
phosphonium salt phosphonium ylid alkene, 85% yield
 Ph
formation of the four-membered ring
Ph Ph
Ph3P P
O O
O
CH2
Ph3P

Ph
Ph Ph
P
decomposition of Ph Ph
O
the four-membered ring + P
Ph
O
triphenylphosphine oxide
Ejemplos diastereoselectivos:

Iluros estabilizados…selectividad E
Los otros……………..selectividad Z
El problema es explicar la correlación:

Selectividad Z:

Selectividad E:
Algunos reactivos de Wittig para aprender:

25g: 160.5 u$ 25g: 100.5 u$ 5g: 107.5 u$

http://www.sigmaaldrich.com
25g: 97.70 u$
 BOMBYKOL

Adolf Friedrich Johann Butenandt

24-III-1903-18-I-1995
Premio Nobel Química 1939
(junto con Leopold Ruzicka)
"for his work on sex hormones" Bombyx mori (gusano de seda)