Elaborado por Suellen Yamano
NEOPLASIA (Robbins)
1. DEFINIÇÕES
Neoplasia significa “novo crescimento”, que é
chamado de neoplasma.
Um tumor é uma massa anormal de tecido, cujo
crescimento é quase autonômico e excede os tecidos
normais, sendo que o seu crescimento persiste mesmo
após a interrupção dos estímulos desencadeantes (que
deram origem à mudança). Essa persistência do tumor
resulta de alterações genéticas hereditárias, que
permitem uma proliferação excessiva e não regulada que
se torna autônoma (independente dos estímulos
fisiológicos de crescimento), embora os tumores ainda
permaneçam dependentes do hospedeiro para sua
nutrição e aporte sanguíneo.
Toda a população de células dentro de um tumor
surge de uma célula isolada que sofreu alteração
genética, e a partir daí os tumores são considerados
clonais.
Obs.: lembrar que o prof. disse que as células cancerosas não se dividem
mais rápido e sim mais vezes, devido à ausência dos fatores regulatórios.
2. NOMENCLATURA
Todos os tumores benignos e malignos apresentam 2
componentes básicos:

Células neoplásicas em proliferação que constituem seu
parênquima.

Estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo
e vasos sanguíneos.
Tumores benignos:
EM GERAL: célula de origem + sufixo oma. Ex.:
condroma, osteoma, lipoma.
A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é
mais complexa e tem por base suas células de origem e
arquitetura. Ex.:

Adenoma: neoplasma epitelial Benigni que forma
padrões glandulares ou é derivado de glândulas.

Cistoadenomas: lesões que formam grandes massas
císticas (vistas tipicamente no ovário).

Papilomas: neoplasmas epiteliais benignos que
produzem projeções digitiformes ou verrucosas visíveis
micro ou macroscopicamente.

Pólipo: neoplasma que se projeta de uma superfície
mucosa para a luz (ex no intestino). Se for maligno,
chama-se câncer polipóide.
Tumores malignos:
São chamados de cânceres e estão divididos em:

Sarcoma: originados no tecido mesenquimal,
apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos.

Carcinomas: originados das células epiteliais. Podem ser
ainda mais qualificados, ex. Adenocarcinoma (padrão de
cresc. Glandular); carcinoma de células escamosas. Se o
tecido de origem é desconhecido, designa-se apenas
como tumor maligno pouco diferenciado ou
indiferenciado.
Tumores mistos derivam de uma camada germinativa
que se diferencia em mais de um tipo de célula
parenquimatosa (ex. tumor misto originado de glândula
salivar – adenoma pleomórfico).
3. BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL:
NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS.
A diferença entre tumores malignos e benignos pode
ser feita com base na sua morfologia e no seu
comportamento (evolução clínica).
A história natural da maioria dos tumores malignos é
dividida em:
1) Alteração maligna na célula-alvo (transformação);
2) Crescimento das células transformadas;
3) Invasão local;
4) Metástases à distância.
3.1. Diferenciação e anaplasia
A diferenciação se refere à extensão com que as
células neoplásicas lembram células normais, tanto
morfologicamente como funcionalmente; a falta de
diferenciação é chamada de anaplasia. Tumores bem
diferenciados são formados por células que lembram as
normais maduras do tecido de origem; já tumores pouco
diferenciados ou indiferenciados apresentam células não
especializadas com aspecto primitivo. Em geral, tumores
malignos são bem diferenciados e os malignos variam de
bem diferenciados a indiferenciados (anaplásicos).
A anaplasia é considerada um ponto fundamental da
transformação maligna e é marcada pelas seguintes
alterações morfológicas:

Pleomorfismo nuclear e celular: variação de tamanho e
forma tanto das células como dos núcleos.

Morfologia nuclear anormal:
− Hipercromasia: coloração muito escura (↑DNA) e
contém frequentemente nucléolos grandes.
− ↑ Proporção núcleo/citoplasma: pode chegar a 1:1
em vez do normal 1:4 ou 1:6, refletindo aumento
nuclear.

Mitoses abundantes (figuras de mitose): refletem ↑
atividade proliferativa das células (princ. nos indiferenciados).
Presença de mitoses atípicas (c/ fusos tri ou multipolares).

Perda da polaridade: orientação acentuadamente alterada,
crescendo de maneira anárquica e desorganizada.

Células tumorais gigantes: com algumas possuindo núcleo
polimórfico único e enorme; e outras, dois ou mais núcleos. Ñ
confundir com células gigantes normais, que são derivadas de
macrófagos e contêm vários núcleos pequenos normais. Nas
células cancerosas os núcleos são hipercromáticos e grandes.
Os tumores anaplásicos frequentemente tem estroma
vascular escasso e também podem ter áreas centrais de
necrose isquêmica.
Displasia significa crescimento não-neoplásico
desordenado e é encontrada principalmente no epitélio.
Caracteriza-se por perda da uniformidade das células e
perda na sua orientação arquitetural, podendo exibir
também pleomorfismo e hipercromasia, mas sem
alterações que os designem malignos. Contudo, quando
as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda
a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada
ao tecido normal, são consideradas um neoplasma pré-
invasivo (carcinoma in situ). Esta lesão é um precursor,
em muitos casos, do carcinoma invasivo.

3.2. Taxas de crescimento
A taxa de crescimento de um tumor é determinada
por três fatores importantes:
1) Tempo de duplicação das células tumorais; que não
necessariamente é mais rápido que o de células normais.
2) Fração de crescimento, que é a proporção das células
tumorais que se encontra em divisão celular;
3) Taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão
crescente.
O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com
que crescem são determinados por um excesso de
produção celular em relação à perda celular.
Os tumores de crescimento rápido (ex. carcinoma de
pequenas células do pulmão) podem apresentar rápida
multiplicação celular com alta taxa de renovação, ou seja,
grande elevação das taxas de proliferação e de apoptose.
Obviamente que para o tumor crescer, a taxa de
proliferação deverá ultrapassar a de apoptose.
A fração de crescimento das células tumorais tem
efeito profundo impacto profundo na sua suscetibilidade
à quimioterapia, pois a maior parte do tratamento ataca
apenas as células que entram no ciclo celular. Ex. um tumor
com 5% de células em divisão vai ser um tumor de crescimento lento,
mas relativamente refratário ao tratamento.
Em geral (mas nem sempre), a taxa de crescimento
dos tumores se correlaciona com seu nível de
diferenciação, e assim a maioria dos tumores malignos
cresce mais rapidamente do que os benignos. Contudo,
alguns cânceres crescem lentamente por anos e só depois
entram na fase de crescimento rápido; outros se
expandem rapidamente desde o início. A taxa de
crescimento dos neoplasmas benignos e também dos malignos
pode não ser constante ao longo do tempo, sendo influenciada
por fatores como estímulo hormonal, adequação do suporte
sanguíneo e influências desconhecidas.
3.3. Células-tronco cancerosas e linhagens de
células cancerosas
Um tumor clinicamente detectável (109 cels) contém
uma população heterogênea de células que se originaram
do crescimento clonal da progênie de uma única célula. As
células-tronco tumorais têm capacidade de iniciar e
manter o tumor; entretanto constituem uma pequena
fração da população total (0,1 a 2%) e apresentam baixa
Elaborado por Suellen Yamano
taxa de replicação. Isso é importante porque tratamentos
que eliminam com eficiência a progênie das células-
tronco tumorais podem deixar no lugar células-tronco
capazes de regenerar o tumor.
3.4. Invasão local
Quase todos os tumores benignos crescem como
massas expansivas coesas que permanecem localizadas
em seu sítio de origem. Em geral, crescem lentamente e
desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo
condensado (cápsula fibrosa) que as separa do tecido do
hospedeiro. Tal encapsulamento não impede o
crescimento do tumor, mas o mantém circunscrito (ñ
penetra nos tecidos normais ao redor e tem plano de
clivagem bem definido), facilmente palpável e removível
cirurgicamente.
Já os tumores malignos são invasivos e infiltrativos, e
destroem o tecido normal ao seu redor. São mal
demarcados e não apresentam um plano de clivagem
bem definido, o que torna difícil ou impossível a sua
remoção cirúrgica.
O desenvolvimento de metástases e a invasividade são
as características mais seguras que distinguem os tumores
malignos dos benignos.
Obs.: sempre existem exceções. Tumores benignos podem não
apresentar capsula, assim como tumores malignos de
crescimento lento podem desenvolver cápsula fibrosa.
3.5. Metástases
As metástases são implantes tumorais separados do
tumor primário.
A invasividade dos tumores possibilita sua penetração
nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais,
criando a oportunidade para disseminação, ou seja, para
transporte e crescimento de massas celulares secundárias
que são descontínuas com o tumor primário (metástases).
Com poucas exceções (gliomas, carcinomas
basocelulares da pele), quase todos os tumores malignos
podem metastatizar.
A metástase caracteriza um tumor como maligno
porque os tumores benignos não metastatizam.
A disseminação metastática reduz fortemente a
possibilidade de cura.
Vias de disseminação
A metástase ocorre através de uma das três vias:
1) Implante direto nas cavidades corporais ou nas
superfícies. Ocorre pela semeadura na superfície do das cavidades
peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea, e espaço articular. Ex.:
câncer de ovário se disseminando para o peritônio e para o fígado.
2) Disseminação linfática. É a via mais comum para a
disseminação inicial dos carcinomas. Utiliza os linfáticos
localizados nas margens tumorais (câncer de mama →
linfonodos axilares) e o comprometimento dos linfonodos segue
as vias naturais de drenagem. O aumento dos linfonodos pode
resultar de crescimento de células tumorais metastáticas ou de
hiperplasia reativa aos antígenos tumorais.
3) Disseminação hematogênica. É típica dos sarcomas, mas
também é vista nos carcinomas. As artérias têm parede mais
espessa e por isso são mais difíceis de penetrar do que as veias.
Com a invasão venosa, as células tumorais seguem o fluxo
venoso de drenagem (toda área de drenagem porta flui p/ o fígado e
todo o sangue da cava flui p/ os pulmões), e por isso o fígado e o
pulmão são os locais mais comuns de metástases
hematogênicas.

4. EPIDEMIOLOGIA
Diversos fatores relacionados tanto ao paciente
quanto ao ambiente influenciam na predisposição ao
câncer.
4.1. Incidência do câncer

Residentes USA → 1 chance em 5 de morrer de câncer.

Homens: câncer de próstata, pulmão, cólon e reto.

Mulheres: câncer de mama, pulmão, cólon e reto.
4.2. Fatores geográficos e ambientais
Os fatores ambientais influenciam significativamente a
ocorrência de formas específicas de câncer em todo o
mundo. Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de
estômago é 7x maior no Japão que nos EUA. Em
comparação, o carcinoma de cólon é menos comum como
causa de morte no Japão. Já as taxas de imigrantes
japoneses nos EUA por câncer de estômago e cólon é
intermediária entre os nativos dos dois países, o que
aponta para influências ambientais e culturais. Outros
exemplos: ↑ risco de determinados cânceres pela
exposição ao amianto, cloreto de vinil e naftilamina-2;
associação de câncer de orofaringe, laringe e pulmões
com o tabagismo.
4.3. Idade
O câncer é mais comum após os 55ans, sendo a
principal causa de morte em mulheres entre 40 e 79 anos
em homem entre 60 e 79 anos. Entretanto, alguns
cânceres são particularmente comuns em crianças com
menos de 15 anos (neuroblastoma, tumor de Wilms,
retinoblatoma...).
Elaborado por Suellen Yamano
4.4. Predisposição genética ao câncer (começo dos slides)
Uma pergunta frequentemente colocada é: Minha
mãe e meu pai morreram de câncer. Então eu vou ter
câncer? As evidências do momento indicam que vários
tipos de câncer são influenciados não só por fatores
ambientais como também por fatores genéticos. A
hereditariedade desempenha um papel no
desenvolvimento do câncer mesmo na presença de
fatores ambientais claramente definidos. Entretanto,
menos de 10% dos pacientes portadores de câncer
apresentam mutações hereditárias que predispõe ao
câncer, e a freqüência é ainda menor (±0,1%) para alguns
tipos de tumor.
A predisposição genética ao câncer pode ser dividida
em três categorias:
1) Síndromes autossômicas dominantes do câncer
hereditário. Caracterizadas por:

Herança de um único gene mutante que aumenta
muito o risco de desenvolvimento de um TU.

Padrão autossômico de herança.

Ponto de mutação que ocorre em um único alelo de
gene supressor de TU.

O segundo alelo é deletado nas células somáticas

Ex: Retinoblastoma na infância.
Polipose adenomatosa familiar (APC)
Síndrome de Li-Fraumeni (mutação no gene p53).
MEN-2 – neoplasia endócrina múltipla (ocorre
mutação do protooncogene RET).

Os tumores envolvem tecidos específicos ou
múltiplos. Ex: MEN-2 – tireóide, paratireóide e adrenal

Há um fenótipo marcador específico (carct sindrômicas).

Há penetrância incompleta e expressividade variável.
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2) Síndrome do Reparo Defeituoso do DNA. 5. BASE MOLECULAR DO CÂNCER

Em geral, herança de padrão autossômico recessivo; Princípios fundamentais:

Defeito dos genes de reparo do DNA;
Lesão genética não-letal:

Instabilidade da molécula de DNA resultante; − Encontra-se no centro da carcinogênese;

Exemplos: xeroderma pigmentoso, ataxia − Pode ser induzida por fatores ambientais;
telangiectásica, Síndrome de Bloom. herdada da linhagem germinativa ou induzida
3) Cânceres Familiais. por mutações espontâneas.

Agregação familiar de formas específicas de câncer;
Um TU é formado pela expansão clonal de uma

Padrão de transmissão pouco definido; única célula precursora que incorreu em lesão genética

Tipos de câncer comuns que ocorrem (ou seja, tumores são monoclonais).
esporadicamente também foram descritos sob formas
Classes principais de genes reguladores mutados:
familiais (carcinomas do cólon, mama, cérebro...); − Protooncogenes promotores do crescimento;

Baixa idade; − Inibidores de crescimento ou supressores de TU

Ocorre em 2 ou + parentes próximos do caso índice; ou anti-oncogenes;

Tumores múltiplos e bilaterais; − Genes reguladores da apoptose;

Não há fenótipo marcador específico. − Genes envolvidos no reparo do DNA.
4) Interação entre fatores genéticos e não-genéticos. Características das mutações:

Qual a influência da hereditariedade na maioria dos − Protooncogenes → um único alelo mutante;
neoplasmas malignos? − Supressores de TU → ambos os alelos mutantes (oncogenes
É difícil estabelecer qual é a base hereditária e recessivos);
adquirida de um tumor porque os fatores ambientais e − Reguladores da apoptose → dominantes ou recessivos;
hereditários apresentam uma interação discreta. − Reparo do DNA → recessivos.
A interação entre os fatores genéticos e não-genéticos
A carcinogênese é um processo que ocorre em
é especialmente complexa quando o desenvolvimento do diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível
tumor depende da ação de diversos genes contribuintes genético. Um tumor maligno apresenta diversas características
fenotípicas (crescimento excessivo, invasividade e capacidade de
(provavelmente determinado por vários genes de baixa
metastatizar) que são adquiridas de maneira gradativa
penetrância).
(progressão do tumor). No nível molecular, a progressão resulta
Mesmo nos TU de base eminentemente genética os
do acúmulo de lesões genéticas que em alguns casos são
riscos podem variar em virtude de fatores não-genéticos. favorecidas por defeitos no reparo do DNA.
Exemplo: o risco de câncer de mama nas mulheres
portadoras de mutações BRCA 1 ou BRCA 2 é quase 3x
maior para as nascidas depois de 1940 em comparação
coma as mulheres nascidas antes deste ano. Além disso, o
genótipo pode influenciar na incidência de TU induzidos
por fatores ambientais.
4.5. Condições predisponentes não-hereditárias
Certas condições clínicas estão associadas à maior
risco de desenvolvimento do câncer (ex. cirrose hepática e
carcinoma hepatocelular; ou colite ulcerativa e câncer do cólon). Como
a replicação celular está envolvida na transformação
neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e
displásicas consistem num solo fértil para a origem de um
TU maligno.

Inflamação crônica e câncer. Os mecanismos que
relacionam inflamação e carcinogênese não estão claros,
mas sabe-se que a inflamação pode resultar na produção
de citocinas, que estimulam o crescimento de células
transformadas. Em alguns casos, a inflamação crônica
pode aumentar o grupo local de células-tronco tissulares,
que se tornam sujeitas aos efeitos dos mutágenos. Além
disso, também pode promover instabilidade genômica
através da produção de espécies reativas ao oxigênio,
predispondo assim a uma transformação maligna.

Condições pré-cancerosas. Embora na maioria de
tais lesões não ocorra transformação maligna, algumas
condições não neoplásicas (ceratite cutânea solar, leucoplaquia
da cavidade oral) apresentam uma associação bem definida
com o câncer. Certos tumores benignos também estão
associados ao desenvolvimento de cânceres. No entanto,
a maioria dos tumores malignos, surge de novo.
 Elaborado por Suellen Yamano

5.1. Alterações para a transformação maligna – mediada pela p53 via produção de p21 - e o reparo; senão for
Alterações fundamentais na fisiologia celular que reparável, há indução da apoptose). O ponto de verificação
G2/M monitoriza o término da replicação do DNA e verifica se é
juntas determinam o fenótipo maligno:
seguro para a células iniciar a mitose e separar as cromátides

Auto-suficiência nos sinais de crescimento. Os
irmãs; envolve mecanismos tanto dependentes da p53 como
tumores apresentam capacidade de proliferação independentes.
celular sem estímulos externos, como conseqüência Obs.: a perda do controle normal do ciclo celular é fundamental
da ativação de oncogenes; para a transformação maligna e que pelo menos um dos quatro

Insensibilidade aos inibidores de crescimento. reguladores-chave do ciclo celular (p16INK4a, ciclina D, CDK4,

Evasão da apoptose (consequente à inativação da p53 RB) está desregulado na maioria dos tumores humanos.
ou outras alterações).

Defeito no reparo do DNA.

Potencial infinito de replicação (associada à
manutenção do comprimento e função do telômero).

Angiogênese mantida.

Capacidade de invadir e metastatizar.
5.2. O ciclo celular normal
Etapas normais da proliferação celular:

Ligação de um fator de crescimento ao receptor específico.

Ativação transitória do receptor com ativação de diversas
proteínas transdutores de sinal.

Transmissão do sinal até o núcleo com transcrição do DNA.

Avanço no ciclo celular.
A progressão ordenada das células através das fases do ciclo
celular é orquestrada pelas ciclinas e pelas quinanes ciclina-
dependentes (CDKs) e seus inibidores. As CDKs são expressas
constitutivamente e comandam o ciclo celular pela fosforilação
de proteínas-alvo; a ativação das CDKs é regulada pela ligação
das ciclinas que são sintetizadas seletivamente e degradadas
durante as fases do ciclo celular.

Ciclina D e fosforilação RB. O complexo ciclina D-CD4K
tem papel fundamental no ciclo celular devido à fosforilação da
proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB). A
fosforilação da RB é um controle p/ “ligar e desligar” o ciclo
celular e modula o ponto de restrição G1/S. No estado
hipofosforilado (desligado), o RB impede a replicação celular ao
se ligar ao fator de transcrição E2F e formar um complexo
inativo. Quando Rb é hiperfosforilado pelo complexo ciclina-
CDK4, o E2F é liberado, permitindo a transcrição do DNA e o
avanço para a fase S do ciclo celular.

Progressão do ciclo celular além do ponto de
restrição G1/S. A progressão através da fase S e o início da
replicação do DNA envolvem a formação do complexo ativo
ciclina E-CDK2. A E2F ativada aumenta a transcrição da ciclina E
e das polimerases necessárias para a replicação do DNA,
estimulando assim a síntese de DNA.

G2/M. O próximo ponto de decisão no ciclo celular é a
transição G2/M, que é iniciada pela transcrição da ciclina A,
mediada pela E2F, que forma o complexo ciclina A-CDK2 o qual
regula os eventos da prófase mitótica. Os complexos ciclina A-
CDK2 e ciclina B-CDK1 regulam eventos críticos na transição
G2/M, como ↓ estabilidade dos microtúbulos e separação dos
centrômeros, e condensação dos cromossomos.

Inibidores do ciclo celular. Inibidores de CDK regulam a
atividade dos complexos ciclina-CDK. As duas classes principais
desses inibidores são: as famílias de cip/Kip (incluem p21, p27 e
p57) e de INK4/ARF (p16INK4a e p14ARF). Estes inibidores
funcionam como genes supressores de tumor. A ativação
transcricional da p21 está sob controle de p53. O papel da p53
no ciclo celular é o acompanhamento, desencadeando os pontos
de verificação que levam a reduzir ou suspender a progressão do
ciclo de células lesadas ou causar apoptose.

Pontos de verificação do ciclo celular. São pontos de
controle internos. Existem dois principais: 1) na transição G1/S e
2) G2/M. O ponto de verificação G1/S avalia a presença de lesão
no DNA (se houver lesão e for reparável, ocorre parada do ciclo

5.3. Auto-suficiência nos sinais do crescimento:
oncogenes
A autonomia do crescimento tumoral ocorre quando
etapas normais da proliferação celular ocorrem na
ausência de sinais de promoção do crescimento.
Os oncogenes promovem o crescimento celular
autônomo em células cancerosas. Seus equivalentes
celulares normais são os protooncogenes, que são
reguladores da proliferação celular e da diferenciação.
Os oncogenes se caracterizam pela capacidade de
promover crescimento celular na ausência de sinais
mitogênicos normais.
Seus produtos são as oncoproteínas, que lembram
produtos normais dos protooncogenes, mas destituídas
de elementos reguladores levando a alterações em uma
das fases do ciclo celular normal. Sua produção nas
células transformadas é constitucional, ou seja, não
depende de fatores de crescimento ou outros estímulos
externos.
Protooncogenes, oncogenes e oncoproteínas
Os oncogenes foram descobertos como “passageiros”
dentro do genoma do retrovírus de transformação aguda.
Estes retrovírus causam indução de tumores em animais e
seus genomas apresentam sequências de transformação
única (oncogenes virais/v-oncs), quase idênticas às
sequências encontradas no DNA celular normal. Por isso,
acredita-se que, durante a evolução, os oncogenes
celulares foram transduzidos (capturados) pelo vírus por
uma recombinação casual com o DNA da célula
hospedeira. Exemplos de oncogenes: v-oncs – V-FEL –
sarcoma felino e v-oncs – V-SIS – sarcoma de símios.
Os protooncogenes podem ser convertidos em
oncogenes por: a) transdução em retrovírus (oncogenes
virais [v-onc]); b) mudanças in situ que afetam a
expressão e/ou função do protooncogene, convertendo-o
num oncogene celular (c-onc).
Os protooncogenes podem ser convertidos em
oncogenes por um dos três mecanismos:
1) Pontos de mutação;
− Ex. Protooncogene RET → carcinoma medular
familial de tireóide.
− Oncogene RAS.
2) Rearranjo cromossômico;
− Oncogenes myc e abl
◦ Linfoma de Burkitt – cromossomas 8 e 14
◦ Leucemia mielóide crônica – cromossomas 9 e 22
3) Amplificação do gene.
− Oncogene N-myc e C-erB2
◦ Neuroblastomas – N-Myc
◦ Cânceres de mama – C-erb2

Fatores de crescimento. Alguns protooncogenes
codificam fatores do crescimento, como o fator de
crescimento derivados das plaquetas (PDGF) – pelo
protooncogene SIS. Além disso, alguns tumores
expressam também receptores para PDGF e são,
portanto, responsivos ao estímulo autócrino.
Produtos de outros oncogenes, como o RAS, causam
expressão excessivo de genes do fator de crescimento.

Receptores do fator de crescimento. Diversos
oncogenes codificam receptores do fator do crescimento.
Elaborado por Suellen Yamano
As versões oncogênicas destes fatores de crescimento
estão associadas com a dimerização constitucional e
ativação sem ligação com o fator de crescimento. Aí os
receptores mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos
para a célula. As mutações em vários tipos de tirosina
quinase dos receptores de fator de crescimento levam à
sua ativação constitutiva sem ligação com seus ligantes.
Exemplos: mutações e rearranjos no gene RET ocorrem nas MEN2A e
MEN2B e no carcinoma papilar da tireóide. A hiperexpressão
geralmente envolve membros da família de receptores ao
fator de crescimento epidérmico (exemplo: c-erb B1 é
hiperexpressado na maioria dos carcinomas de células escamosas do
pulmão; c-erb B1 é superexpesso em cânceres de mama, ovário...)

Proteínas transdutoras de sinal. Oncoproteínas
simulam a função das proteínas citoplasmáticas normais
que realizam transdução de sinal. São heterogêneas. Ex.:
proteínas RAS.
Oncogenes RAS. O ponto de mutação da família de
genes RAS é a anormalidade isolada mais comum dos
oncogenes dominantes nos tumores humanos.
Corresponde a:
− 15% a 20% de todos os tumores humano têm
proteínas RAS mutantes.
− 90% dos adenocarcinomas pancreáticos e
colangiocarcinomas;
− 50% dos cânceres de colon, endométrio e tireóide;
− 30% dos adenocarcinomas de pulmão e leucemias
mielóides.
Modelo de ação dos genes RAS: quando uma célula
normal é estimulada pelo fator de crescimento ou por outras
interações receptor-ligante, o RAS inativo (ligado ao GDP) é
ativado (se liga ao GTP) que recruta RAF e estimula a via da MAP
quinase para transmitir os sinais promotores ao núcleo (ativação
de fatores de transcrição) e assim promover a mitogênese. Nas
células normais, o estágio ativado com transmissão de sinal da
proteína RAS é transitório porque sua atividade GTPase
intrínseca hidrolisa GTP em GDP, inativando o RAS novamente. A
conversão de RAS ativo em inativo é aumentada por uma família
de proteínas ativadoras de GTPAse (GAPs), ou seja, as GAPs
impedem a atividade descontrolada da RAS. As proteínas RAS
mutantes ligam GAPs, mais ainda não possuem atividade de
GTPase, ficando permanentemente ativadas (estímulo contínuo
das células sem qualquer disparo externo) e causando ativação
patológica da via de sinalização mitogênica.
Além de seu papel na transdução dos sinais do fator de
crescimento, o RAS também está envolvido na regulação do ciclo
celular, através da regulação indireta dos níveis de ciclina (regula
a passagem G1/S junto com as CDKs).
 Elaborado por Suellen Yamano

Alterações nas tirosina quinases não-receptoras.
Gene p53. Localizado no cromossomo 17p13.1. A
Ex.: gene c-ABL que na sua forma normal apresenta função do gene normal é impedir a propagação de células
atividade tirosina quinase; enquanto que na leucemia geneticamente lesadas. As principais atividades funcionais
mielóide crônica, a translocação (do cromossomo 9 p/ o 22) do da proteína p53 são a parada do ciclo celular e o início da
gene c-ABL e a fusão com BCR produzem uma proteína apoptose em resposta à lesão do DNA. Quando o DNA é
híbrida com atividade potente e não-regulada da tirosina lesionado, os níveis de p53 aumentam rapidamente. Ao
quinase. Tirosina quinases atuam na via de transdução de mesmo tempo, quinases também são ativadas e
sinal que regula o ciclo celular. Com exceção de c-ABL, fosforilam a p53, que se liga ao DNA e se torna um fator
raramente estão ativadas nos tumores. de transcrição ativo, estimulando a transcrição de

Fatores de transcrição. Os produtos dos oncogenes diversos genes que medeiam a parada do ciclo e a
MYC, MYB, FOS e JUN são proteínas nucleares. Muitas apoptose. A parada do ciclo ocorre no final da fase G1 e é
dessas proteínas se ligam ao DNA em sítios específicos, causada pela transcrição (dependente de p53) do inibidor
afetando genes que codificam os fatores de transcrição p21 de CDK. Se durante a pausa no ciclo celular, a lesão
nuclear, e estão associadas com a transformação maligna. do DNA é reparada (indução transcrição de GADD45), a célula
O oncogene MYC. Seu protooncogene é expresso de pode prosseguir para a fase S (após ativação de MDM2 pela
forma regulada durante a proliferação celular normal. p53); mas, se a lesão não pode ser reparada, a p53 induz
Suas versões oncogênicas estão associadas à apoptose ao aumentar a transcrição do gene pró-
hiperexpressão. A desregulação da expressão do MYC apoptótico BAX (se liga e antagoniza a BCL-2 – inibidora da apoptose).
resultante de translocação do gene ocorre no linfoma de O gene p53 é o alvo isolado mais comum para
Burkitt (tumor de cels B). Está amplificado em alguns casos alterações genéticas no câncer humano. Está mutado em
de câncer de mama, pulmão e outros. N-MYC e L-MYC → 50% de todos os cânceres humanos, 70% dos cânceres de
amplificados no neuroblastoma. cólon, 30% a 50% dos cânceres de mama, 50% dos

Ciclinas e quinases ciclina-dependentes. Ciclinas e cânceres de pulmão. Aqueles que herdam uma cópia
CDKs atuam no controle do ciclo celular, logo a mutante do gene p53 (p.ex. síndrome de Li-Fraumeni)
desregulação destas proteínas pode favorecer a têm maior risco de desenvolver um tumor maligno por
proliferação celular. Ex.: hiperexpressão de ciclina D e inativação do segundo alelo normal nas células somáticas.
CDK4 são comuns em diversos tumores, com perda do Os pacientes com a síndrome desenvolvem muitos tipos
ponto de verificação na transição G1/S. diferentes de tumores (sarcoma, Ca de mama, TU cerebral...). No
caso de perda homozigota de p53, o dano ao DNA
5.4. Insensibilidade aos sinais inibidores do permanece não reparado e as células que portam genes
crescimento: genes supressores do tumor mutantes continuam a se dividir e eventualmente dão
A falta de inibição de crescimento é uma das origem ao câncer.
alterações fundamentais no processo de carcinogênese. Similarmente ao gene RB, o p53 também pode ser
As proteínas que freiam a proliferação celular são os inativado por produtos de vírus de DNA oncogênicos.
produtos dos genes supressores de tumor, os quais foram
descobertos no estudo de retinoblastoma.
O gene RB é o protótipo de gene supressor de tumor.
Ele é relevante para a patogenia do tumor infantil
retinoblastoma. Cerca de 40% dos retinoblastomas são
familiares e 60% são esporádicos. Para explicar a
ocorrência de ambos, foi proposta a hipótese da
oncogênese em “duas etapas”, a qual sugere que:
a) Nos casos hereditários, uma cópia defeituosa do gene RB
(“primeira etapa - uma alteração genética”) é herdada de
um dos pais afetados e consequentemente está em todas
as células somáticas do corpo; enquanto que a segunda
mutação (“segunda etapa”) ocorre em uma das muitas
células da retina (que já são portadoras da 1ª mutação).
b) Em casos esporádicos, no entanto, ambos os alelos RB
normais são perdidos por mutações que ocorrem
somaticamente dentro de um único retinoblastoma, cuja
progênie então forma o tumor.
OBS.: ambos os alelos do lócus Rb devem ser inativados (duas
etapas) para o desenvolvimento do retinoblastoma, ou seja,
deve haver uma perda da heterozigosidade (LOH) para que o
câncer se desenvolva.
Genes supressores do tumor

Gene RB. Localizado no cromossoma 13q14. O
produto do gene RB regula o avanço das células de G1
para a fase S no ciclo celular. Logo, quando ocorrem
mutações RB, as células continuam a ciclar na ausência de
um estímulo para crescimento.


Via da APC/β β-Catenina. APC e β-catenina são
componentes da via WNT de sinalização, que tem papel
importante no controle do destino celular, na adesão e na
polaridade celular durante o desenvolvimento
embrionário. A sinalização WNT é necessária para a auto-
renovação das células-tronco hematopoéticas. Essa
sinalização estimula diversas vias, e a central envolve a β-
catenina e a APC. Nas células em repouso (ñ expostas a
WNT), a APC se liga e degrada a β-catenina, impedindo
seu acúmulo no citoplasma. Quando as células são
estimuladas por WNT, o complexo de destruição (APC+β-
catenina) é desativado e aumentam os níveis
citoplasmáticos de β-catenina (já que ela ñ está sendo
degradada), que por sua vez sofre translocação para o
núcleo e promove a proliferação celular. Assim, quando
ocorre a mutação ou a ausência de APC, a célula se
comporta como se estivesse sob sinalização contínua do
WNT e há um excesso de β-catenina livre. A β-catenina se
transloca para o núcleo, forma um complexo com TCF e
coativa os genes que promovem o ciclo celular (ela eleva a
transcrição de c-MYC, ciclina D1 e outros genes e assim hiper-regula a
proliferação celular).
Indivíduos com alelos mutante do gene APC
desenvolvem milhares de pólipos adenomatosos no cólon
(polipose adenomatosa do cólon - tumores hereditários),
dos quais um ou mais sofrem transformação maligna e
dão origem ao câncer de cólon. As mutações do gene APC
com perda homozigótica são encontradas em 70 a 80%
dos carcinomas de cólon esporádicos. Obs.: tumores
podem apresentar APC normal e β-catenina alterada.
Outros genes que funcionam como supressores de tumor

Locus INK4a/ARF. Foram encontradas mutações
nesse lócus em cerca de 20% dos melanomas familiais. Em
tumores esporádicos as mutações p16INK4a estão
presentes em até 50% dos adenocarcinomas pancreáticos
e carcinomas de células escamosas do esôfago. Os alelos
modificados perderam a capacidade de bloquear a
atividade da ciclina D-CDK4 e de impedir a fosforilação RB
durante o ciclo celular (permitindo assim a transcrição do DNA e o
avanço para a fase S do ciclo celular).

Via do TGF-β β. Esta via hiper-regula os genes
inibidores do crescimento, incluindo inibidores de CDK, ao
se ligar aos recepeptores em pacientes de TGF-β. O gene
que codifica o receptor da TGF-β tipo II está inativados em
70% ou + dos tumores de cólon com instabilidade em
microssatélite, e nos tumores gástricos que se
desenvolvem em pacientes portadores de HNPCC. Os
Elaborado por Suellen Yamano
receptores mutantes de TGF-β previnem os efeitos de
restrição do crescimento do TGF-β. Além disso, os
mediadores da cascata de sinalização do TGF-β (SMAD2 e
SMAD4) também estão associados a tumores colorretais e
pancreáticos, quando mutados ou inativados.

Gene NF-1. Neurofibromina, o produto protéico do
gene NF-1, regula a transdução de sinal através da
proteína RAS (lembre que o RAS transmite sinais promotores de
crescimento e vai e vem entre os estados de ligação do GDP –inativo– e
ligação do GTP-ativo). A perda homozigota de NF-1 prejudica
a conversão do RAS ativo em inativo e as células são
continuamente estimuladas a se dividir. Os indivíduos que
herdam um alelo mutante do gene NF-1 desenvolvem
diversos neurofibromas benignos; quando o segundo
gene é perdido ou mutado, alguns desses tumores
progridem para a malignidade.

Gene NF-2. O produto desse gene é a merlina que se
liga a proteínas de membrana envolvidas nas interações
da matriz extracelular. Células que não apresentam
merlina não são capazes de estabelecer junções
intercelulares estáveis e não são sensíveis aos sinais de
parada do crescimento normal gerado pelo contato-
célula. Exemplos: Mutações da linha germinativa no gene NF-2
predispõem ao desenvolvimento de neurofibromatose do tipo 2;
pacientes portadores da deficiência de NF-2 desenvolvem
schwanomas benignos bilaterais do nervo acústico.

Gene de Von Hippel Lindau (VHL). Mutações da
linhagem germinativa desse gene estão associadas com
tumores renais hereditários, feocromocitomas,
hemangiomas do SNC e outros. Também foram
observadas mutações nos tumores renais esporádicos. A
falta de atividade de VHL impede a ubiquitinação e a
degradação de HIF-1 e está associada com níveis ↑ de
fatores angiogênicos de crescimento.

PTEN. Deletado em vários tumores humanos, mas
com + freqüência nos carcinomas do endométrio e
glioblastomas. A atividade PTEN causa parada no ciclo
celular e apoptose, além de inibição da mobilidade
celular. Portanto, com a perda de PTEN as células são
liberadas para o ciclo celular.

WT-1. Localizado no cromossoma 11p13. Está associado
com o tumor de Wilms (câncer de rim pediátrico). A proteína
WT-1 é um ativador transcricional dos genes envolvidos na
diferenciação renal e gonadal.

Caderinas. Família de glicoproteínas que age como uma
cola entre as células epiteliais. A sua perda pode favorecer o
fenótipo maligno ao permitir fácil desagregação das células que
podem então invadir localmente ou metastatizar. Alterações
nessas proteínas estão presentes em vários tumores (esôfago,
cólon, mama...).

KLF-6. Codifica um fator de transcrição que apresenta
diversos genes-alvo, inclusive os receptores de TGF-β e a TGF-β.
A KLF-6 está modificada em 70% dos tumores primários de
próstata. Foi proposto que a KLF-6 inibe a proliferação celular
aumentando a transcrição do inibidor do ciclo celular p21
Cip/Kip, independente de p53. A mutação do gene elimina a
atividade bloqueadora do ciclo celular da p21.

Remendado (PTCH). É um gene supressor de tumor que
codifica uma proteína de membrana celular (PATCHED) que
funciona como receptor para a família de proteína Ouriço. As
mutações nesse gene são responsáveis pela síndrome de Gorlin
(sínd. do carcinoma basocelular nervóide – é hereditária).
Mutação presente em 20 a 50% dos casos esporádicos de
carcinoma basocelular.

5.5. Evasão da apoptose
A sobrevida celular é condiciona por genes que
promovem e inibem a apoptose. Consequentemente, o
acúmulo de células neoplásicas pode ocorrer não só pela
ativação dos oncogenes ou pela inativação dos genes
supressores de tumor, mas também pela mutação dos
genes que regulam a apoptose.
Foi identificada uma grande família de genes que
regula a apoptose tanto nas células normais quanto nas
tumorais. O protótipo de gene desse grupo é o BCL2.
A descoberta do BCL2 iniciou com a observação de
que aproximadamente 85% dos linfomas de células B do
tipo folicular apresentam uma translocação característica
t(14; 18)(q32; q21), em que o gene BCL2 de 18q21 é
translocado para o lócus da imunoglobulina de cadeia
pesada em 14q32.
A BCL2 protege a célula da apoptose pela via
mitocondrial (produtos da proteína BCL2 e genes relacionados
controlam a apoptose pela regulação da saída do citocromo c da
mitocôndria; o citocromo c ativa a enzima proteolítica caspase 9). A
remoção de BCL2 de seus controles normais leva ao
aumento da transcrição e a superexpressão da proteína
BCL2, resultando em prolongamento da sobrevida da
célula. Assim, existe acúmulo de linfócitos B (onde
tipicamente ocorre a mutação), resultando em
linfoadenopatia e infiltração da medula óssea. Como os
linfomas que apresentam superexpressão de BCL2 surgem
em grande parte a partir da redução na mortalidade
celular em vez de numa proliferação explosiva, costumas
ser indolentes e de crescimento lento.
Os genes p53 e MYC também estão relacionados com
a apoptose. Os mecanismos moleculares da apoptose
induzida por esses genes se cruzam com a via de BCL2. A
p53 aumenta a transcrição de genes pró-apoptóticos,
Elaborado por Suellen Yamano
como o BAX. A falta de atividade da p53 (causada por
mutações em p53 ou por alterações em INK4a e MDM2),
diminui a transcrição do gene BAX, reduz atividade
apoptótica e reduz a resposta à quimioterapia. BID, outro
membro pró-apoptótico da família BCL2, também é
regulado pela p53 e poderia aumentar a morte celular em
resposta à quimioterapia. MYC e BCL2 podem colaborar
para a tumorigênese: MYC desencadeia a proliferação e
BCL2 impede a morte celular, mesmo se os fatores de
crescimento se tornarem limitantes. Este é o exemplo de
que dois ou mais genes cooperam para gerar o câncer.
5.6. Defeitos do reparo no DNA e instabilidade
genômica nas células tumorais
Os genes de reparo do DNA não contribuem
diretamente para o crescimento e proliferação celulares;
mas, atuam indiretamente ao corrigir erros no DNA que
ocorrem espontaneamente durante a divisão celular ou
após exposição à radiação solar ou substâncias químicas
mutagênicas. As pessoas nascidas com mutações
hereditárias das proteínas de reparo do DNA estão em
muito maior risco de desenvolver câncer. Estas condições
são conhecidas como síndrome de instabilidade
genômica. Os defeitos de reparo também ocorrem em
tumores esporádicos. Os genes de reparo do DNA não são
oncogênicos, mas suas anormalidades permitem
mutações noutros genes durante a divisão celular normal.
Tipicamente, ocorre instabilidade genômica quando as
duas cópias desse gene se perdem.
Os defeitos podem ocorrer em um dos três tipos de
sistemas de reparo do DNA:
1) Correção do pareamento errôneo;
2) Excisão de nucleotídeos;
3) Reparo por recombinação.
 Elaborado por Suellen Yamano

Síndrome do câncer sem polipose hereditário. Os RAD-51 reparam a ruptura do DNA por meio de um
pacientes nascem com uma cópia defeituosa de um dos mecanismo de recombinação sem erro.
vários genes de reparação do DNA envolvido na reparação
de recombinação (ex.MSH2 e MLH1) e atinge a “segunda
etapa” nas células epiteliais colônicas. Eles desenvolvem
carcinoma do ceco ou cólon proximal sem um estágio pré-
neoplásico de pólipo adenomatoso. A perda da função
normal de “verificador” das enzimas de reparação leva ao
acúmulo gradual de erros em múltiplos genes, incluindo
protooncogenes e genes supressores de tumor. As células
com tais defeitos no reparo do DNA são ditas como
apresentando fenótipo de erro de replicação. Isso pode
ser visto pelo exame das sequências de microssatélites
(repetições ao acaso de 1 a 6 nucleotídeos espalhados pelo genoma)no
DNA da célula tumoral, já que com erros na correção do
pareamento errôneo existem expansões e contrações
destas repetições nessas células tumorais. Tal
instabilidade microssatélite (variações de microssatélites) é
uma marca do reparo defeituoso do pareamento errôneo.

Xeroderma pigmentosum. Os pacientes com essa
doença desenvolvem tumores de pele quando expostos
aos raios UV na luz solar, pois apresentam genes de
reparo pela excisão de nucleotídeos mutados, os quais são
necessários para corrigir a formação de dímeros
pirimidina induzidos pelo UV.

Doenças hereditárias com defeitos no reparo do
DNA por recombinação homóloga. Um grupo de
distúrbios recessivos se caracteriza por hipersensibilidade
a outros agentes que lesionam o DNA (como radiação
ionizante ou agentes que se ligam ao DNA). Exemplo: Na ataxia-
telangectasia, a mutação no gene ATM resulta em uma
proteína quinase que percebe a ruptura das duplas
hélices do DNA, um tipo de lesão causada pela radiação 5.7. Potencial de replicação ilimitado: telomerase
ionizante e por radicais livres de O2. Normalmente, o ATM A cada divisão celular há o encurtamento dos
fosforila p53, que leva à parada do ciclo celular em G1 ou telômeros (que ficam nas extremidades dos cromossomas). Depois
à apoptose; com a atividade do ATM defeituoso, as que os telômeros estão encurtados além de um certo
células com o DNA lesado continuam a se proliferar e são ponto, a perda da função do telômero leva à ativação dos
suscetíveis à transformação. Existe um grande interesse pontos de verificação do ciclo celular dependente da p53,
no gene ATM porque se calcula que aproximadamente 1% causando uma parada proliferativa ou apoptose, ou seja,
da população é heterozigota para este gene, e, portanto, há encurtamento do telômero até que a célula não possa
é transmissora. mais replicar o seu DNA e ocorra a parada em um estado

Genes BRCA-1 e BRCA-2. Esses genes estão não-proliferativo terminal (chamado de senescência
associados com a ocorrência de tumores de mama e replicativa) ou a apoptose. Nas células germinativas, o
diversos outros tumores. Aproximadamente 10 a 20% dos encurtamento do telômero é impedido pela ação da
cânceres de mama são familiais; as mutações em BRCA-1 enzima telomerase, o que explica a capacidade destas
e BRCA-2 correspondem a 80% dos casos. Indivíduos que células de se automultiplicarem extensamente. Esta
herdam mutações em BRCA-1 além de terem risco enzima está ausente na maioria das células somáticas, daí
aumentado de desenvolver câncer de mama, também sofrerem perda progressiva dos telômeros. As células
estão sob risco aumentado de desenvolver câncer tumorais impedem o encurtamento do telômero ao
ovariano; os que têm mutações na linha germinal de reativarem a telomerase. Mais de 90% dos tumores
BRCA-2 têm risco aumentado de câncer ovariano câncer humanos apresentam atividade de telomerase.
de mama masculino, melanoma e carcinoma pancreático.
Mutações em qualquer um dos genes estão associadas,
durante toda a vida, a um risco de 60 a 85% de câncer de
mama e risco de 15 a 40% de câncer de ovário. Ambos os
genes participam do processo de reparo de rupturas na
dupla hélice do DNA por recombinação homóloga. ATM e
CHEK2 (proteína quinase ativada pela lesão do DNA)
fosforilam BRCA-1 e RAD-51, que localizam ao mesmo
tempo os pontos de lesão do DNA. BRCA-1, BRCA-2 e
 Elaborado por Suellen Yamano

capazes de formar tumores secundários em locais

distantes.

5.8. Desenvolvimento da angiogênese mantida

O tumor estimula o crescimento dos vãos sanguíneos
do hospedeiro, processo chamado de angiogênese,
essencial para fornecer nutrientes ao tumor. Mesmo com
anormalidades genéticas que desregulam seu crescimento
e a sobrevida celulares, os tumores não podem aumentar
além de 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura, a menos que
sejam vascularizados. Além desse tamanho, o tumor não
vascularizado deixa de aumentar devido à morte celular
induzida por hipóxia. Além de fornecer nutrientes e O2
para as células tumorais, a neovascularização também
estimula o crescimento dessas células através da
produção e secreção endotelial de proteínas como o
fator de crescimento semelhante à insulina e PDGF. A
angiogênese também é importante para formação de
metástases.
Os tumores induzem angiogênese ao elaborarem
proteínas de crescimento endotelial como fator de
crescimento do endotélio vascular (VEGF) e fator de
crescimento básico para fibroblastos (bFGF). Entretanto,
os vasos tumorais diferem dos vasos normais por serem
tortuosos, de formas irregulares e altamente permeáveis.
No início, a maioria dos tumores não leva à angiogênese,
mas depois de algum tempo, algumas células mudam
para um fenótipo angiogênico (mudança angiogênica).
Isso pode estar associado a uma produção aumentada dos
fatores angiogênicos (VEGF, HIF-1) ou perda dos
inibidores da angiogênese (trombospodina-1).
5.9. Invasão e metástase
A invasão e a metástase são características biológicas
dos tumores malignos e envolvem várias etapas (figura 7-
42). Cada etapa está sujeita a diversas influências;
portanto, em qualquer ponto na sequência, a célula
separada pode não sobreviver. Estudos mostram que as
células dentro de um tumor primário são heterogêneas
quanto à capacidade metastática. Apenas certos
subclones podem completar toda a sequência e ser

A cascata metastática pode ser dividida em duas fases:
1) invasão da matriz extracelular e 2) disseminação
vascular e implante de células tumorais.
Invasão da matriz extracelular
Pode ser resolvida em quatro etapas:
A. Descolamento (afrouxamento) das células tumorais
umas das outras. As células tumorais permanecem agregadas
entre si por meio de diversas moléculas de adesão, incluindo
uma família de glicoproteínas chamadas de caderinas. Em
diversos tumores epiteliais (carcinomas), existe uma diminuição
da regulação da expressão das E-caderinas (caderinas epiteliais),
presumivelmente reduzindo a coesão das células tumorais.
B. Ligação com os componentes da matriz. Células
tumorais ligam-se à laminina e fibronectina por meio dos
receptores da superfície celular (apresentam mais receptores que as
células normais e espalhados por toda a sua superfície).
C. Degradação da MEC. Depois da fixação, as células
tumorais secretam enzimas proteolíticas que degradam os
componentes da matriz e criam caminhos para migração; ou
induzem as células hospedeiras a secretar proteases. As classes
de enzimas mais importantes são: serina, cisteínas e
metaloproteinases (MMPs), principalmente MMP9 e MMP2 que
degradam colágeno tipo IV.
D. Migração das células tumorais. Os produtos de clivagem
da MEC, derivados do colágeno e proteoglicanos, também
apresentam atividades promotoras do crescimento,
angiogênicas e quimiotáticas (promove migração das células
tumorais para a MEC afrouxada). Então, os fatores implicados na
migração são produtos de clivagem da MEC e fatores de
motilidade autócrinos.
Elaborado por Suellen Yamano
Disseminação vascular e abrigo das células tumorais
Dentro da circulação, as células tumorais se agregam
em grupos (formando êmbolos) por meio de adesões
entre as próprias células tumorais e com células
sanguíneas, principalmente plaquetas. A formação desses
agregados pode reforçar a sobrevida celular (pois assim
ganham alguma proteção contra as células antitumorais do hospedeiro)
e implantabilidade. A parada e o extravasamento dos
êmbolos tumorais em locais à distância envolve adesão ao
endotélio, seguido de saída através da membrana basal.
No novo local, as células tumorais precisam proliferar,
desenvolver aporte vascular e escapar das defesas do
hospedeiro. O local onde os êmbolos tumorais se alojam e
produzem tumores secundários é influenciado por:

Drenagem vascular e linfática a partir do local do
tumor primário.

Interação das células tumorais com receptores
órgão-específicos. Por exemplo, certas células tumorais
possuem altos níveis de CD44 (molécula de adesão), que
se liga a vênulas endoteliais ao alto nos linfonodos, desse
modo facilitando metástases nodais.

O microambiente do órgão ou local. Por exemplo,
um tecido rico em inibidores de protease poderia ser
resistente à penetração por células tumorais.
5.10. Microambiente do estroma e carcinogênese
Evidências mostram que as células do estroma dentro
da MEC são capazes de transmitir sinais oncogênicos para
as células tumorais. Isso foi mostrado em modelos
experimentais de tumores de próstata e mama. No câncer
de próstata, as células musculares lisas que ficam em
geral adjacentes ao epitélio prostático benigno se
transformam em “fibroblastos associados ao carcinoma”,
talvez sob influência indutiva das células do tumor. Essas
células do estroma adquirem várias propriedades como
aumento da produção do colágeno e síntese de
hialuronato, além de poder dirigir alterações genéticas
que promovem a carcinogênese.
5.11. Desregulação dos genes associados ao
câncer
A ativação mutacional dos oncogenes ou da perda
mutacional da função dos genes supressores de tumor,
podem ser causadas por lesões genéticas sutis, como por
mutações de ponto, ou podem ser causadas por lesões
maiores como alterações cromossômicas e epigenéticas
(ex. metilação do DNA).
Alterações cromossomais
Embora as alterações no número dos cromossomos
(aneuploidia) e na estrutura serem geralmente
consideradas como fenômenos tardios na progressão do
câncer, sugeriu-se que a aneuploidia e a instabilidade
cromossomal podem ser eventos iniciadores no
crescimento tumoral.
Dois tipos de alterações cromossomais são capazes de
ativar os protooncogenes: translocações e inversões. As
translocações são mais comuns e podem ativar os genes
de duas maneiras:
1) Remoção de protooncogenes dos seus elementos
reguladores normais. Translocações específicas resultam
na remoção de protooncogenes dos seus elementos
reguladores normais, tornando-os propensos à
 Elaborado por Suellen Yamano

hiperexpressão. Exemplo: translocação t(8:14) (q24:q32) etapa crucial na progressão de uma célula normal num
no linfoma de Burkitt, na qual o gene MYC normalmente tumor maligno. Um exemplo do aumento da aquisição de
regulado se move para o lócus do gene de cadeia pesada um fenótipo maligno é documentado pelo estudo do
de imunoglobulina, resultando em hiperexpressão de carcinoma de cólon. Estas lesões evoluem através de uma
MYC. série de estágios morfologicamente identificáveis:
2) Formação de novos genes híbridos. A translocação hiperplasia epitelial de cólon, displasia epitelial seguida
possibilita que sequências não relacionadas de dois pela formação de adenomas que aumentam
cromossomos diferentes se recombinem e formem novos progressivamente e sofrem transformação maligna.
genes híbridos que codificam proteínas quiméricas Resumindo: múltiplas alterações são necessárias para o
promotoras de crescimento. Ou seja, os oncogenes são desenvolvimento do câncer.
formados pela fusão de dois genes separados. Ocorrem
em diversos tumores hematopoiéticos, como por
exemplo, a translocação recíproca t(9:22) do cromossomo
Philadelphia, que une a porção truncada do
protooncogene c-ABL com o gene BCR para formar uma
proteína com atividade quinase (proteína BCR-ABL, que inibe
apoptose, ↓ necessidade de fatores de crescimento ↓ adesão celular,
pode causar instabilidade genômica e outras coisas que contribuem
para a progressão da doença).

Amplificação genética
(SMAD2 e SMAD4)
A ativação de protooncogenes associada com a
hiperexpressão de seus produtos pode resultar da
reduplicação e da amplificação de suas sequências de
DNA. Tal amplificação pode produzir centenas de cópias
do protooncogene na célula tumoral. Exemplos: N-MYC
está aplificado em 25 a 30% de neuroblastomas; CICLINA
D1 (carcinoma de mama, cabeça, pescoço).
Genes Gatekeeper (guardião) e Caretaker (protetor).
Alterações epigenéticas Os oncogenes e genes supressores de tumor controlam
A metilação das sequências promotoras sem diretamente o crescimento tumoral, respectivamente,
alteração na sequência de bases do DNA pode causar como aceleradores e freios para a proliferação celular.
inativação de genes supressores de tumor. Exemplos: São conhecidos como gatekeeper, que regulam a entrada
p14ARF nos tumores de cólon e estômago; p16INK4a, em das células nas vias tumorigênicas. Ex.: APC, NF-1, RB.
diversos tipos de câncer; BRCA 1 em câncer de mama. Os genes que regulam a estabilidade genômica (genes
de reparação do DNA) são chamados de genes caretaker.
Perfis moleculares das células do câncer Ex.: hMSH2, BRCA-1, BRCA-2. A inativação destes genes
Determinar os níveis de mRNA por análise de não promove diretamente a iniciação do tumor. Em vez
microarranjo do DNA agora permite a obtenção da disso, a perda dos genes caretaker resulta no aumento da
expressão da assinatura do gene ou perfis moleculares. A mutação de todos os genes incluindo os caretaker. Assim,
aplicação desta técnica ao estudo do câncer de mama e em indivíduos com mutações na linhagem germinativa de
leucemias linfobláticas agudas identificou subtipos com genes caretaker, mutações subseqüentes nas células
perfis moleculares capazes de predizer a evolução da somáticas, além da inativação do alelo normal do gene
doença. caretaker, são necessárias para iniciação do câncer. Em
6. BASE MOLECULAR DA CARCINOGÊNESE EM comparação, quando a herança é de uma cópia
defeituosa de um gene gatekeeper, só há necessidade de
MÚLTIPLAS ETAPAS
mais um evento somático para a iniciação do câncer.
O estudo dos oncogenes e dos genes supressores de
tumor estabeleceu uma sólida base molecular para o
conceito de carcinogênese em múltiplas etapas:

Experiências revelaram que não existe nenhum
oncogene isolado capaz de transformar completamente
células in vitro, mas que isso pode acontecer por meio de
combinações de oncogenes. Tal cooperação é necessária
porque cada oncogene induz parte do fenótipo necessário
para uma transformação completa. Exemplo: oncogene RAS
(↑secreção de fatores de crescimento e possibilita o crescimento celular
sem ancorar num substrato normal) + oncogene MYC (torna as células
mais sensíveis aos fatores de crescimento) = transformação de
fibroblastos de camundongos em cultura.

A maioria dos tumores humanos analisados revelam
diversas alterações genéticas envolvendo a ativação de
vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes
supressores de tumor. Cada alteração representa uma

6.1. Progressão do tumor e heterogeneidade
Com o passar do tempo os tumores podem se tornar
mais agressivos e adquirir maior potencial maligno. Em
algumas circunstâncias, existe uma evolução ordeira, de
lesões pré-neoplásicas para tumores benignos, e
finalmente tumores invasivos. Este fenômeno é chamado
de progressão do tumor. Estudos revelam que a evolução
da malignidade (crescimento acelerado, invasividade,
angiogênese e capacidade de formar metástases à
distância) é frequentemente adquirida de maneira
progressiva. Este fenômeno biológico está relacionado
com o aparecimento seqüencial de subpopulações de
células que diferem com respeito aos diversos atributos
fenotípicos tais como invasividade, taxa de crescimento,
capacidade metastática, cariótipo, resposta humoral e
suscetibilidade às drogas antineoplásicas. Assim, apesar
dos tumores serem inicialmente monoclonais em sua
origem, quando se tornam clinicamente evidentes suas
células são extremamente heterogêneas. no nível
molecular, a progressão e heterogeneidade do tumor
dependem de mutações múltiplas acumuladas de modo
independente nas células, gerando assim subclones com
características diferentes. Contudo, a progressão do
tumor também depende do microambiente do tumor e é
influenciada por mudanças estromais e na angiogênese.
7. AGENTES CARCINOGÊNICOS E SUAS INTERAÇÕES
CELULARES
Entre os agentes que causam lesão e induzem a
transformação neoplásica das células, encontramos:
1) Carcinógenos químicos;
2) Energia radioativa;
3) Vírus oncogênicos e alguns outros micróbios.
7.1. Carcinogênese química
Início: século XVIII → Sir Percival Pott relacionou
aumento da incidência de câncer da bolsa escrotal em
limpadores de chaminés com exposição crônica à fuligem.
Etapas envolvidas na carcinogênese química
A carcinogênese produzida por substâncias químicas é
um processo em múltiplas etapas que pode ser dividido
em duas fases:
1) Iniciação. Resulta da exposição de células a uma dose
suficiente de um agente carcinogênico (iniciador) e causa lesão
irreversível (mutações) no DNA. As células iniciadas não são
células transformadas; elas não têm autonomia de crescimento
ou características fenotípicas exclusivas. No entanto, elas dão
origem a tumores quando apropriadamente estimuladas por
agentes promotores.
2) Promoção designa o processo de indução de tumor em
células previamente iniciadas por substâncias químicas
chamadas de promotores. Eles não são tumorigênicos por si só e
têm efeitos de duração curta. As alterações celulares que
resultam da aplicação de promotores são reversíveis e afetam
diretamente o DNA.
Iniciação da carcinogênese química
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese
pertencem a uma das seguintes categorias:
a) Compostos de ação direta que não precisam de
transformação química para sua carcinogênese.
b) Compostos de ação indireta ou pró-carcinógenos, que
precisam de conversão metabólica in vivo para produzir
carcinógenos finais capazes de transformar células.
Elaborado por Suellen Yamano

Ativação metabólica dos carcinógenos. Com
exceção de alguns poucos alquilantes e acilantes de ação
direta, a maioria dos carcinógenos químicos requer uma
ativação metabólica para conversão na forma final dos
carcinógenos. A ativação dos pró-carcinógenos na maioria
dos casos depende da metabolização pela monooxigenase
dependente do citocromo P-450 e por isso, a
suscetibilidade à carcinogênese é parcialmente regulada
pelos polimorfismos nos genes que codificam estas
enzimas. Outras vias metabólicas podem levar à
inativação (detoxificação) dos pró-carcinógenos ou seus
derivados.

Alvos moleculares dos carcinógenos químicos.
Todos os carcinógenos de ação direta e pró-carcinógenos
são compostos eletrofílicos altamente reativos que
podem reagir com locais nucleóflios da célula (ricos em
elétrons) na célula. O DNA é o alvo primário e mais
importante dos carcinógenos químicos. No entanto, a
interação do carcinógeno com o DNA não é
completamente ao acaso, e cada classe de carcinógeno
tende a produzir um padrão limitado de lesão do DNA.
Assim, o oncogene RAS está frequentemente mutado nos
tumores quimicamente induzidos em roedores. Uma vez
que sequências específicas servem de alvo para diferentes
substâncias, uma análise das mutações encontradas em
tumores humanos pode permitir sua ligação à
carcinógenos específicos. Alterações induzidas pelos
carcinógenos no DNA, no entanto, não levam
necessariamente à iniciação de carcinogênese porque o
dano pode ser reparado. Entretanto, se a capacidade de
reparação do DNA estiver prejudicada (ex. xeroderma
pigmentosum), o risco de câncer aumenta
significativamente. Uma vez que os carcinógenos
químicos são mutagênicos, um teste simples in vitro para
mutagenicidade é o teste de Ames, que usa a capacidade
de os carcinógenos potenciais induzirem mutações em
bactérias Salmonella typhimurium.

Célula iniciada. As alterações não corrigidas no DNA
são as primeiras etapas essenciais no processo de
iniciação. Para que a alteração seja herdada, é necessário
haver a replicação do modelo de DNA. Assim, para
ocorrer a iniciação, as células alteradas devem ser
submetidas a pelo menos um ciclo de proliferação para
que as alteração do DNA se torne fixa ou permanente. Por
isso, muitas substâncias são ativadas metabolicamente no
fígado, mas não induzem tumores a não ser que os
hepatócitos proliferem dentro de 3 a 4 dias da formação
de aductos ao DNA. Células quiescentes podem nunca ser
afetadas por carcinógenos químicos, a não ser que um
estímulo mitótico também seja aplicado.
Promoção da carcinogênese química
A iniciação por si só não é suficiente para a formação
do tumor. A carcinogenicidade de alguns agentes é
aumentada pela administração subseqüente de
promotores (como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e
drogas) que por si só não são tumorigênicos. A aplicação
de promotores leva à proliferação e à expansão clonal de
células iniciadas (modificadas). Tais células
(especialmente depois da ativação RAS) reduziram a
necessidade de fatores de crescimento e também podem
ser menos responsivas aos sinais inibidores do

crescimento. Forçadas a proliferar, o clone de células
iniciadas sofre mutações adicionais, que desenvolvem
eventualmente num tumor maligno. Assim, o processo de
promoção do tumor inclui diversas etapas: proliferação de
células pré-neoplásicas, conversão maligna e grandes erros de transcrição e, em alguns casos ao
eventualmente progressão do tumor, que depende da
mudança nas células tumorais e no estroma do tumor.
A indução da proliferação celular é uma condição
obrigatória da promoção do tumor.
Agentes químicos carcinogênicos

Agentes alquilantes com ação direta. São
independentes de ativação, e em geral são carcinógenos
fracos. Ex: ciclofosfamida, clorambucil, bussulfan e melfalan.
Estes agentes são empregados como drogas
antineoplásicas e como imunossupressores potentes. Eles
parecem exercer seus efeitos terapêuticos com a
interação e lesão do DNA, mas não são exatamente essas
ações que os tornam carcinogênicos.

Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Precisam
de ativação metabólica e podem induzir tumores em
vários tecidos. Estão presentes na fumaça do cigarro e
podem ser importantes na patogenia do câncer de
pulmão.

Aminas aromáticas e corantes nitrogenados. Sua
ação carcinogênica é exercida principalmente no fígado,
onde a o “agente carcinogênico final” se forma pela ação
dos sistemas do citocromo P-450 oxigenase. Uma exceção
é a β-naftilamina, um corante anilina usado nas indústrias
de borracha, que no passado foi responsável por câncer
de bexiga nos trabalhadores com exposição intensa nas
indústrias de corantes e borracha.

Agentes carcinogênicos de ocorrência natural. Ex.:
aflatoxina b1, produzida por fungo (que cresce em milho mal
armazenado, arroz, amendoim), é um potente agente
carcinogênico hepático.

Nitrosaminas e amidos. Podem ser sintetizados no
trato gastrointestinal a partir da reação de aminas
nitroestáveis e nitratos, usados como conservantes, que
são transformados em nitritos pelas bactérias. Podem
contribuir para a indução do carcinoma gástrico.

Agentes diversos. Amianto, cloreto de vinil e metais
como o níquel são cancerígenos. Eles predispõem
indivíduos expostos a desenvolver câncer.
7.2. Carcinogênese pela radiação
A energia radioativa, sob forma de UV ou radiação
eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes
de transformar praticamente todos os tipos celulares in
vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos
modelos experimentais.
Raios ultravioleta
Os raios UV derivados do sol podem causar câncer de
pele, sendo que o grau de risco depende do tipo de raio
UV, da intensidade da exposição e da quantidade de
melanina na pele que absorve a luz (ou seja, o risco é maior
para pessoas de pele clara).
Efeitos dos raios UV sobre as células: inibição da
divisão celular, inativação de enzimas, indução de
mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A
carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a sua formação
de dímeros de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no
Elaborado por Suellen Yamano
DNA é corrigido pela via de excisão de nucleotídeos. A
credita-se que com a exposição solar excessiva a
capacidade desta via de reparo é sobrecarregada; logo,
parte da lesão do DNA não é corrigida, o que leva a
câncer.
A UVB também provoca mutações nos oncogenes e
genes supressores de tumor. Foram detectadas
especialmente as formas mutantes de RAS e p53 tanto
nos tumores de pele humanos como nos induzidos em
camundongos.
Radiação ionizante
As radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e
partículas (alfa, beta, prótons e nêutrons) são todas
carcinogênicas. Ex.: mineiros que trabalham em minas radioativas
têm incidência 10x maior de câncer de pulmão; incidência maior de
leucemia em sobreviventes de bombas atômicas; tumores de tireóide
em pessoas expostas à radioterapia de cabeça e pescoço.
Nos humanos, existe uma hierarquia de
vulnerabilidade celular a tumores induzidos por radiação:
os mais freqüentes são leucemia mielóide, seguida por
câncer de tireóide em jovens; depois câncer de mama,
pulmões e glândulas salivares. Pele, osso e aparelho
gastrointestinal são relativamente resistentes à
neoplasias induzidas por radiação.
7.3. Carcinogênese microbiana
Sabe-se que um grande número de vírus DNA e RNA
causam câncer em animais, e alguns são implicados em
cânceres humanos.
Vírus de DNA oncogênicos
Os genomas dos vírus DNA oncogênicos se integram e
formam associações estáveis com o genoma da célula do
hospedeiro. O vírus é incapaz de completar seu ciclo
replicativo porque os genes do vírus essenciais para a
replicação são interrompidos durante a integração do
DNA viral. Assim, o vírus pode permanecer num estado
latente durante anos.
Os genes virais que são transcritos precocemente no
ciclo da vida do vírus (genes iniciais) são importantes para
transformação, e são expressos nas células
transformadas.
Dentre os vírus de DNA humanos, destacam-se:

Papilomasvírus Humanos (HPV). Foram
identificados 70 tipos distintos de HPV.
− HPV-1, 2, 4, e 7: papilomas escamosos benignos (Verrugas);
− HPV-6 e 11 (HPVs de baixo risco): Verrugas genitais;
− HPV-16 e 18 (HPVs de alto risco): Carcinoma de células
escamosas de cérvice uterina e região anogenital, além de
alguns Cânceres orofaríngeos.
Nas verrugas benignas e pré-neoplásicas, o genoma do
HPV é mantido numa forma epissômica (não integrada);
enquanto que nos tumores malignos, o DNA viral está
integrado em áreas aleatórias no genoma do hospedeiro.
O DNA viral é interrompido num local constante
durante o processo de integração: quase sempre, E1/E2,
como a região E2 do genoma viral. Por que a região E2 do
DNA viral reprime a transcrição dos genes virais iniciais E6
e E7, sua interrupção causa a superexpressão das
proteínas E6 e E7 do HPV-16 e HPV-18. A replicação do
vírus DNA depende do equipamento de replicação das
células do hospedeiro, e E6 e E7 agem para ultrapassar a
 Elaborado por Suellen Yamano

atividade dos inibidores do ciclo celular. Assim: a pelas células T auxiliares que ocorre Ana ausência de
capacidade oncogênica do HPV está relacionada à células T (ou qualquer outro sinal) nas células B infectadas
expressão de duas oncoproteínas virais, a E6 e a E7; elas pelo EBV. Deste modo, o vírus cooptou uma via normal da
se ligam a RB e a p53, neutralizando suas funções, ou seja, ativação de células B para aumentar o número de células
bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular. que pode infectar e habitar.
− E6: degrada da p53 e BAX (gene pró-apoptótico); ativa O gene EBNA-2 codificado pelo EBV transativa diversos
telomerase e tirosina quinases; genes hospedeiros, inclusive a CICLINA D e membros da
− E7: INATIVA RB, CDKIs, p21, p27, ou seja, inativam Anti- família SCR, promovendo a transição das células B em
oncogênes; ATIVA Ciclinas A e E; repouso de G0 para G1. O EBNA-2 também ativa a
A afinidade destas proteínas virais pelos produtos dos transcrição de LMP-1 e é um regulador da expressão do
genes supressores de tumor difere segundo o potencial gene viral. Assim, os diversos genes virais contribuem
oncogênico do HPV: A E6 e E7 do HPV de alto risco (que para a imortalidade das células B.
origina câncer) possuem alta afinidade maior pelos seus Resumindo:
alvos em relação às de baixo risco. Assim, as proteínas E6 e − LPM-1 (oncogene): promove a proliferação das células B
E7 do HPV de alto risco incapacitam duas proteínas supressoras através da ativação das vias sinalizadoras e induz linfomas de
de tumor importantes que regulam o ciclo celular. células B; evita a apoptose pela ativação da BCL2.
− EBNA-2: transativa ciclina D.
O LMP-1, embora seja o oncogene de transformação
primária, não é expresso no Linfoma de Burkitt derivado
do EBV, visto que ele é o principal antígeno viral
reconhecido pelo sistema imune. Desse modo, as células
do Linfoma surgem somente quando ocorrem outras
mutações, como a translocação t(8;14) ou com menor
frequência, uma variante que leva à expressão
desregulada do oncogene c-MYC.
Em áreas não-endêmicas, 80% dos tumores não
contêm o genoma do EBV, mas todos possuem a
translocação t(8;14). Logo, embora os linfomas de Burkitt
não-africanos não sejam desencadeados pelo EBV, eles
A infecção com os tipos de HPV de alto risco simula a
desenvolvem câncer por vias semelhantes.
perda dos anti-oncogenes, ativa ciclinas, inibe a apoptose
e combate a senescência celular;
A infecção com o HPV por si só não é suficiente para a
carcinogênese, o seja, parece que a infecção pelo HPV
atua como agente iniciador e que mutações somáticas
adicionais (por exemplo, a mutação do gene RAS) são
essenciais para a transformação maligna.

Vírus de Epstein-Barr (EBV). É um membro da
família do herpes e foi implicado na patogênese de quatro
tipos de tumores humanos:
− Forma africana do Linfoma de Burkitt;
− Linfomas de Células B (pacientes imunodeprimidos);
− Linfoma de Hodgkin;
− Carcinoma Nasofaríngeo.
Com exceção do Carcinoma Nasofaríngeo, todos são
tumores de células B.
O EBV infecta células epiteliais da nasofaringe e os
linfócitos B. Consegue entrar nas células B através da
molécula CD21 (expressa em todas as células B). Dentro
dos linfócitos B, o genoma linear do EBV se torna circular
para formar um epissoma no núcleo celular. A infecção
nas células B é latente, ou seja, ocorre replicação viral e as
células B não são eliminadas, mas sim imortalizadas,
através da desregulação, pelo EBV, dos sinais
proliferativos e de sobrevida normais dessas células. A
infecção causa a proliferação policlonal da célula B com
geração de células linfoblastóides B.
A membrana protéica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa
uma molécula de sinalização que normalmente é ativada
pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando o
CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida
e proliferação das células B, respostas estas induzidas


Vírus da Hepatite B (HBV). Estudos mostram a
associação entre infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de
fígado. O HBV é endêmico nos países do oriente e da África; do
mesmo modo, estas áreas apresentam maior incidência de
carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os casos de
câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral
está integrado no genoma da célula hospedeira, sendo os
tumores clonais em relação com essas inserções. Na grande
maioria dos carcinomas hepatocelulares, não existe um padrão
consistente de integração perto dos protooncogenes
conhecidos; logo, é provável que o efeito oncogênico do HBV
seja indireto e multifatorial: 1) causando lesão hepática crônica
e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o
número de células no ciclo celular com risco de subseqüentes
alterações genéticas; 2) o HBV codifica a proteína HBx, que
interrompe o controle do crescimento normal dos hepatócitos
infectados pela ativação da transcrição de diversos genes
promotores do crescimento (como fator de crescimento
dependente de insulina). O HBx se liga com a p53 e parece
interferir com suas atividades supressoras do crescimento.
Apesar de não ser um vírus de DNA, o vírus da hepatite C
(HCV) também é associado com a patogênese do carcinoma
hepatocelular. Acredita-se que isso ocorra pela sua capacidade
de causar lesão hepática crônica e inflamação, que vem
acompanhada por regeneração hepática. Os hepatócitos com
atividade mitótica, envoltos por um ambiente alterado, tendem
a instabilidade genética e ao desenvolvimento do câncer.
Vírus de RNA oncogênicos
Apenas um retrovírus humano está fortemente
implicado na origem dos tumores:

Vírus da Leucemia de Células T Humano do Tipo 1
(HTLV-1). Endêmico em certas partes do Japão e bacia do
Cribe, sendo encontrado esporadicamente em outros locais,
inclusive nos EUA. O HTLV-1 apresenta tropismo por células T
CD4+ e causa leucemia em 3 a 5% dos infectados após grande
período de latência (40 a 60 anos). A infecção humana requer
transmissão de células T infectadas pela via sexual, sangue ou
amamentação.
O mecanismo de transformação pelo HTLV-1 não está claro;
o HTLV-1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma
integração próxima a um protooncogene. Nas células
leucêmicas, no entanto, a integração viral mostra um padrão
clonal.
A estrutura genômica do HTLV-1 contém uma região
chamada de tax, que contém o gene TAX, o qual codifica uma
proteína que ativa a transcrição de diversos genes envolvidos na
proliferação e diferenciação de células T. Entre eles, o gene c-
FOS, que codifica a IL-2 e seu receptor, gerando uma alça
autócrina estimulatória. O TAX também inativa o inibidor do
ciclo celular p16INK4a e aumenta a ativação da ciclina D,
desregulando assim o ciclo celular; além de contribuir com a
transformação maligna através da instabilidade genômica, já
que ele interfere nas funções de reparo do DNA e inibe pontos
de verificação do ciclo celular mediados pelo ATM, ativados pela
lesão do DNA.
Resumindo as etapas que levam à leucemia/ linfoma de
células T pelo HTLV-1: a infecção pelo HTLV-1 causa expansão de
uma população de células policlonais não malignas. As células T
em proliferação estão em maior risco de metações e
instabilidade genômica induzidas pelo TAX. Eventualmente, uma
população neoplásica monoclonal de células T emerge a partir
de células não-malignas com expansão clonal. As células
malignas se dividem independente de IL-2 e contêm
anormalidades moleculares e cromossomais.
Elaborado por Suellen Yamano
Helicobacter pylori
Evidências relacionam a infecção gástrica com a
bactéria H. pylori na etiologia dos carcinomas e linfomas
gástricos. O H. pylori está presente em 90% dos
portadores de gastrite crônica e na maioria dos infectados
não causa consequências clínicas. No entanto, 20 a 30%
levam a úlceras gástricas e em menor proporção, a câncer
gástrico, e podem se desenvolver linfomas gástricos.
Cepas patogênicas contém CagA (gene A associado com
citotoxina) e um sistema secretor que injeta CagA nas
células do hospedeiro. Outro gene associado com a
virulência é o VacA, que codifica uma toxina capaz de
vacuolização que provoca apoptose. A infecção está
associada com os adenomas gástricos tipo intestinal
através da sequência: gastrite crônica, metaplasia
intestinal, displasia e carcinoma.
Os linfomas gástricos surgem no tecido linfóide
associado à mucosa (MALT); chamados MALTomas ou
linfomas de células marginais (pois os linfócitos B estão nas zonas
marginais do folículos linfóides). Acredita-se que a infecção
crônica pelo H. pylori leva à formação de infiltrados
linfóides em que as células B se proliferam ativamente e
podem adquirir anormalidades genéticas, como a
translocação t(11:18), o que leva, conseqüentemente, a
um tumor de células B monoclonal. O crescimento
tumoral é inicialmente dependente de estímulo imune
pelo H. pylori, mas em estágios posteriores não requer
mais a presença da bactéria.
8. DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES –
IMUNIDADE TUMORAL
Os tumores não são inteiramente “próprios” e podem
ser identificados pelo sistema imune.
A vigilância imunológica implica o fato de que uma das
funções do sistema imune é vigiar o corpo, procurar
células malignas e destruí-las. Este conceito teve apoio de
observações que certos elementos imunes acumulam-se
dentro e ao redor dos tumores, de que determinados
cânceres incidem mais em hospedeiros
imunocomprometidos e de que cânceres acionam células
T específicas de tumor e anticorpos. Mas, o fato de
tumores ocorrerem em imunocompetentes sugere que a
vigilância imunológica pode ser imperfeita e que leva à
imunoedição do câncer (ou seja, seleção de variantes do tumor
que escapam da eliminação imunológica), que modula a
imunogenicidade dos neoplasmas.
8.1. Antígenos tumorais
Inicialmente, foram classificados em 2 grupos: 1)
antígenos específicos do tumor, que estão presentes
somente nas células tumorais, e 2) antígenos associados
ao tumor presentes nas células tumorais e em algumas
células normais.
Um avanço importante para purificar e caracterizar os
antígenos tumorais foi o desenvolvimento de técnicas
para identificação dos antígenos tumorais que foram
identificados pelos linfócitos T citotóxicos - LTC - (TCD8+),
pois eles são o principal mecanismo de defesa imune
contra tumores. Lembre que os LTC identificam peptídeos
derivados de proteínas citoplasmáticas que se mostram
ligadas a moléculas de complexos de
imunocompatibilidade classe I (MHC).

As principais classes de antígenos tumorais são:
1) Produtos de oncogenes modificados e de genes
supressores de tumor. São sintetizados no citoplasma de
células tumorais e podem entrar na classe I MHC de
processamento e ser reconhecidos pelas células T CD8+.
Também podem estar na via de processamento de
antígeno classe II, nas células que apresentam antígenos
com células tumorais mortas, fagocitadas, fagocitadas e
assim podem ser reconhecidas pelas células T CD4+.
Devido estas proteínas alteradas não estarem presentes
nas células normais, não induzem a autotolerância. Ex.:
proteínas RAS mutadas, p53 e BCR-ABL.
2) Produtos de outros genes modificados. Devido à
instabilidade genética das células tumorais, diversos
genes podem ser modificados nestas células. , inclusive
genes cujos produtos não estão relacionados com o
fenótipo transformado e não apresentam função
conhecida.
3) Proteínas celulares superexpressas ou com expressão
aberrante. Os antígenos tumorais podem ser proteínas
normais com expressão anormal nas células tumorais e
dão origem a respostas imunes. Ex.: tirosinase, expressada nos
melanócitos normais, mas hiperexpressada nos melanomas, onde
provoca resposta imune.
4) Antígenos tumorais produzidos por vírus
oncogênicos. Os vírus produzem proteínas reconhecidas
como estranhas pelo sistema imune. Os mais potentes destes
antígenos são produzidos por vírus DNA latente (HPV, EBV).
5) Antígenos oncofetais. São proteínas expressas em
altos níveis nos tecidos normais em desenvolvimento e
nas células tumorais, mas não nos tecidos adultos. Ex.:
alfafetoproteína e antígeno carcinoembrionário.
6) Glicolipídeos e glicoproteínas de superfície celular
alterados. A maioria dos tumores tem expressão desregulada
de enzimas responsáveis pela glicosilação de lipídeos e
proteínas, e pode levar à aparência de epítopos específicos de
tumor nas cadeias laterais de carboidrato ou em um grupo de
polipeptídeos expostos aberrantemente. Ex. gangliosídeos,
antígenos sanguíneos e mucinas alterados.
7) Diferenciação de antígenos do tipo-específico celular.
Os tumores expressam moléculas que estão normalmente
presentes nas células de origem. Estes antígenos são
chamados de antígenos de diferenciação por que são
específicos para linhagens particulares ou estágios de
diferenciação dos diversos tipos celulares. Ex.: linfomas
podem ser identificados como derivados de células B pela detecção de
marcadores característicos dessa linhagem, como CD10.
8.2. Mecanismos efetores antitumorais
Tanto a imunidade mediada por células como a
imunidade humoral são mecanismos antitumorais. Mas, o
principal mecanismo de imunidade tumoral é a
eliminação de células tumorais pelos linfócitos T
citotóxicos CD8+. As células NK e os macrófagos ativados
também podem contribuir. Além disso, os hospedeiros
portadores de tumor podem produzir anticorpos contra
diversos antígenos tumorais. Os anticorpos podem
destruir as células por meio da ativação do complemento
ou pela citotoxicidade mediada por células dependentes
de anticorpos, onde os receptores portadores de
macrófagos Fc ou células NK agem como mediadores da
destruição celular.
Elaborado por Suellen Yamano
8.3. Vigilância imune
As evidências para a presença relevante da vigilância
imune in vivo são:
 Aumento da freqüência de tumores em indivíduos
imunodeficientes.
 Suscetibilidade aumentada a infecções por EBV e
linfoma associado a EBV em meninos com
imunodeficiência ligada ao X.
A maioria dos cânceres ocorre nas pessoas que não
apresentam nenhuma imunodeficiência franca. Logo, é
evidente então que as células tumorais devem
desenvolver mecanismos para escapar ou iludir o sistema
imune nos hospedeiros imunocompetentes.
Os tumores podem escapar da vigilância imune por:

Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas.
Durante a progressão do tumor é possível que subclones
fortemente imunogênicos sejam eliminados.

Perda ou expressão reduzida de moléculas de MHC.
Células tumorais podem não expressar níveis normais de MHC I,
escapando assim do ataque de células T citotóxicas (embora se
espere aumento da atividade de células NK nesta condição).

Ausência de co-estímulo. Apesar de a células tumorais
serem capazes de expressar antígenos peptídeos com MHC I,
frequentemente não expressam moléculas co-estimulatórias.
Isto impede a sensibilização das células T, podendo torná-las
anérgicas ou, pior, levá-las à apoptose.

Imunossupressão. Os tumores ou produtos tumorais
também podem ser imunossupressores. Por exemplo, TGF-β
secretada por diversos tumores é um imunossupressor potente.

Mascaramento de antígenos. Os antígenos de superfície
celular tumoral podem ser ocultos ou mascarados do
sistema imune por meio de moléculas glicocálix, tais como
os mucopolissacarídeos contendo ácido siálico.

Apoptose das células T citotóxicas. Pois as células tumorais
expressam Fas; as células que expressam FasL morrem quando
entram em contato com Fas associado a tumor.
Um aviso potencial à hipótese de que a falha na vigilância
imune contribui para a malignidade: os tumores que se
desenvolvem em pacientes imunodeficientes são sobretudo
linfomas; eles podem ser conseqüência de um sistema imune
anormal e não da falha da vigilância imune.
9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS TUMORES
Os tumores são essencialmente parasitas. Alguns
podem causar apenas dano trivial, mas outros são
catastróficos. Todos os tumores, mesmo os benignos,
podem causar morbidade e mortalidade.
9.1. Efeitos dos tumores no hospedeiro
Os tumores malignos são mais ameaçadores para o
hospedeiro do que os tumores benignos. Mas, ambos
podem causar problemas devido a: 1) localização e
pressão sobre estruturas adjacentes, 2) atividade
funcional, como síntese de hormônio, 3) sangramento e
infecções secundárias quando ulceram através de
estruturas adjacentes naturais, e 4) início de sintomas
agudos provocados pela sua ruptura como infarto.
Qualquer metástase apresenta potencial para produzir
estas mesmas conseqüências.
Efeitos locais e hormonais
Os tumores intracranianos têm localização crítica,
como por exemplo o tumor hipofisário (mesmo sendo
benignos e não produzindo hormônios), podem se

expandir e destruir a hipófise restante, dando origem a
um distúrbio endócrino; os tumores do trato
gastrointestinal podem causar obstrução ou podem
ulcerar e sangrar.
Os neoplasmas que surgem nas glândulas endócrinas
podem causar manifestações por meio da elaboração de
hormônios. Isto é mais comum em tumores benignos que
malignos (é mais indiferenciado). Além disso, tumores não
endócrinos também podem elaborar hormônios ou
produtos hormônio-like, e dar origem a síndromes
paraneoplásicas.
Caquexia do câncer
Os pacientes portadores de câncer apresentam uma
perda progressiva de gordura e de massa corporal
acompanhada por fraqueza profunda, anorexia e anemia.
Está síndrome de consumo é chamada de caquexia. As
origens da caquexia no câncer são obscuras, mas existem
poucas dúvidas de que ela não é causada pelas
necessidades nutricionais do tumor. Evidências indicam
que a caquexia resulta da ação de fatores solúveis tais
como as citocinas produzidas pelo tumor e pelo
hospedeiro em resposta ao tumor. No entanto, a base da
caquexia é multifatorial.
Clinicamente a anorexia é comum nos pacientes com
câncer, mesmo nos que não apresentam obstrução
mecânica provocada pelos tumores gastrointestinais. A
redução da ingestão de alimentos foi relacionada com
anormalidades no paladar e no controle central do
apetite.
Taxa metabólica basal aumentada apesar da redução
da ingestão de alimentos. Com perda igual de gordura e
músculo. Suspeita-se que o TNF produzido pelos
macrófagos ou por algumas células tumorais seja um
mediador da síndrome do consumo que acompanha o
câncer. Outras citocinas, como IL-1 e IFN-γ, e o fator
inibidor de leucemia apresentam sinergia com o TNF.
Além destas citocinas, existem evidências de outros
fatores solúveis produzidos pelos tumores, que
aumentam o catabolismo muscular e do tecido adiposo.
Síndromes paraneoplásicas
São os complexos sintomas nos pacientes de câncer
que não estão diretamente relacionados à disseminação
do tumor ou à elaboração de hormônios inerentes ao
tecido de onde surgem os tumores.
Ocorrem em cerca de 10% dos pacientes com câncer e
apesar de sua raridade é importante reconhecê-las por
que:
− Podem representar a manifestação inicial de um
neoplasma oculto.
− Nos afetados, podem representar problemas clínicos
significativos que podem ser letais.
− Podem simular doença metastática e
Métodos histológicos e citológicos. É o método mais
consequentemente confundir o tratamento.
As síndromes mais comuns são:
• Endocrinopatias. Alguns cânceres não endócrinos
produzem hormônios ou fatores semelhantes a hormônio
(produção de hormônio ectópico). Exemplo: carcinoma de
células pequenas do pulmão produz síndrome de Cushing
pela elaboração de corticotropina ou peptídeos
relacionados.
Elaborado por Suellen Yamano
• Hipercalcemia. Pode ocorrer por reabsorção óssea
devido à elaboração de peptídeo semelhante ao
hormônio paratireoidiano (PTH), ou, às vezes, TGF-α por
certos tumores (Ex. carcinoma pulmonar de células
escamosas). A hipercalcemia associada a câncer também
pode resultar de osteólise induzida por metástase óssea
(processo que não é considerado síndrome paraneoplásica).
• Síndromes paraneoplásicas neuromiopáticas.
Assumem diversas formas (como neuropatias periféricas,
degeneração cerebelar cortical e síndrome mistênica) de causa
pouco compreendidas.
• Acantose nigricans. Caracterizada por placas de
hiperceratose na pele.
• Osteoartreopatia hipertrófica. De causa
desconhecida. Se caracteriza por: a) neoformação óssea
periostal; b) artrite das articulações adjacentes; e c)
baqueteamento digital.
• Manifestações vasculares e hematológicas. Podem
surgir em associação com diversas formas de câncer. Ex.
tromboflebite mibratória associada ao câncer do pâncreas ou pulmão;
CIVD associada à leucemia e câncer de próstata.
9.2. Graduação e estagiamento dos tumores
Esta avaliação permite uma estimativa em termos
semiquantitativos, da gravidade de um tumor. Isso é
valioso para o prognóstico e o planejamento do
tratamento.
A graduação do tumor se baseia no grau de
diferenciação das células tumorais, e o número de
mitoses dentro do tumor, como presumido, tem
correlação com a agressividade do neoplasma. Assim, os
tumores são classificados como grau I até IV com
anaplasia crescente. A graduação é imperfeita por que: a)
partes diferentes do mesmo tumor podem demonstrar
graus diversos de diferenciação; e b) o grau do tumor
pode alterar com o seu crescimento. Por isso, a graduação
dos tumores apresenta menor valor clínico do que o
estagiamento.
O estagiamento dos tumores se baseia no tamanho da
lesão primária, na sua extensão de disseminação para os
linfonodos regionais e na presença ou ausência de
metástases hematogênicas. Dois grandes sistemas de
estagiamento estão atualmente em uso: 1) o sistema
TNM (tumor primário, linfonodos e metástases), que
caracteriza a lesão primária de T1 a T4, sendo T0 uma
lesão in situ, N0 que não houve comprometimento nodal,
N1 a N3 comprometimento nodal, M0 ausência de
metástases e M1 ou M2 metástes; e 2) o AJC (Americam
Joint Committee), dividindo os tumores em estágios 0 a
IV. O estagiamento é de maior valor que o grau
histológico.
9.3. Diagnósticos laboratorial do câncer
importante de diagnóstico. Os dados clínicos são
inestimáveis para o bem diagnóstico. A amostra deve ser
adequada, representativa e bem preservada.
Diversas abordagens às amostras estão disponíveis:
− Excisão ou biópsia. Deve-se selecionar o local
adequado para coleta, preservação. O pedido de um
estudo de congelação (diagnóstico por congelação) pode
ser eventualmente interessante, por exemplo para
 Elaborado por Suellen Yamano

determinar a natureza de uma massa ou na avaliação das moleculares) das células tumorais. Essas análises são
margens de um tumor retirado de modo a garantir que importantes na identificação de subtipos de tumores com
tenha sido inteiramente retirado (este método permite prognóstico potencial ou importância terapêutica.
avaliação histológica dentro de minutos).
Citometria de fluxo. Pode medir diversas
− Aspiração com agulha fina para avaliação características celulares, como antígenos de membrana
citológica dos tumores envolve a aspiração de células e (usada na classificação de leucemias e linfomas) e quantidade de
líquido dos tumores ou massa que ocorrem em locais de DNA (relação entre conteúdo anormal de DNA e o prognóstico).
fácil palpação (mama, tireóide, linfonodos). As células
Marcadores tumorais. São indicadores da presença
aspiradas são coletadas em um esfregaço, coradas e de um tumor. Sua principal utilidade na clínica médica foi
examinadas. de um exame que sustenta o diagnóstico, não sendo
− Esfregaços para citologia ou papanicolaou, utilizado com modalidade primária de diagnóstico. Alguns
envolvem exame de células cancerígenas. O exame da também têm valor na determinação da resposta ao
citologia esfoliativa é o mais usado no diagnóstico de tratamento e indicação de recidiva. Os principais são o
displasia, carcinoma in situ, carcinoma do colo uterino e antígeno carcinoembrionário e a alfa-fetoproteína.
tumores do estômago, brônquios e bexiga.

Imuno-histoquímica. Envolve a identificação de
produtos celulares ou de marcadores de superfície por
anticorpos. A ligação dos anticorpos é revelada por
reações de substâncias químicas ou fluorescências que
resultam na geração de produtos corados.
É útil para:
− Categorização de tumores malignos indiferenciados
por detecção de filamentos intermediários específicos do
tecido de origem.
− Categorização das leucemias e linfomas com o uso
de anticorpos monoclonais específicos.
− Determinação do local de origem dos tumores
metastáticos com o uso de reagentes que identificam
tipos de células específicos (ex. antígeno prostático
específico para tumores de próstata).
− Detecção de moléculas com significado terapêutico
ou prognóstico. Ex.: detecção de ERBB2 em câncer de mama.

Diagnóstico molecular. O teste de DNA envolve a
reação em cadeia da polimerase (PCR) ou a análise de
hibridização in situ (FISH).
É Utilizado para:
− Diagnóstico de neoplasmas malignos. Em caos
selecionados. Exemplo: detecção das transcrições BCR-
ABL por PCR estabelece diagnóstico preciso da leucemia
mielóide crônica, mesmo nos caos que pareciam
negativos nas análises de cariótipos convencionais.
A cariotipagem espectral é uma técnica citogenética
molecular que permite exame de todos os tipos de
rearranjos de cromossomas num único teste.
− Prognótico de neoplasmas malignos. Algumas
alterações genéticas estão associadas com mau
prognóstico, e portanto sua detecção permite
estratificação de pacientes para tratamento. Exemplo:
amplificação do gene N-MYC e deleções 1p prenunciam
mau prognóstico para portadores de neuroblastomas.
− Detecção da doença residual mínima. Depois do
tratamento, pacientes portadores de leucemia ou
linfoma, a presença de doença mínima ou no início de
uma recidiva podem ser monitorizados por meio da
amplificação de seqüências únicas do ácido nucléico
baseada no PCR, geradas pela translocação.
− Diagnóstico da predisposição hereditária ao câncer.
Exemplo: detecção de portadores das mutações BRCA-1 e
BRCA-2.
− Análise de microarranjo do DNA e proteomas.
Usados para obter assinaturas da expressão gênica (perfis