Penggunaan Magnesium Sulfat sebagai Neuroprotector Pra-Rumah Sakit

pada Stroke Akut

Latar Belakang
Magnesium sulfat adalah neuroprotektif pada model stroke praklinis dan telah
menunjukkan sinyal potensi kemanjuran dengan keamanan yang dapat diterima
ketika diberikan awal setelah onset stroke pada manusia. Inisiasi agen
neuroprotektif yang tertunda telah menghambat uji fase 3 sebelumnya dari agen
neuroprotektif.

Metode
Kami secara acak memasukka pasien dengan dugaan stroke untuk menerima
magnesium sulfat intravena atau plasebo, dimulai dalam waktu 2 jam setelah
onset gejala. Dosis pemberian dimulai oleh paramedis sebelum pasien tiba di
rumah sakit, dan infus pemeliharaan 24 jam dimulai pada saat kedatangan pasien
di rumah sakit. Hasil utama adalah tingkat kecacatan pada 90 hari, yang diukur
dengan skor pada skala Rankin yang dimodifikasi (kisaran, 0 hingga 6, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih besar).

Hasil
Di antara 1.700 pasien yang terdaftar (857 pada kelompok magnesium dan 843
pada kelompok plasebo), usia rata-rata (± SD) adalah 69 ± 13 tahun, 42,6% adalah
perempuan, dan skor pretreatment rata-rata pada Los Angeles Motor scale of
stroke severity (kisaran, 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
defisit motorik yang lebih besar) adalah 3,7 ± 1,3. Diagnosis akhir dari peristiwa
kualifikasi adalah iskemia serebral pada 73,3% pasien, perdarahan intrakranial
pada 22,8%, dan kondisi menyerupai stroke pada 3,9%. Interval median antara
waktu pasien yang terakhir diketahui bebas dari gejala stroke dan awal studi-obat
infus adalah 45 menit (kisaran interkuartil, 35 hingga 62), dan 74,3% pasien
menerima infus studi-obat dalam satu jam pertama setelah onset gejala. Tidak ada
perubahan yang signifikan dalam distribusi hasil kecacatan 90 hari pada skala
Rankin global yang dimodifikasi antara pasien dalam kelompok magnesium dan
mereka dalam kelompok plasebo (P = 0,28 oleh uji Cochran-Mantel-Haenszel);
skor rata-rata pada 90 hari tidak berbeda antara kelompok magnesium dan
kelompok plasebo (2,7 pada setiap kelompok, P = 1,00). Tidak ada perbedaan
antar kelompok yang signifikan sehubungan dengan kematian (15,4% pada
kelompok magnesium dan 15,5% pada kelompok plasebo, P = 0,95) atau semua
efek samping yang serius.

Kesimpulan
Inisiasi terapi magnesium sulfat pra-rumah sakit aman dan memungkinkan
dimulainya terapi dalam waktu 2 jam setelah timbulnya gejala stroke, tetapi itu
tidak meningkatkan hasil kecacatan pada 90 hari. (Didanai oleh National Institute
of Neurological Disorders and Stroke; FAST-MAG ClinicalTrials.gov number,
NCT00059332.
 Stroke adalah penyebab utama kematian kedua dan penyebab utama
kecacatan orang dewasa di seluruh dunia. Sayangnya, terapi yang tersedia saat ini
untuk stroke iskemik akut, yang semuanya berbasis reperfusi, tidak cukup efektif.
Pengobatan dengan aktivator jaringan plasminogen (t-PA), satu-satunya
pengobatan farmakologis yang disetujui oleh badan pengatur untuk pengobatan
stroke iskemik akut, hasil reperfusi awal pada kurang dari setengah pasien yang
diobati, dapat dimulai hanya setelah neuroimaging dengan mengesampingkan
perdarahan intraserebral, dan hanya digunakan pada 2 sampai 7% pasien dengan
stroke iskemik akut di Amerika Serikat. Alat trombektomi mekanik meningkatkan
hasil tetapi harus digunakan lebih lambat dari agen trombolitik, setelah cedera
substansial telah terakumulasi, dan mereka menghasilkan hasil fungsional
independen hanya dalam 33 hingga 37% pasien yang dirawat.
Perlindungan saraf adalah strategi pengobatan yang menjanjikan yang saling
melengkapi untuk reperfusi. Agen neuroprotektif mengganggu proses seluler,
biokimiawi, dan metabolisme yang memediasi cedera jaringan otak selama atau
setelah iskemia. Karena mereka biasanya aman dan berpotensi bermanfaat pada
pasien dengan stroke hemoragik serta pada mereka dengan stroke iskemik, agen
neuroprotektif dapat pada prinsipnya, diberikan sebelum pencitraan otak
dilakukan, termasuk dalam penggunaan pra-rumah sakit, untuk menstabilkan
jaringan yang terancam sampai terapi atau reperfusi spontan. Lebih dari 70 agen
neuroprotektif telah diuji secara acak, uji klinis terkontrol yang melibatkan pasien
dengan stroke iskemik akut, dan tidak ada agen yang ditunjukkan dalam uji fase 3
definitif yang benar-benar bermanfaat. Namun, faktor penting dari keterlambatan
waktu untuk perawatan menghambat semua uji coba. Meskipun agen
neuroprotektif yang paling bermanfaat dalam model tikus dan primata dari stroke
fokal ketika diberikan dalam 2 jam pertama setelah onset, tidak ada uji klinis
sebelumnya dari agen neuroprotektif yang telah mendaftarkan kohort besar pasien
selama beberapa waktu ini.
Memulai terapi neuroprotektif segera setelah timbulnya gejala tampaknya
menjadi kritis jika manfaat dramatis dari agen neuroprotektif yang terbukti di
laboratorium akan dicapai pada pasien dengan stroke. Mendaftarkan pasien di
lapangan adalah pendekatan yang menjanjikan untuk tantangan pengujian agen
neuroprotektif pada fase hiperakut stroke. Magnesium sulfat adalah
cerebroprotektif pada beragam model stroke pada hewan, memberikan efek
vasodilatory dan neuroprotektif dan glioprotektif langsung. Selain itu, magnesium
tidak mahal, tersedia secara luas, dan mudah diberikan dan juga memiliki profil
efek samping yang menguntungkan sebagai pengobatan standar untuk eklampsia
dan preeklampsia. Percobaan penting magnesium sulfat pada pasien dengan stroke
menunjukkan tidak ada manfaat ketika agen diberikan median 7,4 jam setelah
onset tetapi menyarankan kemanjuran potensial dalam subkelompok pasien yang
diobati dalam 3 jam pertama setelah onset. Setelah uji coba percontohan
menunjukkan bahwa inisiasi magnesium sulfat pra-rumah sakit layak dan
umumnya aman dan itu mempercepat awal agen studi dengan 2 jam dibandingkan
dengan inisiasi di rumah sakit, kami melakukan uji coba yang sangat penting dari
inisiasi terapi magnesium sulfat dalam 2 jam setelah timbulnya gejala.

METODE

Desain Penelitian dan Pengawasan

Administrasi Lapangan Stroke Therapy Magnesium (FAST-MAG) fase 3
adalah uji coba multisenter, acak, buta ganda, terkontrol plasebo, dan penting.
Sebanyak 315 ambulans staf paramedis dan 60 rumah sakit penerima di Los
Angeles dan Orange County, California, berpartisipasi dalam penelitian ini.
Rincian dasar pemikiran dan metode penelitian telah dipublikasikan sebelumnya.
Hipotesis kami adalah bahwa inisiasi agen neuroprotektif magnesium sulfat oleh
paramedis di lapangan akan meningkatkan hasil fungsional jangka panjang pasien
dengan stroke akut. Tujuan sistem yang lebih luas adalah untuk menunjukkan
bahwa pendaftaran dan perawatan pasien dengan stroke akut di lapangan adalah
strategi yang praktis dan layak untuk uji coba fase 3.
Para anggota komite eksekutif dan penyelidik di lokasi penelitian (Tabel S1
dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org)
merancang percobaan, mengumpulkan data, dan melakukan analisis data. Para
penyelidik ini menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis dan untuk
kesetiaan laporan ini kepada protokol penelitian dan rencana analisis statistik,
tersedia di NEJM.org. Uji coba ini didanai oleh National Institute of Neurological
Disorders and Stroke, yang menunjuk sebuah dewan pemantauan data dan
keselamatan yang mengawasi pelaksanaan uji coba. Peristiwa keselamatan
diputuskan oleh monitor medis independen. Protokol penelitian telah disetujui
oleh dewan peninjau kelembagaan di setiap lokasi penelitian pra-rumah sakit dan
rumah sakit.

Seleksi
Pasien Pasien berusia 40 hingga 95 tahun memenuhi syarat untuk
disimpulkan jika mereka memiliki dugaan stroke yang ditentukan dengan
menggunakan Layar Stroke Prehospital Stroke Los Angeles (LAPSS) yang
termodifikasi dan jika inisiasi pengobatan dapat terjadi dalam waktu 2 jam setelah
pasien diketahui bebas dari gejala stroke. Rincian kriteria inklusi dan eksklusi
penelitian diberikan pada Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan. Penggunaan
LAPSS yang dimodifikasi untuk menilai dugaan stroke memastikan bahwa semua
pasien memiliki defisit motorik saat masuk. Keparahan stroke pretreatment dinilai
dengan menggunakan Los Angeles Motor Scale (LAMS), di mana skor berkisar
dari 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kelemahan motorik
yang lebih parah. Untuk pasien yang dipindahkan ke semua lokasi rumah sakit,
persetujuan tertulis diperoleh dari pasien, jika mereka dianggap kompeten untuk
menyediakannya, atau dari perwakilan resmi mereka, jika mereka tersedia di
tempat kejadian. Selain itu, untuk pengangkutan ke 36 lokasi rumah sakit, ketika
pasien tidak dianggap kompeten dan tidak memiliki perwakilan yang berwenang
secara hukum tetapi dengan orang dewasa yang mengenalnya dengan baik,
pendaftaran diizinkan berdasarkan peraturan untuk pengecualian persyaratan
persetujuan informasi dalam penelitian darurat. peraturan.

Pengacakan dan Perawatan

 Pasien secara acak, dalam perbandingan 1: 1, untuk menerima magnesium
sulfat atau infus plasebo. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan mendaftarkan
ambulan. Setiap ambulans diisi dengan satu kit studi pada suatu waktu, berisi
tugas berikutnya dalam urutan blok yang diijinkan.
Magnesium sulfat atau plasebo yang cocok diberikan secara intravena
sebagai infus bolus 15 menit diikuti dengan infus pemeliharaan 24 jam. Pada
kelompok perlakuan aktif, dosis bolus mengandung 4 g magnesium sulfat dalam
54 ml salin normal yang diinfuskan selama 15 menit; infus pemeliharaan
mengandung 16 g magnesium sulfat yang diencerkan dalam 240 ml salin normal
0,9%, diinfuskan dengan laju 10 ml per jam selama 24 jam. Paramedis di
lapangan memprakarsai dosis bolus melalui tabung infus dengan ukuran lumen
tetap yang secara otomatis menerapkan kontrol laju infus yang didorong oleh
gravitasi. Perawat memulai infus pemeliharaan di gawat darurat segera setelah
menyelesaikan dosis pemuatan, menggunakan pompa infus elektronik.
Terapi bersamaan mengikuti pedoman praktik nasional dari American Heart
Association dan American Stroke Association. Pasien dengan stroke iskemik
dapat diobati dengan t-PA intravena hingga 4,5 jam setelah waktu yang diketahui
terakhir sebelum timbulnya gejala stroke dan dengan perangkat
neurothrombectomy yang disetujui oleh Food and Drug Administration.

Hasil
Hasil utama adalah tingkat kecacatan, sebagaimana dinilai dengan
menggunakan skala Rankin yang dimodifikasi, 3 bulan setelah stroke. Skor pada
rentang skala dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
kecacatan yang lebih besar. Untuk memastikan penilaian yang andal, penilai
menggunakan Penilaian terfokus Rankin. Untuk analisis primer, pergeseran hasil
di semua tujuh level skala Rankin yang dimodifikasi dianalisis. Ukuran hasil
tambahan yang dinilai pada hari 90 termasuk tingkat aktivitas kehidupan sehari-
hari, menurut Indeks Barthel (kisaran, 0 hingga 100, dengan nilai yang lebih
tinggi menunjukkan lebih banyak ketergantungan); tingkat defisit neurologis,
menurut skor pada Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan (NIHSS; kisaran, 0
hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang lebih parah);
dan hasil fungsional keseluruhan, sesuai dengan skor pada Skala Hasil Glasgow
(GOS; kisaran, 1 hingga 5, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi
yang lebih buruk). Titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya pada hari 90
termasuk pemulihan yang sangat baik (skor Rankin yang dimodifikasi dari 0 atau
1, Indeks Barthel ≥95, skor NIHSS 0 atau 1, dan skor GOS 1, dengan hasil
dianalisis secara bersamaan dengan menggunakan tes global statistik), 19
kecacatan minimal atau tidak sama sekali (skor Rankin yang dimodifikasi dari 0
atau 1), defisit neurologis (sebagaimana dinilai oleh skor NIHSS), pemulihan
yang baik (skor Rankin yang dimodifikasi ≤2, Indeks Barthel ≥60, skor NIHSS ≤
8, dan skor GOS 1 atau 2, dengan hasil dianalisis secara bersamaan dengan
penggunaan statistik uji global), independensi fungsional (skor Rankin yang
dimodifikasi ≤2), dan kematian.

Analisis Statistik
Dalam menghitung ukuran sampel, kami memproyeksikan bahwa pengobatan
akan bermanfaat pada pasien dengan iskemia serebral dan memiliki efek netral
pada pasien dengan perdarahan intrakranial atau kondisi peniruan stroke. Kami
membuat satu penyesuaian sementara untuk ukuran sampel untuk
memperhitungkan proporsi yang lebih tinggi dari pasien yang terdaftar dengan
perdarahan intraserebral daripada yang diproyeksikan, meningkatkan sampel yang
direncanakan dari 1.298 menjadi 1.700 pasien. Di antara pasien dengan iskemia
serebral, pergeseran distribusi hasil skala Rankin yang dimodifikasi diproyeksikan
sekitar 70% dari efek yang diamati dalam meta-analisis uji coba fase 2
magnesium. Evaluasi efikasi primer menguji hipotesis nol bahwa distribusi skor
Rankin yang dimodifikasi pada hari 90 akan identik pada kelompok magnesium
dan plasebo, dibandingkan dengan alternatif satu sisi bahwa distribusi skor akan
bergeser lebih rendah pada kelompok magnesium, dengan probabilitas kesalahan
tipe I 0,05 dan probabilitas kesalahan tipe II 0,20. Tiga analisis efikasi sementara
dilakukan dengan penggunaan fungsi pengeluaran tipe O'Brien dan Fleming.
Hipotesis utama dinilai dengan menggunakan uji Cochran Mantel Haenszel,
dengan penyesuaian untuk keparahan garis dasar stroke (skor LAMS 0 hingga 3
vs 4 atau 5), usia (<70 tahun vs ≥70 tahun), keberadaan atau tidak adanya
disabilitas prestroke, dan wilayah geografis dari ambulans yang masuk. Nilai P
untuk hipotesis utama adalah satu sisi; semua nilai P lainnya dua sisi.

HASIL

Studi Pasien
Antara Januari 2005 sampai Desember 2012, total 1.700 pasien menjalani
pengacakan: 857 ditugaskan untuk kelompok magnesium-sulfat dan 843 untuk
kelompok plasebo. Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan menunjukkan skrining,
pengacakan, perawatan, dan tindak lanjut pasien. Karakteristik demografi dan
klinis serupa pada kedua kelompok penelitian (Tabel 1). Usia rata-rata (± SD)
adalah 69 ± 13 tahun, dan 42,6% pasien adalah perempuan. Diagnosis akhir dari
kejadian yang memenuhi syarat adalah iskemia serebral pada 73,3% pasien,
perdarahan intrakranial pada 22,8%, dan kondisi stroke-mimicking pada 3,9%.
Skor LAMS pretreatment rata-rata adalah 3,7 ± 1,3. Model persetujuan adalah
persetujuan tertulis dari pasien dalam kasus sebanyak 1017 pasien (59,8%),
persetujuan tertulis dari perwakilan resmi yang berwenang dalam kasus 662
(38,9%), dan pembebasan awal dari eksplisit informed consent dalam kasus 21
(1,2%).

TTabel 1. Karakteristik Pasien di Baseline.

Pla Magnesium (N =
Karakteristik cebo 857)
(N =
843)
Usia - tahun 69 ± 14 69 ± 13 Jenis
Kelamin perempuan - 367 (43,5) 358 (41,8)
tidak. (%)
Ras - no. (%) †
Putih 661 (78,4) 664 (77,5)
Hitam 113 (13,4) 106 (12,4)
 Asia 62 (7,4) 77 (9,0)
Lainnya 7 (0,8) 10 (1,2)
kelompok etnis hispanik 206 (24,4) 196 (22,9)
- no. (%) †
Riwayat medis - no. (%)
Hipertensi 648 (76,9) 671 (78,3)
Diabetes 188 (22,3) 189 (22,1)
Hyperlipidemia 407 (48,3) 398 (46,4)
Atrial fibrilasi 175 (20,8) 194 (22,6)
Infark miokard 82 (9,7) 94 (11,0)
Penggunaan tembakau ‡ 158 (18.7) 139 (16.2)
Penggunaan alkohol§ 328 (38.9) 326 (38.0)
Fungsi gaya pukulan
Tinggal di rumah - no. 823 (97,6) 834 (97,3)
(%)
Prestroke yang 0 (0 - 0) 0 (0 - 0)
dimodifikasi Skor
Rankin - median
(rentang
interkuartil) ¶
Keparahan dinidefisit neurologis
skor LAMSsebelum 3,7 ± 1,3 3,7 ± 1,3
pengobatan‖
Skor NIHSS di rumah 11,2 ± 9,8 11,5 ± 9,0
sakit
Level glukosa pada saat 136,5 ± 133,7 ± 50,5
kedatangan di 52,0
rumah sakit - mg /
dl
Diagnosis akhir - no./total no. (%)
Iskemia serebral 613/842 632/857 (73,7)
(72,8)
Perdarahan intrakranial 192/842 195/857 (22,8)
(22,8)
Kondisi peniruan stroke 37/842 30/857 (3,5)
(4,4)
Intravena PA pada pasien dengan 242/632 (38,3) Nilai
 iskemia
bral 205/613 (33,4) - no./total
no. (%)

*plus-minus adalah rata-rata ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok studi. Istilah t-PA menunjukkan aktivator plasminogen jaringan.
† Ras dan kelompok etnis dilaporkan sendiri.
‡ Nilai mencerminkan penggunaan saat ini atau penggunaan dalam 12 bulan
sebelumnya.
§ Nilai mencerminkan penggunaan saat ini.
¶ Skor pada rentang skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 6, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih parah.
‖ Skor pada Skala Motor Los Angeles (LAMS) berkisar dari 0 hingga 10, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kelemahan motorik yang lebih parah.
** Skor pada Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan (NIHSS) berkisar dari 0
hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang
lebih parah.

Berkenaan dengan tujuan sistem untuk memberikan intervensi penelitian

kepada pasien dengan cepat, median dari waktu yang terakhir diketahui sebelum
timbulnya gejala stroke hingga dimulainya dimasukkan obat adalah 45 menit
(kisaran interkuartil, 35 hingga 62) (Tabel 2). Secara keseluruhan, 74,3% pasien
menerima obat studi dalam 60 menit pertama setelah onset gejala dan 24,7% pada
60 menit berikutnya.

Tabel 2. Interval Waktu. 

Plasebo(N = 843) Magnesi Tot
Interval um (N = al (N
857) =
1700
 )
Gejala timbulnya untuk studi pemberian obat
Median - min 46 45 45
Kisaran interkuartil - min 36-62 35-60 35 –62
Distribusi - no./total no. (%)
0–60 min 612/836 (73,2) 641/851 1253/1687
(75,3) (74,3)
61–120 min 215/836 (25,7) 202/851 417/1687
(23,7) (24,7)
> 120 menit 9/836 (1.1) 8/851 (0.9) 17/1687 (1.0)
Inisiasi panggilan 911 untuk studi-administrasi obat – min
Median 30 30 30
Kisaran interkuartil 26–34 25–35 25–34
Paramedis di tempat untuk belajar- pemberian obat – min
Median 23 23 23
Rentang interkuartil 19–28 18–27 18–27
Paramedis di tempat kejadian hingga kedatangan pasien di rumah sakit - min
Median 33 32 33
Rentang interkuartil 27-39 27-39 27-39
Tidak ada perbedaan signifikan antara dua kelompok belajar.

Hasil Utama
Tidak ada perubahan signifikan dalam distribusi hasil disability 90 hari pada
skala Rankin yang dimodifikasi secara global antara pasien dalam kelompok
magnesium dan pasien dalam kelompok plasebo (P = 0,28 oleh uji Cochran
Mantel Haenszel) (Gambar 1). Demikian pula, skor rata-rata pada skala Rankin
yang dimodifikasi pada 90 hari tidak berbeda antara kelompok magnesium dan
kelompok plasebo (2,7 pada setiap kelompok, P = 1,00).

Hasil Sekunder
Tidak ada manfaat dari terapi magnesium sulfat yang terlihat sehubungan
dengan lima titik akhir kemanjuran 90 hari yang ditentukan sebelumnya dari
pemulihan yang sangat baik, cacat minimal atau tidak sama sekali, defisit
neurologis, pemulihan yang baik, dan independensi fungsional (Tabel 3). Analisis
tidak menunjukkan heterogenitas efek pengobatan berdasarkan kovariat awal
dalam subkelompok yang ditentukan ditentukan berdasarkan jenis stroke (iskemia
serebral vs perdarahan intrakranial), terapi bersamaan dengan t-PA (ya vs tidak),
waktu dari timbulnya gejala stroke untuk pengobatan (≤60 menit vs 61 hingga 120
menit), usia (<70 tahun vs ≥70 tahun), jenis kelamin, ras, dan keparahan stroke
sebelum perawatan (skor LAMS 0 hingga 3 vs 4 atau 5). Homogenitas efek
terlihat dalam distribusi skor Rankin yang dimodifikasi di semua tujuh level dan
juga terlihat ketika skor Rankin yang dimodifikasi didikotomikan sebagai 0 atau 1
berbanding 2 hingga 6 (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan) dan 0 hingga 2
versi. 3 sampai 6.

Keselamatan
Dalam kelompok penelitian secara keseluruhan, tingkat kematian 90 hari
adalah 15,5%, tingkat transformasi hemoragik simptomatik dari iskemia serebral
awal adalah 2,7%, dan tingkat transformasi hemoragik asimptomatik adalah 6,3%.
Angka ini tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok studi.
Tingkat efek samping yang serius tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok magnesium dan kelompok plasebo, secara keseluruhan (51,2% vs
50,1%, P = 0,67) (Tabel 3) atau ketika dinilai menurut kelompok organ utama
(Tabel S3 di Lampiran Tambahan). Tekanan darah sistolik sedikit lebih rendah (≤3
mm Hg) pada kelompok magnesium daripada pada kelompok plasebo pada akhir
15 menit pemberian loading dose dan dari jam 20 hingga jam 32 setelah
dimulainya dosis pemeliharaan (24 jam pemberian) tetapi tidak dari jam 1 hingga
jam 16 setelah dimulainya dosis pemeliharaan (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan).

DISKUSI

FAST-MAG fase 3 percobaan tidak mengkonfirmasi hipotesis utama

bahwa inisiasi magnesium sulfat pra-rumah sakit pada pasien dengan dugaan
stroke selama fase hyperacute akan mengurangi tingkat kecacatan pada 90 hari.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam mortalitas, dan secara keseluruhan
jumlah efek samping serius serupa pada kelompok magnesium dan kelompok
plasebo. Studi ini mencapai sistem tujuannya untuk memberikan agen studi
kepada pasien dengan stroke lebih cepat daripada dalam uji coba fase 3
sebelumnya, dengan hampir tiga perempat yang diobati dalam "golden hour," 60
menit pertama setelah timbulnya stroke. 20
Ada beberapa penjelasan potensial untuk hasil netral sehubungan dengan
magnesium sulfat. Perjalanan magnesium melewati sawar darah-otak tidak
langsung. Konsentrasi magnesium dalam cairan serebrospinal memuncak 4 jam
setelah pemberian parenteral di hadapan barrier darah-otak yang utuh dan lebih
cepat di daerah iskemia fokus di mana barrier darah-otak terganggu. Magnesium
sulfat mungkin tidak menumpuk dalam jaringan otak cukup cepat untuk
menghasilkan manfaat meskipun pencapaian cepat peningkatan kadar serum.
Selain itu, agen neuroprotektif tunggal mungkin tidak menghalangi jalur yang
cukup dalam elaborasi molekuler dari cedera iskemik, dan kombinasi agen atau
agen dengan efek pleiotropik yang tinggi mungkin diperlukan.
Sebagai tambahan untuk menguji magnesium sulfat secara khusus, kami
melakukan uji coba FAST-MAG dengan tujuan utama mengembangkan dan
memvalidasi metode yang dapat digunakan dalam uji coba penting dari perawatan
neoprotektif dalam pengaturan pra-rumah sakit. Untuk mengidentifikasi pasien
dengan dugaan stroke untuk pendaftaran dalam penelitian ini, kami menggunakan
proses penyaringan dua tahap. Pertama, paramedis mengidentifikasi pasien
potensial menggunakan versi LAPSS yang dimodifikasi, inventaris delapan item
yang divalidasi yang membutuhkan waktu 1 atau 2 menit untuk melakukan.15
Kemudian pasien dinilai lebih lanjut oleh penyelidik-dokter yang mendaftar, yang
meninjau kondisi pasien. melalui telepon seluler dengan paramedis dan pasien
atau perwakilan resmi yang hadir di tempat kejadian. Pendekatan ini mengurangi
proporsi pasien yang terdaftar dengan kondisi peniruan stroke menjadi 3,9%,
proporsi yang kurang dari 5% yang diproyeksikan dalam perhitungan ukuran
sampel.
 Untuk memaksimalkan otonomi pasien dan menghormati orang, setiap
kali pasien yang kompeten atau di tempat kejadian perwakilan resmi hadir,
diperoleh persetujuan tertulis yang diperoleh, diminta oleh penyelidik dokter yang
berbicara dengan pemberi persetujuan melalui telepon seluler, dengan penggunaan
formulir persetujuan dilakukan di dalam kendaraan. Suatu sistem telepon voice
over-Internet simultan yang menghubungkan penyedia persetujuan segera ke
dokter berbahasa Inggris atau Spanyol.22 Pendekatan ini memastikan tanggapan
pengetahuan terhadap permintaan penyedia persetujuan dan dilakukan secara
paralel dengan pra-rumah sakit paramedis standar kegiatan untuk menghindari
keterlambatan dalam perawatan. Sistem ini berhasil mengaktifkan persetujuan
berdasarkan informasi tanpa penundaan perawatan. Secara keseluruhan, 99% dari
pasien terdaftar dengan menggunakan informed consent eksplisit, dan interval
median dari kedatangan para paramedis di tempat kejadian ke lawan pasien di
gawat darurat (33 menit) adalah serupa dengan yang di daerah tangkapan air kami
sebelum dimulainya percobaan (34 menit) dan di daerah lain selama penelitian
berlangsung (34 menit).
Teknik-teknik penting tambahan yang kami gunakan dalam percobaan ini
termasuk memiliki paramedis untuk menilai keparahan pra-treatment stroke
dengan menggunakan LAMS, ambulans prestocking dengan kit berikutnya
tunggal dalam urutan pengacakan blok-permutasi (blinded, randomisasi pra-
pertemuan), menggunakan tubing yang dikontrol gravitasi untuk memungkinkan
paramedis mengelola pemberian loading dose tanpa perlu pompa pemberian obat
(yang rumit untuk digunakan) atau penghitungan tetesan (proses yang rawan
kesalahan dan mengganggu), dan memungkinkan administrasi dari dosis
pemeliharaan oleh perawat gawat darurat segera setelah menyelesaikan loading
dose dengan meminta ambulan membawa kit studi yang berisi dosis lapangan dan
rumah sakit. Selain itu, tindak lanjut pasien yang rajin menghasilkan tingkat putus
sekolah yang rendah meskipun kecepatan yang dibutuhkan oleh pasien dan
perwakilan mereka untuk membuat keputusan pendaftaran. Pendekatan ini
memungkinkan uji coba FAST-MAG untuk mencapai beberapa target desain uji
coba yang inovatif, termasuk menguji pengobatan farmakologis stroke pra-rumah
sakit, mendaftarkan dan memulai pengobatan dalam sejumlah besar pasien dalam
60 menit pertama setelah onset stroke, dan mengevaluasi suatu agen studi
neuroprotektif yang disampaikan sebelum terapi formalisasi.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, uji coba
diselesaikan selama 8 tahun. Meskipun tidak ada perubahan radikal dalam terapi
standar untuk stroke akut yang terjadi selama interval ini, pemberian terapi
konvensional memang berkembang selama periode waktu tersebut. Kedua,
sebagian kecil pasien mangkir; Meskipun demikian, tanggapan pasien melalui
kunjungan tindak lanjut akhir sangat tinggi, memberikan jaminan bahwa temuan
uji coba dapat diandalkan.
Data dari uji coba pada karakteristik pasien yang dibawa ke rumah sakit
dalam ambulans dalam 2 jam pertama setelah onset stroke dapat membantu dalam
desain uji coba masa depan perawatan pra-rumah sakit pasien dengan stroke.
Sebagai contoh, rasio pasien dengan stroke hemoragik dengan pasien dengan
stroke iskemik yang diharapkan dalam uji pra-rumah sakit stroke hyperacute
belum digambarkan dengan baik sebelumnya. Di Amerika Serikat, di antara
pasien dengan sindrom serebrovaskular fokal (stroke iskemik, serangan iskemik
transien, atau perdarahan intraserebral tetapi tidak perdarahan subaraknoid), 91
hingga 94% memiliki iskemia serebral dan 6 hingga 9% mengalami pendarahan
intraserebral.24 Namun, karena perdarahan intraserebral dikaitkan dengan sakit
kepala dan defisit yang lebih parah dan dengan usia yang lebih muda daripada
iskemia serebral, pasien dengan perdarahan intraserebral secara tidak proporsional
diwakili di antara pasien yang mengaktifkan 911 sistem secara dini. Untuk alasan
ini, perhitungan daya asli memproyeksikan bahwa uji coba akan mendaftarkan
dua kali lipat proporsi pasien berdasarkan populasi dengan perdarahan
intraserebral. Pendaftaran aktual menunjukkan bahwa representasi pasien dengan
perdarahan intraserebral (24%) adalah tiga atau empat kali lipat proporsi berbasis
populasi.
Sebagai kesimpulan, percobaan FAST-MAG tidak menunjukkan manfaat
pengobatan magnesium sulfat yang diberikan dalam tatalaksana pra-rumah sakit
di antara pasien yang dicurigai mengalami stroke hiperakut. Percobaan itu berhasil
dalam mencapai pengiriman agen studi untuk pasien dengan dugaan stroke lebih
cepat daripada dalam percobaan penting sebelumnya.