FARMACOS MODULADORES

DE SEROTONINA

GENERALIDADES

Los neurotransmisores son las sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las
señales desde una neurona hasta la siguiente a través de las sinapsis. También se encuentran en
la terminal axónica de las neuronas motoras, donde estimulan las fibras musculares para
contraerlas. Ellos y sus parientes cercanos son producidos en algunas glándulas como las
glándulas pituitaria y adrenal

La serotonina está íntimamente relacionada con la emoción y el estado de ánimo. La escasez de

serotonina se ha mostrado que lleva a la depresión, problemas con el control de la ira, el
desorden obsesivo-compulsivo, y el suicidio. Esta escasez también lleva a un incremento del
apetito por los carbohidratos (comidas rica en almidón) y problemas con el sueño, lo cual
también está asociado con la depresión y otros problemas emocionales.

INTRODUCCIÓN

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor de amplia distribución

en el organismo. Biosintéticamente proviene del triptófano de la dieta por hidroxilación
y posterior descarboxilación.
Tras su liberación y acción sobre receptores específicos, se metaboliza por la MAO-A a
un aldehído intermedio precursor del ácido 5-hidroxiindolacético. Por otra parte, la
serotonina se convierte en melatonina por N- acetilación en la glándula pineal.

Como es usual en los neurotransmisores, la serotonina se almacena en vesículas

presinápticas de neuronas especializadas (serotonérgicas), extensamente distribuidas en
el sistema nervioso central. También se almacenan en plaquetas y en el aparato digestivo
a nivel periférico. Asimismo, la serotonina también puede ser recaptada desde la sinapsis
hacia las vesículas de almacenamiento, lo que constituye uno de los principales procesos
de regeneración del tono serotonérgico basal.

Desde un punto de vista fisiológico la serotonina produce una gran diversidad de efectos,
tanto a nivel periférico como central. Así, interviene en el control de la función de la
hipófisis (producción hormonal), en la regulación de la temperatura y la percepción del
calor. Está relacionada con la migraña y con diversos estados psicóticos. A nivel
periférico tiene efectos sobre la musculatura lisa, tanto del sistema respiratorio como del
sistema gastrointestinal y del cardiovascular (vasodilatación e hipotensión). Sin embargo,
solamente se han desarrollado fármacos específicos para modular la acción de este
neurotransmisor sobre el sistema nervioso central, en concreto el vaciamiento de depósito
del neurotransmisor, la recaptación del mismo y la acción directa sobre sus receptores.

Los fármacos que modulan los niveles de serotonina encuentran aplicación en diversos
campos terapéuticos. Así se dispone de antidepresivos, antihipertensivos, antigrañosos,
neurolépticos, ansiolíticos y oxitócicos relacionados con este neurotransmisor.

INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE LA SEROTONINA

Como ocurre con otros neurotransmisores, también se conocen compuestos capaces de
inhibir la biosíntesis de serotonina. Uno de ellos es la p- clorofenilalamina, es un inhibidor
de la triptófano hidrolasa. Por el momento, no existen fármacos que actúen a través de
este mecanismo que supondría una reducción en los niveles de serotonina.

PROMOTORES DE LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR

Se conocen compuestos capaces de promover selectivamente la liberación de serotonina

al espacio sináptico con el consiguiente aumento de niveles en las inmediaciones de los
receptores serotoninérgicos. Este es el caso de la (±)-fenfluramina, cuyo efecto
farmacológico más notable es la anorexia o disminución de apetito, por lo que se ha
empleado en las terapias de adelgazamiento. Aunque la fenfluramina es una
feniletilamina, y por tanto se podría considerar estructuralmente relacionada con la
anfetamina, no da lugar a la estimulación del sistema nervioso central propia de los
adrenérgicos indirectos. Poco después de su introducción se comercializó el eutómetro,
la (S) – (+)- fenfluramina o dexfenfluramina. Hoy en día tanto el eutómetro como el
racémico han sido retirados del mercado por sus números efectos secundarios, si bien
algunos inhibidores selectivos de la recaptación se serotonina se han introducido
recientemente con esta finalidad terapéutica.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA

La inhibición no selectiva de la recaptación de neurotransmisores constituye el modo de

acción de los antidepresivos tricíclicos. La farmacomodulación de estos compuestos han
conducidos análogos con cierta selectividad. Así, a partir de la imipramina la introducción
de un grupo atrayente de electrones sobre la posición 2 del sistema tricíclico condujo a
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la cianoimipramina. En este
caso a diferencia de lo observado en la imipramina, la amina terciaria es más activa que
la secundaria. Por otra parte la famacomodulación de las ariloxialquilaminas y de las
arilalquilaminas inhibidoras de la recaptación de noradrenalina también ha dado lugar a
compuestos selectivos sobre la recaptación de la serotonina. Así entre las primeras se
encuentran la fluoxetina, la nisoxetina, la paroxetina, el citalopram y la fluvoxamina
mientras que la sertralina, la sibutramina y la venlafaxina son ejemplos de derivados de
arilaquilaminas.

El descubrimiento de la fluoxetina permitió el establecimiento de nuevas pautas

terapéuticas en el tratamiento de la ansiedad y de la depresión, lo que justifica que la
investigación en este campo haya sido muy intensa durante los últimos años. Sin embargo
las relaciones estructura-actividad para la inhibición selectiva de la recaptación de
serotonina son poco concluyentes, lo que hace pensar que intervengan diferentes
mecanismos de acción. En general, el perfil farmacológico de estos compuestos es
complejo y aunque su uso más generalizado es como ansiolíticos y antidepresivos,
algunos de ellos se emplean en el tratamiento de la obesidad, la sibutramina es un ejemplo
de ello.

ACCIÓN DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

La interacción de la serotonina sobre sus receptores postsinápticos es responsable de

numerosas acciones, tanto a nivel periférico como central. Mediante procedimientos de
electrofisiología y de afinidad específica de radiologandos, se han localizados hasta siete
subtipos de receptores (5-HTIA, 5-HTIB, 5-HTIC, 5-HTID, 5-HT2, 5-HT3, y 5-HT4). Los 5-
HTIA se relacionan con la termorregulación, los 5-HT3 intervienen en la percepción del
dolor y otros son todavía de función desconocida (Tabla 14.1). Sin pretender entrar en un
análisis detallado de los mismos, indicaremos de forma esquemática la naturaleza de los
fármacos más significativos que ejercen su acción sobre algunos de dichos receptores,
haciendo hincapié en la utilidad terapéutica que de ello se deriva.

Agonistas de los receptores serotoninérgicos

Química, los agonista serotoninérgicos comprenden un grupo heterogéneo de compuestos

con distintos grados de selectividad. Así, los derivados de la propia serotonina resultantes
del cambio del grupo hidroxilo por otros grupos, suelen presentar actividad agonista en
distintos grados de potencia y de selectividad. La mayoría de ellos son agonistas frente a
los receptores 5-HTIA, 5-HTIB y 5-HTID (Figura 14.6). Entre ellos, cabe destacar el
indoramato por sus propiedades antihipertensivas.

Otro compuestos presentan selectividad por alguno de los receptores del tipo 5-HT1. Así,
la 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH DPAT) s selectiva frente a los receptores 5-
HTIA, mientras que la 3-clorofenilpiperazina (m-CPP) y la mesulergina son selectivas de
los receptores 5-HTIC, (Figura 14.7). Estos compuestos no se emplean como fármacos,
sino como herramientas farmacológicas para la identificación de esos receptores.

Algunos agonistas parciales de los receptores 5-HTIA se emplean como ansiolíticos.

Farmacológicamente se caracterizan por estar desprovistos de los efectos hipnóticos,
relajantes musculares y antiepilépticos de los ansiolíticos relacionados con el GABA
(Capítulo 15). La buspirona se considera el cabeza de serie de este grupo, en el que
también se encuentran otros compuestos estructuras relacionados. Como la ipsapirona y
la tandospirona (Figura 14.8).

Agonistas de los receptores 5-HTID

Un grupo particular de agonista de la serotonina lo constituyen los agonistas selectivos

de los receptores 5-HTID. Este grupo de receptores presentan una respuesta contraria a la
del resto de receptores 5-HTI. Así, si el efecto global observable por activación no
selectiva de dichos receptores es una vasodilatación, la estimulación de los receptores 5-
HTID produce una vasoconstricción selectiva de los vasos sanguíneos del sistema nervioso
central. Este efecto encuentra aplicación en el tratamiento de un tipo de cefaleas
denominadas genéricamente migrañas. Las migrañas se caracterizan por un dolor
localizado; a menudo son hemicraneales y pueden ir acompañadas de náuseas, vómitos y
fotofobia. No se conoce su etiología, aunque se han detectado ciertos factores que la
favorecen, como la dieta rica en queso o vino, el ruido excesivo, las temperaturas
extremas o ciertos factores hormonales. La sintomatología de las migrañas se atribuye a
la vasodilatación producida por la serotonina a nivel central.

En un principio, los tratamientos de la migraña consistieron en el empleo de

vasocontrictores no específicos, como la ergotamina (Capitulo 11), acompañados de
terapias preventivas con metisergida, inicialmente considerado un antagonista no
selectivo de la serotonina (Figura 14.9 y Apartado 14.4.3). No obstante, la eficacia de este
compuesto en la prevención de las migrañas resultó muy superior a la de otros
antagonistas más potentes de la serotonina. Este fue uno de los datos que permitieron
postular el carácter agonista selectivo de la metisergida sobre el receptor 5-HTID.

Los agonistas selectivos de los receptores 5-HTID. Se diseñaron por farmacomodulación

de la propia serotonina y de la 5-carboxamidotriptamina (5.CT, Figura 14.6). El
sumatriptán (Figura 14.10) es el cabeza de serie de este grupo. Ulteriores modificaciones
del sumatriptán han dado lugar a los <<triptanos de segunda generación >> que, en
general, mejoran a farmacocinética y biodisponibilidad de aquél a la vez que presentan
menores efectos secundarios (Figura 14.10)

Antagonistas de los receptores serotoninèrgicos

Al igual que en los agonistas, la acción antagonista serotoninérgica no selectiva está

asociada a diversas familias estructurales de compuestos. Así, algunos derivados
tricíclicos se comportan como antihistamínicos H1 y como antagonistas no selectivos de
la serotonina (Figura 14.11). Algunos de ellos se emplean como antiasmáticos por su
acción antihistamínica, como el ketotifeno, mientras que otros se emplean en el
tratamiento preventivo de la migraña; tal es el caso de la ciproheptadina, el pizotifeno y
la pizotilina.

Los antagonistas de la serotonina están relacionados con la aparición de efectos

alucinógenos. Se conocen diversos compuestos, tanto naturales como sintéticos, con
capacidad alucinógena que, estructuralmente, se caracterizan por la presencia de un
núcleo indólico o de un sistema de feniletilamina capaz de adoptar una conformación
superponible a la de un núcleo indólico. Tal es el caso de los alcaloides mescalina (aislado
de Lophophora williamsii) y psilocina (aislado de Psilocibe mexicana) (Figura 14.12).
Muchos de los derivados del ácido lisérgico, tanto naturales (alcaloides del cornezuelo
del centeno, Claviceps purpurea) como sintéticos (LSD) presentan una considerable
potencia alucinógena, Mención especial merecen los análogos metoxilados de la
anfetamina (DOM, DOB Y DOI, Figura 14.12) para los que se postula una interacción
óptima con los receptores 5-HT, siendo el isómero de configuración R el más activo. Sin
embargo, la complejidad de su perfil farmacológico parece estar relacionada con la
interacción con diferentes subtipos de receptores.

Antagonistas de los receptores 5-HT2

Otro grupo de antagonistas de la serotonina lo constituye una serie de butirofenonas
neurolépticas en las que se combina el antagonismo dopaminérgico con el antagonismo
serotoninèrgicos sobre los receptores 5-HT. Un ejemplo de este tipo de antagonistas lo
constituye la espiperona.

Estructuralmente relacionados con las anteriores, se encuentra una serie de antagonistas

selectivoc 5-HT2 cuyo prototipo es la ketanserina. Se trata también de compuestos con
gran interés como ansiolíticos. Al igual que en las butifenonas antagonistas de la
dopamina, el fragmento fenónico puede cambiarse por un grupo bis(4-
fluorofenil)metilideno, como la ritanserina.

Antagonistas de los receptores 5-HT3

Se emplean como antieméticos, siendo especialmente útiles en la prevención del vómito

asociado a ciertos quimioterápicos. Estructuralmente derivan de la metoclopramida,
antagosnista dopaminérgico empleado como antiemético. Estudios farmacológicos
llevados a cabo sobre análogos de la metoclopramida y de la cocaína pusieron en
evidencia su antagonismo sobre los receptores 5-HT, de la serotonina. Por combinación
de fragmentos de ambas estructuras y posteriores modificaciones moleculares se llegó al
MDL 72222, de potencia 40 veces superior a la de la metoclopramida como antiemético.
La posterior faramacomodulación de este condujo a los potentes antieméticos
tropisetrom, ondansetron y granisetrom.
 Figura 14.15. Desarrollo de antieméticos relacionados con la serotonina.

De lo expuesto en los apartados anteriores, puede deducirse que el perfil farmacológico

de los componentes que modulan la actividad de la serotonina es extremadamente
complejo. En este capítulo hemos presentado una visión simplificada de las distintas
familias que han surgido durante los últimos años como resultado de la investigación
básica en el campo de la neuroquímica relacionada con la serotonina. Dado el dinamismo
que caracteriza este tipo de estudios, es previsible que durante los próximos años surjan
nuevos cabezas de serie que permitan el planteamiento de terapias alternativas basadas
en la modulación selectiva de alguna de las múltiples acciones de la serotonina.

VOCABULARIO

Neurotransmisor: sustancia química cuya principal función es la transmisión de

información de una neurona a otra a travesando aquel espacio denominado como
sináptico que separa dos neuronas consecutivas.

Fármaco: Medicamento legal que se usa para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de
una enfermedad o una afección anormal.

Inhibidor: Sustancia de débil concentración, que bloquea o retrasa una reacción química,
un sistema o una función biológica.
Serotonina: Sustancia química producida por el cuerpo humano, que transmite señales
entre los nervios, funciona como un neurotransmisor.
Agonista: Sustancias que activan al receptor para que emita una señal como resultado
directo de su unión con él. Otros suprimen las señales basales.
Antagonista: Sustancia que se une con receptores pero no activan la generación de una señal,
interfieren con la capacidad de un agoniza para activar al receptor.
BIBLIOGRAFÍA

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