Вы находитесь на странице: 1из 8

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2008, том 4, № 3

Обзор литературы

РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ


В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.В. Цырлина, А.А. Порозова
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий”, г. СанктПетербург
(директор чл.корр. РАМН, проф. В.Ф. Семиглазов)

Steroid Hormones Reception in Normal and Tumorous Thyroid Tissues


E.V. Zyrlina, A.A. Porosova
Petrov Scientific Research Institute of Oncology, St.Petersburg

Рак щитовидной железы (РЩЖ), несмотря на то что эстрогенных гормонов. Пролиферативные процессы
обычно его не относят к опухолям, зависящим от в ЩЖ сочетались с увеличением экскреции 16αги
действия половых гормонов, проявляет определен дроксиэстрона, стимулирующего пролиферацию,
ную связь с состоянием репродуктивной системы. по сравнению с 2гидроксиэстроном, обладающим
Если нет влияния таких факторов, как выраженный антипролиферативной активностью [16, 35]. Это на
дефицит йода [7] и облучение, при воздействии ко блюдение представляется очень важным, так как
торых частота РЩЖ при узловом зобе примерно роль гидроксилированных метаболитов эстрогенов
одинакова среди женского и мужского населения в канцерогенезе показана и в отношении рака мо
[21], заболеваемость среди женщин в 2,5 раза превы лочной железы (РМЖ) [1, 2, 56], где 2гидроксиэс
шает таковую у мужчин [5, 6]. У женщин распростра трон и 16гидроксиэстрон рассматриваются как
ненность РЩЖ начинает возрастать в период пубер факторы, участвующие в возможном гормониндуци
тата и остается на сходном уровне до менопаузы, рованном повреждении ДНК, что может играть роль
когда она начинает постепенно снижаться [22]. Есть в процессе канцерогенеза [32, 58].
наблюдения об увеличении частоты РЩЖ на фоне Связь между патологией ЩЖ и уровнем эстро
приема контрацептивов [40]. генных гормонов в сыворотке четко не прослежива
ется [19, 49]. Возможно, более выраженным являет
Эстрогены и рак ся эффект эстрогенов в отношении стимуляции
щитовидной железы пролиферации, как это показано в эксперимен
Зависимость РЩЖ от влияния половых гормонов, тальных исследованиях [57]. С другой стороны,
и в частности эстрогенов [3], получила подтвержде и при нормальном уровне в периферической крови
ние в экспериментальных исследованиях. Введение может наблюдаться внутриорганное накопление эс
эстрадиолбензоата овариэктомированным крысам трогенов. Интересными представляются результаты
вызывало увеличение размеров щитовидной железы определения содержания эстрадиола в парафино
(ЩЖ), а также увеличение числа животных с фолли вых блоках опухолей и нормальных тканей ЩЖ им
кулярной гиперплазией, аденомами и аденокарцино муногистохимическим методом, обычно не приме
мами [54] и оказывало промоторный эффект в ЩЖ няемым с этой целью. Эстрадиол был выявлен
при применении канцерогена Nбис(2гидроксипро в 50–70% образований, особенно высока частота
пил) нитрозамина [51, 57]. Имеются данные и в отно его обнаружения в папиллярных опухолях как
шении синтетических стильбеновых эстрогенов. Так, у женщин (37 положительных случаев из 51 – 73%),
диэтилстильбэстрол приводил к появлению опухолей так и у мужчин (10 положительных случаев из 11 –
ЩЖ у мышей линии C57BL/6 [26]. 91%) [44].
В модификации генетического аппарата клетки Эстрогенные гормоны могут попадать в ЩЖ не
и генезе злокачественных опухолей большое значе только из крови, но и за счет местного синтеза. В ра
ние придается гидроксилированным метаболитам боте L. Dalla Valle [19] показано, что в опухолях ЩЖ

10
РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ... Е.В. Цырлина, А.А. Порозова

и окружающей нормальной ткани содержится фер рецепторов РЭ+ и РЭ+РП+ тиреоидный эпителий
мент ароматаза, обеспечивающий местный синтез отмечен в 71% случаев [10].
эстрогенов из андростендиона и тестостерона. Пред Существует несколько типов эстрогенных рецеп
ставляется важным, что активность ароматазы в ЩЖ торов, характеризующихся способностью транслоци
женщин была выше, чем у мужчин, а также тот факт, ровать гормональный сигнал на различные гены.
что мРНК ароматазы сочеталась с присутствием В зависимости от типа рецептора эстрадиол может
мРНК рецепторов эстрогенов (РЭ). оказывать стимулирующее или ингибирующее дей
ствие на ткани мишени. Основными типами РЭ
Рецепторы эстрогенов являются РЭα и РЭβ. Они модифицируют экс
и прогестерона в нормальной ЩЖ прессию генов, которые участвуют в росте, проли
Действие эстрогенных гормонов осуществляется ферации и дифференцировке за счет связывания
главным образом через взаимодействие с РЭ, отно с эстрогенотвечающим элементом (ЭОЭ, ERE), ко
сящихся к семейству ядерных рецепторов. Cтероид торый может находиться в различных генахпромо
ный гормон связывается с рецепторным белком, ко торах. Трансактивирующая способность обоих суб
торый транслоцирует его в ядро клеткимишени и, типов РЭ зависит от таких факторов, как природа
таким образом, обеспечивает передачу гормонального лиганда, структура промотора, тип рецептора. В ко
сигнала. РЭ присутствуют в различных, в том числе не нечном итоге один и тот же лиганд может вызывать
являющихся гормонально зависимыми, тканях орга различный эффект в зависимости от изоформы
низма. Однако ЩЖ в этом отношении может пред рецептора, с которым он соединяется. Сосущество
ставлять особый интерес в связи с уже упомянутыми вание 2 типов РЭ может менять чувствительность
выше эпидемиологическими и экспериментальны к лиганду [25]. При определении РЭα и РЭβ в нор
ми данными. Учитывая, что существует достаточно мальной ткани ЩЖ у людей различного возраста,
примеров влияния эстрогенов на эпителий ЩЖ, от плода до взрослых, было показано, что процент
логичным было предположить, что в тиреоидном иммунопозитивных в отношении РЭα клеток был
эпителии имеется достаточно значимый уровень РЭ близок к нулю (определялось лишь несколько окра
и прогестерона (РП). шенных фолликулярных клеток). В то же время РЭβ
Исследование РЭ проводилось биохимическими, обнаружены как в фолликулярных, так и в Склетках
иммуногистохимическими методами и с использова нормальной ЩЖ. Присутствие этого типа рецепто
нием ПЦР в опухолях, аденомах и примыкающей ров выявлено во всех возрастных группах, включая
нормальной ткани ЩЖ. Все исследования, посвя плод, что может свидетельствовать об определенной
щенные этому вопросу, можно разделить на 2 основ роли эстрогенов в физиологии и развитии ЩЖ [20,
ные группы: работы, в которых авторы обнаруживали 33]. Таким образом, следует считать, что нормальные
РЭ и РП в опухолях и окружающей нормальном эпи тиреоциты могут содержать рецепторы эстрадиола
телии ЩЖ, и те, которые показали, что рецепция сте и прогестерона [10]. Однако уровень экспрессии
роидных гормонов в этих тканях отсутствует. этих рецепторов много ниже, чем в нормальном эпи
В нормальной ткани ЩЖ не были выявлены телии органов репродуктивной системы, молочной
РЭ, РП и рецепторы андрогенов (РА) при исследо железы и эндометрия.
вании цитозоля клеток ЩЖ и определении рецеп
торов биохимическим лигандным методом с осаж Рецепторы эстрогенов
дением не связавшейся метки декстраном и ис и прогестерона в опухолях ЩЖ
пользованием возрастающего количества меченого Согласно большинству исследований в процессе
гормона по методу Scatchard [42]. В ряде других ра опухолевой трансформации содержание РЭ и РП су
бот, выполненных с использованием иммуногисто щественно увеличивается [42, 59, 64]. Первые рабо
химического метода исследования рецепторов, ты в этом направлении выполнены биохимическими
РЭ в нормальных тканях также не были выявлены методами, и практически везде авторы обнаружива
[12, 36] либо обнаруживались в незначительном ко ли РЭ и РП [59, 64]. Причем РП были выявлены в до
личестве [55]. статочно высоком проценте опухолей (18% [42]
Однако ряду исследователей удалось выявить и 51% [59]). Известно, что синтез РП в большинстве
РЭ в нормальном эпителии ЩЖ. Правда, уровень случаев регулируется эстрогенами и, следовательно,
их, как правило, ниже, чем в опухолях [18]. присутствие их в клетке является косвенным при
Y. Mizukami и соавт. определили количественно со знаком способности данной клетки воспринимать
держание РЭ в нормальном эпителии ЩЖ: оно со эстрогенный сигнал [48].
ставило 0,8 ± 0,4 фмоль/мг белка [44]. При исполь 42% всех образцов новообразований ЩЖ, кото
зовании иммуноферментного метода определения рые исследовались с использованием протамина

11
КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2008, том 4, № 3

сульфат преципитации, имели внутриклеточные с тенденцией к превалированию у мужчин (в 61%


“участки связывания” с эстрогенами [17]. Авторы у мужчин и в 33% у женщин). Существуют, однако,
в этом исследовании определили, что в нормальной наблюдения, которые показывают, что в медул
ткани и в дифференцированных опухолях ЩЖ при лярном РЩЖ имеются как РЭβ, так и РЭα [47].
сутствуют оба типа рецепторных белков с коэффи Иммуногистохимические исследования РП
циентами седиментации в градиенте сахарозы 4S в парафиновых блоках, включавших ткани узлового
и 8S, которые являются специфичными для РЭ. Свя зоба, аденомы, папиллярной, фолликулярной и ме
зывание эстрогенов с этими белками было аналогич дуллярной карцином, а также окружающую нормаль
но связыванию эстрогенов с РЭ в других нормаль ную ткань ЩЖ, не выявили позитивного окрашива
ных и опухолевых тканях. ния ни в одном из названных образцов [8, 31, 41].
В то же время при определении РЭ в одних и тех Для контроля проводимого исследования РП парал
же опухолях ЩЖ биохимическим и иммуногистохи лельно определялись в парафиновых срезах новооб
мическим методами, а также при исследовании в них разований молочной железы [31].
экспрессии мРНК РЭ при помощи ПЦР было пока Однако эти данные опровергаются исследова
зано, что РЭ выявляются приблизительно в 20% но ниями M. Bur и соавт., которые, изучив экспрес
вообразований со средним содержанием РЭ 5,0 ± сию РЭ и РП в 64 образцах тканей ЩЖ, обнаружи
± 1,3 фмоль/мг белка и средним уровнем константы ли присутствие РЭ и РП в 26 (40%) образцах.
диссоциации 0,38 ± 0,28 нМ. При этом РЭ также оп При этом РЭ определялись только в случае папил
ределялись, но в меньших концентрациях (2,8 ± лярной карциномы. Рецепторы же к прогестерону
± 1,6 фмоль/мг) в окружающих нормальных тканях. выявлялись в 33% папиллярной карциномы, в 53%
Не было значимых различий между новообразовани гюртлеклеточных опухолей и в 28% фолликуляр
ями и аденоматозным зобом в отношении частоты ных опухолей. Исследователи не отмечают корре
и содержания РЭ [14, 28, 30, 45, 64]. Однако убеди ляции между экспрессией рецепторов и клинико
тельным представляется утверждение, что уровень патологическими данными, а именно: возрастом,
РЭ снижается по мере уменьшения дифференциров полом, размером опухоли, инвазией в сосуды/кап
ки опухоли [53, 55]. О распространении РЭ в опухо сулу, поражением лимфатических узлов [12]. В ра
лях ЩЖ позволяет судить исследование 17 клеточ боте R. Bonacci и соавт. при использовании имму
ных линий РЩЖ, полученных из опухолей, индуци ноферментного метода определения рецепторов
рованных у крыс Nбис(2гидроксипропил) нитро РЭ и РП были обнаружены в 35% РЩЖ и в 35%
замином, в котором показано, что только 2 линии аденом. В частности, было показано, что частота
содержали РЭ [27]. РЭ+РП+ значительно выше в доброкачественных
Анализ в опухолях 2 типов – РЭα и РЭβ пока опухолях (28,6%) и в нормальной ткани (9/20; 45%;
зал, что, как и в нормальном эпителии, РЭα реже p = 0,003), чем при злокачественных новообразова
обнаруживаются в опухолях ЩЖ, чем РЭβ [15]. Ис ниях (5%; p < 0,05) [10].
ключение составил папиллярный рак ЩЖ, в кото Убедительным доводом в пользу активной роли
ром РЭα были выявлены в пременопаузе РЭ в генезе и росте РЩЖ являются исследования
в 28,1 ± 4,5% случаев и в постменопаузе в 14,2 ± 2,9% клеточных культур. Так, 17βэстрадиол влиял на
наблюдений [28, 50]. Однако в другом исследовании пролиферацию клеток папиллярного, фолликуляр
и в папиллярных опухолях чаще обнаруживались ного и анапластического эпителия РЩЖ, и это
РЭв [15]. влияние осуществлялось через РЭα [65]. Роль РЭ
Еще более интересной представляется роль РЭ β была доказана применением совместно с эстроге
α в случае медуллярного РЩЖ. Экспрессия рецеп ном агонистов и антагонистов этого рецептора.
торов к половым гормонам в Склетках изучена Усиление активности РЭα его агонистом увеличи
недостаточно. C. Bléchet и соавт. иммуногистохими вало, а антагонистом, напротив, снижало пролифе
чески определяли экспрессию РЭα, РЭβ, РП и РА ративную активность эстрадиола, тогда как через
в медуллярных карциномах, участках с Cклеточной РЭβ эстрадиол подавлял пролиферацию клеток
гиперплазией и в окружающей ткани ЩЖ [9]. Экс РЩЖ [38]. В культуре клеток, полученных из ЩЖ
прессия РЭα не была выявлена ни в одном из ука крыс линии Фишер (FRTL5), эстрадиол стимули
занных случаев, тогда как РЭβ равным образом экс ровал рост клеток независимо от присутствия ТТГ,
прессировались при медуллярной карциноме а также блокировал индуцированную ТТГ экспрес
(96,5%) и Cклеточной гиперплазии (100%). В клет сию натриййодидного симпортера (НИС). Спо
ках медуллярной карциномы были обнаружены собность эстрадиола вызывать эти эффекты яви
также РП (7%) и РА (14%). РА выявлялись с высокой лась доказательством того, что клетки содержат
частотой (53%) и при Склеточной гиперплазии функционально активные РЭ [23]. В той же работе

12
РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ... Е.В. Цырлина, А.А. Порозова

указывается, что, помимо прямого стимулирующе (в частности, по данным, приводимым Е.А. Валди
го действия эстрогенов через РЭ, они могут дейст ной, в 40–49 лет женщины болеют РЩЖ в 5 раз ча
вовать и через снижение экспрессии НИС. Эстра ще, чем мужчины [4]), исследование роли эстроген
диол подавлял активность гена НИС, что способст ных гормонов в генезе тиреоидной патологии требу
вовало снижению содержания йода в ЩЖ и сниже ет дальнейшего изучения.
нию синтеза тиреоидных гормонов с последующим
увеличением уровня ТТГ [23]. Сравнение опухолей
Различие в результатах определения уровня ре щитовидной и молочной желез
цепторов может зависеть от использованных мето как эстрогензависимых
дов. Радиолигандные методы выявляли рецепторы новообразований
с большей частотой, иммуногистохимические – ре Сопоставляя результаты исследования рецепции
же. В работе M. Marugo и соавт. [39] исследовали со стероидных гормонов в нормальных и опухолевых
держание РЭ и ПР в патологических неопухолевых тканях молочной и щитовидной железы, можно от
тканях (солитарной аденоме, нетоксическом зобе) метить как некоторые общие закономерности, так
и смежных нормальных тканях ЩЖ, причем отдель и различия. Общим для этих 2 патологий прежде все
но оценивали цитозольную и ядерные фракции го является тот факт, что как при РМЖ, так и при
тиреоидных клеток. Низкие уровни стероидных ре РЩЖ присутствие РЭ в опухоли является благопри
цепторов были обнаружены в цитозольной фракции, ятным показателем, свидетельствующим о высокой
в то время как в ядерной фракции содержание ре дифференцировке новообразования [53]. Так, в па
цепторов было выше. В противоположность многим пиллярном РЩЖ, отличающимся от фолликулярного
более ранним исследованиям при использовании типа рака более медленным темпом роста [4] и, сле
моноклональных АТ (клон 1D5) на залитых пара довательно, в отношении которого можно говорить
фином тканях ЩЖ [8] РЭ не были выявлены ни о более высокой дифференцировке, чаще обнаружи
в опухолевых, ни нормальных клетках, что позволи ваются не только РЭ, но и подтип РЭα. Этот вид РЭ
ло авторам высказать предположение, что эффекты является и основным рецептором рака молочной же
эстрогенов на ЩЖ осуществляются иным, не рецеп лезы (РМЖ), свидетельствующим о гормонозависи
торным путем. Использование иммунопероксидаз мости опухоли. К общим закономерностям следует
ного метода определения рецепторов с завершением отнести и способность эстрогенов усиливать про
реакции добавлением моноклональных антител лиферацию клеток маммарного и тиреоидного эпи
H222 для РЭ и JZB39 для РП и также моноклональ телия.
ных антител D75p3 для РЭ и mPRI для РП позволило Другой важной общей чертой РМЖ и РЩЖ яв
определить РЭ и РП в 40% обследованных опухолей ляется способность клеток к эндогенному синтезу
[12]. К появлению негативных результатов иммуно эстрогенов. Как уже говорилось, в работе L. Dalla
гистохимического исследования может приводить Valle [19] показано, что нормальная и опухолевая
и высокое содержание в клетках ЩЖ тиреоидной пе ткань ЩЖ содержат ароматазу (эстрогенсинтетазу),
роксидазы. фермент из семейства цитохромов Р450 и его мРНК,
Таким образом, на основании литературы, име а также мРНК РЭ. Следовательно, в этих тканях мо
ющейся в нашем распоряжении, можно утверждать, жет идти эндогенный синтез эстрогенных гормонов
что в нормальном и опухолевом эпителии ЩЖ могут из циркулирующих тестостерона и андростендиона.
присутствовать РЭ. Обнаружение рецепции стерои Считается, что источником тестостерона как субст
дов в нормальном эпителии в очень небольших ко рата для синтеза эстрогенов может быть и дегидро
личествах и увеличение этого показателя в опухолях эпиандростерон и его сульфат [43]. Необходимая для
позволяют высказать предположение, что рецепто такого метаболизма тестостерона стероидсульфата
ры активизируются в процессе утраты тиреоцитами за обнаружена и в ткани ЩЖ [46].
дифференцировки. Однако эта утрата должна быть Существуют и определенные различия между
достаточно умеренной, так как в низкодифференци РМЖ и РЩЖ. РЭ, если судить по большинству ра
рованных новообразованиях рецепторы, как прави бот, обнаруживаются только в 19–20% опухолей
ло, не определяются. Их уровень много ниже [29], ЩЖ, и чаще у лиц более молодого возраста [28], тог
чем в молочной железе и эндометрии, и рост и раз да как РМЖ в 70% случаев является рецепторпози
витие ЩЖ в отличие органов репродуктивной систе тивным и на фоне снижения уровня эстрогенов
мы может проходить и при отсутствии эстрогенных в крови содержание РЭ в опухолях молочной железы
гормонов. повышается. Типичным для РМЖ, как это уже гово
Однако тот факт, что заболеваемость РЩЖ жен рилось, является РЭα, тогда как для рака и нор
щин существенно превышает таковую у мужчин мального эпителия ЩЖ характерно превалирование

13
КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2008, том 4, № 3

РЭβ. Оказывается ли через этот рецептор, как в слу булина и снижения свободных форм тиреоидных
чае молочной железы, антиэстрогенное действие гормонов [11, 50].
или в тиреоцитах его функция носит отличный ха Следует отметить, что стимуляция пролифера
рактер, предстоит выяснить. ции доброкачественных и злокачественных клеток
Возможно, РЭ в нормальных и опухолевых ти ЩЖ может осуществляться за счет изменения ак
роцитах отличаются от “классических” РЭ, ха тивности митогенактивитованной протеинкиназы
рактерных для РМЖ. Помимо уже упоминавшихся (МАПкиназы), которая в опухолевых клетках регу
выше особенностей в соотношении РЭα и РЭβ, лируется преимущественно факторами роста. Это
показано и существование различных типов рецеп показано в опытах на культуре клеток РЩЖ, где
торов. Так, в культуре клеток фолликулярного и ана стимулирующий эффект 17β эстрадиола снимался
пластического рака ЩЖ при использовании антител одновременно с использованием ингибиторов
к РЭα обнаружена единственная изоформа РЭα МАПкиназы [38]. Стимуляция роста культуры ре
малого размера (48 кДа), существенно отличающая цепторнегативных (Р) клеток анапластического
ся от дикого типа этого рецептора (66 кДа). Этот ва РЩЖ под влиянием эстрогенов может происходить
риант РЭα не модифицировался в присутствии ли за счет активации МАПкиназного и GPR30 пути
ганда, не связывался с эстрогенчувствительным [62], что подтвердили результаты, полученные ранее
элементом (ЭОЭ) и, следовательно, не обеспечивал на клетках РМЖ [37] и рака эндометрия [61].
гормонального эффекта. 17βэстрадиол, генистеин Особый интерес представляют исследования
и 4гидрокситамоксифен стимулировали пролифе природы Ропухолей молочной и щитовидной же
рацию клеток этих опухолей за счет действия не на лезы. В отношении РМЖ, где существуют выра
РЭ, а через рецептор, связывающий Gбелок женные различия в течение между рецепторпози
(G ProteinCoupled Receptor GPR30) [61]. тивными (Р+) и образованиями Р, проводятся ис
Различие в типе рецепторов может отражаться следования, в которых изучаются генез новообра
и на их функциональных особенностях, и на зависи зований Р. Высказана, в частности, гипотеза, что
мости от эндогенных гормонов. Уровень РЭ у боль опухоли Р происходят из базального, а Р+ – из лю
ных РМЖ существенно возрастает после наступле минального эпителия [34]. Считалось, что опухоли
ния менопаузы, равно как и пик заболеваемости ЩЖ разные по морфологии и степени злокачест
этим видом рака, который также приходится на венности, за исключением медуллярного рака, про
постменопаузальный период. (Хотя следует учиты исходят из одного источника – тиреоцитов [60],
вать, что в развитии каждой опухоли существует до подвергающихся дедифференцировке, которые
статочно длинный латентный период.) В то же время в зависимости от условий дают начало различным
заболеваемость РЩЖ особенно высока в пременопа доброкачественным или злокачественным опухо
узе [4, 7]. В постменопаузе уровень РЭα в опухолях лям. Является ли появление опухолей Р следстви
ЩЖ, и в частности в папиллярных карциномах, сни ем утраты рецепторов в процессе малигнизации,
жается, что расценено авторами работы, в которой так как РЭ обнаружены и в нормальных тиреоци
выявлены эти изменения, как плохой прогностичес тах, и в высокодифференцированных папиллярных
кий признак [13]. Определение функциональной РЩЖ или, учитывая достаточно низкий уровень
активности РЭ в культуре клеток щитовидной и мо РЭ в нормальной ЩЖ, РЭ и РЭ+ происходят все
лочной желез показало, что в тиреоидном эпителии таки из разных подвидов клеток, остается неясным.
активация ЭОЭ и экспрессии эстрогензависимых Возможно, различие между РМЖ и РЩЖ (хотя, ес
генов много слабее, чем в эпителии молочной железы. тественно, внутри каждой из этих патологий суще
Различия в ответе могут быть связаны с действием ствует большое количество подтипов, различаю
разных транскрипционных коактиваторов и других щихся по морфологическим и патологическим
компонентов транскрипционного комплекса, а так свойствам) заключается и в тканевой специфично
же различия могут касаться и базальной активности сти клеток, из которых происходят опухоли.
генов [25]. T. Takano (2004) высказал гипотезу, согласно кото
Кроме того, нельзя не учитывать, что стимули рой опухоли ЩЖ возникают не из утративших
рующее действие эстрогенов на тиреоидный эпите дифференцировку в результате последовательных
лий может осуществляться и опосредованно, минуя геномных изменений тиреоцитов, а из стволовых
контакт с РЭ. Эстрогены повышают уровень в сыво (фетальных) клеток [52], которые, находясь на низ
ротке ТТГ [63], что отмечено в репродуктивный кой стадии дифференцировки, дают начало различ
период, во время беременности, при приеме контра ным типам РЩЖ. Однако генез различных типов
цептивов и в ряде случаев связано с увеличением под опухолей из стволовых клеток может рассматри
влиянием эстрогенов тироксинсвязывающего гло ваться и в отношении РМЖ [24].

14
РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ... Е.В. Цырлина, А.А. Порозова

13. CandanedoGonzalez F.A., Camboadominguez A. Postmenopause


Таким образом, в нормальном и опухолевом
is associated with recurrence of differentiated papillary thyroid car
эпителии ЩЖ содержатся РЭ. Их уровень много cinoma // Med. Hypotheses. 2007. V. 69. N 1. Р. 209–213.
ниже, чем в клетках эпителия молочной железы 14. Ceresini G., Milli B., Morganti S. et al. Effect of estrogen therapy for
и эндометрия, и роль эстрогенных гормонов в генезе 1 year on thyroid volume and thyroid nodules in postmenopausal
РЩЖ не столь велика. Однако тот факт, что заболе women // Menopause. 2008. V. 15. N 2. P. 326–331.
ваемость РЩЖ женщин существенно превышает та 15. Ceresini G., Morganti S., Graiani V. et al. Estrogen receptor (ER)
ковую у мужчин, требует изучения роли этих гормо beta, but not ERalpha, is present in thyroid vessels: immunohis
нов в генезе тиреоидной патологии. РЩЖ возникает tochemical evaluations in multinodular goiter and papillary thy
чаще в репродуктивном возрасте. Эстрогены явля roid carcinoma // Thyroid. 2006. V. 16. N 12. P. 1215–1220.
ются стимуляторами пролиферации тиреоидного 16. Chan E.K., Sepkovic D.W., Yoo Bowne H.J. et al. A hormonal asso
эпителия, как это показано выше [26, 54], но можно ciation between estrogen metabolism and proliferative thyroid dis
предположить, что индукция опухолей ЩЖ связана ease // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006. V. 134. N 6.
и с их генотоксическим действием [3]. Таким обра P. 893–900.
зом, представляется, что эстрогены могут участвовать 17. Chaudhuri P.K., Prinz R. Estrogen receptor in normal and neoplas
в процессе канцерогенеза и течении опухолевого tic human thyroid tissue // Am. J. Otolaryngol. 1989. V. 10. N 5. P.
процесса в ЩЖ. Дальнейшее изучение их влияния 322–326.
18. Clark O.H., Gerend P.L., Davis M. et al. Estrogen and thyroid
и роли РЭ в этом процессе может помочь в разработ
stimulating hormone (TSH) receptors in neoplastic and nonneo
ке новых методов гормонотерапии РЩЖ.
plastic human thyroid tissue // J. Surg. Res. 1985. V. 38. N 2.
P. 89–96.
Список литературы
19. Dalla Valle L., Ramina A., Vianello S. et al. Potential for Estrogen
1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: На
Synthesis and Action in Human Normal and Neoplastic Thyroid
ука,.2000. 199 с.
Tissues // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V. 83. N 10.
2. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современ P. 3702–3709.
ность и перспективы. СПб.: Наука, 2004. 343 с. 20. Egawa C., Miyoshi Y., Iwao K. et al. Quantitative analysis of estro
3. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эн gen receptoralpha and beta messenger RNA expression in nor
докринология, факторы и механизмы канцерогенеза // mal and malignant thyroid tissues by realtime polymerase chain
Практ. онкол. 2007. Т. 8. № 1. С. 1–8. reaction // Oncology. 2001. V. 61. N 4. P. 293–298.
4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: Руководство. 21. Farahati J., Wegscheider K., Christ K. et al. Genderspecific deter
3е изд. Спб.: Изд. дом “Питер”, 2006. 368 с. minants of goiter // Biol. Trace Elem. Res. 2006. V. 113. N 3.
5. Пачес А.И. Рак щитовидной железы // Опухоли головы и P. 223–230.
шеи. 4е изд. М.: Медицина, 2000. С. 379–407. 22. Fassina A., Rupolo M., Pelizzo M.R., Casara D. Thyroid cancer in
6. Романчишин А.Ф. Клиникопатогенетические варианты но children and adolescents // Tumori. 1994. V. 80. N 4. P. 257–262.
вообразований щитовидной железы. СПб.: Наука.1992. 258 с. 23. Furlanetto T.W., Nguyen and L.Q. Jameson L. Estradiol Increases
7 Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Физиологические дозы йода и Proliferation and DownRegulates the Sodium/Iodide Symporter
носительство антител к тиреоидной пероксидазе: Открытое Gene in FRTL5 Cells1 // Endocrinology. 1999. V. 140. N 12.
рандомизированное исследование // Пробл. эндокринол. P. 5705–5711.
2004. Т. 50. № 5. С. 3–7. 24. Ginestier C., Hur M.H., CharafeJauffret E. et al. ALDH1
8. Arain S.A., Shah M.H., Meo S.A., Jamal Q. Estrogen receptors in Is a Marker of Normal and Malignant Human Mammary Stem
human thyroid gland. An immunohistochemical study // Saudi Cells and a Predictor of Poor Clinical Outcome. // Cell. Stem.
Med. J. 2003. V. 24. N 2. Р. 174–178. Cell. 2007. V. 1. N 5. P. 555–567
9. Bléchet C., Lecomte P., De Calan L. et al. Expression of sex steroid 25. Gougelet A., Mueller S.O., Korach K.S., Renoir J.M. Oestrogen
hormone receptors in C cell hyperplasia and medullary thyroid receptors pathways to oestrogen responsive elements: the transac
carcinoma // Virchows Arch. 2007. V. 450. N 4. P. 433–439. tivation function1 acts as the keystone of oestrogen receptor
10. Bonacci R., Pinchera A., Fierabracci P. et al. Relevance of estrogen (ER)betamediated transcriptional repression of ERalpha //
and progesterone receptors enzyme immunoassay in malignant, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007. V. 104. N 35. P. 110–122.
benign and surrounding normal thyroid tissue // J. Endocrinol. 26. Greenman D.L., Highman B., Chen J. et al. Estrogeninduced thy
Invest. 1996. V. 19. N 3. P. 159–164. roid follicular cell adenomas in C57BL/6 mice // J. Toxicol.
11. Böttner M., Christoffel J., Rimoldi G., Wuttke W. Effects of long Environ. Health. 1990. V. 29. N 3. P. 269–278.
term treatment with resveratrol and subcutaneous and oral estradi 27. Hiasa Y., Kitahori Y., Yane K. et al. Establishment of estrogen
ol administration on the pituitarythyroidaxis // Exp. Clin. receptorpositive transplantable rat thyroid tumor cell lines in vivo
Endocrinol. Diabetes. 2006. V. 114. N 2. P. 82–90. // Cancer Res. 1993. V. 53. N 18. P. 4408–4412.
12. Bur M., Shiraki W., Masood S. Estrogen and progesterone receptor 28. Hiasa Y., Nishioka H., Kitahori Y. et al. Immunohistochemical
detection in neoplastic and nonneoplastic thyroid tissues // Mod. analysis of estrogen receptors in 313 paraffin section cases of
Pathol. 1993. V. 6. N 4. P. 469–472. human thyroid tissue // Oncology. 1993. V. 50. N 2. P. 132136.
15
КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2008, том 4, № 3

29. Hong G.S., Sng I.T., Soo K.C. Oestrogen receptors in well differen 48. Nardulli A.M., Greene G.L., O’Malley B.W., Katzenellenbogen B.S.
tiated thyroid cancers // Ann. Acad. Med. Singapore. 1991. V. 20. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid
N 6. P. 767–769. and protein levels in MCF7 cells by estradiol: analysis of estro
30. Inoue H., Oshimo K., Miki H. et al. Immunohistochemical study of gen’s effect on progesterone receptor synthesis and degradation //
estrogen receptors and responsiveness to estrogen in papillary thy Endocrinology. 1988. V. 122. N 3. P. 935–944.
roid carcinoma // Cancer. 1993. V. 72. N 4. P. 1364–1368. 49. Parmeggiani D., Malinconico F.A., Moccia G. et al. Hormonal ther
31. Jaklic B.R., Rushin J., Ghosh B.C. Estrogen and progesterone apy in oncologic treatment: pathogenic hypotheses and interac
receptors in thyroid lesions // Ann. Surg. Oncol. 1995. V. 2. N 5. tions between thyroid and breast pathologies // Tumori. 2003.
P. 429–434. V. 89. N 4. P. 215–219.
32. Kabat G.C., O’Leary E.S., Gammon M.D. et al. Estrogen metabolism 50. Souma J.A., Green P.J., Coppage A.T. et al. Changes in thyroid
and breast cancer // Epidemiology. 2006. V. 17. N 1. P. 80–88. function in pregnancy and with oral contraceptive use // Souht
33. Kawabata W., Suzuki T., Moriya T. Estrogen Receptors (alpha and Med. J. 1981. V. 74. N 6. P. 684–687.
beta) and 17 betaHydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and 2 in 51. Takagi H., Mitsumori K., Onodera H. et al. Improvement of a two
Thyroid Disorders: Possible In Situ Estrogen Synthesis and stage carcinogenesis model to detect modifying effects of
Actions // Mod. Pathol. 2003. V. 16. N 5. P. 437–444. endocrine disrupting chemicals on thyroid carcinogenesis in rats //
34. KesseAdu R., Shousha S. Myoepithelial markers are expressed in Cancer Lett. 2002. V. 178. N 1. P. 1–9.
at least 29% of oestrogen receptor negative invasive breast carcino 52. Takano T. Fetal cell carcinogenesis of the thyroid: a hypothesis for
ma // Mod. Pathol. 2004. V. 17. N 6. P. 646–652. better understanding of gene expression profile and genomic alter
35. Lee S.H., Kim K.M., Jung B.H. et al. Estrogens in female thyroid nation in thyroid carcinoma // Endocr. J. 2004. V. 51. N 6.
cancer: alteration of urinary profiles in pre and postoperative P. 509–515.
cases // Cancer Lett. 2003 V. 189. N 1. P. 27–32. 53 Takeichi N., Ito H., Haruta R. et al. Relation between estrogen
36. LewyTrenda I. Estrogen and progesterone receptors in neoplastic receptor and malignancy of thyroid cancer // Jpn. J. Cancer Res.
and nonneoplastic thyroid lesions // Pol. J. Pathol. 2002. V. 53. 1991. V. 82. N 1. P. 19–22.
N 2. P. 67–72. 54. Takizawa T., Imai T., Ueda M. et al. Comparison of enhancing
37. Maggiolini M., Vivacqua A., Fasanella G. Et al. The G proteincou effects of different goitrogen treatments in combination with beta
pled receptor GPR30 mediates cfos upregulation by 17βestradi estradiol3benzoate for establishing a rat twostage thyroid car
ol and phytoestrogens in breast cancer cells // J. Biol. Chem. 2004. cinogenesis model to detect modifying effects of estrogenic com
V. 279. N 26. P. 2700827016. pounds // Cancer Sci. 2006. V. 97. N 1. P. 25–31.
38. Manole D., Schildknecht B., Gosnell B. et al. Estrogen promotes 55. Tavangar S.M., Monajemzadeh M., Larijani B., Haghpanah V.
growth of human thyroid tumor cells by different molecular mecha Immunohistochemical study of oestrogen receptors in 351 human
nisms // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. N 3. P. 1072–1077. thyroid glands // Singapore Med. J. 2007. V. 48. N 8. P. 744–747.
39. Marugo M., Torre G., Bernasconi D. et al. Thyroid and steroid 56. Telang N.T., Suto A., Wong G.Y. et al. Induction by estrogen
receptors // J. Endocrinol. Invest. 1989. V. 12. N 8. P. 565–570. metabolite 16ahydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant
40. Mc Tiernan A.M., Weiss N.S. and Daling J.R. Incidence of thyroid proliferation in mouse mammary epithelial cells // J. Nat. Cancer
cancer in women in relation to reproductive and hormonal factors Inst. 1992. V. 84. N 8. P. 634–638.
// J. Epidemiol. 1984. V. 120. N 3. P. 423–435. 57. Thiruvengadam A., Govindarajulu P., Aruldhas M.M. Modulatory
41. Memon G.R., Arain S.A., Jamal Q., Ansari T. Immuno effect of estradiol and testosterone on the development of
histochemical study of progesterone receptors in thyroid gland // Nnitrosodiisopropanolamine induced thyroid tumors in female
J. Pak. Med. Assoc. 2005. V. 55. N 8. P. 321–324. rats // Endocr. Res. 2003. V. 29. N 1. P. 43–51.
42. Miki H., Oshimo K., Inoue H. et al. Sex hormone receptors in 58. Ursin G., London S., Stanczyk F.Z. et al. Urinary 2hydroxye
human thyroid tissues // Cancer. 1990. V. 66. N 8. P. 1759–1762. strone/16alphahydroxyestrone ratio and risk of breast cancer in
43. Miller W.R., Shivas A.A., Forrest A.P. Steroid metabolism by postmenopausal women // J. Natl. Cancer Inst. 1999. V. 91. N 12.
human thyroid, nodular goitre, and thyroid cancer // Br. J. Cancer. P. 1067–1072.
1974. V. 30. N 3. P. 284–287. 59. Van Hoeven K.H., MenendezBotet C.J., Strong E.W., Huvos A.G.
44. Mizukami Y., Michigishi T., Nonomura A. et al. Estrogen and estro Estrogen and progestrone receptor content in human thyroid dis
gen receptors in thyroid carcinomas // J. Surg. Oncol. 1991. V. 47. ease // Am. J. Clin. Pathol. 1993. V. 99. N 2. P. 175–181.
N 3. P. 165–169. 60. Van Staveren W.C., Solнs D.W., Delys L. at al. Human thyroid
45. Money S.R., Muss W., Thelmo W.L. et al. Immunocytochemical tumor cell lines derived from different tumor types present a com
localization of estrogen and progesterone receptors in human thy mon dedifferentiated phenotype // Cancer Res. 2007. V. 67. N 17.
roid // Surg. 1989. N 106. P 975–979. P. 8113–8120.
46. Munroe D.G., Chang P.L. Tissuespecific expression of human 61. Vivacqua A., Bonofiglio D., Albanito L. et al. 17Estradiol,
arylsulfataseC isozymes and steroid sulfatase // Am. J. Hum. Genistein, and 4Hydroxytamoxifen Induce the Proliferation of
Genet. 1987. V. 40. N 2. P. 102–114. Thyroid Cancer Cells through the G ProteinCoupled Receptor
47. Nam K.H., Chung W.Y., Park C.S. et al. Expression and role of GPR30 // Mol. Pharmacol. 2006. V. 70. N 4. P. 1414–1423.
estrogen receptor alpha and beta in medullary thyroid carcinoma: 62. Vivacqua A., Bonofiglio D., Recchia A.G. et al. The G proteincou
different roles in cancer growth and apoptosis // J. Endocrinol. pled receptor GPR30 mediates the proliferative effects induced by
2007. V. 195. N 2. P. 255–263.

16
РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ... Е.В. Цырлина, А.А. Порозова

17betaestradiol and hydroxytamoxifen in endometrial cancer cells 64. Yane K., Kitahori Y., Konishi N. et al. Expression of the estrogen
// Mol. Endocrinol. 2006. N 20 P. 631–646. receptor in human thyroid neoplasms // Cancer Lett. 1994. V. 84.
63. Yamamoto M., Shirai M., Sugita K. et al. Effects of maternal expo N 1. P. 59–66.
sure to diethylstilbestrol on the development of the reproductive 65. Zeng Q., Chen G.G., Vlantis A.C., van Hasselt C.A. Oestrogen
system and thyroid function in male and female rat offspring // J. mediates the growth of human thyroid carcinoma cells via an
Toxicol. Sci. 2003. V. 28. N 5. P. 385–394. oestrogen receptorERK pathway // Cell Prolif. 2007. V. 40. N 6.
P. 921–935.

17