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Médico
27-.Í2

Papel Fisiológico de la Ghrelina en la Modu-


lación del Mecanismo del Hambre y la Sacie-
dad
Marcos M. Urna,' Francisco J. Rosa,' Abigail Marin,' Christopher Torres'
' Laboratorio de Estudios Cardiovasculares y Neurociencias. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Escuela de Ciencias de la Salud Dr Francisco
Bafíistini Casalta. Universidad de Oriente Núcleo Bolivar. ^ Departamento de Medicina. Escuela de Ciencias de ia Salud Dr Francisco Battistini
Casalta. Ciudad Bolivar, Venezuela

Resumen
La ghrelina es una hormona peptídica secretagoga de la honnona de crecimiento (GH), aislada del estómago de humanos y ratas. Hay evidencia
científica que señala la implicación fisiológica de esta hormona en la secreción de la GH. en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis
energética. Además, la ghrelina tiene un papel importante en patologías como la obesidad, e! síndrome de Prader Willi, la anorexia y la bulimia.

PAi-ABRAS CLAVE: Ghrelina, Obesidad. Anorexia. Bulimia.

Abstract
ROL OF GHRBLIN IN THE MODULATION OF HUNGRY AND SATIETY
Ghrelin is a novel growth hormone (GH)- releasing peptide that has been isolated from human and rat stomach. There are scientific evidences that
ghrelin is involved in GH secretion and in the regulation of food intake and energy homeostasis. This hormone has an important role in different pa-
thologies such as obesity, Prader Willi syndrome, anorexia and bulimia.

KEY WORDS: Ghrelin. Obesity, Anorexia, Bulimia.

Introducción rrollo de los secretagogos de GH artificiales, siguió la


clonación del receptor y finalmente con identificación

A
finales de los años setenta se sintetizaron las de la hormona natural.
primeras moléculas secretagogas de la hormo-
na de crecimiento (GH). La síntesis de estos
secretagogos, puso de manifiesto la posible existen- Estructura química de la ghrelina
cia de una vía alterna para la secreción de GH, ya que
estimulaban la secreción de la GH a través de recep- La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoá-
tores diferentes a los de la hormona liberadora de la cidos que presenta una esterificación esencial para
hormona de crecimiento (GHRH).' su actividad biológica, la cual consiste en una n-octa-
noilación en el residuo^ de la serina.^ Existen además,
Así pues, el descubrimiento y la clonación de los otras isoformas de la ghrelina que dependiendo del
receptores específicos para estos secretagogos en el tipo de acilación que presentan en el residuo' de la
año 1996, permitió descubrir el ligando endógeno serina, se clasifican en: Ghrelina 27aa octanoilado,
natural para estos receptores, de manera que en el Ghrelina decanoilado, Ghrelina 27aa decanoilado y
año 1999, el científico japonés Kangawa y sus cola- Ghrelina decenoilado.""
boradores purificaron un péptido de 28 aminoácidos
al que denominaron g/ire/Zna y que constituía el ligan- Secreción y distribución
do endógeno del receptor de secretagogos de GH.^
Por esta razón, la ghrelina, es resultante de la deno- Las células endocrinas encargadas de la producción
minada "farmacoiogía reversa" porque con el desa- de ghrelina se encuentran localizadas principalmente

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PAPEL FISIOLÓGICO DE LA GHRELINA EN LA MODULACIÓN DFL... UmaMycDl.

en la mucosa oxíntica, específicamente en las células Acciones reguladoras de la ingesta de alimentos


X/A del tracto gastrointestinal que contienen granulos
llenos con la hormona. La secreción ocurre directa- El neuropéptido y (NPY) y el péptido relacionado a
mente al plasma y no a la luz intestinal; sin embargo Agouti (AgRP) son poderosos estimulantes del apeti-
se han encontrado bajas concentraciones de ghrelina to que actúan como neurotransmisores en los axones
en el intestino, incluyendo el colon.^ que se extienden en el interior del hipotálamo, desde
el núcleo arcuato al núcleo paraventricular. Estudios
Los receptores de ghrelina, pertenecen a la familia señalan que los niveles de ARNm de NPY y AgRP en
de receptores acoplados a proteínas G, con siete do- el núcleo arcuato se incrementan tras 72 horas de
minios transmembrana, identificándose hasta el mo- ayuno, este hecho, aunado a que también los nive-
mento 2 tipos de receptores e! 1 a y el 1 b. Estos recep- les circulantes de ghrelina aumentan con el ayuno,
tores son especialmente abundantes en los núcleos parece indicar que el incremento en los niveles de
arcuato, ventromedia! y dorsomedial del hipotálamo ARNm de AgRP y NPY podrían estar mediados por la
que son los que se han implicado como "el centro ghrelina.'°
del hambre y la saciedad".^ Además se encuentran
receptores en la adenohipófisis implicados en la se- Por su parte, la leptina, que es una adipocitoquina
creción de la GH (Figura 1 ) y en menor cuantía en las secretada por el adipocito, y que es producto del gen
glándulas suprarrenales, la tiroides y en el miocardio, ob, se encarga de provocar saciedad inhibiendo la li-
lo cual es indicativo de los efectos cardiovasculares beración del NPY por el hipotálamo, y estimula neuro-
de la péptidos relacionados a la familia de la melanocortina
que se unen a receptores específicos de melanocorti-
Existe evidencia científica que demuestra que la na del hipotálamo para lograr una respuesta inhibitoria
ghrelina inhibe la producción de citoquinas proinfla- del hambre (efecto anorexigénico).^'
matorias y el factor nuclear kappa-ß en células endo-
teliales humanas in vitro y además la producción de Se ha descrito que el efecto promotor de saciedad
citoquinas inducidas por endotoxinas in vivo, lo cual de la leptina se ve abolido por la coinyección de ghre-
sugiere un posible efecto modulador en la ateroscle- lina, lo cual indica el efecto antagónico de ghrelina y
rosis principalmente en sujetos obesos, en los cuales leptina'^ (Figura 2).
los niveles de ghrelina están disminuidos.'^
Figura 2
REGULACIÓN DEL MECANISMO DEL
Figura 1 HAMBRE Y LA SACIEDAD POR LA
GHRELINA, LEPTINA Y LOS ALIMENTOS
ACCIÓN SECRETAGOGA DE GH
DE GHRELINA

Ghrelina y obesidad

La obesidad es una patología compleja que resulta de


GH= hormoro del crecimierilo la interrelación de factores genéticos y factores am-

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bientales, pudiendo servir la ghrelina de nexo entre Aunque en la mayoría de los modelos de obesidad,
ambos. los niveles plasmáticos de ghreiina están correlacio-
No existían informaciones sólidas que asociara la nados negativamente con el índice de masa corporal,
obesidad con la ghrelina, pero en el año 2001, Ukko- en ei SPW esta correlación no ocurre. En un estudio
la y cois., estudiaron las secuencias de ghrelina y pre- se compararon los niveles plasmáticos de ghrelina en
proghrelina en 96 pacientes obesos y en 96 individuos niños con SPW con otros tipos de obesidad como
normales, encontrando que existía una mutación en las producidas por mutaciones del receptor de lepti-
el aminoácido en posición 51 (Arg51Gln) de la se- na, mutaciones en el receptor 4 de melanocortina y
cuencia de la preproghrelina que corresponde con el niños controles, encontrándose un incremento muy
aminoácido 28 de la ghrelina madura. Esta mutación marcado de los niveles plasmáticos de ghrelina en
presenta una prevalencia del 6,3% en pacientes obe- niños con SPW en comparación con sujetos obesos
sos, lo que indica que las mutaciones en el gen de la y delgados, lo que pone de manifiesto que la hiperg-
ghrelina podrían jugar un papel importante en la fi- hrelinemia es responsable de la hiperfagia compulsi-
siopatología de la obesidad.'^ Los niveles plasmáticos va característica del
de ghrelina son bajos en casos de obesidad humana y
podrían representar un mecanismo de compensación Ghrelina y trastornos de la conducta alimentaria
fisiológica ante el balance energético positivo, propio
de la obesidad."* La anorexia nerviosa es un trastorno de la conduc-
ta alimentaria, caracterizado por períodos de ayuno
Ghreiina y síndrome de Prader Willi prolongado debido a una autopercepción errada de
la imagen corporal.
El síndrome de Prader Willi (SPW) es la causa más
común de obesidad genética, con una incidencia Los niveles plasmáticos de ghrelina durante el ayu-
aproximada de 1 en 10.000 a 15.000 nacidos vivos no son significativamente más elevados en pacientes
y fue descrito por primera vez en el año 1956 por 3 con anorexia nerviosa que en sujetos controles. La
doctores suizos, Prader, Labhart y Willi, quienes des- respuesta aguda de los niveles plasmáticos de ghreii-
cribieron un grupo pequeño de niños con obesidad, na a la ingesta, lo cual en sujetos control es indepen-
estatura baja, testículos no descendidos y deterioro diente del valor calórico de la comida, no se produce
mental con hipotonía muscular en el período neona- en mujeres con anorexia nerviosa. Esta anomalía pue-
tal.'^ de deberse a un fenómeno de adaptación crónica a
la restricción continuada de alimentos típico de esta
Mediante estudios cromosómicos de alta resolución patología.^"
en 1991 se demostró que del 60 al 70% de los casos
de SPW eran ocasionados por omisiones (deletions) Por su parte, la bulimia nerviosa se caracteriza por
en el brazo largo del cromosoma 15 (15q-n-q13). una exagerada ingesta de alimentos seguida, habitual-
Posteriormente, se demostró que tales microomi- mente, de episodios de vómitos autoprovocados.
siones sólo ocurrían en el cromosoma 15 heredado
del padre y que 25% de los afectados recibían ambas Las pacientes con bulimia nerviosa presentan nive-
copias del cromosoma 15 de la madre (disomía uni- les elevados de ghrelina, posiblemente la hiperactivi-
parental de la madre} por impronta genómica de los dad aferente vagal típica de la bulimia nerviosa podría
genes maternos en esta región."' ser la causante de los niveles altos de ghrelina en esta
Las características fenotípicas del SPW incluyen: condición, ya que se ha postulado que esta hormona
hiperfagia compulsiva extrema, obesidad y retardo podría actuar como un sistema de retroal i mentación
mental de leve a moderado. Aproximadamente más o feed-back vía vagal.^"^^
de un tercio de los niños con SPW mantienen un
peso corporal por encima del 200% de su peso ideal
y consumen el triple de las calorías diarias de un niño Referencias
de su mismo sexo y edad, existiendo casos reporta-
dos de ruptura estomacal secundaria a episodios de 1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K.
Ghrelin is a growlh-hormone releasing acylated peptide from stomach.
hiperfagia compulsiva en estos niños.'^'" Nature 1999; 402: 656-660.

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