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Curcumina (4), una molécula polifenólica aislada del rizoma de Curcuma longa (Zingiberaceae),
tiene un perfil de un fármaco seguro y se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, cáncer, neurodegenerativas, cardiovasculares y metabólicas, modulación
múltiple caminos En particular, la curcumina inhibe directamente algunas dianas biológicas (p.
Ej., Factores de transcripción, proteína quinasas) o indirectamente regula los suplementos (p.
Ej., JNK, p53, DN5) o los regulados a la baja (TNF, EGFR) 5 muchos otros cruciales para varios
inflamatorios y cáncer. patologías5−8 por interacciones hidrófobas no covalentes e enlaces de
hidrógeno.9,10 Debido a su multitud de acciones, la curcumina 6,10 tiene varias aplicaciones
clínicas, y por estas razones este producto natural y sus derivados están actualmente
involucrados en la primera clase de enzima está involucrada en las modificaciones
epigenéticas24,25 relacionadas con el desarrollo y la progresión del cáncer. El impacto de la
curcumina (4, Figura 2) en estos mecanismos epigenéticos26,27 ha sido evaluado y ha revelado
su capacidad para inhibir la HDAC de una manera más efectiva con respecto a la conocida
HDACi, como el ácido valproico y el butirato de sodio 2. Apareciendo como un nuevo miembro
Resumen
de los inhibidores de HDAC (HDACi) .13−18,28−31 En particular, cuando se combina con HDACi,
la curcumina suprime las proteínas de progresión tumoral y la migración celular in vitro y
bloquea el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo muchos ensayos clínicos.2 Por lo tanto,
sería crucial aclarar, a nivel molecular, la selectividad de la curcumina hacia un objetivo
específico, a fin de desarrollar nuevos análogos, más activos y más selectivos. Para probar esta
hipótesis, investigamos dos objetivos directamente inhibidos por curcumin11,12 y que se
estudiaron exhaustivamente: HDAC13−18 y mPGES-1.19
Por otro lado, la enzima microsomal prostaglandina E2 sintasa-1, perteneciente a las proteínas
asociadas a la membrana que participan en la familia del metabolismo de los eicosanoides y
glutatión (MAPEG), se ha convertido en un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos
fármacos antinflamatorios y anticancerosos. 33 Esta enzima es responsable, a través de la
cascada de ácido araquidónico, de la conversión del peróxido inestable PGH2 derivado de la
COX en PGE234 sin afectar las prostaglandinas constitutivas implicadas en las funciones
fisiológicas. Está sobreexpresado en varios trastornos inflamatorios, 35-39 y por esta razón, la
identificación de nuevos inhibidores de mPGES-1 es esencial para el desarrollo de fármacos
más seguros sin efectos secundarios clásicos de los AINE. Relacionadas estrechamente con las
enfermedades inflamatorias, mPGES-1 está involucrada en la patogénesis de diferentes formas
de cáncer y en la inducción de angiogénesis.40 Sin embargo, a pesar de que se identi fi can
varios inhibidores, 41-43 solo algunos de ellos exhiben in vivo contra el cáncer y el cáncer. −46
propiedades.
La reciente resolución de las estructuras de rayos X humanos de mPGES-1 desde 201347 hasta
la fecha48 y de la estructura de rayos X de alta resolución de mPGES-1 humanos en la mesofase
lipídica en 201449 en un complejo con un potente inhibidor ha representado puntos de partida
atractivos para el racional diseño del nuevo inhibidor mPGES1.En conjunto, estas
consideraciones llevaron a una evaluación de la influencia de los grupos prenilo simples50,51
en C-8 y / o C-8 'y C-1 en la modulación de la selectividad biológica del compuesto original en
HDAC y mPGES-1 de alguna curcumina sintéticamente accesible derivados (5−14). En particular,
hemos realizado un estudio computacional de las unidades de 4 a 14, identificando 5 y 9 como
inhibidores selectivos de mPGES-1, y 13, que inhibe las HDAC y también muestra un
incremento de potencia con respecto a la curcumina. Interesantemente, debido a que la
fracción α, β-insaturada del diketo de la curcumina interactúa covalentemente con los tioles de
la proteína9,10,52,53 a través de una reacción de Michael54 y mPGES-1 tiene un cofactor de
glutatión (GSH) en el sitio de unión catalítica, hemos previsto un covalente Interacción entre 4,
5 y 9 con el cofactor GSH.
figura 3. Glide GScore (barras oscuras a la izquierda de la línea negra punteada) y el número de
interacciones clave (barras de luz a la derecha de la línea negra punteada) de 4−11, 13 y 14
para HDAC. Para la actividad calculada, las interacciones con los siguientes aminoácidos se
consideraron discriminantes: (a) Leu276, Phe144, Tyr209, la interacción π − π con His183 y
Phe210, y la coordinación (modo mono o bidentado) con Zn2 + para HDAC2; (b) Phe152,
Tyr306, His143, His180, la interacción π − π con Trp141, y la coordinación (modo mono o
bidentado) con Zn2 + para HDAC8; (c) Tyr170, Phe168, His159, His158, la interacción π − π con
Phe227, y la coordinación (modo mono o bidentado) con Zn2 + para HDAC4; (d) Phe140,
Arg126, Gly301, la interacción π − π con Phe200 y His171, y la coordinación de Zn2 + para
Resumen
HDAC6; (e) Phe738, His669, Pro542, Glu543, la interacción π − π con His709 y la coordinación
de Zn2 + para HDAC7.
para las HDAC, la coordinación del ion Zn2 + y las interacciones con las contrapartes del
receptor se consideraron esenciales para la inhibición simulada, 14,65,66 y, a partir del análisis
de los datos computacionales (Figura 3), 4, junto con el Las moléculas con sustitución en C-8 (5,
9 y 13) mostraron los resultados más interesantes. En particular, son capaces de quelar el ión
de zinc en forma bidentada (para HDAC2) y monodentada (HDAC8, HDAC4, HDAC6, HDAC7) y
disponer el sustituyente R1 en las cavidades de la superficie del HDAC.
Por otro lado, los compuestos con los grupos de sustitución R1 y R2 (6, 10, 14) conservan una
débilidad calculada para HDAC (Figura 3), mientras que 7, 8 y 11 (R3 y R4 en C-1) son capaces
de interactúe solo con HDAC4 debido a la diferente forma de los residuos en el borde del canal
catalítico. Ninguno de los compuestos es capaz de quelar el ion zinc de HDAC1 y HDAC3,
probablemente debido a la dimensión del canal catalítico14,59 y la forma de la superficie de la
proteína, 14 que impiden el acceso del resto quelante de zinc. Finalmente, la sustitución
completa con restos de geranilo en R1 − R4 de 12 lleva a la inactividad completa
Con respecto al receptor mPGES-1, el modelo 3D de curcumin (4) y sus análogos (5−14) con la
estructura de rayos X del objetivo47 se reportan por primera vez. Como reportado por
Geschwindner et al. 47, el sitio activo mPGES-1 es divisible en el sitio de unión al cofactor (GSH)
y al sustrato (PGH2), e incluye el N-terminal (hélices II y IV) y el C-terminal (hélice I ) partes y un
dominio citoplasmático monómero adyacente. El patrón de unión está bien representado por
Resumen
Cálculos de acoplamiento entre curcumin (4) y análogos 5−14 y mPGES-1, para verificar la
presencia de algunos.
Se realizaron interacciones clave con la contraparte del receptor (Figura 5): 47−49 (a) π − π con
Tyr130chain A, indicativo de una buena adaptación dentro del sitio de unión de GSH; 20 (b)
contactos efectivos (van der Waals y polar) interacciones) con Ser127chain A, un residuo clave
involucrado en el reconocimiento de PGH2, y con Asp49chain B, Gln134chain A, His53chain B,
Phe44chain B, Thr131chain A y Tyr28chain B, que pertenecen al surco de unión.20
Por lo tanto, la curcumina interactúa en el sitio activo de la enzima con el mismo conjunto de
residuos observados para el análogo de GSH y el β-octilglucósido (Figura 6), lo que respalda
fuertemente la importancia de los resultados de acoplamiento. Los dos anillos de fenilo de la
curcumina (Figura 6)
Comparando los resultados para los dos objetivos, 5, 9 y 13 representan los derivados más
activos de 4, mostrando a C-8 como el determinante importante para la modulación de la
selectividad y actividad biológica predicha
Con el fin de verificar los resultados anteriores, se siguieron la síntesis y la evaluación biológica
de los compuestos 5−14. Síntesis. Los compuestos 5−14 se sintetizaron por disolución de
curcumina en acetona y posterior adición de 1-bromo-3-metil-2-buteno (2 mmol, 240 µl) y DBU
(1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -ene) .67 Usando diferentes relaciones molares (exceso de 1-
bromo-3-metil-2-buteno y DBU) y temperatura (reflujo) se obtuvieron los compuestos 5−14 y
se purificaron sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y TLC
preparativa. (Esquema 1). Las precuminas I-IV (5−8) se caracterizan por la presencia de un resto
prenilo en C-8 (precúmina I), dos restos prenilo en C-8 y C-8 '(precúmina II), tres restos prenilo
en las posiciones C -1, C-8 y C-8 '(precúmina III), y cuatro restos prenilo, dos en C-1 y los otros
dos en C-8 y C-8' (precumina IV).
compuestos 5−14 se reportan en la Tabla 1. Las estructuras de los compuestos 5−14 se han
confirmado mediante experimentos en 1D (1H y 13C) y 2D NMR (HSQC, HMBC y COSY) junto
con el análisis ESIMS
Entre los compuestos seleccionados, se encontró que la farcumina I (13) es la más activa, con
un valor de CI50 de 84.2 μM con
Respecto a la curcumina (187 μM). Los compuestos 10, 14 y curcumina mostraron una
actividad comparable (Tabla 2), y la precumina I (5) mostró una actividad más débil (IC50 = 5,62
mM). Las precuminas III (7) y IV (8) no fueron efectivas para la inhibición de HDAC (datos no
mostrados).
Resultados biológicos mPGES-1. Para estudiar los compuestos 5−14 para la inhibición de
mPGES-1, se usó un ensayo de actividad libre de células, donde el sustrato PGH2 se convierte
por mPGES-1 en microsomas de células A549 activadas con IL-1β a PGE2.68 Curcumina ( 4)
Potencialmente inhibió la actividad de mPGES-1 con un valor de CI50 de 0.22 μM, que está de
acuerdo con un resultado anterior.
perfil de selectividad. Los resultados mencionados han permitido la creación de un perfil SAR
básico de las moléculas más prometedoras con respecto al compuesto 4 (IC50 para mPGES - 1
= 0.22 μM, IC50 para HDACs = 187 μM), que muestran una notable inhibición en el rango bajo
de μM para mPGES-1 (5, IC 50 = 0.93 μM, y 9, IC 50 = 1.02 μM), y la actividad inhibitoria de
HDAC (13, IC 50-for-HDACs = 84.2 μM) in vitro es interesante. A partir del análisis
computacional, C-8 de la escala de curcumina (Figuras 3 y 5) se identificó como un punto de
modificación capaz de modular la actividad biológica del compuesto paninhibidor original, y
este resultado es consistente con los datos biológicos que han confirmado la hipótesis. , y que
en en particular, la longitud de la cadena en C-8 influye principalmente en la bioselectividad de
los análogos de curcumina (Figura 7). Los modelos 3D de curcumina y de los candidatos más
prometedores 5, 9 y 13 en complejo con un receptor representativo para cada clase de HDAC
(HDAC2 y HDAC6) (Figuras 8-10) se ilustraron para identificar las principales características de la
nueva curcumina potencial. basado en HDACi y para resumir los puntos críticos para la
modulación de la actividad biológica en HDAC mostrados por estos compuesto.
Resumen
En cuanto a HDAC2, los contactos con Leu276, Phe144 y Tyr209, la interacción π − π con His183
y Phe210, y la coordinación (modo mono o bidentado) con el átomo de metal se consideraron
interacciones clave. Como se muestra arriba (Tabla 2), la sustitución en C-8 de la curcumina (4)
con el aumento del tamaño del grupo alquilo, que produce 5, 9 y 13, influye en la actividad
inhibitoria de la HDAC. De hecho, el mejor perfil biológico observado para el compuesto 13 se
debe al resto farnesilo más grande, que es capaz de establecer contactos hidrofóbicos
peculiares con la superficie de la macromolécula (a saber, con Gln31, Glu103, Gly30 y Pro106)
con respecto a 4, 5 y 9 (Figura 9).
Como se observó para HDAC2 por análisis computacional, la ganancia derivada de los contactos
de la cadena de alquilo R1 de 13 con HDAC6 en relación con los otros compuestos parece ser la
fuerza impulsora de los complejos objetivo-ligando. Además de los contactos clave con Phe140,
Arg126 y Gly301, la interacción π − π con Phe200 y His171, y la coordinación de Zn2 +, 13
también está interactuando con Asp169, Asp267, His130 y Phe86 (Figura 10)
Por otro lado, los compuestos con múltiples sustituciones prenilo, geranilo y farnesilo (6−8, 10,
11 y 14) muestran una disminución de la potencia calculada y experimental con respecto a
13. El análisis in silico de los compuestos 6−8, 10, 11 y 14, es decir, los análogos de curcumina
con tres sustituciones (7 y 11) en las otras posiciones posibles (Figura 2), reveló que, incluso si
son capaces de interactúan débilmente con HDAC4, tienen una actividad biológica reducida
debido al impedimento estérico responsable de reducir los contactos óptimos con las otras
isoformas HDAC. Solo el compuesto 14, que posee dos grupos farnesilo como R1 y R2, actúa
como un inhibidor débil, demostrando que la cadena de alquilo con 15 átomos es el sustDesde
el análisis de los modos de unión de 5−14 en comparación con 4 en el sitio activo mPGES-1, las
moléculas con una sustitución en R1 (Figura 11) mantienen un patrón similar de contactos, en
particular los contactos hidrófobos con el surco B y el interacción clave π − π con
Tyr130ChainBituyente preferido en el esqueleto de curcumina para la inhibición de HDAC.
Además, la presencia de las cadenas alquilo R2, R 3 y R 4 dificulta las interacciones con los
surcos A y B y produce la pérdida de los contactos clave con el sitio de unión mPGES-1, a saber,
con Arg126Chain A, Arg38 Chain B y Phe44 Chain B para 6 y con Asp49Chain B para 6 y 8
(consulte la Figura 5 y la Información de respaldo). Comparando el modo de unión de 5 con
respecto a 6−8, que muestra los restos prenilados en R1, R2, R3 y R4, respectivamente, es
evidente cómo la cadena de alquilo R2 provoca el desplazamiento de los anillos aromáticos en
los surcos A y B (Figura S39, Información de apoyo), y los sustituyentes en R3 y R4, Que
sobresale hacia la región disolvente / membrana, interactúa de manera desfavorable
Además, como se anticipó anteriormente, sobre la base de los datos biológicos, también se
evaluó la posibilidad de que la curcumina, 5 y 9 establezcan una interacción covalente con el
cofactor GSH en el sitio catalítico mPGES-1. En particular, el módulo de acoplamiento covalente
Resumen
69 de la suite Schrödinger se usó para obtener un modo de unión entre las moléculas
polifenólicas y la enzima, simulando una adición de Michael, donde el SH de GSH ataca el resto
α, β-insaturado β-diketo La curcumina (4) y sus congéneres (5 y 9) son capaces de unirse al GSH
(Figura 12), manteniendo las interacciones fundamentales con el sitio de unión mPGES-1,
manteniendo modos de unión bastante similares con respecto a los no covalentes (ver arriba) .
En los tres modelos, la parte aromática no sustituida interactúa con los aminoácidos del surco
B (Ans46Chain B, Asp49Chain B, Phe 44Chain B, etc.) de la misma manera, mientras que la otra
parte de las moléculas en el compuesto-GSH-mPGES 1 complejo interactúa con la ranura A
como el análogo de GSH cocristalizado con la enzima (Figura 4). En particular, 8-OH de 4 forma
un enlace de hidrógeno con Gln134Chain A (Figura 12a), mientras que el 8'-OH de 5 (Figura
12b) y 9 (Figura 12c) interactúa con Asp49Chain B. Por otra parte, el anillo de fenilo sustituido
con el resto prenilo (Figura 12b) de 5 retiene una interacción π-π con Tyr130Chain A, mientras
que 9 (Figura 12c) establece una interacción catión-π con Arg126Chain A.
Los grupos alquilo en C-8 muestran interacciones hidrófobas con Ile25Chain B, Val29Chain B, y
Leu142Chain B, demostrando desde el punto de vista estructural la posibilidad de inhibición
covalente; de hecho, sustituciones adicionales con restos prenilados. en R2, R 3 y R4 podrían
restringir la formación de los complejos covalentes
Por otro lado, la dimensión de las cadenas alquílicas de 5 y 9 representa la longitud máxima
permitida para retener una actividad biológica en este receptor miembro de MAPEG, y es
compatible con la inhibición de la hipótesis covalente.
■ SECCION EXPERIMENTAL
Las masas exactas se midieron con un espectrómetro de masas AB SCIEX Voyager DE equipado
con un láser de 337 nm y una extracción retardada y se hicieron funcionar en el modo reflector
de iones positivos. Las muestras se analizaron mediante espectrometría de masas MALDI-TOF.
Se aplicó una mezcla de solución de analito y ácido α-ciano-4-hidroxicinámico (Sigma) a la placa
de muestra metálica
Resumen
Figura 11. Modelos tridimensionales de 4 (amarillo), 5 (azul claro), 9 (rosa claro) y 13 (fucsia)
con sitio de unión mPGES-1. En el panel B, los aminoácidos cruciales del receptor mPGES-1 se
representan como palos coloreados por cadena (A, rojo; B, verde). La interacción de
apilamiento π y los enlaces de hidrógeno están representados por líneas de puntos cian y
amarillas, respectivamente y seco. La calibración de masa se realizó con los iones del
fragmento 18-39 humano de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a 2465.1989 Da y ácido α-
ciano-4-hidroxicinámico a 190.0504 Da como patrón interno. La cromatografía en columna se
realizó con gel de sílice (malla 230-400, 0.040-0.063 mm, Merck
12. Modelos tridimensionales de complejos covalentes entre 4 (sticks amarillos), 5 (sticks azul
claro), 9 (sticks rosa claro) y cofactor GSH (stick coloreado por tipo de átomo) de mPGES-1. Los
aminoácidos cruciales del receptor mPGES-1 se representan como palos coloreados por cadena
(A, verde; B, rojo; C, azul). La interacción de apilamiento π, el catión − π y los enlaces de
hidrógeno están representados por líneas de puntos cian, verde y amarillo, respectivamente.
Tabla 3. Datos de 1H RMN y 13C RMN para precuminas I-IV (5−8) (600 MHz, δ ppm, en CDCl3
como eluyente. Las fracciones (80 ml cada una) se analizaron por TLC (usando una mezcla de
éter de petróleo / acetona / MeOH, 2.5: 1: 0.1). El Precumin II (6) se purificó adicionalmente
mediante TLC preparativa usando un sistema de éter de petróleo / acetona / MeOH (2.5: 1: 0.1
v / v) como eluyente.
Para la síntesis de la precumina III (7), se aplicó un procedimiento similar utilizando curcumina
(2 mmol, 736 mg), 1-bromo-3-metil-2-buteno (6 mmol, 720 μl) y DBU (6 mmol, 900 μL),
Resumen
Se agregaron 3150 μl) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3,5 hy luego se trató con
ultrasonidos durante 1 h a 30 ° C.
Después del aislamiento y la evaporación del disolvente, los productos se purificaron mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (35 cm x 3 cm). Se recogieron once fracciones (cada
una de 50 ml) y se analizaron por TLC utilizando éter de petróleo / EtOAc (diferentes
proporciones).
Análogos de la curcumina con C10 (Geranyl) cadena (s) lateral (es): Gercumins I-IV (9−12). La
curcumina (2 mmol, 736 mg) se disolvió en acetona (50 ml) y se trató con bromuro de geranilo
(2 mmol, 400 μL) en presencia de DBU (2 mmol, 300 ml). La mezcla se sometió a reflujo
durante 2,5 horas a 37ºC.
Una vez completada la reacción (confirmada por TLC), los productos se aislaron por
decantación de la mezcla de reacción con H2O destilada (75 ml) y EtOAc (75 ml). Después de la
separación y la evaporación del disolvente de la fase orgánica, los productos se purificaron
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de éter de petróleo /
acetona / MeOH (5: 1: 0,1 v / v) como eluyente. Las fracciones (80 ml cada una) se analizaron
por TLC [éter de petróleo / acetona / MeOH (2.5: 1: 0.1 v / v)]. La síntesis de gercuminas III (11)
y IV (12) se llevó a cabo utilizando el procedimiento anterior con las siguientes relaciones
molares: curcumina (1 mmol, 368 mg), bromuro de geranilo (12 mmol, 2400 μl) y DBU (10.5
mmol). 1575 μL).
El aislamiento y la purificación de los productos se realizaron por decantación con H2O (60 ml)
y EtOAc (60 ml), seguido de cromatografía en columna de gel de sílice (60 cm x 5 cm) utilizando
una mezcla de éter de petróleo / acetona / MeOH (10: 1: 2.5 v / v) como eluyente. Las
fracciones (30 ml cada una) se analizaron por TLC [éter de petróleo / acetona / MeOH (5: 1: 2,5
v / v)].
Análogos de la curcumina con cadena lateral C15 (farnesilo): Farcumins I y II (13 y 14).
Curcumina (2 mmol, 736 mg) se disolvió en acetona (50 ml) y se trató con bromuro de farnesilo
(pureza: 95%; 2 mmol, 532 μl) en presencia de DBU (2 mmol, 300 μl). La mezcla se sometió a
reflujo durante 2 horas a 37ºC.
Las etapas de aislamiento y purificación se realizaron como se describe para las precuminas.
Una vez completada la reacción (confirmada por TLC), los productos se aislaron por
decantación de la mezcla de reacción con H2O destilada (75 ml) y EtOAc (75 ml). Después de la
separación y la evaporación del disolvente de la fase orgánica, los productos se purificaron
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando éter de petróleo / acetona /
MeOH (5: 1: 0,1 v / v) como eluyente.
recumino I (5): viscoso, líquido pardusco; el rendimiento se reporta en la Tabla 1; IR (KBr) νmax
3360 (br OH), 2925 (CH), 1685 (CO), 1665 (C C) cm-1; Los datos de 1H NMR (600 MHz,
CDCl3) y 13C RMN (150 MHz, CDCl3) se presentan en la Tabla 3; ESIMS m / z 437.2 [M + H] +;
HR-MALDI-TOFMS [M + H] + m / z 437.1968 (calculado para C26H29O6, 437.1964). Precumino
Resumen
Los datos de (600 MHz, CDCl3) y 13C NMR (150 MHz, CDCl3) se presentan en la
Tabla 3; ESIMS m / z 641.4 [M + H] +; HR-MALDITOFMS [M + H] + m / z 641.3847
(calculado para C41H53O6, 641.3842). Gercumin I (9): viscoso, líquido pardusco; el
rendimiento se reporta en la Tabla 1; 3445 (br OH), 2938 (CH), 1650 (C C); Los
datos de 1H NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C RMN (150 MHz, CDCl3) se presentan en la
Tabla 4; ESIMS m / z 505.3 [M + H] +; HR-MALDI-TOFMS [M + H] + m / z 505.2595
(calculado para C31H37O6, 505.2590). Gercumin II (10): cristales amarillos; el
rendimiento es
Se informa en la Tabla 1; pf 62−64 ° C; 3440 (br OH), 2934 (CH), 1650 (C C); Los datos de 1H
NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C RMN (150 MHz, CDCl3) se presentan en la Tabla 4; ESIMS m / z
641.4 [M + H] +; HR-MALDI-TOFMS [M + H] + m / z 641.3845 (calculado para C41H53O6,
641.3842). Gercumin III (11): viscoso, líquido pardusco; el rendimiento se reporta en la Tabla 1;
3450 (br OH), 2940 (CH), 1645 (CC); Los datos de 1H NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C RMN (150
MHz, CDCl3) se presentan en la Tabla 4; ESIMS m / z 777.5 [M + H] +; HR-MALDI-TOFMS [M +
H] + m / z 777.5097 (calculado para C51H69O6, 777.5094).
Gercumin IV (12): viscoso, líquido pardusco; el rendimiento se reporta en la Tabla 1; 3455 (br
OH), 2936 (CH), 1655 (CC); Los datos de 1H NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C RMN (150 MHz,
CDCl3) se presentan en la Tabla 4; ESIMS m / z 913.6 [M + H] +; HR-MALDI-TOFMS [M + H] +
m / z 912.6270 (calculado para C61H84O6, 912.6268). Farcumin I (13): viscoso, líquido
pardusco; el rendimiento se reporta en la Tabla 1; 3452 (br OH), 2936 (CH), 1640 (C C); Los
datos de 1H NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C RMN (150 MHz, CDCl3) se presentan en la Tabla 5;
ESIMS m / z 573.3 [M + H] +; HR-MALDI-TOFMS [M + H] + m / z 573.3219 (calculado para
C36H45O6, 573.3216). Farcumin II (14): viscoso, líquido pardusco; el rendimiento se reporta en
la Tabla 1; 3453 (br OH), 2938 (CH), 1648 (C C); Los datos de 1H NMR (600 MHz, CDCl3) y 13C
RMN (150 MHz, CDCl3) se presentan en la Tabla Tabla 5. Datos de 1H RMN y 13C RMN para las
Farcuminas I y II (13 y 14) (600 MHz, δ ppm, en CDCl3)13ESIMS m / z 777.5 [M + H] +; HR-
MALDI-TOFMS [M + H] + m / z 777.5098 (calculado para C51H69O6, 777.5094).
mostraron un fondo fluorescente, excepto los compuestos 8, 11 y 12, que mostraron un fondo
fluorescente débil a 3,33 y 1,11 mM.
donde se calcula una puntuación de co nidad de unión no covalente utilizando los resultados
de acoplamiento de Glide y un cálculo de puntuación in situ utilizando la postura acoplada
final.
El promedio de los dos valores de GlideScore se usa para la unidad. Los resultados de
acoplamiento y las ilustraciones de los modelos 3D y 2D se generaron utilizando la versión
9.6.71 de Maestro.