Mecanismos moleculares de la patogenicidad de Escherichia coli.

Resumen: Escherichia coli es un organismo notable y diverso. Este comensal normalmente inofensivo solo
necesita adquirir una combinación de elementos genéticos móviles para convertirse en un patógeno altamente
adaptado capaz de causar una variedad de enfermedades, desde gastroenteritis hasta infecciones
extraintestinales del tracto urinario, el torrente sanguíneo y el sistema nervioso central. La carga mundial de
estas enfermedades es asombrosa, con cientos de millones de personas afectadas anualmente. Ocho
patovares de E. coli han sido bien caracterizados, y cada uno utiliza un gran arsenal de factores de virulencia
para subvertir las funciones celulares del huésped para potenciar su virulencia. En esta revisión, nos centramos
en los avances recientes en nuestra comprensión de los diferentes mecanismos patogénicos que son utilizados
por varios patovares de E. coli y cómo causan enfermedades en los seres humanos.
Ciertos aislamientos de Escherichia coli se han implicado en una amplia gama de enfermedades que afectan a
animales o seres humanos en todo el mundo. Hasta la fecha, ocho patovares y sus mecanismos de enfermedad
han sido ampliamente estudiados. Estos patovares pueden clasificarse en general como E. coli diarreogénico o
E. coli extraintestinal (ExPEC) 1. Seis patovares: E. coli enteropatógena (EPEC), E. coli enterohemorrágica
(EHEC), E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli enteroinvasiva (EIEC; incluida Shigella), E. coli enteroagregativa
(EAEC) y E. difusamente adherente. Los coli (DAEC) son diarreagenicos y dos patovares, E. coli uropatogénico
(UPEC) y la meningitis neonatal E. coli (NMEC), son los aislamientos más comunes de ExPEC (Figura 1). Se han
identificado otros patovares, pero sus mecanismos de patogénesis no están tan bien definidos (RECUADRO 1).
Los aislamientos patógenos de E. coli comparten muchas estrategias de virulencia. La adhesión a las células
huésped es un requisito para todos los patovares, excepto EIEC, y con frecuencia se logra a través de largos
apéndices llamados fimbrias o pili. Después del apego, E. coli debe subvertir los procesos de la célula huésped,
a menudo usando proteínas secretadas. El secuestro y la manipulación de las vías de señalización de la célula
huésped pueden resultar en la invasión coordinada de las células huésped, la evasión de las respuestas
inmunes del huésped y la colonización eficiente, y en última instancia conduce a la enfermedad (revisado en la
REF. 2). Cada pathovar tiene sus propios mecanismos característicos para unir y explotar células anfitrionas
(ver Información complementaria S1 (tabla)), aunque a menudo apuntan a la misma maquinaria host. Para
obtener una descripción general de los mecanismos de patogenicidad de los patovares diarreogénicos y de
ExPEC, consulte las FIGURAS Muchos de los factores de virulencia asociados con la enfermedad de E.
colimediated se conocen desde hace varios años. Recientemente, hemos comenzado a dilucidar las
interacciones clave entre las proteínas del hospedador y estos factores de virulencia, proporcionando una
visión, a nivel molecular, de cómo contribuyen a la enfermedad. En esta Revisión, resumimos los avances
recientes en nuestra comprensión de estos factores de virulencia y cómo E. coli los utiliza para causar
enfermedades en los seres humanos.
Evolución de diversos patógenos.
La pérdida y ganancia de elementos genéticos móviles tiene un papel fundamental en la configuración de los
genomas de bacterias patógenas. La transferencia de genes horizontal (HGT) es un mecanismo importante que
disemina rápidamente nuevos rasgos a los organismos receptores. Adquirir estos nuevos rasgos es crucial para
promover la condición física y la supervivencia de un patógeno mientras coevoluciona con su huésped. Se
pueden encontrar grandes agrupaciones de genes de virulencia, llamadas islas de patogenicidad (PAI) en los
plásmidos o integrarse en el cromosoma en bacterias patógenas, pero no se encuentran en bacterias no
patógenas. Los PAI suelen estar flanqueados por elementos genéticos móviles: bacteriófagos, secuencias de
inserción o transposones y, a menudo, se insertan cerca de los genes de ARNt. No es sorprendente que
muchos de los rasgos de virulencia que están presentes en E. coli se lleven a cabo en las PAI, así como en
plásmidos y profagos (consulte la información complementaria S2 (tabla)). Aunque la mayoría de los profagos
son defectuosos, algunos todavía pueden formar partículas infecciosas. Los rasgos adquiridos por HGT pueden
permitir que la bacteria receptora colonice un nuevo nicho, y las presiones selectivas seleccionan las variantes
que pueden sobrevivir a estas presiones. Una teoría es que los eventos múltiples de HGT exponen a las
bacterias a nuevas presiones selectivas, que eventualmente seleccionan organismos más virulentos que se
vuelven epidémicos, como EHEC y EIEC5. Cabe señalar que la evolución de los pathovares no siempre ocurre
de una manera específica del linaje; por ejemplo, se encontró que los factores de virulencia de EHEC se habían
adquirido independientemente por diferentes filogenias de E. coli.

Cerebro: NMEC

Flujo sanguíneo: UPEC

y NMEC

Intestino grueso: ECEH,

EIEC y EAEC

Riñon: UPEC

Intestino delgado: EPEC, ETEC,

DAEC y EAEC
Vejiga: UPEC

Figura 1: Sitios de colonización patógena de Escherichia coli. Escherichia coli patógena coloniza varios sitios en
el cuerpo humano. La E. coli enteropatógena (EPEC), la E. coli enterotoxigénica (ETEC) y la E. coli adherente
difusa (DAEC) colonizan el intestino delgado y causan diarrea, mientras que la E. coli enterohemorrágica (EHEC)
y la E. coli enteroinvasiva (EIEC) causan la enfermedad. en el intestino grueso La E. coli enteroaggativa (EAEC)
puede colonizar los intestinos pequeños y grandes. La E. coli uropatógena (UPEC) ingresa al tracto urinario y
viaja a la vejiga para causar cistitis y, si no se trata, puede ascender más hacia los riñones para causar
pielonefritis. La septicemia puede ocurrir tanto con la UPEC como con la meningitis neonatal E. coli (NMEC), y
la NMEC puede atravesar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central, causando meningitis.
Los genomas de la E. coli patógena son diversos y pueden ser hasta 1 Mb más grandes que los de los
aislamientos comensales, principalmente debido a la adquisición y pérdida de PAI y otros materiales genéticos
accesorios. Se cree que los aislados de E. coli secuenciados tienen un genoma central de aproximadamente
2.200 genes y un pan-genoma de aproximadamente 13.000 genes. Es intrigante que, aunque los genomas de
la mayoría de los aislados patógenos de E. coli pueden codificar más de 5,000 genes, menos de la mitad de
estos genes constituyen el genoma central. Esto permite una diversidad genética sustancial y plasticidad en
aislamientos patógenos. Por ejemplo, se encuentran 13 islas genómicas en el genoma de UPEC str. CFT073,
constituyendo casi el 13% del genoma. Curiosamente, la distribución de los factores de virulencia entre otros
aislamientos de UPEC es heterogénea, y ningún factor ha sido implicado únicamente en la uropatogénesis. La
genómica comparativa ha identificado 131 genes específicos de UPEC, la mayoría de los cuales codifican
proteínas hipotéticas. Como estos genes son específicos de los aislados de UPEC, pueden constituir un
subconjunto común que contribuye a la virulencia. La secuencia completa del genoma de EPEC se publicó
recientemente y se encontró que codifica aproximadamente 400 genes más que las subraficiones de E. coli K-
12, pero alrededor de 650 genes menos que EHEC O157: H7 y 770 genes menos que UPEC str. CFT073 (REF.
10), sugiriendo que el repertorio de virulencia adquirida los factores que son necesarios para convertirse en
EPEC pueden ser sustancialmente más pequeños que los requeridos para crear los otros pathovars. De la E. coli
patógena, la EIEC ha sufrido la mayor recombinación y ha sufrido una adaptación patológica (revisada en la
REF. 11), incluida la pérdida de material genético. La HGT del plásmido de virulencia pINV dio a EIEC la
capacidad de ser invasivo; sin embargo, una deleción (tales eliminaciones también se conocen como agujeros
negros) en una región del genoma que contiene el gen de la lisina descarboxilasa, cadA, fue necesaria para la
plena adecuación y adaptación a un estilo de vida intracelular. Tanto la pérdida como la ganancia de genes han
contribuido a la divergencia y el surgimiento de un conjunto diverso de patovares de E. coli.
Patovares y patogenia
Escherichia coli enteropatógena. La EPEC es una causa importante de diarrea potencialmente mortal en bebés
de países en desarrollo. Este patovar pertenece a una familia de patógenos que forman lesiones de adhesión y
borrado (A / E) en células epiteliales intestinales; otros miembros de la familia incluyen EHEC, E. coli
diarreogénica de conejo (RDEC), el patógeno murino Citrobacter rodentium y la recientemente identificada
Escherichia albertii (anteriormente conocida como Hafnia alvei), un patógeno asociado con la diarrea en los
seres humanos. Las bacterias que se unen eliminan los microvilos y subvierten la actina de la célula
hospedadora para formar distintos pedestales debajo del sitio de unión. Este fenotipo se proporciona a la EPEC
mediante genes codificados en un PAI de 35 kb conocido como el locus de borramiento de enterocitos (LEE). El
LEE está altamente regulado y codifica un sistema de secreción tipo III (T3SS) que transloca proteínas efectoras
bacterianas al citoplasma de la célula huésped. Siete efectores están codificados por el LEE, pero hay varios
efectores no codificados por LEE (Nle) además de estos; Los roles de muchos de estos efectores son
desconocidos. Se cree que la unión inicial de EPEC a enterocitos en el intestino delgado involucra los pili
formadores de haces que se codifican en el plásmido del factor de adherencia EPEC (EAF). Los pili formadores
de haz son fimbrias en forma de cuerda que interactúan con otras bacterias EPEC, para formar microcolonias
para la adherencia localizada y con receptores que contienen N-acetil lactosamina en las superficies de las
células hospedadoras. Recientemente, se demostró que el pilus común de E. coli, que está presente en la
mayoría de los aislamientos de E. coli, puede actuar en concierto con los pili formadores de haces para
estabilizar las interacciones entre la EPEC y las células huésped. La unión íntima está mediada a través de
interacciones de la proteína bacteriana de la membrana externa intimin y el receptor intimin translocado (Tir)
(Figura 2). EPEC utiliza el T3SS para trasladar rápidamente Tir al citoplasma de las células huésped en un
proceso que posiblemente se inicia a través de la detección de Ca2 +. El tir se muestra entonces en la
superficie de la célula huésped17 y actúa como un receptor para la intimin. Las interacciones con intimin
conducen a la agrupación de Tir, que luego es fosforilada por varias tirosina quinasas huésped. Los
experimentos in vitro demostraron que la fosforilación de Tir recluta a Nck al sitio de unión, que activa el
complejo neuronal del síndrome de Wiskott-Aldrich (N-WASP) y la proteína relacionada con la actina 2/3 (ARP2
/ 3) para mediar en los reordenamientos de actina y Formación de pedestal. Sin embargo, posteriormente se
demostró que la fosforilación de Tir es prescindible en la formación de lesiones A / E ex vivo, ya que un
mutante de fosforilación de Tir todavía puede reclutar N-WASP independientemente de Nck. Esto ejemplifica
la importancia de evaluar críticamente las diferencias entre los fenotipos que se ven in vitro y lo que realmente
puede ocurrir in vivo.
Cuadro 1: otras Escherichia coli patógenas para los humanos
Además de las ocho patovares principales de Escherichia coli, se han descrito otras patovares, pero no están
tan bien estudiadas. La E. coli necrotoxigénica (NTEC) se puede aislar de infecciones extraintestinales humanas
como las infecciones del tracto urinario. La NTEC segrega dos factores necrotizantes citotóxicos (CFN1 y CNF2),
así como la toxina de distensión citoletal. La E. coli que desprende células (CDEC), que secreta CNF1 y una
hemolisina, puede estar asociada con diarrea en los niños. Quizás el pathovar más interesante sea la E. coli
invasora adherente (AIEC), ya que se ha relacionado con el 36% de la enfermedad de Crohn ileal. AIEC se
adhiere a la molécula 6 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembriónico (CEACAM6) en el
íleon que se sobreexpresa en pacientes que están predispuestos a la enfermedad de Crohn. La adherencia de
AIEC también aumenta la expresión de CEACAM6 a través de la estimulación del factor de necrosis tumoral e
interferón γ, que posiblemente promueve una mejor colonización de la mucosa ileal y la inflamación posterior.
Tras la adhesión, AIEC puede invadir el epitelio intestinal. Las personas con enfermedad de Crohn a menudo no
pueden controlar las infecciones bacterianas, posiblemente debido a defectos en la autofagia, por lo que la
AIEC se puede replicar rápidamente en las células epiteliales y se elimina ineficientemente por la respuesta
inmune innata. AIEC puede translocarse a través del epitelio intestinal a la lámina propia, donde las bacterias
interactúan y sobreviven dentro de los macrófagos; exacerban aún más la inflamación al estimular el factor de
necrosis tumoral, formando granulomas (revisado en REF. 138).

EPEC tiene un gran repertorio de efectores que se trasladan a las células huésped mediante los procesos de la
célula huésped T3SS y subvertida; por ejemplo, causan reordenamientos citoesqueléticos y modulación
inmune, además de contribuir a la diarrea (RECUADRO 2; FIG. 2). Muchos de estos efectores translocados
tienen múltiples funciones. La proteína asociada a la mitocondria (Mapa) pertenece a una familia de proteínas
que comparten un motivo WXXXE y se pensó que imitaba la forma activa de la proteína de control de la
división celular 42 (CDC42), una proteína G pequeña. Más recientemente, sin embargo, se demostró que Map
actuaba como un factor de intercambio guanina-nucleótido para CDC42, regulando la dinámica de la actina
para producir la formación de los filopodios que rodean las microcolonias bacterianas. El mapa también está
dirigido a las mitocondrias, donde interrumpe la función y la estructura mitocondrial. Un segundo efector
multifuncional, EspF, está dirigido a las mitocondrias y desencadena el camino de la muerte mitocondrial.
Además, EspF se ha implicado en la inhibición de la fagocitosis y la interrupción de las uniones estrechas, así
como en la imitación de aspectos de la vía de señalización de la célula huésped que está involucrada en el
tráfico de membrana. EspB (también conocida como EaeB) tiene una doble función como proteína de
translocación T3SS y como un efector que previene la fagocitosis. Las proteínas Nle también tienen un papel en
la virulencia EPEC. Por ejemplo, NleA (también conocido como EspI) reduce el tráfico de proteínas y
interrumpe las uniones estrechas, EspJ inhibe la opsonofagocitosis por los glóbulos rojos, y el factor inhibidor
de ciclo (Cif) es una ciclomodulina que previene la progresión del ciclo celular y, más tarde, induce apoptosis.
Se han identificado varias otras proteínas Nle; sin embargo, su caracterización sigue siendo superficial.
Escherichia coli enterohemorrágica. El ganado es un reservorio clave para la ECEH, que es un patógeno A / E
altamente infeccioso que coloniza el íleon distal y el intestino grueso en los seres humanos y es a menudo el
agente causante de brotes de gastroenteritis severa en los países desarrollados. La transmisión a los humanos

Absorción de
serotonina
generalmente ocurre a través de alimentos y agua contaminados. En América del Norte, Japón y partes de
Europa, la mayoría de los brotes se deben al serotipo O157: H7 de EHEC, mientras que otros serotipos son
problemas de salud importantes en otros países desarrollados. Los adultos y los niños infectados con EHEC
sufren de colitis hemorrágica (diarrea sanguinolenta) y otras complicaciones pueden conducir al síndrome
hemolítico urémico potencialmente mortal (SUH). Casi todos los aislamientos de EHEC O157: H7 albergan un
plásmido de virulencia de 92 kb llamado pO157, que tiene aproximadamente 100 ORF y codifica varios
factores de virulencia. Sin embargo, el principal factor de virulencia de EHEC es la toxina Shiga codificada por
fagos (Stx; también conocida como verocitotoxina), que es una característica definitoria del grupo de E. coli
(STEC) productor de toxina Shiga a la que pertenece EHEC O157: H7. Hay dos subgrupos de Stx, Stx1 y Stx2,
que se pueden encontrar en varias combinaciones en aislamientos de EHEC, siendo Stx2 más prevalente en la
colitis hemorrágica y HUS que en Stx1 (REF. 38). Stx es una toxina AB5 que consiste en un pentámero de la
subunidad B que se une no covalentemente a una subunidad A enzimáticamente activa. La EHEC carece de un
mecanismo secretor para Stx, por lo que la liberación de Stx se produce a través de la lisis mediada por fagos
lambdoides en respuesta al daño del ADN y la respuesta SOS; Por lo tanto, se debe desalentar la terapia con
antibióticos, ya que se liberaría. Los receptores Stx son las globotriaosilceramidas (Gb3s) que se encuentran en
las células de Paneth en la mucosa intestinal humana (Figura 2) y en la superficie de las células epiteliales del
riñón. El ganado carece de estos receptores en el tracto gastrointestinal, lo que puede explicar por qué la
colonización de ECEH en el ganado es asintomática. La subunidad Stx B interactúa con Gb3 e induce
invaginaciones de membrana para facilitar la internalización de la toxina42. El Stx internalizado se transporta a
través de los endosomas tempranos hacia el Golgi, donde la subunidad A (una N-glicosidasa que evita la
síntesis de proteínas) se activa por un evento de escisión, lo que lleva a la necrosis y la muerte celular. Cabe
señalar que no se ha explorado el papel fisiológico de la unión de Stx a las células de Paneth. Curiosamente,
Stx se puede encontrar en células intestinales humanas negativas para Gb3 (Figura 2), posiblemente después
de ser absorbidas por macropinocitosis. Dentro de estas células, Stx no evita la síntesis de proteínas ni induce
la apoptosis, sino que, en cambio, se piensa que amortigua la expresión de quimioquinas y, por lo tanto,
suprime las respuestas inflamatorias.
 Balance de iones
interrumpido y
absorción de H2O

Inhibir respuestas ¿Previene la síntesis de

inmunes innatas proteínas?

¿Induce la apoptosis?

Célula de paneth
Colonocito

Vaso sanguineo

Figura 2: Mecanismos patógenos de la Escherichia coli enteropatógena y enterohemorrágica.

La Escherichia coli enteropatógena (EPEC) y la E. coli enterohemorrágica (EHEC) son patógenos de unión y
eliminación (A / E) que eliminan los microvilos y subvierten la actina de la célula huésped para formar
pedestales debajo del sitio de conexión. Los mecanismos de formación de pedestal mostrados para EPEC y
EHEC se basan en estudios de las cepas prototípicas EPEC E2348 / 69 y EHEC O157: H7; Las cepas EPEC de
linaje 2 y las cepas EHEC no O157 pueden usar una combinación de estos mecanismos para la formación de
pedestales. Los efectores secretados por el sistema de secreción tipo III pueden afectar la actividad de los
intercambiadores de Cl- - OH- y Na+- H+ , ubicar erróneamente las acuaporinas e inhibir el cotransportador de
sodio-d-glucosa 1 (SGLT1). EPEC se adhiere al intestino delgado a través del pilus formador de haz (BFP),
formando adherencias localizadas (LA). La unión íntima está mediada por la interacción entre el intimin y el
receptor del intimin translocado (Tir). El tir es fosforilado por las tirosina quinasas del huésped, y el Tir
fosforilado recluta a Nck, que activa el complejo neuronal del síndrome de Wiskott-Aldrich (N-WASP) y la
proteína 2/3 (ARP2 / 3) relacionada con la actina para mediar los reordenamientos de la actina y la formación
del pedestal. Usando el locus del sistema de secreción de tipo III codificado por borramiento de enterocitos, se
inyecta un gran repertorio de proteínas efectoras en la célula huésped, subvirtiendo las vías de la célula
huésped. Para obtener más información, consulte el texto principal y el RECUADRO 2. El mecanismo de
formación de pedestal de EHEC es ligeramente diferente al utilizado por EPEC. El tir no está fosforilado y la
formación del pedestal es independiente de Nck. Los reordenamientos de actina que son necesarios para la
formación del pedestal están mediados por la proteína de acoplamiento del citoesqueleto Tir (TccP; también
conocida como EspFU), que está vinculada a Tir a través de la proteína receptora del receptor de tirosina
quinasa quinasa (IRTKS; también conocida como BAIAP2L1) e interactúa con N-WASP para activar el complejo
ARP 2/3. Además de este vínculo íntimo, la ECEH se adhiere al intestino grueso a través del pilus común de E.
coli (ECP) y el pilus de coli hemorrágico (HCP). EHEC inyecta muchos de los mismos efectores que EPEC en la
célula anfitriona para manipular los procesos del host. Además, la toxina Shiga (Stx; también conocida como
verocitotoxina) se libera después de la lisis mediada por fagos en respuesta al estrés, lo que contribuye aún
más a la enfermedad. Las globotriaosilceramidas (Gb3s) en las células de Paneth en la mucosa intestinal
humana actúan como receptores para Stx. Para obtener más información, consulte el texto principal y el
RECUADRO 2. CDC42, proteína de control de división celular 42; Cx43, conexina 43 (también conocida como
GJA1); Cif, factor inhibidor del ciclo; Mapa, proteína asociada a la mitocondria; NHE3, Na + –H +
intercambiador 3; NleA, efector A no codificado por LEE (también conocido como EspI); SERT, transportador de
serotonina; TJ, uniones estrechas.

La unión inicial de la ECEH a los colonocitos no está bien definida. ECEH posee 16 fimbrias potenciales como
operones; sin embargo, estos no han sido ampliamente estudiados. Un trabajo reciente ha identificado un
pilus de tipo IV, llamado coli pilus hemorrágico, que está involucrado en la adherencia y la formación de
biofilm; Los flagelos y el pilus común de E. coli también podrían participar en la unión a las células huésped. Al
igual que con EPEC, la unión íntima de EHEC a las células huésped se produce a través de interacciones
entre intimin y tir (figura 2). La unión también puede mejorarse mediante la interacción de intimin con
nucleolina, un receptor de intimin localizado en la superficie, cuya expresión aumenta con Stx2 (REF. 51). A
medida que se libera Stx en la lisis bacteriana, el aumento en la expresión de la nucleolina puede ser
importante para la unión de la progenie ECEH. El genoma de EHEC contiene el mismo LEE que el genoma de
EPEC, pero EHEC inyecta aproximadamente el doble de efectores en las células huésped que EPEC, la mayoría
de los cuales son redundantes. Esta redundancia puede proporcionar a la EHEC una ventaja evolutiva que le
permita superar a otras bacterias. El mecanismo de formación del pedestal por ECEH es ligeramente diferente
al de la EPEC: Tir no está fosforilado en tirosina por la célula huésped, y la formación del pedestal es
independiente de Nck, aunque los pedestales son muy similares. La subversión del citoesqueleto de actina de
la célula huésped está mediada por un homólogo de EspF denominado proteína de acoplamiento del
citoesqueleto Tir (TccP; también conocida como EspFU), que está vinculada a Tir por una proteína huésped, el
receptor tirosina quinasa receptor de insulina (IRTKS; también conocido como BAIAP2L1) , un homólogo de
proteína de sustrato del receptor de insulina de 53 kDa (IRSp53; también conocido como BAIAP2). TccP
interactúa con N-WASP para activar de manera potente el ensamblaje de actina mediada por ARP2 / 3; Más
detalles de estas interacciones han sido revisados recientemente. Es importante tener en cuenta que los
mecanismos descritos anteriormente para la formación de pedestal en EPEC y EHEC son representativos de las
cepas prototípicas; Las cepas EPEC del linaje 2 y las cepas EHEC no O157 utilizan una combinación de los
mecanismos dependientes de Nck e independientes de Nck (revisados en REF. 61). Curiosamente, la ECEH
puede detectar las hormonas adrenalina y noradrenalina de las células huésped, así como la molécula que
detecta el quórum autoinductor 3 (AI-3) de las células gastrointestinales para regular la motilidad y la
expresión de T3SS (revisada en REF. 62). La detección de estas moléculas es necesaria para la virulencia de
ECEH en modelos animales y presenta una nueva interacción que debe tenerse en cuenta al considerar las
interacciones patógeno-huésped.
Figura 3: Mecanismos patógenos de Shigella (Escherichia coli enteroinvasiva).
Shigella obtiene acceso a la submucosa a través de células de microfold (M) y, luego de la replicación en
macrófagos, invade el lado basolateral de los colonocitos; todos estos procesos se logran mediante efectores
que son secretados en las células huésped por el sistema de secreción tipo III. Una vez en el citoplasma de
colonocitos, se inyectan más efectores para secuestrar la maquinaria del huésped, prevenir la detección por
parte del sistema inmunitario del huésped y promover la diseminación de célula a célula de la bacteria. Para
más detalles, ver el texto principal. ARP2 / 3, proteína relacionada con actina 2/3; DOCK180, dedicador de la
citocinesis proteína 1; ELMO, envolvimiento y motilidad celular; IκBα, inhibidor de la subunidad-α de NF-κB; IL-
8, interleucina-8; ILK, quinasa unida a integrina; MAPK, proteína quinasa activada por mitógeno; NF-κB, factor
nuclear-κB; N-WASP, proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich neural; PtdIns (5) P, fosfatidilinositol-5-fosfato;
PtdIns (4,5) P2, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato; TJ, uniones estrechas.
Escherichia coli enterotóxica. La ETEC es la causa más común de diarrea del viajero y puede tener
consecuencias fatales para los niños menores de 5 años. La ETEC también es importante en la industria
agrícola, ya que los lechones post destete son altamente susceptibles a la infección. El compromiso de ETEC
con células epiteliales del intestino delgado (FIG. 4) está mediado por factores de colonización (FQ), que
pueden ser no fimbriales, fimbriales, helicoidales o fibrilares. Se ha identificado un gran número de FQ, de las
cuales CFA / I, CFA / II y CFA / IV son las más comunes. Los receptores afines para las FQ están mal definidos,
aunque un trabajo reciente ha encontrado interacciones entre los restos de CFA / I y carbohidratos de los
glicosfingolípidos y glicoproteínas no ácidos y entre el CFA / IV y el ácido glicosfingolípido sulfatido.
Un estudio reciente demostró que los flagelos que se unen transitoriamente en la punta con la adhesina
secretada EtpA se pueden usar como factores de adherencia de las células epiteliales. Tanto los CFs como los
flagelos anclan la ETEC para la unión inicial a las células huésped, pero la unión más íntima puede ser facilitada
por las proteínas de la membrana externa Tia y TibA (Figura 4a).
La diarrea mediada por ETEC se ha atribuido a la secreción de enterotoxinas estables al calor (ST), la
enterotoxina lábil al calor (LT) o una combinación de éstas. Las ST son pequeñas toxinas que pueden
clasificarse adicionalmente como STa o STb en función de la estructura y función y se sintetizan como
precursores de 72 aminoácidos que se procesan en formas activas de 18–19 aminoácidos para STa y 48
aminoácidos para STb . La STa, que está asociada con la enfermedad humana, se une a los receptores de
guanilil ciclasa en el borde en cepillo del intestino y estimula su actividad. Esto conduce a un aumento de los
niveles intracelulares de GMP cíclicas, lo que produce una absorción de Na + alterada, así como la activación
del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). LT es similar a la toxina del cólera
y también es una toxina AB5. Se secreta desde el polo de la célula bacteriana y se asocia con lipopolisacáridos
en la superficie, donde puede actuar como una adhesina, facilitando la unión a las células huésped. La
subunidad B de LT interactúa con el monosialogangliósido GM1 en las células huésped; La toxina se internaliza
en las balsas de lípidos, donde se transporta al citosol a través del retículo endoplásmico. La subunidad A ADP-
ribosila la subunidad α de la proteína estimulante de la unión a nucleótido (G) (Gsα), que activa la adenilil
ciclasa y aumenta los niveles de AMP cíclico intracelular. Esto activa la proteína quinasa A (PKA) dependiente
de AMPc, que a su vez activa CFTR. Curiosamente, también se ha demostrado que la activación de PKA y otras
vías de señalización de la célula huésped por LT inhiben la expresión de péptidos antimicrobianos. Se ha
demostrado que ETEC secreta otros factores de virulencia (revisados en la REF. 63). Por ejemplo, EatA es un
autotransportador de serina proteasa de las enterobacterias (SPATE) que escinde la catepsina G y puede
acelerar la acumulación de líquido. Otros factores de virulencia secretados incluyen CylA, una citotoxina
formadora de poros y E. coli ST1 (EAST1), que pueden tener funciones similares a las de STa.
Figura 4: Mecanismos patógenos de Escherichia coli enterotoxigénica, enteroagregativa y difusamente
adherente.
a: La Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) se ancla a los enterocitos del intestino delgado a través de los
factores de colonización (FQ) y una adhesina que se encuentra en la punta de los flagelos (EtpA). La adherencia
más estrecha está mediada a través de Tia y TibA. Dos toxinas, la enterotoxina termolábil (LT) y la enterotoxina
termoestable (ST), se secretan y causan diarrea a través de la activación mediada por AMP cíclico (cAMP) y
GMP cíclico (GMPc) del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR). b: E. coli
enteroagregativa (EAEC) se adhiere a los enterocitos tanto en el intestino delgado como en el grande a través
de las fimbrias de adherencia agregativa (AAF) que estimulan una fuerte respuesta de interleuquina-8 (IL-8), lo
que permite que se formen biopelículas en la superficie de las células. La toxina codificada por plásmidos (Pet)
es un autotransportador de serina proteasa de las enterobacterias (SPATE) que se dirige a la α-fodrina
(también conocida como SPTAN1), que altera el citoesqueleto de actina e induce la exfoliación. c: E. coli
adherente difusamente (DAEC) forma un patrón de unión difuso en enterocitos del intestino delgado, que está
mediado a través de adhesinas afimbriales (Afa) y fimbriales, que se conocen colectivamente como fimbrias
Afa-Dr. La mayoría de las fimbrias Afa-Dr se unen para complementar el factor acelerador de la
descomposición (DAF); un subconjunto de Afa-Dr fimbriae se unen a receptores en la familia de moléculas de
adhesión celular relacionadas con carcinoembriónicos (CEACAM). La toxina autotransportada Sat se ha
implicado en lesiones de uniones estrechas (TJ) en DAEC que expresan Afa-Dr, así como en una mayor
permeabilidad. La infiltración de leucocitos polimorfonucleares (PMN) aumenta la localización de la superficie
de DAF. Para más detalles, ver el texto principal. AMP, péptidos antimicrobianos; Gsα, subunidad α de la
proteína estimulante de la unión a nucleótido guanililo (G); MAPK, proteína quinasa activada por mitógeno;
PKA, proteína quinasa A.
Figura 5 | Mecanismos patógenos de la Escherichia coli extraintestinal.
Se muestran las diferentes etapas de las infecciones extraintestinales por Escherichia coli. un | La E. coli
uropatógena (UPEC) se adhiere al uroepitelio a través de pili de tipo 1, que se unen a los receptores
uroplaquina Ia y IIIa; esta unión estimula vías de señalización desconocidas (indicadas por el signo de
interrogación) que median la invasión y la apoptosis. La unión de pili tipo 1 a integrinas α3β1 también media la
internalización de las bacterias en células facetarias superficiales para formar comunidades bacterianas
intracelulares (IBC) o vainas. Las concentraciones sublásticas de la hemolisina A (HlyA) que forma los poros
pueden inhibir la activación de las proteínas Akt y conducen a la apoptosis y exfoliación de la célula huésped.
La exfoliación del uroepitelio expone las células de transición subyacentes para una mayor invasión de la UPEC,
y las bacterias pueden residir en estas células como reservorios intracelulares quiescentes (QIR) que pueden
estar involucrados en infecciones recurrentes. b: meningitis neonatal La E. coli (NMEC) está protegida de la
respuesta inmune del huésped por su cápsula K1 y proteína A de la membrana externa (OmpA). La invasión de
macrófagos puede proporcionar un nicho replicativo para la bacteriemia alta, permitiendo que la generación
de bacterias suficientes atraviese la barrera hematoencefálica (BBB) hacia el sistema nervioso central. La unión
de NMEC está mediada por la unión de pili de tipo 1 a CD48 y la unión de OmpA a ECGP96. La invasión
involucra el enlace del factor 1 necrotizante citotóxico (CNF1) al receptor de laminina de 67 kDa (67LR;
también conocido como RPSA, así como los pili de tipo 1 y OmpA que se unen a sus receptores. Para obtener
información completa, consulte el texto principal. PMN, leucocitos polimorfonucleares; toxina
autotransportadora.
Escherichia coli enteroinvasiva. En general, se acepta que EIEC y Shigella deben formar un único pathovar,
porque tienen los mismos mecanismos de patogenicidad. Sin embargo, el nombre del género Shigella todavía
se usa debido a su asociación con la enfermedad shigelosis y se mantiene en esta sección. Shigella es una
bacteria altamente infecciosa que causa disentería bacilar y diarrea con sangre. Este pathovar difiere de los
otros pathovars de E. coli, porque incluye bacterias intracelulares obligadas que no tienen flagelos ni factores
de adherencia. La virulencia se debe en gran parte a un plásmido de 220 kb que codifica un T3SS en el locus
Mxi-Spa que se requiere para la invasión, la supervivencia celular y la apoptosis de macrófagos (revisado en
REFS 71,72). La infección comienza en el colon, donde las bacterias pasan a través de las células de microfold
(células M) por medio de la transcitosis para llegar a la submucosa subyacente (Figura 3). La interrupción de las
uniones estrechas y el daño causado por la inflamación también le dan a Shigella acceso a la submucosa. La
absorción de Shigella en macrófagos residentes, el escape del fagosoma, la activación del inflamasoma
dependiente de caspasa-1 y la liberación definitiva de macrófagos se han revisado exhaustivamente en la REF.
72. Shigella se liberan de macrófagos muertos a la submucosa, desde donde invaden el lado basolateral de los
colonocitos con la ayuda de efectores que son secretados por el T3SS. Los efectores clave, como el IpaC,
activan las quinasas SRC en el sitio de contacto bacteriano para finalmente reclutar el complejo ARP2 / 3 y
causar la polimerización de la actina y la formación de volantes para la entrada de bacterias. El RAC1, que
puede promover la formación de volantes de membrana, puede activarse por la imitación de IpgB1 de RhoG
en la vía ELMO – DOCK180 (engullimiento y motilidad celular-dedicador de la proteína de citocinesis 1) o
directamente, por la actividad del factor de intercambio de guanina-nucleótido IpgB1. Otros efectores, como
IpgD, IpaA y VirA, están involucrados en la desestabilización de la actina y los microtúbulos para promover la
invasión en un fagosoma, y el escape de los fagosomas depende de los efectores IpaB, IpaC, IpaD y IpaH
(revisado en REF. 72) .
Una vez que están libres en el citoplasma de las células epiteliales, Shigella promueve su supervivencia
mediante el uso de efectores para subvertir aún más los procesos de la célula huésped (Figura 3). Para prevenir
el recambio de células epiteliales intestinales, IpaB media la detención del ciclo celular apuntando a MAD2L2,
que es un inhibidor de la anafase, y se ha demostrado que OspE interactúa con la quinasa unida a la integrina
(ILK) para prevenir el desprendimiento de células epiteliales. La apoptosis también se previene a través de
IpgD, que puede estimular la fosfoinositida 3-quinasa y activar las proteínas Akt, que regulan la supervivencia
celular. Estos tres mecanismos previenen la muerte celular y el desprendimiento, proporcionando un nicho
replicativo para que Shigella mantenga una infección. Para persistir dentro de los colonocitos, Shigella también
debe evadir las respuestas inmunes innatas, para las cuales utilizan al menos cuatro efectores. Se demostró
que uno de estos efectores, OspG, se une a proteínas E2 ubiquitiladas, lo que evita la degradación del inhibidor
del factor nuclear-κB (NF-κB) subunidad-α (IκBα) y, por lo tanto, inhibe la activación de NF-κB. Además, OspF se
dirige al núcleo, donde desfosforila irreversiblemente las proteínas quinasas activadas por mitógenos que se
requieren para la transcripción de genes regulados por NF-κB. IpaH también se dirige al núcleo, donde
interactúa con un factor de empalme que está involucrado en la expresión de citoquinas inflamatorias. El
cuarto efector, OspB, actúa con OspF para reducir los niveles de interleucina-8 (IL-8) mediante el reclutamiento
de factores del huésped que remodelan la cromatina. En conjunto, estos cuatro efectores están involucrados
en amortiguar las respuestas inflamatorias y, por lo tanto, permiten la persistencia de las bacterias. Como
Shigella no tiene flagelos, el movimiento en el citosol del huésped y la diseminación de célula a célula
requieren la manipulación de la maquinaria del huésped (Figura 3). La proteína de la membrana externa VirG
(también conocida como IcsA) se localiza en un solo polo y recluta y activa N-WASP y el complejo ARP2 / 3 para
la polimerización de actina. El crecimiento de los filamentos de actina empuja a las bacterias a través de la
célula. La capacidad de VirA para estimular la desestabilización de los microtúbulos juega un papel importante
en la eficaz propagación intracelular de Shigella al proporcionar un canal que les permite moverse por toda la
célula. Como defensa del huésped, la autofagia apunta a la Shigella citosólica mediante el reconocimiento de
VirG de autofagia con proteína 5 (ATG5). Curiosamente, el efector secretado IcsB puede unir a VirG y
secuestrarlo, evitando así otro aspecto de la defensa del huésped.

Cuadro 2: Mecanismos de la diarrea inducida por patógenos A / E

Los mecanismos de la diarrea causados por la unión y eliminación de patógenos (A / E) (FIG. 2) han
desconcertado a los investigadores durante algún tiempo. Citrobacter rodentium proporciona un modelo
natural para el estudio de patógenos A / E in vivo. Los efectores del sistema de secreción tipo III (T3SS) están
involucrados en la eliminación y desregulación de los microvilos de los intercambiadores de iones, lo que
conduce a una disminución concomitante en la absorción de agua. El borramiento de los microvilos es una
función cooperativa de intimin y los efectores T3SS asociados a proteínas mitocondriales (Mapa), receptor
intimin translocado (Tir) y EspF, aunque probablemente también estén involucrados otros efectores. EspF
contribuye a la ruptura de la unión estrecha y también disminuye la actividad del intercambiador de Na + / H +
3 (NHE3), un mediador importante de la absorción de Na +. Independientemente, las alteraciones de los
microtúbulos inducidas por EspG y EspG2 afectan la actividad del intercambiador de Cl -- –OH-- . Además, tanto
EspF como EspG localizan erróneamente las acuaporinas, que son los canales que son responsables del rápido
transporte de agua, y también se inhiben el cotransportador de sodio-d-glucosa (SGLT1) y el transportador de
serotonina intestinal (SERT). SGLT1 es una bomba de agua importante que se inhibe con una combinación de
intimin, Map, Tir y EspF, pero la inhibición es independiente del borrado. SERT participa en la captación de
serotonina, una hormona que interviene en la absorción intestinal y la secreción de electrolitos y líquidos.
Además, se encontró que los hemicanales de conexina 43 (Cx43; también conocidos como GJA1) estaban
regulados al alza en la superficie apical en respuesta a la infección por C. rodentium, lo que resultó en un
mayor contenido luminal de agua. Hasta el momento, no se ha encontrado que los efectores de T3SS estén
asociados con la inhibición de SERT, a pesar de ser dependiente de T3SS, o con la regulación positiva de Cx43.
En conjunto, estas interrupciones en la absorción de agua y el equilibrio iónico dan como resultado diarrea
mediada por patógenos A / E, aunque se desconoce la contribución exacta de cada componente a la diarrea.

Escherichia coli enteroagregativa. Si bien se considera un patógeno emergente, la EAEC es la segunda causa
más común de diarrea del viajero después de la ETEC tanto en los países desarrollados como en los países en
desarrollo. EAEC también se está reconociendo comúnmente como una causa de diarrea endémica y
epidémica en todo el mundo. La diarrea causada por EAEC suele ser acuosa, pero puede ir acompañada de
moco o sangre. La colonización por EAEC puede ocurrir en la mucosa de los intestinos pequeños y grandes, lo
que puede llevar a una leve inflamación en el colon. Al igual que los detalles de su transmisión y
epidemiología, la comprensión de la EAEC y su patogenia es limitada, en parte debido a la escasez de modelos
animales adecuados y la heterogeneidad de los factores de virulencia. El fenotipo característico de la EAEC es
la adhesión agregativa, que implica la formación de un ladrillo apilado.
El patrón de las células HEp - 2 está mediado por los genes que se encuentran en una familia de plásmidos de
virulencia llamados plásmidos pAA. Estos plásmidos de 100 kb codifican los genes necesarios para la
biogénesis de las fimbrias de adherencia agregativa (AAF), que están relacionadas con la familia de adhesinas
Dr y median la adherencia de la EAEC a la mucosa intestinal (Figura 4b). La adherencia mediada por AAF y la
flagelina induce una respuesta IL-8, que conduce a la transmigración de los neutrófilos. Se han identificado
cuatro variantes de AAF (AAF / I, AAF / II, AAF / III y Hda). Los receptores para los AAF son desconocidos, pero
los datos recientes muestran que AAF / II puede unirse a la fibronectina. Se piensa que la extensión de los AAF
cargados positivamente lejos del lipopolisacárido cargado negativamente ocurre a través de una proteína
secretada llamada dispersina. La dispersión se asocia con el lipopolisacárido a través de interacciones
electrostáticas y se especula para enmascarar la carga negativa del lipopolisacárido, lo que permite que la AAF
se extienda lejos de la superficie bacteriana en lugar de colapsarla. Esto promueve la dispersión de EAEC a
través de la mucosa intestinal, al contrarrestar la agregación excesiva mediada por AAF entre otras células de
EAEC. Las biopelículas formadas por EAEC son distintas de las biopelículas formadas por E. coli no patógenas,
ya que pueden formarse independientemente de factores comunes como curli, flagelos y antígeno 43 (Ag43).
Las biopelículas de la CEEA en la superficie de los enterocitos están encerradas en una capa de moco espeso.
Se cree que EAEC puede penetrar en esta capa de moco a través de la actividad mucolítica de la SPATE Pic. Se
han identificado algunos genes, tanto de proteínas plasmáticas como cromosómicas, que codifican y participan
en la formación de biopelículas, incluidos los genes que codifican un sistema de secreción de tipo VI; Los
detalles, sin embargo, siguen siendo superficiales. La EAEC causa daño a la mucosa al secretar citotoxinas,
aunque no todas las toxinas se encuentran en todos los aislamientos. La toxina codificada por el plásmido (Pet)
es una SPATE que se dirige a la α-fodrina (también llamada SPTAN1), interrumpe el citoesqueleto de actina e
induce la exfoliación. La toxina se internaliza mediante un mecanismo de endocitosis a base de clatrina y
posteriormente se transporta a través del retículo endoplásmico al citosol. Otras dos toxinas, la enterotoxina 1
de Shigella (ShET1) y EAST1, se pueden encontrar en otros aislados patógenos de E. coli, y su papel en la
patogénesis no se conoce completamente.
Escherichia coli difusamente adherente.
DAEC es un grupo heterogéneo que genera una adherencia difusa. Patrón en células HeLa y HEp-2. Este patrón
está mediado por proteínas codificadas por una familia de operones relacionados, que incluyen tanto
adhesinas fimbriales (por ejemplo, Dr y F1845) como afimbriales (Afa), denominadas colectivamente adhesinas
Afa-Dr (revisadas en la REF. 96). Los aislamientos de DAEC que expresan cualquiera de las adhesinas Afa-Dr
(que se conocen como Afa-Dr DAEC) colonizan el intestino delgado y se han relacionado con la diarrea en niños
entre las edades de 18 meses y 5 años, así como en infecciones recurrentes del tracto urinario (ITU) en
adultos. Todas las adhesinas Afa-Dr interactúan con el factor de aceleración de la descomposición del
complemento asociado a la brocha (DAF), que se encuentra en la superficie de las células epiteliales
intestinales y urinarias (Figura 4c). La unión a DAF da como resultado la agregación de moléculas de DAF
debajo de las bacterias adherentes. También desencadena una cascada de señalización dependiente de Ca2 +,
que provoca el alargamiento y el daño de los microvilos de borde en cepillo a través de la desorganización de
componentes clave del citoesqueleto. Además, junto con los flagelos, la interacción entre las adhesinas Afa-Dr
y DAF induce la secreción de IL-8 de los enterocitos, lo que promueve la transmigración de los neutrófilos
polimorfonucleares (PMN) a través de la capa epitelial de la mucosa. Esto estimula la regulación positiva de
DAF en la superficie apical de las células epiteliales, proporcionando a la DAEC más receptores para una
adherencia más estricta. Las interacciones de DAEC con PMN, mediadas por Afa-Dr, conducen a una tasa
acelerada de apoptosis de PMN y una tasa disminuida de fagocitosis mediada por PMN.
Una subclase de Afa-Dr fimbriae interactúa con miembros de la familia de receptores de la molécula de
adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembriónico (CEACAM) que se encuentran en las
superficies de las membranas, en particular en balsas lipídicas. Las interacciones con CEACAM mejoran la
activación de CDC42, lo que lleva a la agregación de CEACAM debajo de las bacterias adherentes y al
borramiento de los microvilos de borde en cepillo. Estas lesiones interrumpen varias enzimas del borde en
cepillo que están involucradas en la secreción y absorción intestinal, lo que puede contribuir a la diarrea.
Recientemente se demostró que las interacciones entre el Dr y las CEACAM hacen que los dímeros de CEACAM
se disocien, de modo que el Dr pueda interactuar con la forma monomérica del receptor. Esto puede servir
como un método interesante para manipular las rutas del host a través de la respuesta que está mediada por
la interrupción de los dímeros de CEACAM. Las interacciones de la adhesina Afa-Dr con CEACAM y con DAF
pueden participar en la captación de células DAEC dependiente de los microtúbulos, tras lo cual las bacterias
pueden sobrevivir en las vacuolas. A diferencia de otras E. coli patógenas, la patogenia de la DAEC parece estar
mediada predominantemente a través de las interacciones de la adhesina Afa-Dr con las células huésped. La
toxina autotransportadora secretada (Sat) se ha implicado en lesiones de uniones estrechas que se encuentran
con la infección por Afa-Dr DAEC y en el aumento de la permeabilidad. Ningún sistema de secreción u otros
factores de virulencia han sido Identificadas en los aislamientos típicos de Afa-Dr DAEC.
Escherichia coli uropatógena.
Las infecciones por UPEC representan aproximadamente el 80% de todas las infecciones urinarias, causando
cistitis en la vejiga y pielonefritis aguda en los riñones. UPEC tiene el desafío de moverse desde el tracto
intestinal para establecer una infección en el tracto urinario, donde utiliza péptidos y aminoácidos como la
fuente principal de carbono para la condición física. La capacidad de ascender el tracto urinario desde la uretra
hasta la vejiga y los riñones refleja mecanismos excepcionales para el tropismo de órganos, evitando la
inmunidad innata y evitando la eliminación por micción. Varios factores de virulencia altamente regulados
contribuyen a esta compleja patogenia, incluidos los pili múltiples, las toxinas secretadas (por ejemplo, Sat y la
toxina autotransportadora vacuoladora (Vat)), los sistemas de adquisición múltiple de hierro y una cápsula de
polisacárido (revisada en la REF. 104) (Figura 5a) . La entrada de UPEC en el tracto urinario es seguida por la
adhesión al uroepitelio. Este accesorio está mediado por la adhesina fimbrial H (FimH), que se encuentra en la
punta de los pili de tipo 1 de variable variable. FimH se une a Ia uroplaquina glicosilada que recubre las células
facetarias superficiales diferenciadas terminalmente en la vejiga. Recientemente se descubrió que las
interacciones entre FimH y uroplakin IIIa conducen a eventos de fosforilación que se requieren para estimular
vías de señalización desconocidas para la invasión y la apoptosis. La invasión UPEC también está mediada por
la unión de FimH a las integrinas α3 y β1 que se agrupan con la actina en los sitios de invasión, así como por la
desestabilización de microtúbulos. Estas interacciones desencadenan el reordenamiento de la actina local
mediante la estimulación de las quinasas y las GTPasas de la Rhofamilia, lo que resulta en la envoltura y la
internalización de las bacterias adheridas. Una vez internalizada, la UPEC puede replicarse rápidamente y
formar complejos similares a biopelículas llamadas comunidades bacterianas intracelulares (IBC) o vainas, que
sirven como entornos transitorios y protectores. UPEC puede abandonar las IBC a través de un mecanismo de
flujo; La UPEC móvil abandona las células epiteliales y penetra en el lumen de la vejiga. También se ha
observado la UPEC filamentosa que fluye fuera de una célula infectada, formando un bucle e invadiendo las
células superficiales circundantes en respuesta a las respuestas inmunes innatas.
Durante la infección, la afluencia resultante de PMN causa daño tisular, y la unión e invasión de UPEC produce
apoptosis y exfoliación de las células de la vejiga. Además, las concentraciones sublytic de la toxina de la
hemolisina A (HlyA) que forman poros pueden inhibir la activación del AKT y conducir a la apoptosis y
exfoliación de la célula huésped. Esta violación de las células facetarias superficiales expone temporalmente
las células de transición subyacentes a la invasión y diseminación de la UPEC. Las bacterias invasoras son
traficadas en vesículas endocíticas enredadas con fibras de actina, donde la replicación está restringida. La
interrupción de la actina del huésped permite una rápida replicación, lo que puede conducir a la formación de
IBC en el citosol o al flujo de la célula. Este estado inactivo puede actuar como un reservorio que está
protegido de la inmunidad del huésped y, por lo tanto, puede permitir una persistencia a largo plazo en la
vejiga. Curiosamente, recientemente se demostró que la infección por UPEC manipula la diferenciación del
urotelio, y cuando el recambio urotelial se indujo químicamente, estos reservorios quiescentes pudieron
reactivarse y causar una infección aguda de la vejiga. La regulación del recambio urotelial puede tener
importantes implicaciones.
En pacientes predisposición a las infecciones urinarias y el cáncer de vejiga. Las IU que no se tratan pueden
diseminarse al riñón en una progresión ascendente de la enfermedad. La ascensión al riñón está mediada por
la regulación recíproca de pili de tipo 1 y la motilidad. Las bacterias que expresan pili tipo 1 están menos
flageladas que aquellas que no lo hacen, lo que sugiere que cuando los pili tipo 1 están "apagados", la UPEC
puede volverse más móvil. Además, se demostró que la motilidad permitía la ascensión de la vejiga al riñón.
Los aislamientos de UPEC que se asocian con la pielonefritis a menudo expresan las fimbrias P que se adhieren
a los restos Galβ (1–4) de los glucolípidos de las globoseries que se encuentran en la superficie de las células
epiteliales renales1. De manera similar a la relación inversa entre los pili de tipo 1 y la motilidad, la expresión
de las fimbrias P se asocia con menos flagelos y motilidad reprimida. La diafonía entre las fimbrias P, los pili
tipo 1 y otros grupos de adhesión evita la coexpresión de múltiples orgánulos de superficie. La correlación
entre las fimbrias P y la virulencia, sin embargo, no es concluyente.
Meningitis neonatal Escherichia coli.
La NMEC, un habitante común del tracto gastrointestinal, es la causa más frecuente de meningitis asociada a
gramnegativos en los recién nacidos. Las tasas de mortalidad pueden acercarse al 40% 1, y los sobrevivientes
suelen estar cargados con graves secuelas neurológicas. La patogenia de la NMEC es compleja, ya que las
bacterias deben ingresar al torrente sanguíneo a través del intestino y, finalmente, cruzar la barrera
hematoencefálica hacia el sistema nervioso central (Figura 5b), lo que conduce a la inflamación meníngea y la
pleocitosis del líquido cefalorraquídeo. La colonización inicial, después de que las bacterias hayan sido
adquiridas perinatalmente de la madre, es seguida por la transcitosis a través de los enterocitos en el torrente
sanguíneo. La progresión de la enfermedad depende de la bacteriemia alta (> 103 unidades formadoras de
colonias por ml de sangre), por lo que la supervivencia en la sangre es crucial. La protección de las respuestas
inmunes del huésped es proporcionada por una cápsula antifagocítica, formada por un homopolímero de
ácido polisialico y resistencia sérica, resultante de la manipulación de la vía clásica del complemento por la
proteína A de la membrana externa bacteriana (OmpA). También se ha demostrado que la NMEC interactúa
con las células inmunitarias: la invasión de macrófagos y monocitos previene la apoptosis y la liberación de
quimioquinas, lo que proporciona un nicho para la replicación antes de la diseminación a la sangre. La
maduración de las células dendríticas también es inhibida por la NMEC. Recientemente, se descubrió un fago
lambdoide que codifica O acetiltransferasa, que acetila el antígeno O para proporcionar una variación de fase y
diversidad a la cápsula y, por lo tanto, puede ocultar las bacterias de las defensas del huésped. La barrera
hematoencefálica es una barrera cerrada formada por células endoteliales microvasculares del cerebro. La
unión de NMEC está mediada por FimH de la unión de pili de tipo 1 a CD48 (REF. 125) y por la unión de OmpA
a su receptor, ECGP96 (REF. 126), en la superficie de las células endoteliales microvasculares del cerebro. La
invasión ocurre a través de las acciones de las proteínas Ibe, FimH, OmpA y el factor de nectrotización
citotóxico 1 (CNF1). Los receptores para las proteínas Ibe son desconocidos, pero se demostró que el receptor
de laminina de 67 kDa (67LR; también conocido como RPSA) es el receptor para CNF1 (REF. 128). CNF1 es una
toxina que desamina las GTPasas de la familia Rho que están involucradas en el reordenamiento de la miosina.
Es posible que se requiera la unión mediada por FimH y OmpA a las células endoteliales microvasculares del
cerebro antes de que pueda ocurrir la translocación de CNF1 en la célula huésped. La interacción OmpA con su
receptor y el aumento mediado por FimH del Ca2 + intracelular estimula los reordenamientos de actina que,
junto con los reordenamientos de miosina estimulados con CNF1, están involucrados en la invasión de NMEC.
La cápsula K1, que se encuentra en aproximadamente el 80% de los aislamientos de NMEC, también
desempeña un papel en la invasión al prevenir la fusión lisosomal y, por lo tanto, permitir el suministro de
bacterias vivas a través de la barrera hematoencefálica. En conjunto, estos mecanismos permiten que la NMEC
penetre la barrera hematoencefálica y acceda al sistema nervioso central, donde causa edema.
Conclusiones y perspectivas de futuro.
Está claro que la biología de los diferentes patovares de E. coli es compleja. Lo que hace que cada pathovar sea
distinto es el subconjunto de genes involucrados en la subversión de las respuestas del huésped y el secuestro
de la maquinaria de la célula huésped. En muchos pathovars, la misma maquinaria o proceso del host está
dirigida, pero el mecanismo y el resultado son diferentes. Por ejemplo, EPEC y EHEC reclutan el complejo
ARP2 / 3 para la formación de pedestal, mientras que Shigella usa la misma maquinaria para la entrada en
colonocitos y la diseminación intracelular. Nuestra mejor comprensión de los mecanismos moleculares de la
patogénesis de E. coli también ha descubierto nuevos aspectos de la respuesta del huésped a infectar
patógenos. Esto se ejemplifica por nuestra comprensión de las respuestas inmunes innatas que son activadas
por Shigella intracelular y por una publicación reciente que describe la capacidad de Shigella para controlar la
necrosis de las células no mieloides a través de dos componentes del huésped que anteriormente no se
reconocían como parte de la respuesta inmune innata . Entonces, ¿qué sigue? Los esfuerzos de secuenciación
del genoma continúan identificando más posibles factores de virulencia, pero nuestra comprensión de las
interacciones entre los factores de virulencia y los componentes del huésped sigue siendo incompleta. Gran
parte de nuestro conocimiento actual se deriva de observaciones in vitro,
Los cuales no necesariamente reflejan la biología in vivo. Además, las interacciones host-patógeno no son las
únicas interfaces que ocurren en el intestino. Se está volviendo claro que la microbiota juega un papel crucial
en la dinámica de la enfermedad y en las interacciones huésped-patógeno, huésped-comensal y comensal
patógeno. Por ejemplo, se ha demostrado que la microbiota está desplazada por patógenos A / E, y las señales
de la flora comensal también pueden afectar la expresión de los determinantes de la virulencia. Será
interesante analizar la interacción de las señales y las respuestas entre el huésped, los comensales y los
patógenos y ver cómo esta interacción afecta la progresión de la enfermedad. Debemos ser diligentes en la
definición de todas estas interfaces a medida que diseccionamos la patogenia de E. coli y, por lo tanto,
avanzamos hacia la prevención de la transmisión y el desarrollo de vacunas efectivas y terapias novedosas para
atacar a este grupo de diversos patógenos.