Acidemia metilmalonica

Definición
La acidemia metilmalónica es un error congénito del metabolismo de la
vitamina B12, caracterizado por manifestaciones gastrointestinales y
neurometabólicas resultantes de una disminución de la función de la enzima
mitocondrial metilmalonil-CoA mutasa. Se manifiesta de dos maneras
Resistente y Sensible.

Manifestaciones clínicas
Los signos clínicos incluyen letargo, retraso del crecimiento, vómitos
recurrentes, deshidratación, insuficiencia respiratoria e hipotonía muscular, así
como retraso del desarrollo, déficit intelectual, hepatomegalia y coma. Las
consecuencias a largo plazo del trastorno incluyen daño neurológico debido a
un síndrome metabólico que afecta al tronco del encéfalo, y finalmente
insuficiencia renal terminal. La enfermedad puede o bien responder o bien ser
resistente al tratamiento con vitamina B12 (acidemia metilmalónica sensible o
resistente a vitamina B12; consulte estos términos). Los pacientes con mut0 o
cblB tienden a estar más gravemente afectados que los pacientes con cblA,
cblDv2 o mut-.

Causa genética
La acidemia metilmalónica sensible a vitamina B12 está causada por defectos
en la síntesis de adenosilcobalamina (AdoCbl) resultado de alteraciones
genéticas en el metabolismo de la cobalamina (cblA, cblB o cblD variante 2
[cblDv2]). La acidemia metilmalónica resistente a vitamina B12 está causada
por un déficit completo (mut0) o parcial (mut-) en la actividad de la enzima
mitocondrial metilmalonil-Coa mutasa. La cblA está causada por mutaciones
en el gen MMAA (4q31.1-2), la cblB por mutaciones en el gen MMAB
(12q24.1), la cblDv2 por mutaciones en el gen MMADHC (2q23.2), y mut0 y
mut- por mutaciones en el gen MUT (6p21); todas se transmiten siguiendo un
patrón autosómico recesivo. El trastorno descrito en el pasado como cblH se
clasifica en la actualidad como cblDv2.
La acidemia metilmalónica resistente a vitamina B12 es un error congénito del
metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por crisis
cetoacidóticas recurrentes o vómitos transitorios, deshidratación, hipotonía, y
déficit intelectual, y que no responde a la vitamina B12. Existen dos tipos de
acidemia metilmalónica resistente a vitamina B12: mut0 y mut- (consulte
estos términos).
La acidemia metilmalónica (AM) sensible a vitamina B12 es un error
congénito del metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por
comas cetoacidóticos recurrentes o vómitos transitorios, deshidratación,
hipotonía, y discapacidad intelectual. Responde a la vitamina B12. Existen 3
tipos: cblA, cblB and cblD-variante 2 (cblDv2).
Enzima metilmalonil-CoA mutasa.
El metilmalonil-CoA es el tioéster de la coenzima A del ácido metilmalónico.
Es un intermedio importante en la biosíntesis de muchos compuestos
orgánicos, así como en el proceso de asimilación de carbono.
El metilmalonil-CoA se produce como un intermediario en la degradación de
los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono y algunos
aminoácidos (tales como isoleucina, valina, metionina y treonina). El producto
formado durante la degradación de metilmalonil-CoA es el succinil-coA
producido en el metabolismo y en el ciclo del ácido cítrico, y la reacción con
guanosín difosfato (GDP) y fosfato libre es catalizada por la succinil-CoA
sintetasa, y suministra el análogo al ATP, el guanosin trifosfato (GTP).
Definición
La acidemia metilmalónica, es de los padecimientos más comunes del
metabolismo de los ácidos orgánicos. Se debe a un trastorno en el catabolismo
de los aminoácidos valina, isoleucina, treonina y metionina. Ésta es producida
por un déficit de la enzima L- metilmalonil CoA mutasa, que tiene como
cofactor la adenosil-cobalamina. Esta enzima cataliza el paso de metilmalonil-
CoA a succinil CoA. La mitad de los casos se deben a un defecto de la
metilmalonil-CoA mutasa.

Causa genética
Su transmisión es autosómica recesiva, hay heterogeneidad genética ya que el
locus de la metilmalonil-CoA mutasa (mut0 y mut-) está en el cromosoma
6p12.3. En las formas con defecto del metabolismo de las cobalaminas los
genes se encuentran en el cromosoma 4q31 (MMAA del tipo cblA) y 12q24
(MMAB del tipo cblB), y en las variantes asociadas a homocistinuria en el
cromosoma 1p34.1 (MMACH del tipo cblC), 2q23.2 (MMADHdel tipo cblD)
y 6q13 (LMBRD1 para el tipo cblF).

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas dentro del trastorno son muy variables. Se
describirán los fenotipos más frecuentes.
1. Forma infantil (no respondedora a vitamina B12), fenotipo mut0, cblB. Es
la forma más frecuente en la infancia y además la más grave. Los pacientes
son normales al nacimiento pero desarrollan un cuadro rápido con vómito,
letargo y deshidratación. A la exploración resalta hipotonía, hepatomegalia y
datos de encefalopatía. Muestran elevación de la brecha aniónica, acidosis
metabólica, cetosis, cetonuria, hiperamonemia e hiperglicinemia.
Frecuentemente se realiza diagnóstico de sepsis neonatal por presencia de
trombocitopenia y neutropenia. Esta variedad es letal a pesar de un tratamiento
intensivo y temprano.
2. Respuesta parcial a vitamina B12, fenotipo (mut, cblA, cblB, cblD-variante
2). Es una forma intermedia que se presenta en los primeros meses o años de
vida. El cuadro clínico se caracteriza por vómito e hiporexia, peso y talla
bajos, hipotonía y retraso del desarrollo psicomotor. Estos pacientes tienen el
riesgo de desarrollar un cuadro catastrófico durante episodios infecciosos o
con la ingestión alta de proteínas. En ocasiones la sintomatología aguda del
padecimiento pueden confundirse con el síndrome de Reye.

3. Forma benigna o del adulto. Algunos pacientes presentan mutaciones mut-,

con un cuadro que semeja descompensación metabólica y se asocia a una
excreción elevada en orina de metilmalonato.

4. Deficiencia de la metilmalonil-CoA epimerasa. Es una forma muy rara de

AMM moderada persistente. Los episodios se caracterizan por ataxia,
disartria, hipotonía, paraparesia espástica y crisis convulsivas. En los
laboratorios se observa una acidosis metabólica grave, cetonuria y elevación
en la excreción urinaria de metilcitrato y ácido metilmalónico.