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Asociación entre amiloide y tau Acumulación en Young AdultsWith autosómica

dominante Enfermedad de Alzheimer
Yakeel T. Quiroz, PhD; Reisa A. Sperling, MD; Daniel J. Norton, PhD; Ana Baena, BA; Joseph F. Arboleda-Velásquez, MD, PhD; Danielle Cosio, BS; Aaron Schultz, PhD; Molly Lapoint, BS;
Edmarie Guzmán-Velez, PhD; John B. Miller, MD; Leo A. Kim, MD, PhD; Kewei Chen, PhD; Pierre N. Tariot, MD; Francisco Lopera, MD; Eric M. Reiman, MD; Keith A. Johnson, MD

Editorial

IMPORTANCIA Es de vital importancia para mejorar nuestra capacidad de diagnosticar y realizar un seguimiento de la enfermedad de Alzheimer (EA)

tan pronto como sea posible. Los individuos con formas autosómicas dominantes de AD pueden proporcionar pistas en cuanto a qué y cuando los

cambios biológicos están presentes de forma fiable antes de la aparición de los síntomas clínicos.

OBJETIVO Para caracterizar las asociaciones entre los depósitos de amiloide y tau en los cerebros de los portadores cognitivamente

deteriorados y con deficiencias de la presenilina 1 ( PSEN1) E280Amutation.

Diseño, lugar y participantes En este estudio de imagen de la sección transversal, aprovechamos los datos de un AD homogénea

autosómica dominante parentela, lo que nos permitió examinar la deposición tau medible en función de la proximidad de los

individuos a la aparición esperada de la demencia. medidas en sección transversal de carbono 11 marcado con el Compuesto B

tomografía Pittsburgh emisión de positrones (PET) y flortaucipir F 18 (anteriormente conocido como AV 1451, T807) de formación

de imágenes PET se evaluaron en 24 PSEN1 kindredmembers E280A (rango de edad, 28-55 años), incluyendo 12 transportistas, 9

de whomwere cognitivamente deteriorados y 3 de deterioro cognitivo whomhadmild, y 12 no portadores cognitivamente

deteriorados.

MAINOUTCOMES ANDMEASURES Se comparó marcado con carbono 11 Compuesto Pittsburgh B PET cerebral con relaciones

cerebelosos volumen de distribución, así como flortaucipir F 18 PET cerebrales con valor de captación portadores proporciones

inmutation estandarizados cerebelares y los no portadores. correlaciones de Spearman caracterizan las asociaciones entre andmean

Pittsburgh distribución Compuesto B niveles de relación de volumen corticales de edad o flortaucipir regional de captación estándar

niveles de relación de valor en ambos grupos.

RESULTADOS De los 24 individuos, themean edad (SD) fue de 38,0 (7,4) años, o aproximadamente 6 años más joven que el

comienzo esperado de los síntomas clínicos en los portadores. En comparación con los no portadores, portadores

unimpairedmutation cognitivamente tenían niveles de relación de volumen Pittsburgh distribución Compuesto B corticales

elevatedmean en sus finales de los 20, y 7 de 9 portadores de más de 30 años alcanzaron el umbral para la amiloidosis (nivel de

relación de volumen de distribución> 1,2). Los niveles elevados de tau deposición se observaron regiones del lóbulo temporal

withinmedial en portadores amiloide positivemutation 6 años antes de la aparición clínica de la EA en este linaje. deposición tau

sustancial en el neocórtex sólo se observó en 1 portador intacto y en aquellos withmild deterioro cognitivo. β-amiloide niveles de

absorción fueron elevados de manera difusa en los portadores no deteriorados aproximadamente 15 años antes de la aparición

esperada de deterioro cognitivo leve. En los portadores, los niveles más altos de deposición tau se asociaron con peor rendimiento

en theMini Examen del Estado Mental (corteza entorrinal: r = -0,60; P = . 04; inferior del lóbulo temporal: r = -0.54; P = . 06) y el

Consorcio para establecer un registro de Alzheimer Lista DiseaseWord memoria diferida (corteza entorrinal: r = -0.86; P < . 001;

inferior del lóbulo temporal: r = -0.70; P = . 01).

Afiliaciones de autor: las afiliaciones del autor se

Conclusiones y relevancia Los presentes resultados se suman a la creciente evidencia de que los marcadores moleculares pueden
enumeran al final de este artículo.
caracterizar los cambios biológicos asociados con la EA en los individuos que todavía están sin deterioro cognitivo. Los resultados

también sugieren que la tau PET imagingmay ser útil como biomarcador para distinguir individuos con alto riesgo de desarrollar los
Autor correspondiente: Yakeel T. Quiroz, PhD,
síntomas clínicos de AD y el seguimiento de la progresión de la enfermedad. del Hospital General de Massachusetts, Escuela
HarvardMedical, 149 13th St, Oficina de 10.014,
Boston, MA 02129 ( yquiroz@mgh.harvard.edu ).
JAMA Neurol. doi: 10.1001 / jamaneurol.2017.4907
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UN nivel logicalmolecular por amyloidplaques andneuro- ovillos fibrilares. 1,2 mínimos

Thisneuropathologygenerally si- distribución
lzheimer enfermedad espacial
(AD) se define acharacteristic,
en el neuropatho-withamyloidplaques
a partir de regiones de asociación neocorticales y ovillos que comienzan en el lóbulo
Puntos clave

Pregunta ¿Tiene la formación cortical β-amiloide deposición preceden tau enredos

dentro y fuera de themedial lóbulo temporal en individuos con enfermedad autosómica
temporal medial y luego se extiende en asociación adyacente cortezas con extensión
dominante Alzheimer?
pancortical posterior. 3,4
Recomendaciones En este estudio transversal que incluyó 24members de un colombiano

parientes con enfermedad autosómica dominante Alzheimer, los niveles de tau elevados se

observaron en las regiones del lóbulo temporal themedial en presenilina irreprochable 1

La presenilina 1 ( PSEN1; OMIM, 104311 predisposiciones mutaciones) E280Amutation portadores en sus 30 años de edad, y significativo formación tau maraña en

plantean los individuos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante regiones neocorticales fue observado en 1 portador cognitivamente intacto, así como en

(ADAD), por lo general relativamente temprano en la vida adulta. 5 Mientras aquellos withmild deterioro cognitivo.

thepathogenesisofADADmaybedifferent fromlate-onsetAD (carga) y algunas características

clínicas pueden ser diferentes, estas condi- ciones son notablemente similares en términos Sentido Estos resultados se suman a la creciente evidencia de que la tomografía por emisión de

de sus archivos pro biológicos, incluyendo alteraciones en los biomarcadores de amiloide, positrones tau imagingmay ser útil para caracterizar los cambios biológicos asociados con la enfermedad

la estructura del cerebro, andbrainactivity. 6 Biomarcador investigationsof fa- de Alzheimer en las personas sin deterioro cognitivo y para realizar un seguimiento de la progresión de

la enfermedad.
lieswithADADhavealready a arrojar luz sobre los cambios cerebrales relacionados

trajectoryofAD-, especialmente antes de la aparición de los síntomas clínicos. 6-8 Inaddition,

ongoingstudiesof estos familieswill informan el diseño de futuros ensayos clínicos de

prevención para Los individuos en riesgo de AD.

portadores. La hipótesis de que, de forma similar a lo que se ha re- portado en individuos

con CARGA, 11 PSEN1 portadores de la mutación wouldhaveabnormal

Se utilizó imágenes cerebrales y otras medidas de biomarcadores para detectar levelsofAβbeforeevidenceof tautangle formación, medido mediante formación de imágenes

cambios en preclínica PSEN1 E280A (Glu280Ala) mu- tación portadores de los más PET, tanto dentro como BE- yond el lóbulo temporal medial.

grandes conocidos ADAD afín. ING Resid- en Antioquia, Colombia, este linaje se estima

que tiene aproximadamente 5000 miembros vivos, incluyendo aproximadamente

1800mutation portadores. 9 Aproximadamente el 30% de los portadores de la mutación que

viven de este linaje son actualmente experimen- síntomas ing de la EA, con edades medias
métodos
de 44 años and49years (95% CI, 43-45) atonsetofmildcognitive deterioro (MCI) (49-50) en el

inicio de la demencia. 9 Estos portadores muestran evidencia de AD preclínica en los años y Diseño del estudio y participantes
décadas antes de su estimación acoplado inicio clínico, incluyendo amiloide elevada cortical Este estudio transversal imágenes collectedPET Using2 ligandos radio-, flortaucipirF18

lev- els, las tasas de cerebralmetabolic más bajos para la glucosa, los volúmenes Campal (18FFTP; previouslyknownasAV1451, T807), que se une selectivamente agregados de tau,

hippo- más pequeños, más bajo cefalorraquídeo fluidβ-amiloide (Aß) 1- 42 niveles, superior y carbono 11- marcado PiB, que se une selectivamente depósitos de amiloide, en

tauand total del líquido cefalorraquídeo tauphosphory- lated en la treonina 181 niveles, y dividualswithandwithout in- la PSEN1 E280Amutation. Estas imágenes se comparan entre sí

mediciones 1-42 plasmáticas más altas. 6 De hecho, incluso los niños y jóvenes adultswith y con los datos psicoló- neuropsy-. Los voluntarios fueron reclutados en el registro Iniciativa

de Prevención de Alzheimer Colom- bian, que actual- mente includesmore de 5000

livingmembers de la PSEN1

PSEN1 E280A mutaciones tienen alteraciones en imagingmeasurements resonancia E280Akindred.Theparticipants selectedfor estudio thepresent, ambos portadores
magnética de la estructura cerebral 7,10 y ción fun- (por ejemplo, hyperactivationand andnoncarriers, descendieron froma cestor an- común, y sus edades oscilaban from28 to55
hipocampo menor activación de- precuneus) más than2decades antes de la edad años. pantalones Onlypartici- viven inthemetropolitanareaof 105 millas
kindred'smedian de MCI inicio. 7,10 theAburraValleywithin de theUniversityof Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia, fueron

invitados a participar en el estudio. participantswere Potencial proyectará inadvance para

Recientemente, se ha hecho posible para investigar la agregación de imágenes los trastornos thepresenceof neu- rológicas andpsychiatric, druguse, andeligibility a

invivousingpositronemissiontomography gationof tau (PET). Thisnovel biomarcador es una someterse a obtención de imágenes por resonancia magnética. Los participantes

promesa para detectingAD en la etapa thepreclinical. Examende tauPET inADADispar- proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción en

ticularlyrelevant tounderstanding theaggregationandspread- ing de tau en AD sin los procedimien- tos estudio. Los participantes fueron estudiados bajo las directrices esté

principales factores de confusión de la edad y las comorbilidades que oftenexist aprobado por las juntas de revisión institucional local.

insporadicAD. Además, el estudio de PET tau en combinación con Pittsburgh Compuesto B

(PIB) PETmeasures puede revelar el grado towhich relaciones amiloide tau en ADAD

difieren de los observados en AD esporádica. Toour conocimiento, imaginghasnot tau

probado beenextensively en ADAD hasta la fecha.

En este estudio, hemos utilizado imágenes de PET para caracterizar la carga loid

Amy- y la acumulación de tau, así como la asociación entre el 2 en el cerebro de los Cognitivamente deteriorados participantes tuvieron que showno deterioro cognitivo en

jóvenes PSEN1 E280Amutation una batería cognitiva estándar, incluyendo

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una puntuación clínica escala de evaluación de diagnóstico (CDR) de 0 y una puntuación pocampal, inferior cingu- temporal, fusiforme, y posterior tarde, como se describió
anteriormente. 11,17-19
Examen del Estado sigue al Stein Mini-Mental de 26 o mayor. Se requiere portadores de la

mutación sintomáticos tener una puntuación de 0,5 CDR y MCI debido a AD de acuerdo con Para evaluar la distribución anatómica de cortical de unión FTP, cada conjunto de

National Insti- tute sobre el Abuso de Alcohol y Alcoholismo criterios. 12 portadores datos PET individuo era rígidamente cados coregis- a la

unimpairedmutation cognitivamente y no portadores werematched para el sexo, la edad y la individual'smagnetization-preparado rápido ent-eco gradientes de datos de resonancia

educación. Una cohorte de 9 individuos cognitivamente unim- pareadas, 3 portadores de la magnética utilizando ricmapping paramet- estadística (SPM8; WellcomeTrustCentre

mutación con deterioro cognitivo con deterioro cognitivo leve, y 12 no portadores de la forNeuroimaging). Los ROIs cinta y subcorticales corticales definen resonancia bymagnetic

misma edad viajó a Bos- ton, Massachusetts, en los Estados Unidos para el PET. como se describe abovewere transformado en thePETnativespace;

PETdataweresampledwithineachright- dejó ROI par. valores estandarizados relación de

valor de captación (SUVR) fueron representados gráficamente en vértices en la superficie

pial. datos de la tomografía por emisión de positrones no eran volumen parcial corregido.

procedimientos

Todo clinicalmeasureswereundertakenat theUniversityof An- tioquia, y la PET se realizó en

el Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts. prueba tivo Neurocogni-

incluido theMini-Mental StateExamination, CDR, y una versión española del Consorcio para Flortaucipir F 18-unión específica se expresó en Free- Surfer ROIs como el SUVR a

Establecer una batería regis- tratar forAlzheimerDisease (CERAD), whichwas adaptado a cerebelo, similar a un informe anterior, 11 usando theFreeSurfer ROI graymatter cerebelosa

esta población colombiana. 13 La prueba adicional consistió en la Escala de Depresión como referencia. Para los análisis de voxelwise, magnesita tización-preparado rápido de

Geriátrica de Yesavage 14 y la Evaluación de fun- cional Staging prueba, 15 whichwere realizó eco de gradiente de cada individuo fue registrado a la resonancia templatemagnetic

imágenes ingscreeningandatbaselinebefore Du-, ing respectively.Test- se llevó a cabo en inSPM8, y los datos SUVR PET espacialmente formados trans- se alisó con una 8-mm

español por neuropsicólogos o por psicólogos entrenados evaluación inneuropsychological. Gauss-iankernel toaccount para anatomicdifferences individuales. 20 Para tener en cuenta

historial de calibración y clínicamente examinationwere neurológica realizada por para su posible 18F FTP off-diana de unión en el plexo coroideo, lo que puede confundir

aneurologistorbyaphysiciantrainedintheassessmentofneu- rodegenerativedisorders. Clínica señal del hipocampo, se utilizó una regresión lineal para retroceder el plexo coroideo, como

recordedona datawere re- base de datos lational en theGrupo deNeurociencias, Universidad se informó anteriormente. 21

de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia.

Carbon 11-labeledPiBPETdatawere expressedas thedis- tributionvolume ratio (DVR)

graymatter withcerebellar como el tejido de referencia; curvas de tiempo-actividad
regionales se utilizaron para calcular los DVR regionales para cada ROI utilizando el
método cal el Logan gráficamente 22 aplicado a los datos de 40 a 60 minutos después de la

Adquisición de imágenes y procesamiento inyección. 17 Carbon11-labeledPiBretentionwas assessedusing un agregado largecortical ROI

Flortaucipir F 18 se preparó en el Hospital General de Massachusetts, con una media (SD) que incluía frontal, poral tem- lateral, y la corteza retroesplenial, como describedpreviously. 23,24

rendimiento radioquímico del 14% (3%) y una media (SD) actividad específica de 216 (60)

GBq / mol al final de la síntesis (60 min) y fue validada para uso humano. dieciséis Marcado con

carbono 11 PiB se preparó y las imágenes de PET se adquirieron como se describe

anteriormente. 17 Todas las imágenes de PET se adquirieron usando un escáner Siemens / Análisis estadístico
CTI ECAT PET HR (modo 3-dimensional; 63 imagen planos; campo axial 15,2 cm de vista; Flortaucipir F portadores 18 SUVRs inmutation y no portadores se compararon tanto

5,6-mm resolución transaxial; y 2,4-mm rebanada inter- val). Carbono 11 marcado PiB PET voxelwise y dentro de FreeSurfer- definedROIs. Themann-Whitney T testwas utilizaron para

fue adquirida con un 8.5- a comparar betweengroups PETROImeasures. medidas Positronemission la tomografía de

ROI en cada grupo se correlacionaron con la edad usingSpearmanrho.

Carbon11-labeledPiBfrontal, temporal lateral, andretrosplenial

inyección de bolo 15.0-mCi seguida inmediatamente por una adquisición dinámica de 60 corticeswereusedasacontinuousmea- seguro de los niveles de Aß, y amiloide-positiva se

minutos en 69 marcos (12 × 15 segundos, 57 × 60 segundos). Flortaucipir F 18 fue definió como un DVR mayor que 1,2 en el frontal, lateral temporal, y cortezas de NiAl

adquirido de 80 a 100 minutos después de una inyección de bolo 9,0 a 11,0 a-mCi en 4 × retrosple-. 25 Correlaciones temporales betweenmeancortical 18FFTPmeasures ferior PiBand

marcos de 5 minutos. imágenes de tomografía por emisión de positrones se reconstruyeron in- aswell como la edad relationshipswith y resultados de las pruebas neuropsicológicas

y se corrigen-atenuación, y se evaluó cada cuadro para comprobar el contador de fueron evaluados con Spearman.

estadísticas adecuadas y ausencia de movimiento de la cabeza. Todo de imágenes se

realizó en el lapso de 1 semana. Las pruebas cognitivas se llevó a cabo dentro de los 2

meses de adquisiciones de imágenes.

La resonancia magnética se realizó en un MAGNETOM Tim Trio 3-T escáner

resultados
(Siemens) e incluyó una magnetización-preparado rápido de eco de gradiente procesado

con FreeSurfer identifygrayand ImageAnalysis suiteversion5.0to WhiteMatter superficies Información demográfica

topermit regionof interés (ROI) parcelación para graymatter cerebelosa andpial, hipocampo tabla 1 características demográficas showsparticipant, INCLUYENDO clasificaciones

y los siguientes Braak cortezas relacionadas etapa-: entorrinal, parahip- clínicas y resultados de las pruebas cognitivas. El cognitivamente unimpairedmutationcarrier

andnoncarrier groupsdidnotdif- fer significativamente en su edad, sexo, educación o

neuropsycho-

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Tabla 1. Características demográficas

La media (SD)

La presenilina 1 E280A Mutación Carriers

Característica MCI (n = 3) Intacta (n = 9) No portadores (n = 12) PAG Valor un

Abreviaturas: CERAD, Consorcio para establecer un
Edad, años 43,83 (1,15) 34,33 (5,49) 39,44 (8,62) . 19 registro para la enfermedad de Alzheimer; MCI,

Educación, y 9,67 (4,16) 9,00 (3,43) 10,33 (4,23) . 51 deterioro cognitivo leve; MMSE, Mini Examen del
Estado Mental.
puntuación del MMSE 24,33 (5,51) 28,44 (1,33) 29,08 (0,52) . 31

puntuación CERAD lista de palabras

un PAG valor como definido por un muestras

aprendizaje inmediata 12,67 (5,69) 18,78 (4,71) 21,75 (3,36) . 25 independientes Mann-Whitney T prueba para

portadores presenilina 1 unimpairedmutation vs los no

retraso de la recuperación 3,00 (3,61) 6,11 (2,71) 7,83 (1,03) . 22
portadores.
fluidez semántica (animales) puntuación 19,33 (5,51) 21,44 (5,81) 20,92 (3,68) . 86

Tabla 2. Flortaucipir F 18Binding inRegionsof InterestComparingPresenilin 1MutationCarriersWithNoncarriers

La media (SD)

Presenilina 1 Carriers E280AMutation

Abreviaturas: DVR, relación de volumen de
MCI (n = Carriers IRREPROCHABLE (n = No portadores (n
Region de interes 3) 9) = 12) PAG Valor un
distribución; MCI, deterioro cognitivo leve;
PiB, Pittsburgh Compuesto B.
DVR PiB 1,53 (0,06) 1,21 (0,14) 1,04 (0,02) . 001

Hipocampo 1,67 (0,17) 1,30 (0,30) 1,13 (0,09) . 17 un PAG valor como definido por un muestras

entorrinal 1,59 (0,25) 1,20 (0,33) 1,01 (0,06) . 08 independientes Mann-Whitney T prueba para

portadores presenilina 1 unimpairedmutation vs los no

parahipocámpica 1,49 (0,23) 1,18 (0,21) 1,03 (0,05) . 03
portadores.
temporal inferior 1,42 (0,34) 1,14 (0,10) 1,12 (0,07) . 60

resultados de las pruebas lógicas. portadores unimpairedmutation Comparedwith, portadores de la individuos representativos de Figura 1, y los hijos de grupo se muestran en la compara- Figura

mutación con deterioro cognitivo eran mayores y tenían resultados de las pruebas 2. En comparación con los no portadores, el grupo de PSEN1 portadores de mutaciones

neuropsicológicas significativamente más bajos. habían elevado 18F FTP SUVRs en la corteza entorrinal (media [SD] SUVR, 1,29 [0,33] vs

1,01 [0,05]; diferencia de medias, -0,28; IC del 95%, -0,43 a -0,04; P = . 01), el hipocampo

Carbono 11 marcado en PiBDVR PSEN1 Los portadores de la mutación (media [SD] SUVR, 1,37 [0,30] vs 1,12 [0,08]; diferencia de medias, -0,25; IC del 95%, -0,49

No acumulación de amiloide elevada se observó en ningún ERS noncarri-, como se a -0,03; P = . 03), y circunvolución del hipocampo (media [SD] SUVR, 1,25 [0,23] vs 1,03

esperaba (PIB DVR <1,1 en todos los individuos). El portador de la mutación Young-est, [0,05]; diferencia de medias, -0,22; IC del 95%, -0,34 a -0,05; P = . 004) (Figura 2). El

edad 28 años, no mostró elevación PIB (PIB = 1,02), pero comenzando a la edad de 29 subgrupo de portadores no deteriorados también había elevado media FTP SUVRs en las

años, portadores de la mutación mostró captación elevada PiB (PIB DVR> 1,1 en todos regiones temporales mediales, pero difieren significativamente de los no portadores sólo en

menos 1 indi- vidual). Siete de 9 portadores de la mutación 30 años o más alcanzó el circunvolución del hipocampo (media [SD] SUVR, 1,18 [0,21] vs 1,03 [0,05]; diferencia de

umbral de positividad amiloide. ERS mutación carri- con deterioro cognitivo leve tenían los medias, -0.15; 95 %

más altos valores de PiB DVR (media [DE],

1,53 [0,06]; IC del 95%, -0,57 a -0,44), seguido de portadores de la mutación no

deteriorados (media [SD], 1,21 [0,14]; IC del 95%, -0,24 a -0,08), que a su vez mostró CI, -0,21 a 0,00; P = . 03). evaluaciones Tomic ana- basadas en umbrales individuales
mayor marcado con carbono 11 PiB DVR de no portadores (media [SD], 1,04 [0,02]; P < . 001). mostró que los portadores no deteriorados con los más altos valores PiB DVR también
El patrón de deposición de Aß cerebral se parecía a la que se encuentra en los individuos tuvieron la mayor unión en el lóbulo temporal medial y regiones temporales inferiores FTP.
afectados clínicamente que están en riesgo de CARGA. 26 En pacientes con MCI, FTP unión fue elevado en las regiones neocorticales generalizados,

lo más prominente en temporo-parietal inferior y lateral, parieto-occipital, y / regiones

Esto incluye PiB unión preferencial en el posterior cingu- tarde, precuneus, parietotemporal, posteriores cingulado precuneus (Figura 1).

frontal, y las regiones de los ganglios basales.

Teniendo en cuenta los posibles factores de confusión de utilizar el cerebelo como la

región de referencia, 27,28 wealsoperformed thePiBandFTP analiza usingwhitematter como Entre las asociaciones PETMeasures, edad y
referencia. materia Resultswithwhite eran muy similares a los resultados utilizando el CognitiveMeasures
cerebelo (por ejemplo, las diferencias estadísticas observedwithcerebellumas la referencia En portadores de la mutación, una mayor edad se asoció tanto con mayor cortical PiB DVR

regionwere también observedwithwhitematter como la referencia). ( r = 0,88; P < . 001) y superior 18F FTP SUVR de unión en el hipocampo ( r = 0,70; P = . 01),

corteza entorrinal ( r = 0,81; P = 02), circunvolución del hipocampo ( r = 0,74; P = . 006), y

temporal inferior ( r = 0,74; P = . 007) regiones ( Figura 3). No hay tales relaciones fueron

significativas en los no portadores. En portadores de la mutación, mayor del lóbulo temporal

Regional 18F FTP Encuadernación en PSEN1 Los portadores de la mutación entorrinal e inferior valores SUVR 18F FTP se asociaron

Tabla 2 muestra el FTP de unión en regiones de interés la comparación de portadores de la mutación con

los no portadores. Regional de FTP de unión se muestra en la

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Figura 1. patrones espaciales de marcado con carbono 11 Pittsburgh Compuesto B (PIB) Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y Flortaucipir F 18 (FTP)
PET de unión en presenilina 1 E280AMutation Carriers

DVR PiB PET FTP PET SUVR

UN no portadores intacta en 40 años

La media de DVR cortical: 1,05 Inferior lóbulo temporal: 0,98; corteza entorrinal: 0,95

portador
segundo de la mutación intacta en finales de los 20

La media de DVR cortical: 1.12 Inferior del lóbulo temporal: 0,97; corteza entorrinal: 0,95

do portador de la mutación intacta en 30 años

La media de DVR cortical: 1,36 Inferior del lóbulo temporal: 1,12; corteza entorrinal: 1,26

re portador de la mutación intacta en 30 años

La media de DVR cortical: 1,27 Inferior del lóbulo temporal: 1,35; entorrinal SURV corteza: 2.01

mi portador de la mutación en el deterioro de los 40 años

La media de DVR cortical: 1.60 Inferior SUVR temporal: 1,80; entorrinal SURV corteza: 1.80

0.8 0,9 1,0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4

DVR SUVR

la relación de volumen de distribución coronal y sagital PiB PET (DVR) los mapas se muestran a la izquierda, y la
relación de valor de captación estándar coronal y sagital FTP PET (SUVR) Los mapas se presentan a la derecha.
Las imágenes se muestran en el espacio atlas normalizado, junto con interpretaciones de la superficie de todo el
cerebro, con miras hemisferio izquierdo. A, An no portadores irreprochable en sus principios de los 40 con baja
β-amiloide (Aß) los niveles y de unión en la corteza temporal inferior bajo FTP. B, un portador de la mutación intacta
en sus finales de los 20 con los niveles lowAβ y vinculante en la corteza temporal inferior bajo FTP. C, un portador
unimpairedmutation de los 30 años con niveles más altos de Aß y bajo, FTP unión no específica en el temporal
inferior
lóbulo. D, un portador unimpairedmutation en sus 30 años de edad con altos niveles de Aß y tau con FTP
vinculante en las inferiores cortezas temporal y parietal.
E, un portador impairedmutation en sus primeros 40 años deterioro cognitivo withmild con altos niveles de
Aß y extensa vinculante en lo temporal, parietal, FTP y córtex frontal. Los niveles elevados de unión de
FTP son evidentes dentro de las regiones del lóbulo temporal medial en portadores
amiloide-positivemutation menos de 10 años de años se estima que symptomonset. unión en el neocórtex
FTP sustancial es portadores inmutation evidente con los más altos niveles de Aß.

con peor rendimiento en el ción Mini-Mental del Estado de Examina- (corteza entorrinal: r = -0,60;lóbulo: r = -0.54; P = . 06) y la Lista Recall CERAD Palabra tardío (corteza entorrinal: r = -0.86;

P = . 04; temporal inferior P < . 001; tempo inferiores

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lóbulo ral: r = -0.70; P = . 01). Mayor tau temporal inferior también se relacionó con peor 18F FTP y PiB vinculantes en relación con nosostros
rendimiento en el CERAD Aprendizaje de palabras Lista de inmediato ( r = -0.74; P = . 006). Inferior lóbulo temporal 18F FTP unión se asoció con una mayor retención PiB cortical

PiB mayor bind- Uso exclusivo se asoció con Recall CERAD lista de palabras tardío ( r = -0.70; media en portadores de la mutación ( r = 0,67; P = . 02). En nuestra muestra, los niveles

P = . 01). elevados de PiB UP toman comenzaron alrededor de la edad de 30 años. Los niveles

elevados de tau no se observaron en los portadores de mutaciones menores de 38 años.

En esta etapa, la retención de trazador sólo se observó en la corteza nal entorhi-, y con el

Figura 2. Comparación de la distribución espacial de Flortaucipir F 18 la unión entre el 12 aumento de edad de la portadora, los niveles de tau más altas también se observaron en el

Presenilin 1 Los transportistas y los 12 no portadores lóbulo temporal temporal y lateral inferior. Flortaucipir F 18 de unión en la neocortexwas

observados en 1 aged38years cognitivelyunimpairedcarrier y en todos los individuos con

6 deterioro cognitivo.

3
Discusión

Eneste estudio, wecharacterizedthespatial patternandtemporal lagcross-sectionallyof

tauandamyloiddepositioninthebrains de 24 PSEN1 E280Amutationcarriers andnoncarriers

fromthe más grandes radioligandos knownkindredwithADAD.WeusedPET imageswith2, 18F

0
FTP, que se une selectivamente agregados de tau, andcarbon11-labeledPiB,

whichselectivelybinds amyloidde- postula. Los niveles elevados de las regiones del lóbulo

temporal FTPbindingwere seenwithinmedial en portadores amiloide-positivemutation 6

El umbral de significación fue de P < . 001.

Figura 3. Las relaciones entre Flortaucipir F 18 Ratios (FTP) estandarizado Uptake Valor (SUVRs) y variables relacionadas
en andNoncarriers presenilina 1 Mutación Carriers

UN Tau y beta en función de la edad Tau

segundo como una función de A? do Cognición como una función de tau

2.0 2.0 35
r = 0,81 r = 0,72
FTP SUVR (entorrinal) FTP

1.8 1.8
P = . 002 P = . 008 r = -0.54
30
1.6 P = . 07
1.6
Puntuación MMSE
SUVR (entorrinal)

1.4 1.4 25

1.2 1.2
20
1.0 1.0

0.820 30 0.80.8 150,8

40 50 60 1.0 1.2 1,4 1,6 1,8 2,0 1.2 1.2 1,4 1,6 1,8 2,0

Edad, años PiB DVR (cortical media) FTP SUVR (inferior-temporal)

2.0 2.0 10 8
Recordemos Puntuación FTP

r = 0.74 r = 0.67 r = -0.70 A, Tau y β-amiloide (Aß) niveles en función de la

1.8 1.8 6
FTP SUVR (temporal inferior)

P = . 006
CERAD lista de palabras retardada

P = . 02 P = . 01 edad. B, nivel de Tau en función del nivel de Aß. C,

1.6 1.6 Cognición como una función del nivel de tau. círculos
SUVR (temporal inferior)

1.4 1.4 abiertos indican los no portadores de la PSEN1

2

1.2 1.2
0 parentela, en los círculos de color azul claro indican

1.0 1.0 PSEN1 portadores amiloide-negativemutation (proporción

0.820 30 0.80.8 en volumen de distribución [DVR] <1,2), y los círculos

40 50 60 1.0 1.2 1,4 1,6 1,8 2,0 0.8 1.0 1.2 1,4 1,6 1,8 2,0 azules oscuras indican PSEN1 portadores de la mutación

Edad, años PiB DVR (cortical media) FTP SUVR (inferior-temporal) de amiloide-positivos (DVR> 1.2). Una sola portadora tenía

un nivel de DVR de 1.195 y se muestra como un círculo de

2.0 color azul oscuro, a pesar de ser amiloide negativo según

no portadores la convención. líneas de ajuste lineal se muestran para los
r = 0.88
1.8
P <. 001 portador de la mutación amiloide negativo portador
portadores y no portadores separado para ayudar a la
PiB DVR (cortical media)

1.6 de la mutación amiloide-positivos

inspección. CERAD indica Consorcio para establecer un

1.4 registro para la enfermedad de Alzheimer; DVR, relación

de volumen de distribución; MMSE, Mini Examen del

1.2
Estado Mental; PiB, Pittsburgh Compuesto B.
1.0

0.820 30
40 50 60

Edad, años

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 Amiloide y Tau La acumulación en los adultos jóvenes con autosómica dominante dC investigación original Investigación

yearsbeforeclinicalonset.β-Amyloiduptakelevelswerediffusely elevado inunimpairedcarriers paredwithLOAD. TheDIANstudy también informó de una diferencia interesante entre ADAD

aproximadamente 15yearsprior a expectedonset ofMCI, informe consistentwithourprevious 29 de y la carga, donde estaba presente en individuos con ADAD con una CDR de 0,5 mayor

18FflorbetapirSUVRlevels increasedmeancortical inindividu- del als fromthe misma gregation tau Ag en comparación con los individuos con carga con el mismo CDR. 34 Se

parentela. Además, los niveles 18F FTP SUVR eran correlatedwith medidas clínicas. isunclearhowreliable esa tendencia isbecause thenum- ber de participantes con CDR de 0,5

en que la comparación no se informaron intheDIANpresentations.Further, inLOAD, hubo

notable variabilidad interindividual en tauextensionat que CDR. 13 Dados los escasos datos

Weleverageddatafromalarge, homogeneousADADkindred sobre la tau en la carga y en los estudios jor ADAD bothma-, es unclearwhether diferencias

withasingle-genemutationwithwell-characterizedagesat la aparición ofMCI (media [DE] edad, en la distribución de spa- cial taumay ser associatedwith particulares taciones mu- y no

44 [5] años) anddementia (media [DE] edad, 49 [5] años). Studiesof PSEN1 Nos otros.

mutationcarriersallow para examinar individuos cognitivamente deteriorados whowill van

ontodevelopADinthe certeza futurewithvirtual. Anteriormente,

weshowedthatunimpairedmutationcarriers fromthiskindred tenían tasas significativamente

más bajas cerebrales metabólicas para la glucosa, volúmenes smallerhippocampal,

mediciones fluidAβ1-42 lowercerebrospinal, highercerebrospinal fluidtotal tauandtauphos- limitaciones

El presente estudio tiene varias limitaciones. Lo más importante, existe incertidumbre sobre
phorylated en la treonina 181 niveles, y mediciones 1-42 plasmáticas más altas. 6 Toourknowledge,

estudio thepresent es thefirst toinvestigatetauaggregationusingPETimaging inthiskindred. el grado en que los hallazgos van a generalizar para cargar y para otros mutatis ciones

Thehomogeneityofdiseasecourse inthesemutationcarriersal- lowedus toobserve causantes de AD. Además, los presentes resultados se BasedOn un relativamente pequeño

tauandAβdepositionas proximidad a funciónde Los individuos a theexpectedonset ofMCI tamaño de la muestra en comparación con los estudios de la carga. Este fue especialmente

anddementia. Withrespecttoamyloid, thepresentfindingsconfirmthatAβbur- den el casewhen examinar las sub-muestras de individuos emparejados y deficientes unim-

inthepreclinical stagesofADADhasasimilar distribu- ción espacial como en la carga y dentro del grupo portador de la mutación. Sin embargo, debido a la rareza de

comienza más de una década antes de que los síntomas onsetofclinical. 29,30 Withrespect thesemutations, la presente muestra representa, a nuestro entender, una de las est larg- de

totau, elevatedlev- elsofFTPbinding inmedial loberegionswereonlyob- temporal sirve en este tipo con los datos de amiloide y tau PET en portadores de una singleADADmutation.

individualswho ya mostraba regions.Tauaggregationintheneocortexwas ositionincortical Inaddition, también es importante con- Sider que nuestros hallazgos deben ser

sustancial Aß dep- observado en individualswithearlyMCI, consistentwith thehy- pothesis interpretados en el contexto de las limitaciones inherentes de las técnicas utilizadas. Como

propagación de tau que más allá del lóbulo temporal medial es el deterioro tal,

temporallycoupledwithcognitive. 13 El padre taudepositionintheneocortexuntil lackofap-

roughly6yearsprior toMCI combinedwith el perfil espacial difusa de taudeposi- ción

inpatientswithMCI sugiere que tauspreads rapidlyonce comienza a agregarse en la corteza.

Debido a que la edad es un factor predictivo de la aparición clínica de la PSEN1

E280Amutationkindred, evaluaciones transversales a través de awideage rango en

thiswell-definedcohort areperhaps analo- Gous a lo que podría esperarse de la evaluación

de las trayectorias gitudinal lon- del cambio de biomarcadores. Sin embargo, se necesitan

estudios transversales y longitudinales más grandes para caracterizar las la trayectoria de

biomarcador cambia frompreclinical a las etapas clínicas.

El otro estudio PET importante de preclínica ADAD se lleva a cabo por el grupo de

Alzheimer red (DIAN) de herencia dominante. Este estudio informó datos PiB en ADAD de

las personas físicas en diversas mutaciones causantes de la AD 31 y ha comenzado a

reportar datos sobre FTP en estos individuos. 33 En general, los re- sultados de la parentela

Colombia coinciden con los fromDIAN forbothFTPandPiBimaging.Withrespect toAβ,

conclusiones
DIANshowed que, con un promedio a través de mutaciones, los individuos con preclini- cal

ADAD mostraron elevación años PiB corticales difusas antes theestimatedageof inicio para Los presentes resultados se suman a la creciente evidencia de que los marcadores Mo-

la familia de cada individuo. 31,32 Este resultado es consistente con el presente estudio y otro lecular pueden caracterizar los cambios biológicos asocia- dos con EA en individuos que

BasedOn theColombiankindred, 6 bothofwhich mostraron que los niveles PiB comienzan todavía están emparejados cognitivamente unim-. También sugieren que la PET tau

Tobe elevatedapproximately 15 años anteriores al inicio estimado de MCI. Con respecto a imagingmay ser útil como biomarcador para distinguir individuos con alto riesgo de de-

la tau, la DIAN tiene sentedpreliminaryfindings previas, including11 mutaciones que causan Velop la symptomatologyof clínica AD, trackprogressionof thedisease, la respuesta

carriersofvariousAD- 33 y 63 individuos en un estudio que in- CARGA EXCLUYEN. 34 Este andevaluate todisease modificadores de los tratamientos. Además, este estudio confirma

aswell estudio como el presente estudio se encontró que la deposición tau inADADhad un que los sín- tomas clínicos tienen una mayor patología tau associationwith thanwith

com- perfil espacial similar patología amiloide. Estos resultados se informarán en curso trialswithADAD preclínica,
comoel theAlzheimerPrevention ini- ciativa ensayo de tratamiento de un agente modificador
de Aß. 35

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO Publicado en línea: 12 de febrero de 2018. doi: 10.1001 Afiliaciones de autor: Massachusetts General Hospital, Escuela
/ jamaneurol.2017.4907 HarvardMedical, Boston (Quiroz, Sperling, Norton, Cosio, Schultz,
Aceptado para su publicación: 31 de de agosto de, 2017.
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 Investigación investigación original
Guzman-Velez, Johnson); Grupo de Neurociencias, Universidad de
Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia (Quiroz, Baena, Lopera);
Athinoula A. Centro Martinos para Biomedical Imaging,
Charlestown, Massachusetts (Sperling, Schultz, Lapoint); El
Hospital de BrighamandWomen, Escuela de Medicina de Harvard,
Boston, Massachusetts (Sperling, Johnson); Schepens Eye
Research Institute de Massachusetts Eye and Ear, Escuela
HarvardMedical, Boston (Arboleda-Velásquez, Kim); Departamento
de Cerebro y Ciencias Cognitivas, Institute of Technology,
Cambridge (Cosio) Massachusetts; Massachusetts Eye and Ear,
Escuela de Medicina de Harvard, Boston (Miller, Kim); Instituto
Banner de Alzheimer, de Phoenix, Arizona (Chen, Tariot, Reiman).
Contribuciones de autor: Dr. Quiroz tuvo pleno acceso a todos los
datos en el estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos
y la exactitud del análisis de datos.
Estudiar el concepto y diseño: Quiroz, Sperling, Lopera, Reiman,
Johnson.
Adquisición, análisis e interpretación de los datos:
Quiroz, Norton, Baena, Arboleda-Velásquez, Cosio, Schultz,
LaPoint, Guzmán-Velez, Miller, Kim, Chen, Tariot, Lopera, Reiman,
Johnson.
Redacción del manuscrito: Quiroz.
Revisión crítica del manuscrito de contenido intelectual
importante: Todos los autores.
Análisis estadístico: Quiroz, Norton, Cosio, Chen, Johnson.
financiación obtenida: Quiroz, Arboleda-Velásquez, Reiman,
Johnson.
Administrativa, técnica o material de apoyo:
Sperling, Norton, Schultz, LaPoint, Kim, Chen, Tariot, Lopera,
Johnson.
la supervisión del estudio: Quiroz, Sperling, Kim, Reiman, Johnson.
Conflicto de intereses Divulgación: Dr. Quiroz fue apoyado por becas 1200-228010 y
1200-228767 de theMassachusetts general Comité Ejecutivo del Hospital de Investigación.
Dr. Sperling recibe apoyo a la investigación fromgrants U01 AG032438, U01 AG024904,
R01 AG037497, R01 AG034556 y U19 AG010483 de los Institutos Nacionales de Salud.
Ella es un investigador principal o coinvestigador sitio para Avid, Bristol-Myers Squibb, Pfizer
y Janssen Alzheimer inmunoterapia ensayos clínicos. Dr. Tariot ha proporcionado servicios
de consultoría para Abbott Laboratories, Abbvie, AC Immune, Boehringer-Ingelheim,
California Pacific Medical Center, Chase Pharmaceuticals, CME Inc, Medavante, Otsuka,
Sanofi-Aventis, Eli Lilly and Company, AstraZeneca, Avanir, Bristol-Myers Squibb,
Cognoptix, Janssen, Merck and Company, y Roche; ha recibido apoyo para investigación de
AstraZeneca, Avanir, Bristol-Myers Squibb, Cognoptix, Janssen, Merck and Company,
Roche, Baxter, neuromodulación funcional, GE Healthcare, Genentech, Pfizer, Targacept,
Avid radiofármacos, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, y el Departamento de
Servicios de Salud de Arizona; es propietaria de las opciones sobre acciones en Adamas
Pharmaceuticals; y ha contribuido a una patente para los biomarcadores de la enfermedad
de Alzheimer propiedad de la Universidad de Rochester. Dr. Reiman ha recibido financiación
de la investigación fromAVID y ha servido como un consultor pagado por Eli Lilly. El Dr.
Johnson ha proporcionado servicios de consultoría para Lilly, Novartis, Janssen, Roche,
Piramal, GE Healthcare, Siemens, ISIS Pharma, AZTherapy, y Biogen; ha recibido el apoyo
del froma Institutos Nacionales de conjuntos y el Departamento de Servicios de Salud de
Arizona; es propietaria de las opciones sobre acciones en Adamas Pharmaceuticals; y ha
contribuido a una patente para los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer propiedad
de la Universidad de Rochester. Dr. Reiman ha recibido financiación de la investigación
fromAVID y ha servido como un consultor pagado por Eli Lilly. El Dr. Johnson ha
proporcionado servicios de consultoría para Lilly, Novartis, Janssen, Roche, Piramal, GE
Healthcare, Siemens, ISIS Pharma, AZTherapy, y Biogen; ha recibido el apoyo del froma
Institutos Nacionales de conjuntos y el Departamento de Servicios de Salud de Arizona; es
propietaria de las opciones sobre acciones en Adamas Pharmaceuticals; y ha contribuido a
una patente para los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer propiedad de la
Universidad de Rochester. Dr. Reiman ha recibido financiación de la investigación fromAVID
y ha servido como un consultor pagado por Eli Lilly. El Dr. Johnson ha proporcionado
servicios de consultoría para Lilly, Novartis, Janssen, Roche, Piramal, GE Healthcare,
Siemens, ISIS Pharma, AZTherapy, y Biogen; ha recibido el apoyo del froma Institutos
Nacionales de conjuntos Novartis, Janssen, Roche, Piramal, GE Healthcare, Siemens, ISIS
Pharma, AZTherapy, y Biogen; ha recibido el apoyo del froma Institutos Nacionales de conjuntos Novartis, Janssen, Roche, Piramal, GE Healthcare, Siemens, ISIS Pharma, AZTherapy, y Biogen; ha recibido el apoyo del froma Institutos Nacionales de conjuntos
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Amiloide y Tau La acumulación en los adultos jóvenes con autosómica dominante dC
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recibido el apoyo de investigadores del Instituto Nacional sobre el
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Financiación / Soporte: Este estudio fue apoyado por
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Oficina del Director (Dr. Quiroz), el Premio Académico Distinguido
Clafin del Comité hospital Ejecutivo General de Massachusetts de
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Investigación (Dr. Quiroz), el médico / Premio al Desarrollo Científico
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enfermedad de Alzheimer autosómica dominante en la presenilina 1 E280A parentela:
Kim), subvenciones R01 AG046396, R01 AG027435, AG00513421
un estudio de casos y controles. The Lancet Neurol. 2012; 11 (12): 1048-56 .
P50, y AG036694 P01 (Dres Sperling y Johnson) y conceder K24
AG035007 (Dr. Sperling) del Instituto Nacional sobre el
Envejecimiento, proyecto 111565741185 del Departamento
Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (Colciencias 8. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, et al; Herencia dominante
Colombia) (Dr. Lopera), Fidelity Biosciences (Dr. Johnson), Alzheimer red. cambios clínicos y de biomarcadores en herencia
Neurodiscovery Centro Harvard (Dr. Johnson), la Asociación de dominante de la enfermedad de Alzheimer. N Engl J Med. 2012; 367
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Papel del Financiador / Patrocinador: Los proveedores de fondos no
10. Quiroz YT, Schultz AP, Chen K, et al. anomalías de imágenes
tuvieron ningún papel en el diseño y realización del estudio; recogida,
cerebrales y de biomarcadores en sangre en niños con enfermedad
gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o
autosómica dominante Alzheimer: un estudio transversal. JAMA Neurol. 2015;
aprobación de themanuscript; y la decisión de presentar themanuscript
72 (8): 912-919 .
para su publicación.
11. Johnson KA, Schultz A, Betensky RA, et al. por emisión de positrones
Contribuciones adicionales: Agradecemos a la PSEN1
tau imágenes tomográficas en el envejecimiento y la enfermedad de
familias de Colombia por haber aportado su valioso tiempo y
Alzheimer temprana. Ann Neurol.
esfuerzo, sin el cual este estudio no hubiera sido posible.
2016; 79 (1): 110-119 .
Agradecemos a los asistentes de investigación Madelyn Gutierrez,
12. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. El diagnóstico de deterioro
BA, Lina Velilla, BA, Carolina Ospina, MD, Jorge Rendon, BA, Alex
cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones
Navarro, BS, y Francisco Piedrahita, BS (Grupo de Neurociencias de
del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento Asociación de Alzheimer
la Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia) , por su
trabajo en grupo en las pautas de diagnóstico para la enfermedad de
ayuda para coordinar las visitas de estudio en Colombia.
Alzheimer. Alzheimer Dement. 2011; 7 (3): 270-279 .
Agradecemos a los estudiantes universitarios JairoMartinez y Andrea
Ovalle, asistentes de investigación Valentina Gaviria, BA, Victoria
Jonas, BS, Sannse, BS, Emily Kilpatrick, BS, Nicholas Andrea, BS,
Christopher Lee, BS, y David Jin, BS, y Rodrigo Camargo, PhD 13. Aguirre-Acevedo DC, Gómez RD, Moreno S, et al. Validez y
(Massachusetts general hospital, Boston), por su ayuda para fiabilidad de la batería neuropsicológica CERAD-Col [en español]. Rev
coordinar las visitas y exámenes de neuroimagen en Boston. Neurol.
Agradecemos a Vivek Devadas, BS (Instituto Banner de Alzheimer, 2007; 45 (11): 655-660 .
Phoenix, Arizona), por su ayuda con las cifras. Ninguno de los
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