Вы находитесь на странице: 1из 34

Разработчик:

Ассоциация нефрологов России


Российское Диализное Общество,
Научное общество нефрологов России

НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
«ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК»

«Утверждено»
18 декабря 2014 г.

Москва, 2014 год


Рабочая группа:
В.Ю. Шило – доцент кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ им.А.И.Евдокимова, к.м.н.
В.А. Добронравов - профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-
Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, зам. ди-
ректора научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского гос-
ударственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, доктор медицинских наук,
профессор
А.Ю. Земченков - заведующий отделением диализа СПб ГБУЗ «Городская Мариинская боль-
ница», доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии Северо-западного государственно-
го медицинского университета им. И.И.Мечникова (СЗГМУ им. И.И.Мечникова), доцент ка-
федры нефрологии и диализа Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского
университета им. И.П.Павлова (ПСПГМУ им. И.П.Павлова), к.м.н.
К.Я. Гуревич - профессор СПб Медицинской академии постдипломного образования, Меди-
цинский директор Fresenius Medical Care, Россия, д. м.н., профессор
Л.В. Лысенко - профессор кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмоно-
логии МПФ ГБОУ ПВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н., профессор
В.М. Ермоленко - заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа ГБОУ ДПО Российская
медицинская академия последипломного образования Минздрава России, д.м.н., профессор
А.В. Смирнов - заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-
Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, дирек-
тор научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского государ-
ственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, доктор медицинских наук, про-
фессор
Н.А. Томилина - зав.кафедрой нефрологии ФПДО МГМСУ им.А.И.Евдокимова, зав. отделом
нефрологических проблем трансплантации почки ФГБУ ««Федеральный научный центр транс-
плантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова», д.м.н. профессор
Н.Н. Хасабов- доцент кафедры нефрологии и гемодиализа ГБОУ ДПО Российская медицин-
ская академия последипломного образования Минздрава России, кандидат медицинских наук
Е.М. Шилов - заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Института профессионально-
го образования (ИПО) ПМГМУ имени И.М. Сеченова, главный внештатный специалист
нефролог Минздрава РФ, доктор медицинских наук, профессор
Г.Д. Шостка – профес кафедры внутренних болезней и нефрологии Северо-западного государ-
ственного медицинского университета им. И.И.Мечникова (СЗГМУ им. И.И.Мечникова),
д.м.н., профессор.
Список используемых сокращений:
АТП – аллотрансплатация почки
ГД – гемодиализ
ГДФ – гемодиафильтрация
ДА – Дарбэпоэтин альфа
ЗПТ – заместительная почечная терапия
ПАПД – постоянный амбулаторный перитонеальный диализ
РДО – Российское диализное общество
рчЭПО – рекомбинантный человеческий эритропоэтин
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
СРБ – С- реактивный белок
ССЭ – средства стимулирующие эритропоэз
ХБП – хроническая болезнь почек
ACORD - Anemia Correction in Diabetes Study
CERA – Continious Erythropoetin Receptor Activator
DOPPS – Dialysis Outcome Practice Pattern Study (международное исследование по связи исхо-
дов лечения и практики диализа)
ESAM - European Survey Anemia Management (Европейское исследование лечения анемии)
EBPG - European Best Practice Guidelines (Европейские рекомендации по оптимальной практи-
ке)
ERA-EDTA - European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (Европей-
ская почечная – Европейская ассоциация диализа и трнсплантации)
IRIDIEM - Individualized Risk-profiling In Diabetes Mellitus Study.
KDIGO – Kidney Disease – Improve Global Outcome – рекомендации по улучшению глобальных
исходов при болезни почек.
Hb – hemoglobin (гемоглобин)
MDRD - Modification of Diet in Renal Disease (исследование по модификации диеты при болезни
почек)
NKF-K/DOQI – National Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Инициа-
тива Национального почечного фонда США по улучшению исходов лечения при болезни по-
чек)
OPTA – Optimal Treatment of Anemia (рекомендации по оптимальному лечению анемии)
REBPG - European Best Practice Guidelines (пересмотренные Европейские рекомендации по оп-
тимальной практике)
TREAT - Trial to reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy.
ПРЕДИСЛОВИЕ К РЕДАКЦИИ 2014 ГОДА

Со времени выхода предыдущих рекомендаций в 2006 году прошел немалый


срок. Появление рекомендаций фактически совпало с введением программы ДЛО,
сделавшей доступными препараты ЭПО и в/в железа в большинстве регионов
нашей страны. Это позитивно сказалось на практике коррекции нефрогенной
анемии в РФ, так, число больных с целевыми значениями уровня гемоглобина
возросло более чем вдвое, а во многих регионах коррекцию анемии стали прово-
дить еще на преддиализных стадиях ХБП. Наряду с этим, в последние годы за-
вершены и опубликованы большие контролируемые исследования, существенно
повлиявшие на практику коррекции анемии, вошли в клиническую практику но-
вые эритропоэз-стимулрующие лекарственные средства пролонгированного дей-
ствия, биосимиляры эпоэтинов, опубликованы международные рекомендации
экспертов по лечению почечной анемии KDIGO. Такой объем новых данных тре-
бует переосмысления отдельных положений рекомендаций, чему и посвящена их
новая редакция.
РАЗДЕЛ 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АНЕМИИ ПОЧЕЧНОГО ГЕНЕЗА.
АКТУАЛЬНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Нефрогенная анемия закономерно осложняет течение хронической почечной не-


достаточности, и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40-
60 мл/мин, но иногда и на более ранних стадиях заболевания, например при диа-
бетической нефропатии (ДН).

Анемия при ХБП носит характер гипорегенераторной, нормохромной и нормоци-


тарной, со сниженным числом ретикулоцитов и особенно выражена к началу за-
местительной почечной терапии (ЗПТ) и у пациентов на диализе. Анемия почеч-
ного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее
число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе: при отсут-
ствии лечения уровень гемоглобина менее 10 г/дл обычно наблюдается более чем
у 90% больных. Несмотря на ее множественный генез, решающий вклад в патоге-
нез нефрогенной анемии вносит дефицит выработки эндогенного эритропоэтина
(ЭПО) в почках. В доэритропоэтиновую эпоху адекватная коррекция анемии у
больных на диализе была трудноразрешимой задачей и решалась главным обра-
зом при помощи гемотрансфузий, что повышало риск немедленных трансфузион-
ных реакций, передачи вирусных инфекций, перегрузки железом, сенсибилиза-
ции. Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов
рекомбинантного человеческого эритропоэтина (чрЭПО) не только революцион-
ным образом повлияла на лечение анемии, но и в целом изменило представление
об адекватности заместительной почечной терапии. Как показали результаты кон-
тролируемых, рандомизированных исследований, выполненных в полном соот-
ветствии с принципами доказательной медицины, лечение нефрогенной анемии
непосредственно снижает заболеваемость и смертность больных с ХБП, главным
образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. К другим
позитивным результатам коррекции анемии можно отнести улучшение качества
жизни, повышение работоспособности, увеличения переносимости физических
нагрузок, улучшение когнитивной и половой функций. Следовательно, анемия
является потенциально изменяемым фактором риска заболеваемости и смертно-
сти больных на ЗПТ. Ее своевременная коррекция до рекомендуемых целевых
значений является необходимым условием медицинской и социальной реабили-
тации больных на ЗПТ и повышает эффективность лечения в целом.

В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции


анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с
ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии
анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способство-
вать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии
можно рассматривать как важную часть программы ренопротективной терапии
для снижения риска смерти этой категории пациентов как до, так и после начала
ЗПТ.

Распространенность и выраженность анемии на ЗПТ в России значительно пре-


вышает аналогичные показатели развитых стран мира. Так, по данным ESAM бо-
лее половины больных в Западной Европе (53%) достигли целевого уровня гемо-
глобина (>11 г/дл). Существенный прогресс был достигнут в коррекции анемии и
в России. Если в 2005г. больных с целевым уровнем гемоглобина по данным Ре-
гистра РДО было не более 20%, то к 2010 году их число возросло до 50%. Суще-
ственно снизилось число пациентов с недопустимо низкими значениями гемогло-
бина (менее 9 г/дл). Однако, все еще наблюдаются существенные различия в
результатах лечения анемии в различных регионах нашей страны, которые не все-
гда можно объяснить нехваткой препаратов для лечения анемии или недостаточ-
ной технической оснащенностью диализных отделений. Следовательно, проблема
коррекции анемии на ЗПТ в нашей стране остается актуальной и имеет высокую
клиническую значимость.

Создание и внедрение в клиническую практику рекомендаций по лечению анемии


благоприятным образом сказалось на результатах лечения анемии. Так, по дан-
ным исследования ESAM II, после внедрения Европейских рекомендаций EBPG
число больных, достигших целевого уровня гемоглобина, возросло с 53 до 67 %.
Несмотря на наличие международных рекомендаций, многие страны создают
национальные рекомендации, с учетом особенностей системы здравоохранения
каждой страны и состава пациентов. В нашей стране создание национальных ре-
комендаций стало особенно актуальным после включения ряда препаратов ЭПО и
железа в Перечень лекарственных препаратов для обеспечения льготных катего-
рий больных, что впервые создало предпосылки для возможности коррекции по-
чечной анемии на всей территории России. В основу Российских национальных
рекомендаций 2006 г. легли данные Российских исследований, международные
рекомендации REBPG, ОРТА, рекомендации NKF - K/DOQI , разработанные на
основе опубликованных результатов клинических исследований, выполненных с
позиций доказательной медицины. За этот период завершены и опубликованы
крупные международные контролируемые исследования, в большинстве которых
принимали участие и Российские центры, опубликованы международные реко-
мендации экспертов KDIGO, а также позиция и комментарии к ним различных
международных и национальных нефрологических обществ и ассоциаций. С уче-
том существенного различия состава больных, их демографических и клиниче-
ских характеристик, а также особенностей системы здравоохранения, рабочая
группа считает необходимым создание обновленных Российских национальных
рекомендаций в редакции 2013года.
РАЗДЕЛ 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНЕМИИ. ДИАГНОСТИКА ПОЧЕЧНОЙ
АНЕМИИ. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ.
2.1. Определение анемии в равной степени относится к больным на преддиализ-
ных стадиях ХБП, и применимо к больным на ЗПТ, независимо от ее модальности
(ГД, ПД, АТП). Основной критерий диагностики анемии у пациентов с ХБП –
снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже среднего уровня на 2 стандарт-
ных отклонения (т.е. менее 95% уровня здоровых лиц) с учетом возраста и пола.
Представленные значения сравнимы с аналогичными показателями, которые бы-
ли взяты за основу определения анемии, представленного экспертами ВОЗ не-
сколько десятилетий назад (<12,0 г/дл у женщин и <13,0 г/дл у мужчин). Тем не
менее, для России величина оптимальной концентрации Hb для пациентов с ХБП
определена по уровням Hb, характерными для лиц европейской популяции, про-
живающих на высоте ниже 1500 метров над уровнем моря, и не страдающих со-
путствующими заболеваниями.
Рекомендация:
Анемией у больных на ЗПТ следует считать снижение Hb
• <11,5 г/дл у взрослых женщин
• <13,5 г/дл у взрослых мужчин
• <12,0 г/дл у пожилых мужчин и женщин (старше 70 лет)
Снижение гемоглобина ниже указанных значений требуют проведения
диагностических мероприятий для уточнения причин развития анемии.

При постоянном наблюдении пациентов с ХБП и наличии данных об уровне Hb


можно заметить начальные сдвиги этих показателей в сторону снижения. Умень-
шение Hb более чем на 15% от обычного индивидуального физиологического
уровня даже при значениях данных параметров, формально еще превышающих
нижнюю границу нормы, отражает прогрессирование почечной патологии и впо-
следствии, как правило, приводит к появлению явной анемии. Такая начальная
отрицательная динамика Hb может отмечаться уже во 2 стадии ХБП (СКФ 60-89
мл/мин) и более характерна для лиц мужского пола. В такой ситуации целесооб-
разно проведение соответствующей (превентивной) диагностики и лечения.
2.2. Патогенез. Основные причины развития анемии при ХБП - недостаток выра-
ботки эндогенного эритропоэтина (ЭПО), уменьшение срока жизни эритроцитов в
условиях уремического окружения (супрафизиологический гемолиз) и дефицит
железа. Таким образом, почечную анемию можно характеризовать как гипореге-
нераторную ЭПО-дефицитную с признаками гемолиза и дефицита железа. Срок
жизни нормальных эритроцитов составляет 100-120 суток, но при уремии он со-
кращается до 80 суток. Применения различных методов диализа не позволяет
нормализовать Т1/2 эритроцитов, но в сыворотке здоровых лиц продолжитель-
ность жизни эритроцитов больных с ХБП полностью нормализуется, свидетель-
ствуя, что снижение Т1/2 обусловлено не дефектом самих эритроцитов, а уреми-
ческим окружением. Существенное значение в усилении анемизации имеют
кровопотери, связанные как с гемодиализом (остатки крови в экстракорпораль-
ном контуре, кровотечения из мест пункции, взятие крови на анализы), так и
скрытые кровопотери в желудочно-кишечный тракт. Последние отчасти обуслов-
лены дефектом тромбоцитов и усугубляются на фоне применения гепарина. В то
же время адекватный гемодиализ, уменьшая содержание уремических токсинов в
сыворотке, включая возможных ингибиторов эритропоэза, положительно влияет
на продукцию эритроцитов.
Для уремии характерен как абсолютный, так и относительный дефицит эндоген-
ного ЭПО. Дифференцировка мультипотентных стволовых клеток в зрелые эрит-
роциты осуществляется под контролем ЭПО, особенно в ранних стадиях эритро-
поэза. В физиологических условиях поддерживается обратная зависимость между
уровнем гемоглобина (гематокрита) и синтезом эндогенного ЭПО. Например, по-
теря даже 500 мл крови вполне достаточна для повышения уровня сигнальной
РНК и последующей активной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробласта-
ми интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При выраженной постгемор-
рагической анемии уровень эндогенного ЭПО может повышаться в десятки, сот-
ни и даже тысячи раз по сравнению с первоначальным. У большинства пациентов
с ХПН такого повышения не происходит хотя на ранних стадиях ХБП почки со-
храняют способность к синтезу и высвобождению ЭПО в ответ на гипоксию. Для
ХБП характерна диссоциация между уровнем гемоглобина в крови и ренальной
продукцией ЭПО. В основе этого феномена, как полагают, лежит нарушение
сложнейшего взаимодействия интерстициальных фибробластов, капилляров и ту-
булярных клеток, необходимых для обеспечения нормального гемопоэза.
При некоторых формах ХБП, в частности при ДН, канальцевая дисфункция раз-
вивается еще при умеренно снижененной СКФ на разных уровнях и проявляется
утолщением базальной мембраны канальцев и капилляров клубочка, канальцевой
гипертрофией, повышением реабсорбции натрия, стагнацией кровотока в периту-
булярных капиллярах, что нарушает синтез ЭПО.
Для восприятия и интеграции ответа почки на гипоксию критически важен нду-
цируемый гипоксией фактор (HIF). HIF регулирует транскрипцию кислород-
чувствительных генов, таких как ген ЭПО, так и активность других важных меди-
аторов, в частности VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), транспор-
теров глюкозы и синтетазу окиси азота. HIF - гетеродимер, состоящий из альфа-
и бета- субъединиц, его постоянно экспрессируют почки. В отсутствии гипоксии
HIF-1α и HIF-2α быстро деградируют. При падении уровня гемоглобина проис-
ходит ингибирование деградации альфа-субъединиц, что создает условия димери-
зации с HIF-1α. В результате активный комплекс HIF связывается комплемен-
тарным сайтом «усиливающего» участка гена ЭПО, повышая продукцию
последнего. Активные кислородные радикалы, содержание которых всегда по-
вышено при ХБП, ускоряют деградацию HIF-1α и подавляют экспрессию гена
ЭПО, ослабляя адаптацию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном
уровне. К подобной деградации HIF-1α приводит и гипергликемия при ДН. В по-
следнем случае определенную роль в недостаточную продукцию ЭПО играет и
автономная полинейропатия.
2.3. Диагностика анемии. Анемия при ХБП может развиваться вследствие раз-
ных причин, помимо дефицита эритропоэтина. Базовое клинико-лабораторное об-
следование призвано дать информацию о степени и типе анемии, активности
эритропоэза, о наличии функционально активного железа, доступного для
эритропоэза и его запасах. Исследование концентрации эритропоэтина в плазме
крови как правило не требуется. Простое сочетание «наличия ХБП и снижения
гемоглобина» не является основанием для диагноза «почечной» анемии. В целом,
диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого
происхождения. Чем более выражено несоответствие между выраженностью ане-
мии и тяжестью течения ХБП (сохранная СКФ, низкая протеинурия, нормотен-
зия), тем более тщательной проверки требует наличие анемии в отношении дру-
гих возможных ее причин, помимо дефицита продукции эритропоэтина (ЭПО).
Наоборот, отрицательные тесты, при отсутствии данных в пользу любой иной
этиологии анемии (железодефицит/кровопотери, опухоли, цитостатики, гемолиз и
пр.) c высокой долей вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как
причину снижения гемоглобина.
Концентрация Hb наиболее правильно определять в периферической веноз-
ной крови. Для пациентов на преддиализной стадии и больных, получающих ПД,
время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы является относи-
тельно постоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время взятия пробы
для лабораторного анализа – важный фактор, и определять уровень гемоглобина
следует только в пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы крови у
больных на ГД нежелательно брать после 2-х дневного интервала (как правило,
после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации Hb в
постдиализном периоде.
Рекомендация:
• До назначения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), у па-
циентов с ХБП необходимо провести первичное клинико-
лабораторное обследование (см. Раздел 2.3.) для выявления иных
возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефи-
цит эритропоэтина.

• Диагноз почечной анемии, должен рассматриваться, если:


o имеется значительное нарушение функции почек,
o А ТАКЖЕ
o во время проведения диагностических исследований не было
установлено иных причин возникновения анемии, кроме ХБП
2.4. Диагностика почечной анемии: минимальный объем необходимых ис-
следований.
Базовое первичное клинико-лабораторное обследование должно включать опре-
деление следующих показателей:
• концентрация Hb – для определения степени анемии;
• эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание
Hb [MCH]) – для выявления типа анемии;
• количество ретикулоцитов (абсолютное) – для оценки активности эритропоэза;
• концентрация ферритина в плазме (сыворотке) – для определения запасов железа;
• количество железа, доступного для эритропоэза, оценивают путем измерения одного из
следующих параметров:
насыщение трансферрина (%TSAT) в плазме или сыворотке
процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC),
• концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке – для выявления воспали-
тельной реакции;
В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном
этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может
включать:
• выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь)
• исследование концентрации в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кис-
лоты
• концентрация в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона
(iPTH)
• расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов
• гемолитические тесты
• электрофорез или иммуноблоттинг белков крови (мочи)
• концентрация алюминия в плазме крови
• в отдельных случаях - электрофорез Hb и исследование костного мозга

2.5. Целевые уровни гемоглобина при лечении почечной анемии.


Ранее большинство рекомендаций целью лечения ставили повышение уровня
Hb > 11 г/дл. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения, в которых повы-
шение гемоглобина до субнормальных и даже нормальных значений у отдельных
групп пациентов имели потенциальные преимущества, требовались контролируе-
мые исследования, позволяющие судить о том, насколько возможная польза от
такого повышения гемоглобина может перевесить негативные аспекты повыше-
ния стоимости лечения и потенциально неблагоприятные побочные эффекты. Од-
нако, данные недавно опубликованных в том числе многоцентровых исследова-
ний не подтвердили преимуществ нормализации гемоглобина в профилактике
сердечно-сосудистых осложнений у диализных больных.
В настоящее время согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью
лечения является повышение уровня гемоглобина до 10-12 г/дл, и это в равной
степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным
на диализе и после трансплантации почки. Недавно опубликованные междуна-
родные рекомендации группы экспертов KDIGO (2012) предписывают начинать
лечение рчЭПО лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл, при этом
верхняя граница для большинства пациентов определена на уровне 11,5 г/дл.
Особо подчеркивается, что при применении средств, стимулирующих эритропоэз
пациентам с почечной анемией, не следует умышленно превышать уровень гемо-
глобина 13 г/дл. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть до-
стигнута не позднее чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней
границы уровня гемоглобина предусмотрены для лиц пожилого возраста, боль-
ных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Та-
кие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и ге-
матологическими заболеваниями. Для этих категорий больных рекомендовано
придерживаться нижней границы целевого диапазона гемоглобина. Вместе с тем,
при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной систем-
ной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с опреде-
ленной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемо-
глобина.
По-видимому первой среди ряда негативных исследований была публикация
A. Besarab с соавт. (1998), в которой обобщены результаты наблюдения за 1233
диализными больными, у 618 из которых целевой гематокрит равнялся 42% и у
615 – 30%. За время лечения (табл. 1) умерли 150 больных I группы и 113 II
группы, острый инфаркт случился, соответственно, у 19 и 14 пациентов, при этом
у больных I группы значительно улучшилось качество жизни. Исследование было
прекращено ранее запланированного срока. В Канадском исследовании (Foley et
al, 2000) у пациентов на диализе нормализация гемоглобина не приводила к ре-
грессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), однако предотвраща-
ло развитие дилатации ЛЖ. В североамериканском исследовании, в котором
участвовали около 600 пациентов (Parfrey et al, 2005), без сердечной патологии
перед началом диализа, нормализация гемоглобина влияла на параметры внутри-
сердечной гемодинамики и на развитие сердечной недостаточности. Частота
смертей и побочных эффектов у больных, достигших и не достигших целевых
значений гемоглобина, достоверно не различалась. У первых оказалось выше ка-
чество жизни (по шкале SF-36). В исследовании Ayus и соавт., (2005) у больных с
IV стадией ХБП на фоне частичной коррекции анемии рчЭПО наблюдали улуч-
шение индексов ЛЖ у больных с исходно низкими показателями гемоглобина
(<10 г/дл). Результаты последующих 3 больших многоцентровых исследований
(CHOIR, CREATE и TREAT) не подтвердили гипотезу о преимуществе нормали-
зации гемоглобина в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ этих исследований свидетельствует, что усилия по достижению близких к
нормальным значениям гемоглобина и гематокрита у больных как с преддиализ-
ной ХПН, так и у пациентов на диализе не только не предотвращают у них разви-
тие сердечно-сосудистых осложнений, но способны усугубить риск развития этих
осложнений. Об этом же говорят данные Кохрановского обзора, в котором про-
анализированы данные 22 РКИ с участием 3707 пациентов. Анализ этих исследо-
ваний убедительно продемонстрировал, что уровень гемоглобина > 13,3 г/дл не
приводил к достоверному снижению смертности по сравнению с гемоглобином
12,0 г/дл как у пациентов с преддиализной ХПН, так и у больных на ЗПТ. Высо-
кие значения гемоглобина не предупреждали прогрессирования ХПН, число по-
бочных эффектов достоверно не различалось, однако риск развития гипертензии у
больных с гемоглобином >12,0 г/дл был ниже, чем при гемоглобине > 13,3. От-
сутствовала достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа.
Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с ДН и
уремией, у которых анемия развивается в ранние сроки, и у которых раньше
начинают ЗПТ, чем при ХПН, вызванной гломерулонефритом, поликистозом и
другой нозологией. В более ранних РКИ, посвященных этой проблеме – ACORD
(Ritz и соавт., 2007) и IRIDIEM (Stevens и соавт., 2010) не установлено регрессии
ГМЛЖ на фоне более высоких значений гемоглобина.
Основополагающим РКИ по проблеме коррекции анемии у больных с ДН и
ХБП является исследование TREAT (Pfeffer и соавт., 2009), являющееся, по мне-
нию F. Locatelli, (2011) лучшим из когда-либо проведенных в нефрологии. В этом
исследовании участвовало 4038 больных сахарным диабетом II типа с поражени-
ем почек, которые еще не нуждались в ЗПТ. Из них 2012 участникам проводилась
постоянная терапия дарбэпоэтином альфа (ДА), с тем, что бы повысить гемогло-
бин до 13,0 г/дл, а 2026 пациентам контрольной группы ДА назначали эпизодиче-
ски в небольших дозах на короткое время при снижении уровня гемоглобина <9,0
г/дл. Больные обеих групп получали препараты железа.
В исследовании TREAT не удалось показать, что более полная коррекция
анемии снижает частоту сердечно-сосудистых событий, включая ГМЛЖ (сурро-
гатный маркер) и летальность больных ХБП IV и V стадии. Более того, у боль-
ных, у которых удалось достигнуть близким к нормальным значениям гемогло-
бина и гематокрита, чаще возникали различные сердечно-сосудистые
осложнения. Так, у больных, у которых на на фоне сочетанной терапии ДА и пре-
паратов железа, гемоглобин повысился с 10,4 до 12,5 г/дл, риск инсульта удваи-
вался и участилось прогрессирование злокачественных новообразований. Риск
сердечно-сосудистых осложнений и повышения летальности оказался наиболее
высоким у пациентов, у которых из-за неудовлетворительного гемопоэтического
ответа на ранних этапах лечения приходилось применять большие дозы ДА
(Solomon S. Et al, 2010).
В исследовании TREAT у больных контрольной группы, не получавших ДА
постоянно, а лечившиеся только препаратами железа, уровень гемоглобина через
30 мес лечения повысился с 10,4 до 11,0 г/дл. Таким образом, исследование
TREAT смещает акценты алгоритма коррекции анемии у больных с ХБП.
Однако, если внимательно посмотреть на состав больных в перечисленных
крупных КРИ, то совершенно очевидно, что российская популяция больных с
ХБП, в том числе пациенты, находящиеся на диализе, существенно отличается по
демографии и клиническим характеристикам. Российские пациенты существенно
моложе, имеют меньшую частоту ДН и тяжелого поражения сердечно-сосудистой
системы. Кроме того, в для Российской практики не характерны высокие дозы
рчЭПО, применявшиеся в этих исследованиях.
Рекомендации:
• С учетом состава и характеристики больных в РФ, целевой уровень ге-
моглобина для всех пациентов с ХБП рекомендован в диапазоне 10-12
г/дл.

• Приближаться к верхней границе рекомендовано:


o у пациентов низкого риска (молодых, относительно сохранных),
o пациентов со стенокардией и другими проявлениями ИБС, у кото-
рых снижение уровня гемоглобина приводит к усилению симпто-
мов ишемии, а также
o пациентов, демонстрирующих улучшение качества жизни при бо-
лее высоких значениях гемоглобина.

• У пациентов высокого риска, особенно больных с сахарным диабетом,


злокачественными новообразованиями, инсультом, неишемическим по-
ражением сердца, тяжелым поражением периферических сосудов,
осложненным сосудистым доступом и недостаточным ответом на
терапию, применять ССЭ следует осторожностью. У таких больных
уровень гемоглобина должен приближаться к нижней границе целевого
диапазона.

• У всех взрослых пациентов не рекомендовано применять ССЭ для


умышленного повышения уровня гемоглобина >13 г/дл

РАЗДЕЛ 3. ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНОЙ АНЕМИИ.

3.1. Лечение анемии с использованием препаратов железа.


Дефицит железа – важный фактор развития почечной анемии, является распро-
страненным состоянием как в общей популяции, так и в популяции больных с
ХБП. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа. Абсо-
лютный дефицит железа - это общее снижение запасов железа в организме, опре-
деляемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л. Функциональный
дефицит железа (ферритин > 100мг/л, при этом насыщение трансферрина < 20%)
проявляется неспособностью обеспечить необходимым количеством железа про-
лиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в орга-
низме. Функциональный дефицит железа нередко развивается во время коррек-
ции анемии препаратами рчЭПО, при воспалительных заболеваниях или при
недооценке степени хронической кровопотери.

Рекомендация:

• Следует различать абсолютный и функциональный дефицит железа.


• Показатели обмена железа необходимо определять до начала терапии
ССЭ и не реже 1 раз в 3 мес:
o Ферритин сыворотки
o % насыщения трансферрина (и/или %гипохромных эритроцитов)

В преддиализном периоде анемия нередко обусловлена дефицитом железа,


которой не может быть компенсирован изменениями диеты. В отсутствии причин
для явных нарушений всасывания железа в ЖКТ следует использовать перораль-
ные препараты железа с учетом потенциальной токсичности двухвалентного же-
леза для эпителия проксимальных канальцев. Приемлемо применение любых
препаратов железа для приема внутрь. Суточная доза элементарного железа
должна составлять, как минимум, 200 мг. При наличии нарушений ЖКТ или дру-
гих причин ухудшения всасывания железа (включая прогрессирование уремии)
следует использовать препараты железа для парентерального применения. Указа-
нием на недостаточное всасывание железа может быть неудовлетворительная ди-
намика лабораторных показателей железодефицита на фоне приема пероральных
препаратов железа. Их непереносимость является дополнительным показанием
для применения железа парентерально. Развитие дефицита железа на фоне лече-
ние ЭСП требует быстрой его коррекции, которая возможна только при паренте-
ральном введении препаратов железа. Оптимальные уровни показателей обмена
железа представлены в таблице:

Параметр Оптимально
Ферритин [мкг/л] 200–500
Насыщение трансферрина [%] 30–40
Число гипохромных эритро- < 2.5
цитов [%]

Рекомендации:
• Наиболее оптимальным способом введения препаратов железа для
пациентов с ХБП является внутривенный, так как у больных с уре-
мией значительно снижена степень абсорбции железа в ЖКТ.
• У больных на ранних стадиях ХБП допустимо применение препара-
тов железа внутрь. При их низкой эффективности следует вводить
внутривенное железо
• Для пациентов с ХБП, не получающих терапию препаратами железа
и ССЭ, рекомендовано 1-3 мес пробной терапии препаратами железа
(внутривенными для всех пациентов на гемодиализе, а и у пациентов
с ХБП 2-3 и у пациентов на ПД, если хорошо переносятся, следует
начать с пероральных препаратов) в случаях, если:
o Имеется абсолютный дефицит железа (%насыщения транс-
феррина <20% и ферритин сыворотки <100 мкг/л)
Или
o необходимо повысить уровень гемоглобина и
o % насыщения трансферрина <25% и уровень ферритина <200
мкг/л у пациентов с ХБП 2-5 еще не на диализе, и <30% и <300 у
диализных ХБП 5Д, соответственно.
• Проводя терапию железом, не следует намеренно превышать лими-
ты % насыщения трансферрина >30% и уровень ферритина >500
мкг/л
• Не следует вводить препараты железа больным с активными гене-
рализованными инфекциями

Дефицит железа наиболее характерен для больных на гемодиализе и развивается


практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени
препаратов железа. Важнейшей причиной развития его дефицита на программном
гемодиализе являются потери крови, составляющие 3- 4 л в год, что эквивалентно
2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракор-
поральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, ру-
тинные лабораторные исследования, потери крови при использование катетеров,
и наконец, скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Пациентам,
начинающим гемодиализ с низким уровнем гемоглобина, следует с особой тща-
тельностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуля-
ции. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большин-
ства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов
железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа. Перораль-
ные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой
биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. У молодых женщин потреб-
ность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует
провести еще до начала терапии ССЭ и далее не реже 1 раза в 3 месяца опреде-
лять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина
и число гипохромных эритроцитов (в норме < 2,5 %). Последние два показателя
отражают развитие функционального дефицита железа. При выявлении абсолют-
ного дефицита железа общепризнанной тактикой является введение в/в 1000 мг
железа за 6-10 недель. Обычно вводят по 100 мг железа 1-2 раза в неделю до до-
стижения целевого гемоглобина. Далее поддерживающие дозы железа вводятся 1
раз в 2-4 недели под обязательным лабораторным контролем. Конкретные дозы и
кратность введения препаратов в/в железа (например, 100 мг 1 раз в нед или 50 мг
2 раза в нед) остаются на усмотрение врачей, наблюдающих конкретного больно-
го, так как до настоящего времени недостаточно данных, которые бы доказали
преимущество того или иного режима введения препаратов железа (имея в виду
дозы и интервалы между введениями). Следует иметь ввиду, что для повышения
уровня Hb на 1 г/дл необходимо не менее 150 мг железа.

Стратегия лечения внутривенными препаратами железа зависит от доступности


конкретных препаратов железа в различных странах. В таблице представлены
препараты для внутривенного введения и звездочками (*) обозначены препараты,
разрешенные к применению в России.

Таблица. Препараты железа для внутривенного применения

Препараты железа Конц. Сод. Макс. Время Тестовая доза


Железа ампулы доза введения
(мг/мл) (Мл) (мг) макс. до-
зы (час)
Железа сахарат: 20 5 500 4 _
венофер*
ликфер* 20 5 500 3,5 +
(7 мг/кг)
аргефер* 20 5 500 3,5 +
(7 мг/кг)
Железа III гидроксид 50 2-10 1000 0,25 _
полимальтозного комплекса (15 мг/кг) (15 мин)
(феринжект)*
Низкомолекулярный 50 2 >1000/до 4-6 +
декстран железа 3г
(космофер)* (20мг/кг)
Наночастицы оксида железа, 30 1 510 ~ 20 сек _
покрытые полусинтетическим (7 мг/кг)
углеводом (ферумокситол)
Комплекс 100 1-10 >1000 1 _
железо-изомальтозид (20мг/кг)
(монофер)*

Перечисленные препараты имеют практически одинаковую эффективность в вос-


полнении запасов железа и низкую токсичность. Поэтому при выборе препарата
следует ориентироваться на возможность введения полной расчетной дозы, риск
развития аллергических реакций, стоимость препаратов и др. Применение вено-
фера (железа III гидроксид сахарозного комплекса) одобрено как Европейскими,
так и национальными рекомендациями по лечению анемии у больных с ХБП.
Препараты высокомолекулярного железа декстрана имеют значительно боль-
шую частоту аллергических реакций по сравнению с венофером. Описаны случаи
смерти больных от анафилактических реакций на введение железа III гидроксид
декстрана, обусловленных антителами к декстрану. Космофер – низкомолекуляр-
ный декстран железа – лишен «аллергических» недостатков своего предшествен-
ника и мало токсичен, что позволяет вводить большие дозы (до 1000 мг) железа,
что иногда требуется для быстрой коррекции железодефицита. Глюконат железа
(ферлецит) характеризуется нестабильной связью железа с глюконатом, вслед-
ствие чего возможно прямое токсическое действие железа в местах его депониро-
вания (гепатонекрозы). В последнее время зарегистрированы как новые препара-
ты железа для внутривенного введения – феринжект (карбонильный комплекс
железа), позволяющий вводить одномоментно до 1000 мг элементарного железа,
так и новые лекарственные формы венофер, ликфер с содержанием 40 мг железа в
1 мл, что позволяет использовать их для поддерживающей терапии. Монофер,
благодаря низкой молекулярной массе (100 кДа) и линейному строению не инду-
цирует образование антител, его введение не сопровождается высвобождением
токсического свободного железа, позволяя без тестовой дозы вводить большие
дозы препарата (>1,5 г).

3.2. Лечение почечной анемии с использованием средств, стимулирующих


эритропоэз (ССЭ).

Лечение почечной анемии с использованием ССЭ нашло широкое применение в


клинической практике. Наиболее часто для этой цели используют препараты ре-
комбинантного эритропоэтина (рчЭПО). В России препараты рчЭПО начали
применяться с начала 90-х годов. ССЭ эффективно купируют симптомы анемии,
снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни боль-
ных. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемон-
стрировали, что применение ССЭ позволяет устранить анемический синдром и
снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов как на преддиализной ста-
дии, так и на ГД. Как уже было отмечено, коррекция анемии снижает заболевае-
мость и смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет сердечно-
сосудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии
при помощи ССЭ предотвращает и/или способствует обратному развитию гипер-
трофии миокарда левого желудочка, а также снижает резко увеличенный вслед-
ствие анемии сердечный выброс. Результаты мета-анализа рандомизированных,
контролируемых исследований, проведенного с целью изучения эффективности
применения ССЭ у преддиализных пациентов продемонстрировали, что исполь-
зование ССЭ способствует значительному повышению уровня Hb, а также сни-
жению потребности в трансфузионной терапии.
Рекомендация:

• С учетом состава и клинической характеристики больных в РФ,


ССЭ должны назначаться всем пациентам с ХБП, имеющим уро-
вень Hb ниже 10 г/дл после исключения других возможных причин
анемии и нормализации показателей обмена железа.
• С особой осторожностью ССЭ должны назначаться пациентам с
высоким риском инсульта (в том числе с ОНМК в анамнезе) и
больным со злокачественными новообразованиями, особенно боль-
ным с додиализными стадиями ХБП (2-5). Тем не менее, данные
состояния не являются абсолютными противопоказаниями к
назначению ССЭ с учетом всех возможных рисков, в том числе
переносимости гемотрансфузий .
• Пациентам с ХБП низкого риска, пациентам с ишемической бо-
лезнью сердца с ухудшением симптомов стенокардии при сниже-
нии уровня гемоглобина, а так же пациентам у которых улучша-
ются показатели качества жизни решение о начале терапии
может быть принято при более высоких значениях гемоглобина,
но не > 12 г/дл
• Решение о необходимости и сроках начале терапии ССЭ у больных
на диализе ХБП 5Д должно приниматься индивидуально, с учетом
наличия симптомов, связанных с анемией, риска потребности в
гемотрансфузиях и перспектив трансплантации.

3.2.1. Доза и способ введения ССЭ.

Лечение анемии обычно проводят в два этапа: фазу коррекции, в ходе которой
необходимо достичь нижней границы целевого уровня гемоглобина не более чем
за 4 мес, и следующей за ней фазы поддерживающей терапии. В фазу коррекции
применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20-
50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при
п/к введении обычно составляет 50 – 100 ед/кг веса в неделю или в среднем 6000
ед/нед на 1 пациента. Внутривенно препараты ЭПО вводят 3 раза в неделю. При
подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть сни-
жена до одного или двух раз в неделю. Доза ЭПО должна титроваться в соответ-
ствие с уровнем гемоглобина. Мониторирование содержания гемоглобина в
начальной фазе лечения следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей – 1
раз в мес. На начальном этапе терапии следует поддерживать скорость повыше-
ния концентрации гемоглобина 1-2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина
менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной
еженедельной коррекции дозы ЭПО на 25% в большую или меньшую сторону.
Скорость увеличения концентрации Hb >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом
случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25-50%. В фазе под-
держивающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина его концентрацию
следует определять каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ,
вероятно, возможно и более редкое измерение уровня гемоглобина. Колебания
концентрации Hb >1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции до-
зы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введе-
ния соответственно типу ССЭ.

Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет исполь-


зовать меньшие дозы препарата рчЭПО и снизить стоимость лечения. Средняя
недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддержива-
ющей терапии, примерно на 30% меньше дозы при внутривенном способе введе-
ния. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном вве-
дении период полувыведения рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета)
значительно удлиняется. Пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным
на ПАПД и после трансплантации почки, ЭПО рекомендуют вводить подкожно.

Список зарегистрированных в России средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ)


короткого (эпоэтины альфа и бета), промежуточного (ДА) и длительного дей-
ствия (метоксиполиэтилен гликоль-эпоэтин бета) представлен в Табл.6-2.

Таблица. Зарегистрированные в России препараты рчЭПО и другие ССЭ

Непатентованное название Торговое название Фирма и страна


изготовитель

Эпоэтин альфа Эпрекс Силаг АГ, Швейца-


рия
Эпоэтин альфа Эпокрин ГНИИ ОЧБ, Россия
Эпоэтин альфа Аэприн МР Фарма С.А, Ар-
гентина
Эпоэтин альфа Эпокомб Био Сидус С.А., Ар-
гентина
Эпоэтин альфа Эральфон ФармФирма «Со-
текс»
Эпоэтин альфа Бинокрит Сандоз ГмбХ - Ав-
стрия

Эпоэтин бета Рекормон Ф. Хоффман Ля Рош


Лтд., Швейцария
Эпоэтин бета Веро-Эпоэтин Лэнс-Фарм ООО,
Россия
Эпоэтин бета Эпостим OOO
"ФАРМАПАРК",
Россия
Эпоэтин бета Эритропоэтин Медико-
технологический
холдинг "МТХ"
ЗАО, Россия
Эпоэтин бета Эритростим ФГУП "НПО "Мик-
роген" МЗ РФ Рос-
сия

Дарбэпоэтин альфа Аранесп Амджен Мэньюфэк-


чуринг Лимитед,
Пуэрто-Рико

Метоксиполиэтиленгликоль- Мирцера Ф.Хоффманн-Ля


эпоэтин бета Рош Лтд, Швейца-
рия

В ближайшие годы количество бионалогов (синоним - биосимиляров) эпоэтинов


альфа и бета будет увеличиваться в связи с истечением срока патентной защиты
оригинальных препаратов. Наряду с отдельными преимуществами появления
биоаналогов (низкая цена, доступность), особого внимания заслуживают вопросы
безопасности их применения, поскольку биотехнологичные препараты крайне
сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в
технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка,
хранение) могут изменить иммуногенность препаратов рчЭПО, что чревато раз-
витием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе истинной крас-
ноклеточной аплазии костного мозга (PRCA). Например в Тайланде из 26 511 па-
циентов, получавших по данным регистра за 2008 г. препараты рчЭПО, у 78%
больных применялись биоаналоги производства Аргентины, Китая, Южной Ко-
реи и Индии. Внезапная утрата эффективности рчЭПО в течение года развилась у
30 пациентов, и все они получали подкожно биоаналоги. Из этих 30 пациентов в
23 случаях выявлены перекрестные аутоантитела к эндогенному ЭПО и синдром
PRCA по данным биопсии костного мозга (Praditpornsilpa K., et al, 2011). Не слу-
чайно, что в странах Евросоюза с 2006 года все биоаналоги ЭПО должны прохо-
дить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая
фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум 2 КРИ от-
дельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6
месяцев и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес.
Первым препаратом, прошедшим полный цикл таких исследований и получив-
шим одобрение EMEA в Европе, стал препарат эпоэтина альфа бинокрит.

3.2.2. Стимуляторы эритропоэза длительного действия.

С целью разработки более удобных схем введения препаратов и комплаентно-


сти больных созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вво-
дить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов ССЭ
второго поколения является дарбопоэтин альфа (аранесп). Молекула дарбопоэти-
на альфа содержит 2 дополнительные N-связанные углеводные цепочки, прида-
ющие ему большую метаболическую стабильность in vivo, что позволяет вводить
его 1 раз в 2 недели больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. ДА до-
зируется в микрограммах, стандартным коэффициентом пересчета международ-
ных единиц активности рчЭПО в мкг ДА при конверсии является деление дозы
рчЭПО на 200, (у детей до 18 лет на 240), однако многие авторы отмечают, что
этот коэффициент может впоследствии изменяться до 300 и ниже в фазе поддер-
живающей терапии.
Другим ССЭ пролонгированного действия является CERA или мирцера (ме-
токси-полиэтиленгликоль-эпоэтин бета) – активатор рецепторов эритропоэтина
длительного действия. Мирцера имеет большую полимерную цепочку в структу-
ре своей молекулы, что обуславливает различия в фармакокинетике и взаимодей-
ствии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший
период полувыведения многократно превышающий эту характеристику всех
имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1
раза в месяц, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что в свою очередь
дает возможность значительно реже корректировать его дозу.
Такая стабильность уровня гемоглобина, характерная для ССЭ длительного
действия, вероятно объясняет эффект «сохранения дозы», заключающийся в по-
степенном снижении дозы препарата при длительной поддерживающей терапии,
наблюдаемый при лечении ДА и мирцерой.
К новому классу СЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные
пептиды, относительно небольшие молекулы, обладающие способностью стиму-
лировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, пе-
гинесатид (ранее известный как гематид), успешно прошел III фазу клинических
исследований на диализе (исследования EMERALD 1 и 2) и преддиализной ХБП
(PEARL 1 и 2). К достоинствам этого препарата относятся то обстоятельство, что
даже в случае образования к нему антител последние не будут активны в отноше-
ния эндогенного эритропоэтина, а значит риск PRCA отсутствует. Эпомиметики
оказались эффективными в лечении рчЭПО-индуцированной PRCA в пилотных
исследованиях. Пегинесатид получил одобрение FDA США (в РФ не зарегистри-
рован), однако посмаркетинговое наблюдение выявило высокую частоту анафи-
лаксии, в ряде случаев фатальной, не отмеченной в клинических исследованиях
III фазы, в связи с чем производитель добровольно отозвал все лоты с рынка по
инициативе FDA и в настоящее время клиническое применение этого препарата
прекращено.

Таблица . Фармакокинетика различных эритропоэз-стимулирующих


препаратов
(По Dougherty et al, 2004; Halstenson et al, 1991; Macdougall et al 1999, 2005, 2006).

Средний (±SE) период по-


Препарат Популяция лувыведения, ч
внутривенно подкожно
Эпоэтин альфа Здоровые лица 6,8±0,6 19,4±2,5
Эпоэтин бета Здоровые лица 8,8±0,5 24,2±2,6
Дарбэпоэтин Диализные пациенты 25,3±2,2 48,8±5,2
альфа
Мирцера Пациенты с ХБП* – 69,6 (29,8)**
Здоровые лица 133,0±9,8 137,0±21,9
Диализные пациенты 134,0±19,0 139,0±20,0

* Пациенты с ХБП не на диализе; **Среднее (SD).

3.2.3. Низкая чувствительность к терапии ССЭ. Резистентность к ССЭ.

Согласно общепринятому определению, под резистентностью к ССЭ подразуме-


вают потребность в использовании более 20000 МЕ/неделю (300 МЕ/кг/нед п/к
или 450 МЕ/кг/нед в/в.) эпоэтина альфа или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100
мкг/неделю) дарбэпоэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю
эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у подавляющего большинства
(более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны значительно
меньшие дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентности к терапии
ССЭ неизвестна, так как в исследованиях, посвященных использованию эффек-
тивности различных доз ССЭ, значительная часть больных имела уровень Hb ни-
же пороговых 11г/дл. Наиболее частыми причинами резистентности к ССЭ явля-
ются дефицит железа (абсолютный либо функциональный) и воспалительные
заболевания. Для исключения последних контроль СРБ должен проводиться ре-
гулярно, не реже чем каждые 3 месяца. При повышении СРБ более 5 мг/л у паци-
ентов, находящихся на гемодиализе, должна быть проверена биосовместимость
диализных мембран и качество воды для гемодиализа. Наряду с воспалением
имеется множество второстепенных причин резистентности; их частота колеблет-
ся в различных популяциях, что затрудняет разработку универсального лечебного
алгоритма. В целом, увеличение недельной дозы рчЭПО более 12000 МЕ/нед ред-
ко приводит к повышению уровня гемоглобина, однако увеличивает риски, свя-
занные с терапией ЭПО (гипертензии, тромбозов, инсультов, злокачественного
роста).
Рекомендации:
• Рекомендовано выделять пациентов с недостаточным ответом на те-
рапию ССЭ (гипо- и нон-респондеров). При лечении в фазе коррекции не
рекомендуется эскалация дозы выше чем на 100% от стандартной пер-
воначальной дозы, рассчитанной на массу тела.
• При появлении приобретенных признаков низкой чувствительности к
терапии ССЭ у пациентов, ранее стабильных и чувствительных к те-
рапии, не следует увеличивать дозу более чем на 100% от той дозы, ко-
торая ранее обеспечивала стабильный уровень гемоглобина.
• Резистентность к ССЭ определяется как невозможность достичь це-
левого уровня гемоглобина при дозах ЭПО, превышающих 300 ед/кг при
п/к введении или 450 ед/кг при в/в пути введения.
• Самыми распространенными причинами недостаточной эффективно-
сти терапии ССЭ являются дефицит железа (абсолютный либо функ-
циональный) и воспалительные заболевания.

Следующие состояния могут обусловить развитие резистентности к терапии ССЭ.


Такие состояния должны выявляться и, по возможности, коррегироваться:

• Хроническая кровопотеря
• Вторичный гиперпаратиреоз (фиброзный остеит)
• Алюминиевая интоксикация
• Гемоглобинопатии
• Гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В 12)
• Множественная миелома (миеломная болезнь), миелофиброз
• Другие злокачественные новообразования
• Недостаточность питания
• Гемолиз
• Неадекватный диализ
• Побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (цито-
статиков, иммуносупрессоров, ингибиторов АПФ).
• Контаминированный диализат (хлор)

3.2.4. Побочные эффекты терапии рчЭПО.


Несмотря на результаты ранних исследований, посвященных изучению ССЭ, в
настоящее время принято считать, что частота развития возможных нежелатель-
ных побочных эффектов (судороги, головная боль, увеличение потребности в ге-
парине во время ГД, нарушение клиренса диализатора, гиперкалиемия) не увели-
чивается при использовании ССЭ. Частота развития побочных эффектов в
большинстве крупных клинических исследований, посвященных безопасности
ССЭ, была одинаково высокой как в экспериментальной, так и в контрольной
группах. Вероятно, это является следствием большого количества сопутствующих
медикаментозных осложнений, связанных с лечением ХБП.

Наиболее частой клинической проблемой является появление или усугубление


имеющейся артериальной гипертензии на фоне терапии рчЭПО. Приблизительно
у 30% пациентов требуется повышение доз гипотензивных препаратов. Тем не
менее, отказ от рчЭПО из-за развития неконтролируемой гипертензии – явление
крайне редкое. К факторам риска относятся предсуществующая гипертензия,
быстрое повышение Hb, присутствие нативных почек, выраженная анемия в
начале лечения. Причины гипертензии не вполне ясны. К факторам, которые мо-
гут иметь значение, относятся обратное развитие гипоксической вазодилятации
при коррекции анемии, повышение вязкости крови, прямое воздействие рчЭПО
на сосудистое русло, повышение сердечного выброса. Блокаторы кальциевых ка-
налов пролонгированного действия чрезвычайно эффективны при лечении гипер-
тензии, связанной с введением рчЭПО.

Рекомендации:
У всех пациентов с ХБП обязательно должно контролироваться АД, осо-
бенно в начале лечения, а также на всем протяжении терапии до дости-
жения оптимального уровня Hb.
• У всех больных ХБП может потребоваться антигипертензивная
терапия либо увеличение дозировки уже принимаемых антиги-
пертензивных препаратов.
• Возможно снижение дозы ССЭ, особенно в случаях быстрого уве-
личения концентрации Hb.

3.4. Дополнительная (вспомогательная) терапия

Для пациентов на ГД характерен дефицит фолатов, однако фолиевая кислота, как


и витамины В6, В12 обычно не оказывают выраженного эффекта на лечение ане-
мии, за исключением редких случаев выраженного дефицита фолиевой кислоты,
В12 или В6. L-карнитин может способствовать повышению уровня гемоглобина в
крови у па-циентов, находящихся на гемодиализе, и при комбинированном лече-
нии L-карнитином и эпоэтином возможно снижение дозы последнего. Из-за от-
сутствия результатов хорошо контролируемых исследований, противоречивых
данных и множества факторов, оказывающих влияние на результат, общие реко-
мендации по назначению L-карнитина у пациентов на гемодиализе преждевре-
менны. Внутривенное введение витамина С рекомендовано в случаях, когда не
известна причина резистентности к препаратам ЭПО и при этом наблюдаются по-
вышенный уровень ферритина, однако оптимальная доза витамина С пока не
установлена. К тому же при введении витамина С следует опасаться развития
вторичного оксалоза. Кроме того, уровень витамина С в плазме весьма слабо кор-
релирует с уровнем гемоглобина или с ответом на терапию ЭПО. Добавление ви-
тамина Е или использование замещенных витамином Е целлюлозных диализных
мембран могли бы сохранить антиоксидантную емкость крови, но пока не проде-
монстрировано их влияние на степень анемии или снижение потребности в ССЭ.
Наконец, лечение гормоном роста у пожилых пациентов, находящихся на гемоди-
ализе, может стимулировать эритропоэз.

Рекомендации:
• Дополнительное систематическое применение витаминов, вклю-
чая витамин С, фолатов, витаминов D и Е, и L-карнитина обычно
не приводит к повышению уровня Hb у больных с ХБП и не реко-
мендуется
• Применение адрогенов в качестве адьювантной терапии к ССЭ
для лечения анемии при ХБП не рекомендовано

3.4. Гемотрансфузии.
Трансфузии эритроцитарной массы как метод лечения почечной анемии стабиль-
ным пациентам даже при низком уровне гемоглобина не показаны. Помимо рис-
ков, связанных с потенциальным заражением парентеральными вирусными ин-
фекциями, анафилактическими и аллергическими реакциями, гемотрансфузии
иммунизируют больных и ухудшают результаты трансплантации почки. К тому
же, по мере постарения населения, обеспечение донорской кровью и ее компо-
нентами будет снижаться, а потребности в их переливании возрастать. По мне-
нию рабочей группы, попустимо переливать кровь только больным с клиниче-
скими сиптомами гипоксии, как правило обусловленной кровопотерей при резком
снижении уровня гемоглобина (ниже 80 г/л). Трансфузии никогда не должны ис-
пользоваться без последующего обследования для выявления кровотечения и его
источника. В настоящее время нет данных, что более либеральная стратегия и бо-
лее переливание крови может улучшить исходы у больных с ХБП.

Рекомендация:
• Рекомендовано придерживаться крайне консервативной тактики
в отношении гемотрансфузий пациентам с ХБП.
• Гемотрансфузии пациентам с ХБП должны применяться только
в случаях прямых показаний: снижении уровня гемоглобина ниже
7 г/дл или 8 г/дл после хирургических операций при наличии четких
симптомов связанных с анемией, при резистентности к терапии
ССЭ или высоких рисках терапии ССЭ.
• Гемотрансфузии у больных с ХБП могут рассматриваться в каче-
стве метода лечения хронической анемии при неэффективности
ССЭ при гемоглобинопатиях, парциальной красноклеточной апла-
зии костного мозга, гемобластозах.
Литература

1. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хрони-


ческой болезни почек. Анемия 2006; №3: 3–19.
2. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А.. О состоянии заместительной терапии больных с хрониче-
ской почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2009 гг (Отчет по
данным регистра Российского диализного общества). Нефрология и диализ, 2011.-N 3.-
С.152-365.
3. Оптимальное лечение нефрогенной анемии. Повышение эффективности и рационально-
сти лечения анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе и получающих паренте-
ральные препараты эпоэтина (ОРТА). Редакторы W.H. Hoerl, Y. Vanrenterghem. Рабочая
группа: B. Canaud, J. Mann, U. Teatini, C. Wanner, B. Wirkstroem: Анемия 2004; 2: С.21 -
26.
4. Пересмотренные Европейские Рекомендации по оптимальной практике лечения анемии
у пациентов с хронической почечной недостаточностью. REBPG for the Management of
Anemia in Patients with Chronic Renal Failure (пер. с англ.). Анемия, 3 2005: С.1-60.
5. Фишбейн С. и Паганини Э. П. Гематологические аномалии. В кн.: Руководство по диа-
лизу. Ред. Д. Даугирдас, П. Блейк, Т. Инг. 3 изд./Пер. с англ. под ред. А.Ю. Денисова и
В. Ю. Шило. Тверь: Триада, 2003:528-546.
6. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as compared with low hema-
tocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N
Engl J Med 1998;339:584-590
7. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N., et al. Normalization of hemoglobin level in patients with
chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355(20): 2071-2084.
8. European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic
Renal Failure Nephrol Dial Transplant 1999 14 [Suppl 5]: 5-32.
9. European Best Practice Guidelines: Hemodialysis Part 1, Section IV. Nephrol Dial Transplant
2002 17 [Suppl 7]: 45–62
10. Jacobs C, Frei D, Perkins AC. Results of the European Survey on Anaemia Management 2003
(ESAM 2003): current status of anaemia management in dialysis patients, factors affecting
epoetin dosage and changes in anaemia management over the last 5 years. Nephrol Dial Trans-
plant. 2005 May;20 Suppl 3:iii3-24.
11. Locatelli F, Pisoni RL, Akizawa T, Cruz JM, DeOreo PB, Lameire NH, Held PJ. Anemia man-
agement for hemodialysis patients: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)
guidelines and Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) findings. Am J Kidney
Dis. 2004 Nov;44(5 Suppl 2):27-33.
12. Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, Hörl W, Lon-
don G, Vanholder R, Van Biesen W; ERA-EDTA ERBP Advisory Board Kidney Disease: Im-
proving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a Eu-
ropean Renal Best Practice position statement. Nephrol Dial Transplant. 2013 Jun;28(6):1346-
59.
13. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. KI Suppl. 2012;
Vol.2 Issue 4:279.
14. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure.
National Kidney Foundation, 1997. Amer J Kidney Dis 1997; [4 Suppl 3]: S 192-240.
15. NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000.
New-York, 2001, by the National Kidney Foundation, Inc
16. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with
Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant May 2004 19, [Suppl 2] ii 1-47.
17. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and
chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;361:2019-2032
18. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney
disease. N Eng J Med 2006;335:2085-2098